LETROZOL KABI 2.5mg comprimate filmate FRESENIUS - prospect medicament

Letrozol Kabi 2,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letrozol 2,5 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 79,20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare galbenă, circulare, biconvexe, gravate cu “DB03” pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

* Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv, cu receptori hormonali pozitivi, în stadiu incipient, la femei în perioada de postmenopauză. * Tratamentul adjuvant extins al neoplasmului mamar invaziv hormono-dependent, la femei în perioada de postmenopauză cărora li s-a administrat anterior, timp de cinci ani, terapie adjuvantă standard cu tamoxifen.

* Tratamentul de primă intenţie al neoplasmului mamar hormono-dependent, în stadiu avansat, la femei în perioada de postmenopauză.

* Tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, după recidiva sau progresia bolii, diagnosticat la femeile aflate în perioada de postmenopauză naturală sau iatrogenă, care au fost tratate anterior cu antiestrogeni.

* Tratamentul neo-adjuvant al neoplasmului mamar HER-2 negativ, la femeile aflate în perioada de postmenopauză, cu receptori hormonali pozitivi, la care chimioterapia nu este adecvată, iar intervenţia chirurgicală imediată nu este indicată.

Eficacitatea la femei cu neoplasm mamar cu receptori hormonali negativi nu a fost demonstrată.

Paciente adulte şi vârstnice

Doza recomandată de Letrozol Kabi este de 2,5 mg o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacientelor vârstnice.

La pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau cu metastazare, tratamentul cu letrozol trebuie continuat până când progresia tumorii este evidentă.

În schema de tratament adjuvant şi adjuvant extins, se recomandă ca tratamentul cu letrozol să fie continuat timp de 5 ani sau până la apariţia recidivei tumorale, oricare are loc mai întâi.

În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere și un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani, urmat de tamoxifen 3 ani) (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

În schema de tratament neoadjuvant, tratamentul cu letrozol poate fi continuat timp de 4 până la 8 luni, pentru a stabili reducerea optimă a tumorii. Dacă răspunsul nu este adecvat, tratamentul cu letrozol trebuie întrerupt şi trebuie programată intervenţia chirurgicală şi/sau discutate cu pacienta alte opţiuni de tratament.

Letrozol nu este recomandat pentru administrarea la copii şi adolescenţi. Siguranţa şi eficacitatea letrozolului la copii şi adolescenţi cu vârsta de până la 17 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile sunt limitate şi nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei ≥10 ml/min. Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă renală şi clearance al creatininei mai mic de 10 ml/min nu sunt suficiente (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de letrozol la pacientele cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A sau B). Datele disponibile la pacientele cu insuficienţă hepatică severă nu sunt suficiente. Pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) necesită supraveghere atentă (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Letrozol Kabi trebuie administrat pe cale orală, cu sau fără alimente.

O doză uitată trebuie administrată imediat ce pacienta îşi aminteşte. Totuşi, dacă este aproape de ora la care se administrează doza următoare (în 2 sau 3 ore), doza uitată trebuie omisă, iar pacienta trebuie să reia programul normal de administrare. Nu trebuie administrate doze duble deoarece, la administrarea unor doze zilnice mai mari decât doza recomandată de 2,5 mg, s-a observat o supraproporţionalitate a expunerii sistemice (vezi pct. 5.2).

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. * Status endocrin de premenopauză * Sarcină (vezi pct. 4.6) * Alăptare (vezi pct. 4.6)

Menopauză

La pacientele cu status incert de menopauză, trebuie evaluate concentraţiile plasmatice ale hormonului luteinizant (LH), hormonului foliculostimulant (FSH) şi/sau estradiolului, înainte de începerea tratamentului cu letrozol. Numai femeilor aflate în postmenopauză trebuie să li se administreze letrozol.

Administrarea letrozol nu a fost investigată la un număr suficient de paciente cu clearance al creatininei sub 10 ml/min. La acest grup de paciente, raportul risc potenţial/beneficiu trebuie evaluat cu atenţie, înainte de administrarea letrozolului.

La pacientele cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C), expunerea sistemică şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost aproximativ duble, comparativ cu voluntarii sănătoşi. Prin urmare, aceste paciente trebuie menţinute sub supraveghere atentă (vezi pct. 5.2).

Efecte asupra sistemului osos

Letrozol este un medicament potent în ceea ce priveşte efectul de scădere a concentraţiei plasmatice de estrogeni. La femeile cu antecedente de osteoporoză, şi/sau fracturi sau cu risc crescut de apariţie a osteoporozei, trebuie să se evalueze specific densitatea minerală osoasă înainte de iniţierea tratamentului adjuvant şi adjuvant extins, şi trebuie monitorizate în timpul tratamentului şi după tratamentul cu letrozol. Tratamentul sau profilaxia osteoporozei trebuie iniţiată după caz şi trebuie atent monitorizată. În schema de tratament adjuvant, poate fi avut în vedere şi un regim secvenţial de tratament (letrozol 2 ani, urmat de administrarea de tamoxifen 3 ani) în funcţie de profilul de siguranţă al pacientei (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.1).

Trebuie evitată administrarea concomitentă de letrozol cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni, deoarece aceste medicamente pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului (vezi pct. 4.5).

Deoarece comprimatele conţin lactoză, letrozol nu se recomandă pacientelor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit sever de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Metabolizarea letrozol este parţial mediată de către CYP2A6 şi CYP3A4. Cimetidina, un inhibitor slab, nespecific, al enzimelor CYP450, nu a influențat concentraţiile plasmatice de letrozol. Nu se cunoaşte efectul inhibitorilor potenţi ai CYP450.

Până în prezent, nu există experienţă clinică privind utilizarea letrozolului în asociere cu estrogeni sau alte medicamente antineoplazice, altele decât tamoxifen. Tamoxifenul, alţi antiestrogeni sau tratamente care conţin estrogeni pot diminua acţiunea farmacologică a letrozolului. Suplimentar, s-a demonstrat că administrarea concomitentă de tamoxifen cu letrozol a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale letrozolului. Trebuie evitată administrarea concomitentă a letrozolului cu tamoxifen, alţi antiestrogeni sau estrogeni.

Letrozol inhibă in vitro izoenzimele 2A6 şi, moderat, 2C19 ale citocromului P450, dar semnificația clinică nu este cunoscută. De aceea, administrarea concomitentă cu medicamente a căror eliminare este dependentă, în principal, de aceste izoenzime şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu, fenitoină, clopidogrel), trebuie făcută cu precauţie.

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârstă fertilă

Letrozol trebuie administrat numai femeilor cu status de postmenopauză bine stabilit (vezi pct. 4.4).

Întrucât au existat raportări conform cărora femeile şi-au redobândit funcţia ovariană pe parcursul tratamentului cu letrozol, în ciuda statusului de postmenopauză bine stabilit la începutul tratamentului, medicul trebuie să discute despre metode adecvate de contracepţie, când este necesar.

Pe baza experienţei la om, unde au fost raportate cazuri izolate de defecte congenitale (fuziune labială, organe genitale ambigue), letrozol poate determina malformaţii congenitale în cazul administrării pe parcursul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letrozolul este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3 și pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă letrozol sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Letrozolul este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Acţiunea farmacologică a letrozolului este de a reduce sinteza de estrogeni, prin inhibarea aromatazei.

La femeile aflate în perioada de premenopauză, inhibarea sintezei estrogenilor determină reacţii de răspuns care constau în creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale gonadotropinelor (LH, FSH). Concentraţiile plasmatice crescute ale FSH stimulează, la rândul lor, creşterea foliculară şi pot induce ovulaţia.

Letrozol are o influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Deoarece s-a observat apariţia oboselii şi ameţelilor în cazul utilizării de letrozol, iar somnolenţa a fost raportată mai puţin frecvent, se recomandă precauţie în cazul conducerii vehiculelor sau al folosirii utilajelor.

Frecvenţa reacţiilor adverse la letrozol se bazează, în principal, pe date provenind din studii clinice.

Până la aproximativ o treime dintre pacientele tratate cu letrozol în schema de tratament pentru stadiul metastatic şi aproximativ 80% dintre paciente tratate cu letrozol în schema de tratament adjuvant, precum şi cele tratate cu letrozol în schema de tratament adjuvant extins, au prezentat reacţii adverse. Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele câteva săptămâni de tratament.

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul studiilor clinice au fost bufeuri, hipercolesterolemie, artralgii, fatigabilitate, hipersudoraţie şi greaţă.

Alte reacţii adverse importante care pot apărea la administrarea de letrozol sunt: evenimente scheletale cum sunt osteoporoza şi/sau fracturi osoase şi evenimente cardiovasculare (inclusiv evenimente cerebrovasculare şi tromboembolice). Categoria de frecvenţă pentru aceste reacţii adverse este descrisă în Tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse sub formă tabelară

Frecvenţa reacţiilor adverse ale letrozolului se bazează, în principal, pe date provenind din studii clinice.

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Tabelul 1, au fost raportate din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă cu letrozol:

Tabelul 1

Reacţiile adverse sunt clasificate în ordinea frecvenţei, mai întâi cele mai frecvente, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente ≥10%, frecvente ≥1% şi <10%, mai puţin frecvente ≥0,1% şi <1%, rare ≥0,01% şi <0,1%, foarte rare <0,01%, cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin frecvente: Infecţii ale tractului urinar

Mai puţin frecvente: Durere tumorală1

Mai puţin frecvente: Leucopenie

Cu frecvenţă Reacţie anafilactică necunoscută:

Foarte frecvente: Hipercolesterolemie

Frecvente: Anorexie, creştere a apetitului alimentar

Frecvente: Depresie

Mai puţin frecvente: Anxietate (inclusiv nervozitate), iritabilitate

Frecvente: Cefalee, ameţeli

Mai puţin frecvente: Somnolenţă, insomnie, afectare a memoriei, disestezie (inclusiv parestezie, hipoestezie), tulburări ale gustului, accident vascular cerebral, sindrom de tunel carpian Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: Cataractă, iritaţie oculară, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: Palpitaţii1, tahicardie, evenimente cardiace ischemice (inclusiv debut de angina pectorală sau agravare a anginei pectorale, angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală, infarct miocardic şi ischemie miocardică) Tulburări vasculare

Foarte frecvente: Bufeuri

Frecvente: Hipertensiune arterială

Mai puţin frecvente: Tromboflebită (inclusiv tromboflebită superficială şi profundă)

Rare: Embolie pulmonară, tromboză arterială, accident vascular cerebral

Mai puţin frecvente: Dispnee, tuse

Frecvente: Greaţă, dispepsie1, constipaţie, durere abdominală, diaree, vărsături

Mai puţin frecvente: Xerostomie, stomatită1

Mai puţin frecvente: Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

Cu frecvenţă Hepatită necunoscută:

Foarte frecvente: Hipersudoraţie

Frecvente: Alopecie, erupţii cutanate (inclusiv erupţii cutanate eritematoae, maculo- papulare, psoriaziforme şi veziculare), xerodermie

Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie

Cu frecvenţă Angioedem, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf necunoscută:

Foarte frecvente: Artralgii

Frecvente: Mialgie, durere osoasă1, osteoporoză, fracturi osoase

Mai puţin frecvente: Artrită

Cu frecvență

Deget în resort

necunoscută:

Mai puţin frecvente: Creştere a frecvenţei micţiunilor

Frecvente: Sângerare vaginală

Mai puţin frecvente: Secreţie vaginală, uscăciune a mucoasei vaginale, mastodinie

Foarte frecvente: Fatigabilitate (inclusiv astenie, stare generală de rău)

Frecvente: Edeme periferice

Mai puţin frecvente: Edeme generalizate, uscăciune a mucoaselor, sete, febră

Frecvente: Creştere în greutate

Mai puţin frecvente: Scădere în greutate 1 Reacţii adverse raportate numai în schema de tratament pentru stadiul metastatic

Unele reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţe mult diferite în schema de tratament adjuvant.

Tabelele de mai jos furnizează informaţii privind diferenţele semnificative dintre letrozol, comparativ cu tamoxifen în monoterapie şi tratamentul secvenţial cu letrozol-tamoxifen:

Tabelul 2 Tratamentul adjuvant cu letrozol în monoterapie, comparativ cu tratamentul cu tamoxifen în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative Letrozol, rata incidenţei Tamoxifen, rata incidenţei

N=2448 N=2447

În timpul În orice moment În timpul În orice moment

tratamentului după tratamentului după (Mediană 5 ani) randomizare (Mediană 5 ani) randomizare (Mediană 8 ani) (Mediană 8 ani) Fracturi osoase 10,2% 14,7% 7,2% 11,4%

Osteoporoză 5,1% 5,1% 2,7% 2,7%

Evenimente

2,1% 3,2% 3,6% 4,6% tromboembolice Infarct miocardic 1,0% 1,7% 0,5% 1,1%

Hiperplazie endometrială/0,2% 0,4% 2,3% 2,9% neoplasm endometrial

Notă: “În timpul tratamentului” include 30 de zile după ultima doză. “În orice moment” include perioada de urmărire după finalizarea sau întreruperea tratamentului din cadrul studiului.

Diferențele s-au bazat pe risc relativ și intervale de încredere 95% .

Tabelul 3 Tratament secvenţial, comparativ cu letrozol în monoterapie - evenimente adverse cu diferenţe semnificative

Letrozol în Letrozol Tamoxifen

monoterapie > tamoxifen > letrozol N=1535 N=1527 N=1541

5 ani 2 ani - >3 ani 2 ani - >3 ani Fracturi osoase 10,0% 7,7%* 9,7%

Tulburări endometriale

0,7% 3,4%** 1,7%** proliferative Hipercolesterolemie 52,5% 44,2%* 40,8%*

Bufeuri 37,6% 41,7%** 43,9%**

Sângerări vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%** * Semnificativ mai puţine decât la administrarea letrozol în monoterapie ** Semnificativ mai multe decât la administrarea letrozol în monoterapie Notă: Perioada de raportare este inclusă în durata tratamentului sau într-o perioadă de 30 de zile de la încetarea tratamentului Descrierea reacţiilor adverse selectate

În schema de tratament adjuvant, pe lângă datele prezentate în Tabelul 2, au fost raportate următoarele evenimente adverse la letrozol, respectiv tamoxifen (la o durată mediană de tratament de 60 de luni plus 30 de zile): angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (1,0% comparativ cu 1,0%); insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,6%); hipertensiune (5,6% comparativ cu 5,7%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu (2,1% comparativ cu 1,9%).

În schema de tratament adjuvant extins privind letrozol (durata mediană de tratament 5 ani) şi, respectiv, placebo (durata mediană de tratament 3 ani) au fost raportate: angină pectorală care necesită intervenţie chirurgicală (0,8% comparativ cu 0,6%); debut de angină pectorală sau agravare a anginei pectorale (1,4% comparativ cu 1,0%); infarct miocardic (1,0% comparativ cu 0,7%); eveniment tromboembolic* (0,9% comparativ cu 0,3%); accident vascular cerebral/ accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu* (1,5% comparativ cu 0,8%).

Evenimentele marcate cu * au fost semnificativ diferite din punct de vedere statistic în cadrul celor două braţe de tratament.

Reacţii adverse la nivelul scheletului

Pentru date de siguranţă privind reacţiile adverse la nivelul scheletului, provenite din schema de tratament adjuvant, vă rugăm să consultaţi Tabelul 2.

În schema de tratament adjuvant extins, semnificativ mai multe paciente tratate cu letrozol au prezentat fracturi osoase sau osteoporoză (fracturi osoase 10,4% şi osteoporoză 12,2%), comparativ cu pacientele din braţul în cadrul căruia s-a administrat placebo (5,8%, respectiv 6,4%). Durata mediană a tratamentului a fost de 5 ani pentru letrozol, comparativ cu 3 ani pentru placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1 București 011478-RO Tel: +4 0757 117 259 Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj cu letrozol.

Nu este cunoscut niciun tratament specific pentru supradozaj; tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: terapie endocrină, antagonişti hormonali şi medicamente asociate: inhibitor al aromatazei, codul ATC: L02BG04.

Înlăturarea efectelor stimulării creşterii tumorale, mediate de estrogeni, este o condiţie necesară pentru obţinerea răspunsului terapeutic la nivel tumoral, în cazurile în care creşterea ţesutului tumoral este dependentă de prezenţa estrogenilor şi este utilizată terapia endocrină. La femeile în perioada de postmenopauză, hormonii estrogeni sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea unei enzime, aromataza, care transformă hormonii androgeni suprarenalieni - mai ales, androstendiona şi testosteronul - în estronă şi estradiol. Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul neoplazic poate fi realizată, în consecinţă, prin inhibarea specifică a acestei aromataze.

Letrozol este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. Acesta inhibă aromataza prin legarea competitivă de gruparea hem a subunităţii citocromului P450 al aromatazei, rezultând astfel o reducere a biosintezei estrogenului, în toate ţesuturile în care este prezent.

La femeile sănătoase în perioada de postmenopauză, administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol a determinat scăderea concentraţiilor plasmatice ale estronei şi estradiolului cu 75%, 78% şi, respectiv, 78% faţă de valorile iniţiale. Scăderea maximă este atinsă după 48-78 de ore.

La pacientele în perioada de postmenopauză, cu neoplasm mamar în stadiu avansat, administrarea unor doze zilnice de 0,1 mg până la 5 mg a determinat, la toate pacientele tratate, scăderea concentraţiilor plasmatice ale estradiolului, estronei şi sulfatului de estronă cu 75-95%, comparativ cu valorile iniţiale. În cazul administrării unor doze de 0,5 mg sau mai mari, multe valori ale concentraţiilor plasmatice ale estronei şi sulfatului de estronă au fost sub limita detectabilă prin teste biochimice enzimatice, indicând faptul că, în cazul administrării acestor doze, este atinsă o supresie estrogenică mai mare. La toate aceste paciente, supresia estrogenică s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

Letrozol inhibă cu specificitate mare activitatea aromatazei. Nu a fost observată afectarea steroidogenezei suprarenaliene. La pacientele în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de letrozol de 0,1 până la 5 mg, nu s-au observat modificări relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale cortizolului, aldosteronului, 11-deoxicortizolului, 17-hidroxi-progesteronului şi ACTH-ului sau ale activităţii reninei plasmatice. Testul de stimulare cu ACTH, efectuat după 6 şi 12 săptămâni de tratament cu doze zilnice de 0,l mg, 0,25 mg, 0,5 mg, l mg, 2,5 mg şi 5 mg, nu a indicat nicio diminuare a sintezei de aldosteron sau cortizol. Ca urmare, nu este necesară administrarea suplimentară de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi.

La femeile sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, după administrarea unor doze unice de 0,1 mg, 0,5 mg şi 2,5 mg letrozol nu s-au observat modificări ale concentraţiilor plasmatice ale hormonilor androgeni (androstendionă şi testosteron), iar la pacientele aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu doze zilnice de 0,1 până la 5 mg nu s-au observat modificări ale concentraţiei plasmatice a androstendionei, indicând faptul că blocarea biosintezei estrogenilor nu determină acumularea precursorilor androgenici. Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

Studiul BIG 1-98

BIG 1-98 a fost un studiu multicentric, dublu orb, randomizat, în care peste 8000 de paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar cu receptori hormonali pozitivi în stadiu incipient au fost randomizate pentru următoarele tratamente:

A. tamoxifen, administrat timp de 5 ani; B. letrozol, administrat timp de 5 ani; C. tamoxifen, administrat timp de 2 ani, urmat de letrozol administrat timp de 3 ani; D. letrozol administrat timp de 2 ani urmat de tamoxifen administrat timp de 3 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală (SFB); criteriile secundare de evaluare au fost timpul până la metastaze la distanţă (TMD), supravieţuirea fără boală cu manifestări la distanţă (SFBMD), supravieţuirea globală (SG), supravieţuirea fără boală cu manifestări sistemice (SFMS), neoplasm mamar invaziv contralateral şi timpul până la recurená neoplasmului mamar.

Rezultate privind eficacitatea la o perioadă mediană de urmărire de 26 şi 60 de luni

Datele din Tabelul 4 reflectă rezultatele Analizei Primare (Primary Core Analysis (PCA)) pe baza datelor din braţele de tratament în monoterapie (A şi B) şi din cele două braţe de tratament, cu treceri de la un medicament la altul (C şi D), la durată mediană de tratament de 24 de luni şi o durată mediană de urmărire de 26 de luni şi la o durată mediană de tratament de 32 de luni şi o mediană de urmărire de 60 de luni.

Valorile SFB la 5 ani au fost de 84% pentru letrozol şi 81,4% pentru tamoxifen.

Tabelul 4 Analiza primară: Supravieţuirea fără boală şi globală, la o mediană de urmărire de 26 de luni şi la o mediană de urmărire de 60 de luni (populaţie în intenţie de tratament) Analiza primară

Durata mediană de urmărire de Durata mediană de urmărire de

26 de luni 60 de luni Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1

N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007 (IÎ 95%) p p

Supravieţuirea fără 351 428 0,81 585 664 0,86 boală (criteriu (0,70, 0,93) (0,77, 0,96)

Analiza primară

Durata mediană de urmărire de Durata mediană de urmărire de

26 de luni 60 de luni Letrozol Tamoxifen RR1 Letrozol Tamoxifen RR1

N=4003 N=4007 (IÎ 95%) N=4003 N=4007 (IÎ 95%) p p

principal) - 0,003 0,008 evenimente (definiţia de protocol2) Supravieţuirea 166 192 0,86 330 374 0,87 globală (0,70, 1,06) (0,75, 1,01) (criteriu secundar)

Numărul deceselor

RR=risc relativ; IÎ=interval de încredere 1 Testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrare a chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului.

Rezultate privind eficacitatea la o mediană de urmărire de 96 de luni (numai analiza braţelor de monoterapie)

Actualizarea pe termen lung a eficacității monoterapiei cu letrozol în cadrul analizei braţelor de monoterapie (Monotherapy Arm Analysis/MAA) în comparaţie cu monoterapia cu tamoxifen (durata mediană a tratamentului adjuvant: 5 ani) este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Analiza braţelor de monoterapie: Supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea globală la o durată mediană de urmărire de 96 de luni (populaţie cu intenţie de tratament) Letrozol Tamoxifen Risc relativ1 Valoarea

N=2463 N=2459 (IÎ 95%) p

Supravieţuirea fără boală (criteriu 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 principal)2

Timpul până la metastaze la distanţă 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 (criteriu secundar)

Supravieţuirea globală (criteriu secundar) - 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 numărul deceselor

Analiza monitorizată a supravieţuirii fără 626 649 0,83 (0,74, 0,92) boală3

Analiza monitorizată a SG3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)

1 Testul Log rank, stratificat în funcţie de opţiunea de randomizare şi administrare a chimioterapiei (da/nu) 2 Evenimente SFB: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă, neoplasm mamar invaziv contralateral, a doua neoplazie primară (non-mamară), deces din orice cauză, fără niciun eveniment anterior asociat neoplasmului 3 Observaţiile din braţul de tratament cu tamoxifen monitorizate la data trecerii selective la terapia cu letrozol Analiza tratamentelor secvenţiale (STA)

Analiza tratamentelor secvenţiale (The Sequential Treatment Analysis/STA) abordează cea de-a doua problemă primară a studiului BIG 1-98, şi anume dacă succesiunea administrării tamoxifen şi letrozol ar fi superioară administrării acestor medicamente în monoterapie. Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD de la momentul trecerii la altă terapie comparativ cu administrarea medicamentelor în monoterapie (Tabelul 6).

Tabelul 6 Analiza tratamentelor secvenţiale: Supravieţuirea fără boală la administrarea letrozolului ca terapie endocrină de primă linie (populaţia care a trecut la altă terapie în cadrul STA) N Număr de Risc (Interval de Model Cox evenimente1 relativ2 încredere Valoarea p

97,5%) [Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,72 Letrozol 1464 249

1 Definiţia protocolului, inclusiv a doua neoplazie primară non-mamară, după trecerea la altă terapie/după doi ani 2 Modificat de administrarea chimioterapiei Nu au existat diferenţe semnificative privind SFB, SG, SFBMS sau SFBMD în oricare dintre STA din comparaţiile pereche aferente randomizării (Tabelul 7).

Tabelul 7 Analizele tratamentelor secvenţiale de la randomizare (STA-R) sau supravieţuirea fără boală (ITT STA-populaţie R)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol

Număr de paciente 1540 1546

Număr de paciente cu evenimente 330 319

SFB (definiţia din protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 1,04 (0,85, 1,27)

Letrozol→Tamoxifen Tamoxifen2

Număr de paciente 1540 1548

Număr de paciente cu evenimente 330 353

SFB (definiţia din protocol)

Risc relativ1 (IÎ 99%) 0,92 (0,75, 1,12)

1 Modificat în funcţie de administrarea chimioterapiei (da/nu) 2 626 (40%) paciente au trecut selectiv la tratamentul cu letrozol, după deschiderea braţului de tratament cu tamoxifen în 2005.

Studiul D2407

Studiul D2407 este un studiu deschis, randomizat, multicentric, post-autorizare, privind siguranța, destinat să compare efectele tratamentului adjuvant cu letrozol şi tamoxifen asupra densităţii minerale osoase (DMO) şi profilelor lipidelor serice. A fost randomizat un număr total de 262 de femei, fie pentru administrarea de letrozol timp de 5 ani, fie pentru administrarea de tamoxifen timp de 2 ani, urmaţi de 3 ani cu administrare de letrozol.

După 24 de luni, a existat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic în cadrul criteriului principal de evaluare; DMO la nivelul zonei lombare (L2-L4) a arătat o reducere mediană cu 4,1% în braţul de tratament cu letrozol în comparaţie cu o creştere mediană de 0,3% în braţul de tratament cu tamoxifen.

Nicio pacientă cu DMO iniţială normală nu a dezvoltat osteoporoză în decurs de 2 ani de tratament şi numai 1 pacientă diagnosticată cu osteopenie la momentul iniţial (scor T de -1,9) a dezvoltat osteoporoză în timpul perioadei de tratament (evaluare conform revizuirii centrale).

Rezultatele privind DMO totală în zona şoldului au fost similare cu cele pentru DMO din zona lombară, dar mai puţin accentuate.

Nu a existat nicio diferenţă semnificativă între tratamente în ce priveşte incidența fracturilor - 15% în braţul de tratament cu letrozol şi 17% în braţul de tratament cu tamoxifen.

În braţul de tratament cu tamoxifen, mediana concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total a scăzut cu 16% după 6 luni, în comparaţie cu valoarea iniţială, iar această scădere a fost menținută la vizitele ulterioare până la 24 de luni. În braţul de tratament cu letrozol, nivelurile concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total au fost relativ stabile în timp, diferenţele dintre cele 2 braţe fiind statistic semnificative în favoarea tamoxifenului, în orice moment.

Tratament adjuvant extins (MA-17)

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo (MA-17), peste 5100 de paciente în postmenopauză cu neoplasm mamar primar cu receptori hormonali pozitivi sau netestaţi, care au finalizat tratamentul cu tamoxifen (4,5 - 6 ani), au fost randomizate pentru a li se administra fie letrozol, fie placebo timp de 5 ani.

Criteriul principal de evaluare a fost supravieţuirea fără boală, definită ca fiind intervalul dintre momentul randomizării şi prima apariţie a recurenţei loco-regionale, metastazelor la distanţă sau neoplasmului mamar contralateral.

Prima analiză intermediară planificată, efectuate după o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 28 de luni (25% dintre paciente fiind urmărite cel puţin 38 de luni), a arătat că letrozol reduce semnificativ riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 42%, comparativ cu administrarea placebo (RR 0,58; IÎ 95% 0,45, 0,76 p=0,00003). Beneficiul în favoarea letrozolului a fost observat indiferent de statusul ganglionilor limfatici. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind supravieţuirea globală: (letrozol 51 decese; placebo 62; RR 0,82; IÎ 95% 0,56, 1,19).

Ca urmare, după prima analiză intermediară, studiul a continuat, fără a mai fi orb, şi în manieră deschisă, iar pacientele din braţul cu administrare de placebo au putut trece în brațul de tratament cu letrozol, pentru o perioadă de până la 5 ani. Peste 60% dintre pacientele eligibile din braţul cu administrare de placebo (fără boală la momentul continuării studiului în manieră non-orb) au optat pentru trecerea la letrozol. Analiza finală a inclus 1551 de femei care au trecut de la administrarea de placebo la tratamentul cu letrozol, la o mediană a duratei de tratament de 31 de luni (între 12 şi 106 luni) de la finalizarea tratamentului adjuvant cu tamoxifen. Mediana duratei de tratament cu letrozol după trecere a fost de 40 de luni.

Analiza finală, efectuată după o perioadă de urmărire mediană la o mediană de urmărire de 62 de luni,

a confirmat reducerea semnificativă a riscului reapariţiei neoplasmului mamar în cazul administrării de letrozol.

Tabelul 8 Supravieţuire fără boală şi supravieţuire globală (Populaţie cu intenţie modificată de tratament)

Durata mediană de urmărire 28 de luni Durata mediană de urmărire 62 de luni

Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (IÎ 95%)2 N=2582 N=2586 (IÎ 95%)2

Valoarea p Valoarea p

Supravieţuirea fără boală3

Evenimente 92 (3,6%) 155 (6,0 %) 0,58 209 (8,1 %) 286 (11,1%) 0,75 (0,45, 0,76) (0,63, 0,89)

0,00003 Durata mediană de urmărire 28 de luni Durata mediană de urmărire 62 de luni

Letrozol Placebo RR Letrozol Placebo RR

N=2582 N=2586 (IÎ 95%)2 N=2582 N=2586 (IÎ 95%)2

Valoarea p Valoarea p

Rata de 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% supravieţuire fără boală la 4 ani

Supravieţuire fără boală3, inclusiv decese din orice cauză

Evenimente 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,49, 0,78) (0,77, 1,03)

Rata de 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% supravieţuire fără boală la 5 ani

Metastaze la distanţă 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,642 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88

(0,44, 0,84) (0,70, 1,10) Supravieţuirea globală

Decese 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,56, 1,19) (0,95, 1,36)

Decese4 -- -- -- 2365 1706 0,78 (9,1%) (6,6%) (0,64, 0,96)

RR = Risc relativ; IÎ = Interval de încredere 1 Când studiul nu a mai fost orb în 2003, 1551 de paciente randomizate în braţul cu administrare de placebo (60% din totalul celor eligibile pentru trecerea la altă terapie - şi anume cele fără boală) au trecut în brațul de tratament cu letrozol, la o mediană de 31 de luni după randomizare. Analizele prezentate aici ignoră trecerea selectivă în celălalt braţ de tratament.

2 Stratificat după statusul receptorilor, stadiul ganglionilor limfatici şi chimioterapia adjuvantă prealabilă. 3 Definirea protocolului privind evenimentele de supravieţuire fără boală: recurenţă loco-regională, metastaze la distanţă sau neoplasm mamar contralateral. 4 Analiză exploratorie, monitorizarea timpilor de urmărire la data trecerii la altă terapie (dacă are loc) în braţul cu administrare de placebo. 5 Durata mediană de urmărire 62 de luni. 6 Durata mediană de urmărire până la trecerea la altă terapie (dacă are loc) 37 de luni.

În cadrul substudiului MA-17 privind masa osoasă, în care s-au administrat concomitent calciu şi vitamină D, în brațul de tratament cu letrozol au apărut scăderi mai mari ale DMO, faţă de valorile de bază, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Singura diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic a apărut la 2 ani şi a fost observată în ceea ce privește DMO totală în zona şoldului (brațul de tratament cu letrozol - reducere mediană cu 3,8%, comparativ cu reducere mediană cu 2,0% în grupul la care s-a administrat placebo).

În substudiul MA-17 privind lipidemia, nu a existat nici o diferenţă semnificativă între grupul de tratament cu letrozol şi grupul la care s-a administrat placebo în ceea ce privește concentraţiile plasmatice ale colesterolului total sau ale oricărei fracţii lipidice.

În substudiul actualizat privind calitatea vieţii, nu au fost observate diferenţe semnificative la nivelul sumarelor scorurilor fizice sau mentale, sau la nivelul oricărui scor de pe scala SF-36. Pe scara MENQOL, semnificativ mai multe femei tratate cu letrozol, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo au avut neplăceri (în general, în primul an de tratament) din cauza simptomelor aferente lipsei de estrogen - bufeuri şi uscăciune vaginală. Simptomul care a deranjat cele mai multe paciente, în ambele braţe de tratament, a constat în dureri musculare, cu o diferenţă statistic semnificativă în favoarea placebo.

Tratament neo-adjuvant

A fost efectuat un studiu dublu-orb (P024) la 337 de paciente cu neoplasm mamar în postmenopauză, cărora li s-a administrat în mod aleatoriu fie letrozol 2,5 mg timp de 4 luni, fie tamoxifen timp de 4 luni. La momentul iniţial, toate pacientele prezentau tumori în stadiul T2-T4c, N0-2, M0, ER şi/sau PgR pozitiv, şi niciuna dintre paciente nu ar fi fost eligibilă pentru intervenţii chirurgicale cu conservare mamară. Pe baza evaluării clinice, au existat 55% răspunsuri obiective în braţul de tratament în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 36% în braţul de tratament în care s-a administrat tamoxifen (p<0,001). Aceste date au fost confirmate în mod consecvent de ecografii (letrozol 35%, comparativ cu tamoxifen 25%, p=0,04) şi mamografii (letrozol 34%,comparativ cu tamoxifen 16%, p<0,001). În total, 45% dintre pacientele din grupul în care s-a administrat letrozol, comparativ cu 35% dintre paciente din grupul în care s-a administrat tamoxifen (p=0,02) au efectuat tratament cu conservarea mamară. În timpul unei perioade de tratament pre-operatorii de 4 luni, 12% dintre pacientele tratate cu letrozol şi 17% dintre pacientele tratate cu tamoxifen au înregistrat o progresie a bolii la evaluarea clinică.

Tratamentul de primă linie

A fost efectuat un studiu controlat, dublu orb, pentru a compara administrarea letrozol 2,5 mg faţă de administrarea tamoxifen 20 mg, ca tratament de primă linie în cazul femeilor în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat. La 907 femei, letrozolul s-a dovedit a fi superior tamoxifenului în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (criteriu principal de evaluare) şi în ceea ce priveşte răspunsul total obiectiv, timpul până la eşecul terapeutic şi beneficiul clinic.

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 9:

Tabelul 9 Rezultate după o perioadă mediană de urmărire de 32 de luni

Variabilă Parametri statistici Letrozol Tamoxifen

N=453 N=454

Timpul până la

Mediană 9,4 luni 6,0 luni

progresia bolii (IÎ 95% pentru mediană) (8,9, 11,6 luni) (5,4, 6,3 luni) Risc relativ (RR) 0,72 (IÎ 95% pentru RR) (0,62, 0,83) p< 0,0001

Rata răspunsului CR+PR

145 (32 %) 95 (21 %) obiectiv (RRO) (IÎ 95% pentru frecvenţă) (28, 36 %) (17, 25 %) Risc relativ 1,78 (IÎ 95% pentru risc relativ) (1,32, 2,40) p=0,0002

Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung, iar frecvenţa de răspuns a fost semnificativ mai mare în cazul administrării letrozol,indiferent dacă s-a administrat sau nu terapie antiestrogenică adjuvantă. Timpul până la progresia bolii a fost semnificativ mai lung în cazul administrării letrozol, indiferent de localizarea principală a bolii. Mediana timpului până la progresia bolii a fost de 12,1 luni pentru letrozol şi 6,4 luni pentru tamoxifen, la pacientele care prezentau numai boală a ţesuturilor moi şi de 8,3 luni pentru letrozol şi 4,6 luni în cazul administrării tamoxifenului la pacientele cu metastaze viscerale.

Protocolul studiului a permis pacientelor să treacă la cealaltă terapie sau să-şi întrerupă participarea la studiu în condiţiile progresiei bolii. Aproximativ 50% dintre paciente au trecut la braţul opus de tratament, iar trecerea a fost finalizată în 36 de luni. Durata mediană a perioadei de tratament până în momentul încrucişării a fost de 17 luni (de la letrozol la tamoxifen) şi 13 luni (de la tamoxifen la letrozol).

Tratamentul de primă intenţie cu letrozol efectuat la pacientele cu neoplasm mamar în stadiu avansat a determinat o valoare mediană a supravieţuirii de 34 de luni, comparativ cu 30 de luni în cazul utilizării tamoxifenului (logrank test p=0,53, fără semnificaţie). Lipsa unui avantaj terapeutic în cazul administrării letrozol asupra supravieţuirii globale poate fi explicată pe baza protocolului studiului, care permite încrucişarea braţelor de tratament.

Tratament de linia a doua

S-au efectuat două studii clinice bine controlate pentru compararea administrării a două doze de letrozol (0,5 mg şi 2,5 mg) cu administrarea acetatului de megestrol, respectiv cu administrarea aminoglutetimidei, la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar în stadiu avansat, tratate anterior cu antiestrogeni.

Timpul până la progresia bolii nu a fost diferit în mod semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi grupul la care s-a administrat acetat de megestrol (p=0,07). S-au observat diferenţe semnificative statistic în favoarea administrării letrozol 2,5 mg, comparativ cu administrarea acetatului de megestrol în ceea ce priveşte frecvenţa răspunsului tumoral global obiectiv (24% faţă de 16%, p=0,04) şi timpul până la eşecul terapeutic (p=0,04). Supravieţuirea globală nu a fost diferită semnificativ între cele 2 braţe ale studiului (p=0,2).

În cel de-al doilea studiu, frecvenţa răspunsului terapeutic nu a fost diferită semnificativ între grupul la care s-a administrat letrozol 2,5 mg şi cel la care s-a administrat aminoglutetimidă (p=0,06). Administrarea letrozol 2,5 mg a avut efecte superioare statistic, comparativ cu utilizarea aminoglutetimidei, în ceea ce priveşte timpul până la progresia bolii (p=0,008), timpul până la eşecul terapeutic (p=0,003) şi supravieţuirea globală (p=0,002).

Neoplasm mamar la pacienţi bărbaţi

Nu a fost studiată utilizarea letrozolului la bărbaţi cu neoplasm mamar.

Letrozol este absorbit rapid şi complet din tractul gastro-intestinal (biodisponibilitatea absolută medie: 99,9%). Alimentele scad uşor viteza de absorbţie (valoarea mediană a tmax: l oră în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 2 ore în cazul administrării după masă; valoarea medie a Cmax: 129 ± 20,3 nmol/litru în cazul administrării în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu 98,7 ± 18,6 nmol/litru în cazul administrării după masă), dar mărimea absorbţiei (ASC) nu este modificată. Efectul minor asupra vitezei de absorbţie nu este considerat a fi relevant clinic, prin urmare, letrozolul poate fi administrat indiferent de orarul meselor.

Aproximativ 60% din doza de letrozol se leagă de proteinele plasmatice, în principal de albumină (55%). Concentraţia letrozolului în eritrocite este de aproximativ 80% din concentraţia plasmatică. După administrarea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasmă este dată de substanţa nemodificată. Ca urmare, expunerea sistemică la metaboliţi este mică. Letrozol se distribuie rapid şi în proporţie mare în ţesuturi. La starea de echilibru, volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 1,87 ± 0,47 l/kg.

Clearance-ul metabolic, până la obţinerea metabolitului inactiv farmacologic carbinol, este calea principală de eliminare a letrozolului (Clm= 2,1 l/oră), dar este relativ lent, comparativ cu fluxul sanguin hepatic (aproximativ 90 l/oră). S-a demonstrat că izoenzimele 3A4 şi 2A6 ale citocromului P450 sunt capabile să transforme letrozolul în acest metabolit. Formarea unor metaboliţi minori, neindentificaţi, şi excreţia renală directă şi prin materiile fecale deţine doar un rol minor în eliminarea totală a letrozolului. Pe parcursul a 2 săptămâni de la administrarea a 2,5 mg letrozol marcat cu 14C, la voluntare sănătoase, aflate în perioada de postmenopauză, 88,2 ± 7,6% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 3,8 ± 0,9% în materiile fecale. Cel puţin 75% din radioactivitatea regăsită în urină până la 216 ore (84,7 ± 7,8% din doză) a fost atribuită metabolitului carbinol glucuronoconjugat, aproximativ 9% la doi metaboliţi neidentificaţi şi 6% letrozolului nemodificat.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2 până la 4 zile. După administrarea zilnică a dozei de 2,5 mg, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în decurs de 2 şi 6 săptămâni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt de 7 ori mai mari decât concentraţia plasmatică măsurată după administrarea unei doze unice de 2,5 mg şi de 1,5 până la 2 ori mai mari decât concentraţia plasmatică la starea de echilibru, estimată pe baza concentraţiei plasmatice realizate după administrarea unei doze unice, indicând o uşoară neliniaritate a farmacocineticii letrozolului, după administrarea zilnică a dozei 2,5 mg. Deoarece concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt menţinute constant în timp, se poate concluziona că nu se produce o acumulare continuă a letrozolului.

Farmacocinetica letrozolului a fost proporţională cu doza, după administrarea de doze orale unice de până la 10 mg (intervale de valori ale dozelor: 0,01 până la 30 mg) şi după administrarea de doze zilnice de până la 1,0 mg (intervale de valori ale dozelor: 0,1 până la 5 mg). După administrarea unei doze orale unice de 30 mg, a avut loc o creştere uşor supraproporţională a valorii ASC. Probabil că supraproporţionalitatea este rezultatul unei saturaţii a proceselor metabolice de eliminare. În toate schemele terapeutice testate (doze de 0,1-5,0 mg, zilnic), valorile constante au fost atinse după 1 până la 2 luni.

Vârsta nu influențează farmacocinetica letrozolului.

Într-un studiu care a inclus 19 voluntari cu grade diferite de disfuncţie renală (clearance al creatininei la 24 de ore între 9 şi 116 ml/min) nu s-au observat modificări ale farmacocineticii letrozolului după administrarea unei doze unice de 2,5 mg letrozol.

Pe lângă studiul de mai sus, care evaluează influenţa insuficienţei renale asupra farmacocineticii letrozolului, a fost efectuată o analiză covariată asupra datelor a două studii pivot (Studiul AR/BC2 şi Studiul AR/BC3). Clearance-ul calculat al creatininei (ClCr) [interval în cadrul Studiului AR/BC2: 19 până la 187 ml/min; interval în cadrul Studiului AR/BC3: 10 până la 180 ml/min] nu a evidenţiat nicio asociere semnificativă statistic între concentraţiile plasmatice ale letrozolului la starea de echilibru (Cmin). Mai mult, datele din cadrul Studiilor AR/BC2 şi AR/BC3, privind tratamentul de a doua linie în neoplasmul mamar metastatic, nu au evidenţiat niciun efect advers al letrozolului asupra ClCr sau afectarea funcţiei renale.

Prin urmare, nu este necesară nicio ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr≥10 ml/min). Sunt disponibile puține informaţii la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale (ClCr<10 ml/min).

Într-un studiu similar, care a inclus subiecţi cu grade diferite de insuficienţă hepatică, valorile medii ale ASC ale voluntarilor cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) au fost cu 37% mai mari decât la voluntarii sănătoşi, dar s-au încadrat în intervalul de valori observate la voluntarii fără insuficienţă hepatică. Într-un studiu care a comparat farmacocinetica letrozolului după administrarea orală a unei doze unice, la opt bărbaţi cu ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) cu farmacocinetica letrozolului la voluntari sănătoşi (n=8), ASC şi T1/2 au crescut cu 95%, respectiv 187%. Prin urmare, letrozol trebuie administrat cu precauţie la pacienții cu insuficiență hepatică severă şi după evaluarea raportului individual risc/beneficiu.

În diverse studii preclinice de siguranţă, efectuate la speciile standard de animale, nu au fost observate dovezi de toxicitate sistemică sau de toxicitate asupra unor organe ţintă.

Letrozol a prezentat un grad mic de toxicitate acută la rozătoarele expuse la doze de până la 2000 mg/kg. La câini, letrozol a determinat semne de toxicitate moderată, la doze de 100 mg/kg.

În studiile de toxicitate după administrare de doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, cu durata de până la 12 luni, principalele date observate pot fi atribuite acţiunii farmacologice a substanţei. Doza care nu a determinat reacţii adverse a fost de 0,3 mg/kg la ambele specii.

Administrarea orală de letrozol la femelele de şobolan a dus la o reducere a raporturilor de împerechere și gestaţie, şi la creşteri ale numărului de pierderi în faza de preimplantare.

Atât studiile in vitro, cât şi cele in vivo asupra potenţialului mutagen al letrozolului nu au identificat niciun semn de genotoxicitate.

Într-un studiu de carcinogenitate cu durata de 104 săptămâni, efectuat la şobolani, nu s-au observat tumori induse de tratament, la şobolanii masculi. La şobolanii femele s-a observat o incidenţă redusă a tumorilor mamare benigne şi maligne, la toate dozele de letrozol administrate.

În cadrul unui studiu privind carcinogenicitatea la şoarece, cu durata de 104 săptămâni, la şoareci masculi nu au fost observate tumori aferente tratamentului. La şoareci femele, s-a observat o creştere, în general asociată dozei, a incidenţei tumorilor benigne cu celule tecale ale granuloasei ovariene, la administrarea tuturor dozelor de letrozol testate. S-a considerat că aceste tumori sunt legate de inhibarea farmacologică a sintezei estrogenului şi că pot fi cauzate de nivelul crescut al LH, determinat de scăderea nivelului de estrogen.

Letrozolul a fost embriotoxic şi fetotoxic la femelele gestante de şobolan şi iepure, după administrarea orală a medicamentului în doze relevante din punct de vedere clinic. La femelele de şobolan gestante, cu fetuşi vii, a existat o creştere a incidenţei malformaţiilor fetale, inculsiv craniu în formă de cupolă şi fuziunea vertebrelor cervicale/centrului vertebrelor. La iepure, nu s-a observat o incidenţă crescută a malformaţiilor fetale. Nu se cunoaşte dacă aceasta este o consecinţă indirectă a proprietăţilor farmacologice (inhibarea biosintezei estrogenilor) sau un efect direct al medicamentului (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Observaţiile preclinice au fost limitate la cele asociate acţiunii farmacologice cunoscute, acestea fiind singurele probleme de siguranţă pentru om rezultate din studiile preclinice.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Amidon de porumb

Hipromeloză

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Amidonglicolat de sodiu tip A

Stearat de magneziu

Film Opadry, de culoare galbenă, compus din:

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

Macrogol-400

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere cu peliculă transparentă, triplă, din PVC/PE/PVDC și folie termoizolantă din aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 90 şi 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Fresenius Kabi România S.R.L.

Strada Fânarului nr. 2A, 500464 Brașov, România

Telefon: +40 268 40 62 60

Fax: +40 268 40 62 63 e-mail: office@fresenius-kabi.ro

10645/2018/01-02-03-04-05-06-07-08

Data primei autorizări: octombrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Februarie 2018

August 2018