LENALIDOMIDA STADA 5mg capsule prospect medicament

Lenalidomidă STADA 2,5 mg capsule

Lenalidomidă STADA 5 mg capsule

Lenalidomidă STADA 7,5 mg capsule

Lenalidomidă STADA 10 mg capsule

Lenalidomidă STADA 15 mg capsule

Lenalidomidă STADA 20 mg capsule

Lenalidomidă STADA 25 mg capsule

Lenalidomidă STADA 2,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 2,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 53,5 mg.

Lenalidomidă STADA 5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 107 mg şi Galben amurg FCF (E110) 0,0277 mg.

Lenalidomidă STADA 7,5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 7,5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 160,5 mg şi Galben amurg FCF (E110) 0,023 mg.

Lenalidomidă STADA 10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 10 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 214 mg, tartrazină (E102) 0,0436 mg şi Galben amurg FCF (E110) 0,0119 mg.

Lenalidomidă STADA 15 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 15 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 120 mg şi tartrazină (E102) 0,0032 mg.

Lenalidomidă STADA 20 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 20 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 160 mg.

Lenalidomidă STADA 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 25 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Lenalidomidă STADA 2,5 mg capsule

Capsule de mărime 4, cu cap opac de culoare albastru închis şi corp opac de culoare portocaliu deschis, cu dimensiunea de 13,80 mm-14,80 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '637” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 5 mg capsule

Capsule de mărime 2, cu cap opac de culoare verde şi corp opac de culoare maro deschis, cu dimensiunea de 17,50 mm-18,50 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '638” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 7,5 mg capsule

Capsule de mărime 1, cu cap opac de culoare violet şi corp opac de culoare roz, cu dimensiunea de 18,90 mm-19,90 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '643” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 10 mg capsule

Capsule de mărime 0, cu cap opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare gri, cu dimensiunea de 21,20 mm-22,20 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '639” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 15 mg capsule

Capsule de mărime 2, cu cap opac de culoare brună şi corp opac de culoare gri, cu dimensiunea de 17,50 mm-18,50 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '640” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 20 mg capsule

Capsule de mărime 1, cu cap opac de culoare roşu închis şi corp opac de culoare gri deschis, cu dimensiunea de 18,90 mm-19,90 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '641” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA 25 mg capsule

Capsule de mărime 0, cu cap opac de culoare albă şi corp opac de culoare albă, cu dimensiunea de 21,20 mm-22,20 mm, inscripţionate cu 'LP” pe capul capsulei şi '642” pe corpul capsulei, cu cerneală neagră, care conţin o pulbere albă.

Lenalidomidă STADA, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem.

Lenalidomidă STADA, ca tratament combinat, (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant.

Lenalidomidă STADA este indicat, în asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

Tratamentul cu Lenalidomidă STADA trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

* Acest regim de dozaj va fi modificat în funcţie de datele clinice şi de laborator (vezi pct. 4.4).

* Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.

* În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

* Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

* Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Întreţinerea cu lenalidomidă trebuie iniţiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

* Etapele reducerii dozelor Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg

Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg

Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

* Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

* Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreţia medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) şi menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

* Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 50 x 109/L.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

Doza iniţială 25 mg 40 mg

Nivel de dozaj -0 mg 20 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg 12 mg

Nivel de dozaj -3 10 mg 8 mg

Nivel de dozaj -4 5 mg 4 mg

Nivel de dozaj -5 2,5 mg Nu este cazul aReducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

* Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor a În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

* Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, nivelul de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/L la începutul unui nou ciclu).

* Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/L.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul acociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

* Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Melfalan Prednison

Doza iniţială 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg

Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg

Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg

Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei.

* Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi.

* Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/lª Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a Dacă subiectului nu i s-a administrat tratament cu G-CSF, iniţiaţi tratamentul cu G-CSF. În ziua 1 a ciclului următor, continuaţi administrarea G-CSF în funcţie de necesităţi şi menţineţi doza de lenalidomidă dacă neutropenia a fost singura formă de TLD. În cau contrar, reduceţi doza cu un nivel de dozaj la începutul următorului ciclu.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

* Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială 25 mg

Nivel de dozaj -5 mg

Nivel de dozaj -2 10 mg

Nivel de dozaj -3 5 mg

* Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată până la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă sub 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

* Neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul alte forme de toxicitate hematologică, de dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1,

- 2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

* Copii şi adolescenţi

Lenalidomidă STADA nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de probleme referitoare la siguranţă (vezi pct. 5.1).

* Vârstnici

Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi prudent înainte de considerarea tratamentului (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

* Pacienţi cu insuficienţă renală

Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu.

Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.

Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei (zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)

Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile

Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) administrată după dializă.

1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

* Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Lenalidomidă STADA capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate. Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

* Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

* Femei gravide

* Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6)

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv decese, au fost raportate în asociere cu lenalidomida. Prezența LMP a fost raportată la interval de câteva luni până la câțiva ani după începerea tratamentului cu lenalidomidă. Cazurile au fost în general raportate la pacienții tratați concomitent cu dexametazonă sau tratați anterior cu alt tip de chimioterapie imunosupresoare. Medicii trebuie să monitorizeze pacienții la intervale regulate și să ia în considerare prezența LMP în diagnosticul diferențial la pacienții cu simptome neurologice nou apărute sau agravate, cu semne sau simptome cognitive sau comportamentale. Pacienții trebuie de asemenea sfătuiți să informeze partenerul de viață sau îngrijitorii cu privire la tratamentul urmat, deoarece este posibil ca aceștia să observe simptome pe care pacientul nu le observă singur.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe consult neurologic, examinare prin rezonanță magnetică cerebrală și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului JC (JCV) prin amplificare genică a polimerazei (PCR) sau o biopsie cerebrală însoțită de un test pentru depistarea

JCV. Un rezultat negativ al testării PCR pentru depistarea JCV nu exclude prezența LMP.

Monitorizare și evaluare suplimentare pot fi necesare dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ.

În cazul în care se suspectează prezența LMP, se va întrerupe administrarea altor doze până la excluderea prezenței LMP. În cazul în care se confirmă prezența LMP, administrarea de lenalidomidă trebuie oprită permanent.

Atenţionări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

* vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (Amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)

* insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

* salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

* genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

* pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

* pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

* pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

* pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

* pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţele ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

* pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

* pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

* pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii:

* să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă

* să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de 1 săptămână după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.

* să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu Lenalidomidă STADA, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia

Lenalidomidă STADA, pacientul trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

* pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

* pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

* implantul

* dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

* acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard

* sterilizarea tubară

* rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

* anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (desogestrel)

Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată.

Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

Materiale educative, restricţii privind prescrierea şi distribuţia

Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educative care să accentueze atenţionările privind efectul teratogen prevăzut al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină.

Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen prevăzut şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de prevenire a sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu material educativ adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor de pe etichetă în cadrul teritoriului naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi distribuţia ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi.

Distribuţia lenalidomidei la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi - inclusiv antecedente de tromboză - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi a fost observată în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de TEA este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament.

În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei - inclusiv tromboză anterioară - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispneea, durerea toracică, tumefierea membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii prezentând factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de analiza beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia şi trombocitopenia

Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă sunt reprezentate de neutropenie şi trombocitopenie. Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, a hemoglobinei şi a hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la fiecare 2 săptămâni în

Ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. Poate fi necesară reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8

Tulburări hemoragice).

Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Reacţiile adverse din CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere în CALGB 100104 şi respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse cu neutropenie, apărute în urma tratamentului, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din studiul CALGB 100104 şi respectiv de 2,4% dintre pacienţii din studiul IFM 2005-02. Neutropenia febrilă de grad 4, a fost raportată cu aceeaşi frecvenţă în ambele studii, în braţele de tratament de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu braţele de întreţinere cu placebo (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea terapiei de întreţinere] în CALGB 100104 şi respectiv de 0,3% faţă de 0% în IFM 2005 02). Pacienţii trebuie consiliaţi să raporteze prompt episoadele febrile, putând fi necesară o întrerupere a tratamentului şi/sau reduceri ale dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

* Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

* Sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

* Limfom cu celule în manta

Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă. Nu s-a înregistrat o creştere în apariţia neuropatiei periferice la utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală

Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor datorate sindromului de liză tumorală (SLT). SLT şi reacţia de exacerbare tumorală (RET) au fost observate mai frecvent la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică (LLC) şi mai puţin frecvent la pacienţii cu limfoame, care fuseseră trataţi cu lenalidomidă. În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri letale de SLT. Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi

RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare. SLT a fost raportat rar la pacienţii cu MM trataţi cu lenalidomidă şi nu au existat raportări la pacienţii cu SMD trataţi cu lenalidomidă.

* Limfom cu celule în manta

Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET. Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţia de exacerbare tumorală

* Limfom cu celule în manta

Se recomandă monitorizarea şi evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienţii cu o valoare a

Indicelui de prognostic internaţional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de RET. Reacţia de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienţii din studiile MCL-002 şi MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 şi 2 au fost trataţi cu corticosteroizi, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2).

S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

Au fost raportate reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN și RMESS cu utilizarea lenalidomidei.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome.

Tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt în cazul erupţiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau RMESS şi nu trebuie reluat după ce a fost întrerupt datorită apariţiei acestor reacţii. Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacţii cutanate, în funcţie de severitate. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani).

TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează Lenalidomidă

STADA pentru aceste cazuri.

Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru braţul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi

TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

Progresia către leucemie mieloidă acută în SMD cu risc scăzut şi intermediar-1

* Cariotip

Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut şi intermediar-1, subiecţii cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani(38,6%). Frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienţii cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecinţă, nu se cunoaşte raportul beneficiu/risc al lenalidomidă când SMD este asociat cu Del (5q) şi citogenetică complexă.

* Statusul TP53

O mutaţie TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienţii cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q şi este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 TP53 (nivel de testare 1% a coloraţiei nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutaţia TP53) şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 5.1).

În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B şi cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri potenţiale.

Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie

Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi

TACS. Infecţiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B (VHB) cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat. Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă. Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat

S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut.

Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≤2 sau

Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

Capsulele de Lenalidomidă STADA conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Lenalidomidă STADA 5 mg> <Lenalidomidă STADA 7,5 mg>

Lenalidomidă STADA conţine Galben amurg FCF (E110) care poate determina reacţii alergice.

<Lenalidomidă STADA 10 mg>

Lenalidomidă STADA conţine tartrazină (E102) şi Galben amurg FCF (E110) care pot determina reacţii alergice.

<Lenalidomidă STADA 15 mg>

Lenalidomidă STADA conţine tartrazină (E102) care poate determina reacţii alergice.

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport. Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea unor doze multiple de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în condiţiile utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă). Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină.

Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi, şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină.

Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate împreună cu lenalidomidă, iar acesta poate avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită.

Administrarea concomitentă de doze unice sau multiple de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze multiple (25 mg o dată pe zi).

Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)

In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze multiple de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimusului.

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), mai puţin dacă există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil.

Femei aflate în perioada fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află în perioada fertilă şi nu utilizează metode contraceptive.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital.

La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3).

De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele uman. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.

Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul întreţinerii cu lenalidomidă comparativ cu placebo au fost:

* pneumonii (10,6%; termen combinat) din IFM 2005-02

* infecţie pulmonară (9,4% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), din CALGB

În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), nazofaringită (34,8%) spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) şi pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţia tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

Mielom multiplu nou diagnosticat:pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18) comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost:

* pneumonie (9,8%)

* insuficienţă renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18 comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), pirexie (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

* neutropenie febrilă (6,0%)

* anemie (5,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p comparativ cu MPp+p au fost:

neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

* tromboembolia venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

* neutropenia de gradul 4 (vezi pct. 4.4)

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în cazul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au primit tratament cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse au avut tendinţa de a apărea pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

* tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

* neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct.

4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Limfom cu celule în manta

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1).

În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

* Neutropenie (3,6%)

* Embolie pulmonară (3,6%)

* Diaree (3,6%)

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).

Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

În continuare sunt prezentate reacţiile adverse observate la pacienţii trataţi cu lenalidomidă, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse au fost incluse în categoria adecvată din tabelele de mai jos, conform celei mai mari frecvenţe observate în oricare dintre studiile clinice principale.

Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din braţele care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii faţă de grupurile cu placebo în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. RAM raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile Reacţiile adverse de gradul 3-organe/Termen preferat adverse/Frecvenţă 4/Frecvenţă

Foarte frecvente Foarte frecvente

Pneumonie◊, a, infecţia tractului Pneumonie◊, a, infecţie respirator superior, infecţie neutropenică neutropenică, bronşită◊, gripă◊, gastroenterită◊, sinuzită, Frecvente ◊, b

Infecţii şi infestări rinofaringită, rinită Sepsi ,bacteriemie, infecţie pulmonară◊, infecţie bacteriană

Frecvente a tractului respirator inferior,

Infecţie◊, infecţie urinară◊,*, bronşită◊, gripă◊, gastroenterită◊, infecţia tractului respirator herpes zoster◊, infecţie◊ inferior, infecţie pulmonară

Tumori benigne, maligne şi Frecvente nespecificate (incluzând Sindrom mielodisplazic◊,* chisturi şi polipi)

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile Reacţiile adverse de gradul 3-organe/Termen preferat adverse/Frecvenţă 4/Frecvenţă

Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie^,◊, neutropenie Neutropenie^,◊, neutropenie febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊,, febrilă^,◊, trombocitopenie^,◊,

Tulburări hematologice şi anemie, leucopenie◊, limfopenie anemie, leucopenie◊, limfopenie limfatice

Pancitopenie◊

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare

Foarte frecvente Frecvente

Parestezie Cefalee

Neuropatie perifericăc

Frecvente Frecvente

Embolism pulmonar◊,* Tromboză venoasă profundă^,◊,d

Foarte frecvente Frecvente

Tuse Dispnee◊

Dispnee◊, rinoree

Foarte frecvente Frecvente

Diaree, constipaţie, durere Diaree, vărsături, greaţă abdominală, greaţă

Vărsături, durere în partea superioară a abdomenului

Foarte frecvente Frecvente

Tulburări hepatobiliare Valori anormale ale testelor Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Erupţie cutanată, xerodermie Erupţie cutanată, prurit

Spasme musculare

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente

Mialgie, durere musculo-scheletală

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Frecvente nivelul locului de Fatigabilitate, astenie, pirexie Fatigabilitate, astenie administrare ◊ Reacţiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TSCA

* Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate a Termenul EA combinat de 'pneumonii” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie cu klebsiella, pneumonie cu legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de 'sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic, sepsis stafilococic c Termenul EA combinat de 'neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de 'tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă sau cu melfalan şi prednison

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente

Pneumonie, infecţia tractului Pneumonie, infecţii bacteriene, respirator superior, infecţii virale şi micotice (inclusiv infecţii bacteriene, virale şi micotice oportuniste), septicemie, bronşită, (inclusiv infecţii oportuniste), celulită rinofaringită, faringită, bronşită

Septicemie, sinuzită

Tumori benigne, Mai puţin frecvente Frecvente maligne şi Carcinom bazocelular, carcinom Leucemie mieloidă acută, nespecificate cutanat cu celule scuamoase^,* sindrom mielodisplazic, carcinom (incluzând chisturi şi celular scuamos** polipi)

Leucemie acută cu limfocite T, carcinom bazocelular, sindrom de liză tumorală

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Neutropenie^,, trombocitopenie^,, Neutropenie^,, trombocitopenie^,, limfatice anemie, tulburare hemoragică^, anemie, leucopenii leucopenie Frecvente

Frecvente Neutropenie febrilă^,,

Neutropenie febrilă, pancitopenie pancitopenie, anemie hemolitică

Hemoliză, anemie hemolitică Mai puţin frecvente autoimună, anemie hemolitică Hipercoagulare, coagulopatie

Tulburări ale Mai puţin frecvente sistemului imunitar Hipersensibilitate^

Tulburări endocrine Frecvente

Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente şi de nutriţie Hipokalemie, hiperglicemie, Hipokalemie, hiperglicemie, hipocalcemie◊, inapetenţă, scădere hipocalcemie◊ diabet zaharat, în greutate hipofosfatemie, hiponatremie, hiperuricemie, gută, inapetenţă,

Frecvente scădere în greutate

Hipomagnezemie, hiperuricemie, deshidratare, hipercalcemie

Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente

Depresie, insomnie Depresie, insomnie

Pierderea libidoului

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări ale Foarte frecvente Frecvente sistemului nervos Neuropatii periferice (exclusiv Accident vascular cerebral, neuropatia motorie), ameţeală, ameţeală, sincopă tremor, disgeuzie, cefalee Mai puţin frecvente

Frecvente Hemoragie intracraniană^, atac

Ataxie, tulburări de echilibru ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală

Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente

Cataractă, vedere înceţoşată Cataractă

Frecvente Mai puţin frecvente

Reducerea acuităţii vizuale Cecitate

Tulburări acustice şi Frecvente vestibulare Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus

Tulburări cardiace Frecvente Frecvente

Fibrilaţie atrială, bradicardie Infarct miocardic (inclusiv acut)^◊, fibrilaţie atrială,

Mai puţin frecvente insuficienţă cardiacă congestivă,

Aritmie, prelungirea intervalului tahicardie, insuficienţă cardiacă,

QT, flutter atrial, extrasistole ischemie miocardică ventriculare

Tulburări vasculare Foarte frecvente Foarte frecvente

Evenimente de tromboembolie Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie venoasă profundă şi embolie pulmonară^ pulmonară^

Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială, Vasculită hipertensiune arterială, echimoză^

Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian

Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee, epistaxis^ Detresă respiratorie, dispnee şi mediastinale

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Diaree, constipaţie, durere Diaree, constipaţie, durere abdominală, greaţă, vărsături, abdominală, greaţă, vărsături dispepsie

Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic şi gingivoragie)^, xerostomie, stomatită, disfagie

Colită, cecită

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Colestază, valori anormale ale hepatice testelor funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente

Insuficienţă hepatică^ Insuficienţă hepatică^

Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului Erupţii cutanate, prurit Erupţii cutanate subcutanat

Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, hiperpigmentare cutanată, eczemă, eritem

Modificarea culorii pielii, reacţie de fotosensibilitate

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Spasme musculare, durere osoasă, Hipotonie musculară, durere ţesutului conjunctiv durere şi disconfort musculo- osoasă scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (inclusiv dorsalgie), artralgie Mai puţin frecvente Tumefiere articulară

Hipotonie musculară, tumefiere articulară, mialgie

Tulburări renale şi ale Foarte frecvente Mai puţin frecvente căilor urinare Insuficienţă renală (inclusiv acută) Necroză tubulară renală

Hematurie^, retenţie urinară, incontinenţă urinară

Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări ale Frecvente aparatului genital şi Disfuncţie erectilă sânului

Tulburări generale şi Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, edem (inclusiv edem Fatigabilitate, pirexie, astenie administrare periferic), pirexie, astenie, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee şi frisoane)

Durere toracică, letargie

Investigaţii Frecvente diagnostice Creşterea nivelurilor proteinei

C-reactive

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere, contuzie^ procedurile utilizate ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

* Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control

** Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control.

Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă#

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Foarte recvente

Infecţii bacteriene, virale şi Pneumonie◊ micotice (inclusiv infecţii oportuniste) Frecvente

Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste)◊, bronşită

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Trombocitopenie^, neutropenie^, Trombocitopenie^◊, limfatice leucopenii neutropenie^◊, leucopenii

Neutropenie febrilă^,◊

Tulburări endocrine Foarte frecvente

Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente şi de nutriţie Inapetenţă Hiperglicemie◊, inapetenţă

Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate

Tulburări psihice Frecvente

Modificări ale dispoziţiei◊~

Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Ameţeală, cefalee

Parestezie

Tulburări cardiace Frecvente

Infarct miocardic acut^,◊, fibrilaţie atrială◊, insuficienţă cardiacă◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială, hematom Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^,◊

Tulburări Foarte frecvente respiratorii, toracice Epistaxis^ şi mediastinale

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Diaree, durere abdominală (inclusiv Diaree◊, greaţă, dureri dentare superioară), greaţă, vărsături, constipaţie

Xerostomie, dispepsie

Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Valori anormale ale testelor hepatice funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului Erupţii cutanate, xerodermie, prurit Erupţii cutanate, prurit subcutanat

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Spasme musculare, durere musculo- Dorsalgie◊ ţesutului conjunctiv scheletică (inclusiv dorsalgie şi durere la nivelul extremităţilor), artralgie, mialgie

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală◊

Tulburări ale Frecvente aparatului genital și Disfuncție erectilă ale sânului

Tulburări generale şi Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, edem periferic, Pirexie administrare sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, faringită, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee)

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere procedurile utilizate ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice. ~Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4

Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază III sunt incluse în

RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II.

#Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

* Un studiu de Fază III privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi) o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo.

o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo.

o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo.

* Studiu de Fază II cu privire la sindroamele mielodisplazice o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente

Infecţii bacteriene, virale şi Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii micotice (inclusiv infecţii oportuniste), rinofaringită, oportuniste)◊, pneumonie◊ pneumonie

Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne şi Reacţie de exacerbare tumorală Reacţie de exacerbare tumorală, nespecificate cancer de piele cu celule (incluzând chisturi şi scuamoase^,◊, carcinom cu celule polipi) bazale◊

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Trombocitopenie^, neutropenie^,, Trombocitopenie^,, limfatice leucopenii, anemie neutropenie^,◊, anemie◊

Frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă Neutropenie febrilă^,◊, leucopenii◊

Tulburări metabolice Foarte frecvente Frecvente şi de nutriţie Inapetenţă, scădere în greutate, Deshidratare◊, hiponatremie, hipokaliemie hipocalcemie

Tulburări psihice Frecvente

Insomnie

Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, neuropatie Neuropatie periferică senzorială, periferică letargie

Tulburări acustice şi Frecvente vestibulare Vertij

Tulburări cardiace Frecvente

Infarct miocardic acut^,◊, insuficienţă cardiacă◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială◊ Tromboză venoasă profundă◊, embolie pulmonară^◊, hipotensiune◊

Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee Dispnee◊ şi mediastinale

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente intestinale Diaree, greaţă◊, vărsături◊, Diaree◊, durere abdominală◊, constipaţie constipaţie

Durere abdominală

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului Erupţii cutanate (inclusiv dermatită Erupţii cutanate subcutanat alergică), prurit

Transpiraţii nocturne, xerodermie

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice şi ale Spasme musculare, dorsalgie Dorsalgie◊, slăbiciune musculară◊, ţesutului conjunctiv artralgie, durere la nivelul

Frecvente extremităţilor

Artralgie, durere la nivelul extremităţilor, slăbiciune musculară

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală◊

Tulburări generale şi Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, astenie, edem Pirexie◊, astenie◊, fatigabilitate administrare periferic, sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse)

Frisoane ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta.Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

* Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo

* Studiu de fază II, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi

Rezumatul reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă, prezentat sub formă tabelară

În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Tabelul 5. Reacţii adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Infecții virale, inclusiv reactivarea Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B virusului hepatitic B

Tumori benigne, Rare maligne şi Sindrom de liză tumorală nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Cu frecvenţă necunoscută hematologice şi Hemofilie dobândită limfatice

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări ale Cu frecvenţă necunoscută sistemului imunitar Respingere transplant de organ solid

Tulburări endocrine Frecvente

Tulburări Cu frecvenţă necunoscută respiratorii, toracice Pneumonie interstiţială şi mediastinale

Tulburări gastro- Cu frecvenţă necunoscută intestinale Pancreatită, perforaţie gastro-intestinală (inclusiv perforaţii ale diverticulului, intestinului subţire şi gros)^

Tulburări Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută^, Insuficienţă hepatică acută^, hepatită toxică^, hepatită citolitică^, hepatită toxică^ hepatită colestatică^, hepatită mixtă citolitică/colestatică^

Afecţiuni cutanate şi Mai puţin frecvente ale ţesutului Angioedem subcutanat Rare

Sindrom Stevens-Johnson^, necroliză epidermică toxică^

Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice^ ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3). Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia şi trombocitopenia

* Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). EA legate de tratament de neutropenie care a dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă comparativ cu grupurile cu terapie de întreţinere cu placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 comparativ cu întreţinerea cu placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02).

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi Rd18) comparativ cu MPT (11%).

* Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul

MPp+p).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

* Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

* Pacienţi cu sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III).

* Pacienţi cu limfom cu celule în manta

La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază II). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea combinată a lenalidomidei împreună cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă combinată cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii sub tratament cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.

Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză).

S-au raportat cazuri de reacţii alergice/de hipersensibilitate. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă.

S-au raportat reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și RMESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. Pacienţilor cu antecedente de erupţie cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

* Mielom multiplu

S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor

HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

* Sindroame mielodisplazice

Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4).

Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex.

Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută):

insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală

În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă au manifestat

RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, şi majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2.

Pacienţii cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puţin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea iniţierii tratamentului pot fi expuşi riscului de

RET. În cadrul studiului MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupuri de tratament. În cadrul studiului de susţinere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecţi au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate şi toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de

SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04.

Mecanismul de acţiune al lenalidomidei include proprietăţi antineoplazice, antiangiogenice, proeritropoietice şi imunomodulatoare. Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale caracteristice mielomului multiplu şi celulele prezentând deleţii la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T şi al celulelor NK (Natural Killer cells) şi creşte numărul celulelor NKT, inhibă angiogeneza prin blocarea migrării şi a adeziunii celulelor endoteliale şi a formării microvascularizaţiei, creşte producţia de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice

CD34+ şi inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α şi IL-6) de către monocite.

Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING

E3 ubiquitin-ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) şi reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În prezenţa lenalidomidei, cereblonul leagă proteinele de substrat Aiolos şi Ikaros, care sunt factori de transcripţie limfoidă, ducând la ubiquitaţia şi degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice şi imunomodulatoare.

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei a fost evaluată în cinci studii de fază III privind mielomul multiplu nou diagnosticat şi, două studii de fază III privind mielomul multiplu refractar recurent, conform descrierii de mai jos.

* Întreţinerea cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi TACS

Siguranţa şi eficacitatea terapiei de întreţinere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de fază 3 multicentrice, randomizate, în regim dublu orb cu 2 braţe, cu grupuri paralele şi controlate cu placebo: CALGB 100104 şi IFM 2005-02.

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani, cu MM activ care necesită tratament şi fără progresie anterioară după terapia iniţială.

În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreţinere a fost de 10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) şi tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 460 pacienţi: 231 pacienţi la lenalidomidă şi 229 pacienţi la placebo. Caracteristicile demografice şi de boală au fost echilibrate în ambele braţe.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii.

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii datelor 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (HR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în braţul cu tratament placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele studiului, folosind ca dată finală a datelor 1 februarie 2016, sunt prezentate în Tabelul 6

Tabelul 6: Sinteza datelor generale de eficacitate Lenalidomidă Placebo (N = 231) (N = 229)

SFPB conform evaluării investigatorului

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 95%)b 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5)

RR [IÎ 95% CI]c; valoarea pd 0,61 (0,48, 0,76); <0,001

SFPB2e

Timpul SFPB2 mediana, în luni (IÎ 95%)b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0)

RR [IÎ 95%]c ; valoarea pd 0,61 (0,48, 0,78); <0,001

Rata supravieţuirii generale

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 95%)b 111,0 (101,8, NE) 84.2 (71,0, 102,7)

Rata supravieţuirii la 8 ani, % (ES) 60,9 (3,78) 44.6 (3.98)

RR [IÎ 95%]c ; valoarea pd 0,61 (0,46, 0,81); <0,001

Medianăf (min, max), în luni: toţi pacienţii supravieţuitori 81,9 (0,0, 119,8) 81.0 (4,1, 119,5)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii; a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate. e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecţi din braţul tratat cu placebo care au trecut înainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie. f Monitorizarea mediană post-TSCA pentru toţi subiecţii supravieţuitori.

Data finală a datelor: 17 dec 2009 şi 01 feb 2016

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta < 65 ani la momentul diagnosticării, care au fost supuşi TSCA şi au obţinut cel puţin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu lenalidomidă (25 mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 614 pacienţi: 307 pacienţi cu lenalidomidă şi 307 pacienţi cu placebo.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară a preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din braţul placebo nu au fost lăsaţi să treacă în celălalt braţ pentru a primi lenalidomidă până la progresia bolii.

Braţul cu lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranţă proactivă, după observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în braţul cu tratament cu placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001). SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 23,8 luni (IÎ 95% 21,2, 27,3) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în braţul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în braţul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SG, RR observat a fost 0,90: (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. Timpul de supravieţuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în braţul de tratament cu lenalidomidă, faţă de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în braţul de tratament cu placebo.

* Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidaţi pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilităţii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză.

Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă şi dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile (72 săptămâni). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare în funcţie de vârstă (≤75 faţă de >75 ani), stadiu (stadiile ISS I şi II faţă de stadiul III) şi ţară.

Pacienţilor din grupurile Rd şi Rd18 li s-a administrat lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Doza iniţială şi schema de administrare pentru Rd şi Rd18 au fost ajustate în funcţie de vârstă şi de funcţia renală (vezi pct. 4.2). Pacienţilor >75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20 mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparină cu masă moleculară mică, warfarină, heparină, aspirină în doză mică) pe parcursul studiului.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolaţi în total 1623 pacienţi, cu 535 pacienţi randomizaţi în grupul Rd, 541 pacienţi randomizaţi în grupul Rd18 şi 547 pacienţi randomizaţi în grupul MPT. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri. În general, subiecţii de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populaţia totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30 ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3 braţe.

În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 7:

Tabelul 7. Sinteza datelor generale de eficacitate Rd Rd18 MPT (N = 535) (N = 541) (N = 547)

SFPB conform evaluării investigatorului - (luni)

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 comparativ cu MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 e

SFPB2 - (luni)

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 comparativ cu MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2; 52,0)

Risc relativ [95% IÎ]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd comparativ cu Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 comparativ cu MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Urmărire (luni)

Medianăf (min, max): toţi pacienţii 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)

Răspunsul mielomuluig n (%)

RC 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3)

RPFB 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8)

RP 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2)

Răspuns general: RC, RPFB sau RP 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) h

Durata răspunsului - (luni)

Medianăa (95% IÎ)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9)

TAM = tratament antimielom; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d = dexametazonă în doză mică; IMWG = International

Myeloma Working Group (Grupul de Lucru Internaţional privind Mieloamele); IRAC = Independent Response Adjudication

Committee (Comisia Independentă de Adjudecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; P = prednison; SFPB = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parţial;

R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru 18 cicluri; ES = eroarea standard; T = talidomidă; RPFB = răspuns parţial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate. e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2) f Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute. g Cea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definiţiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013. h Data finală a datelor = 24 mai 2013.

* Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de terapie de întreţinere la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienţi cu vârsta 65 de ani sau mai mare şi valori ale creatininei serice < 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreţinere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan şi prednison, timp de maxim 9 cicluri.

Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare după vârstă ( 75 comparativ cu > 75 ani) şi stadiu (stadiile ISS I şi II comparativ cu stadiul III).

Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; şi lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducţie, pentru până la 9 cicluri.

Pacienţii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranţei au continuat cu terapie de întreţinere începând cu o doză de 10 mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolaţi în studiu 459 pacienţi, cu 152 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+R, 153 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+p şi 154 pacienţi randomizaţi în grupul MPp+p. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III şi clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupurile MPR+R şi MPR+p şi de 72 ani în grupul MPp+p.

În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 8:

Tabelul 8. Sinteza datelor generale de eficacitate MPR+R MPR+p MPp +p (N = 152) (N = 153) (N = 154)

SFPB conform evaluării investigatorului - (luni)

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,001

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059

SFPB2 - (luni)

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2)

Risc relativ [95% IÎ]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p comparativ cu MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Urmărire (luni)

Mediană (min, max): toţi pacienţii 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)

Răspunsul mielomului, conform evaluării investigatorului - n (%)

RC 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)

RPFB 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7)

Stare stabilă a bolii (SSB) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)

Răspuns neevaluabil 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)

Durata răspunsului (RC+RP), conform evaluării investigatorului - (luni)

Medianăa (95% IÎ)b 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; p = placebo; P = prednison; PB = progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii; RPFB = răspuns parţial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. ¤SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toţi pacienţii (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toţi pacienţii randomizaţi

Studii de susţinere privind mielomul multiplu nou diagnosticat

Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază III (ECOG E4A03) a fost desfăşurat la 445 pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică şi 223 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40 mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienţi (9,1%) au înregistrat cel puţin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienţi (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard.

În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populaţia de pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni.

Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferenţa în favoarea tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supravieţuirii generale tinde să scadă.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază III, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 şi MM-010).

Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, faţă de dexametazona administrată în monoterapie, la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienţi incluşi în studiile MM-009 şi MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienţi evaluaţi în studiile MM-009 şi MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste.

În ambele studii, pacienţilor din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, şi o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Pacienţilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcţie de datele clinice şi de laborator.

În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluaţi 353 pacienţi, dintre care 177 din grupul len/dex şi 176 din grupul placebo/dex; în studiul MM-010 au fost evaluaţi 351 pacienţi, dintre care 176 din grupul len/dex şi 175 din grupul placebo/dex.

În ambele studii, la momentul iniţial, caracteristicile demografice şi cele referitoare la afecţiunea studiată au fost comparabile între grupul len/dex şi grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienţi au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuţia pe sexe în cele două grupuri a fost comparabilă.

Indicele de performanţă ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum şi numărul şi tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupuri.

Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu len/dex a fost superior, în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona în monoterapie, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet şi răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicaţia în ambele studii, pentru a permite pacienţilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex.

A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni. În Tabelul 9 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 şi MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de urmărire cu privire la eficacitate.

În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la pacienţii trataţi cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%: 16,1; 20,1) pentru pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex şi 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) şi răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex.

Supravieţuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%: 113,1; 161,7) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate că la 170 dintre cei 351 pacienţi randomizaţi să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supravieţuire a evidenţiat un beneficiu în ceea ce priveşte timpul de supravieţuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833,

IÎ 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045).

Tabelul 9. Sinteza rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referinţă pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009 şi MM-010 (datele de referinţă au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008)

Criteriu final de evaluare len/dex placebo/dex (N = 353) (N = 351)

Intervalul de timp până la RR [IÎ 95%], producerea evenimentului valoarea p a

Intervalul de timp până la progresia 60,1 [44,3; 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], bolii 73,1] p < 0,001

Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni

Timpul de supravieţuire în absenţa 48,1 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], progresiei bolii [36,4; 62,1] p < 0,001

Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni

Valoare mediană a supravieţuirii 164,3 136,4 [113,1; 0,833 [0,687; 1,009], globale [IÎ 95%], săptămâni [145,1; 161,7] p = 0,045

Rata de supravieţuire globală după 192,6] 75% 1 an 82%

Rata de răspuns Beneficiu relativ [IÎ 95%], valoarea p b

Criteriu final de evaluare len/dex placebo/dex (N = 353) (N = 351)

Răspuns global [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71],

Răspuns complet [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a. Test log rank bilateral care compară curbele de supravieţuire între grupurile de tratament.

b. Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcţie de continuitate.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu lenalidomidă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielom multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Lenalidomida conţine un atom de carbon asimetric şi, de aceea, poate exista în formele optic active

S(-) şi R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o solubilitate mai mare în solvenţii organici; solubilitatea maximă se obţine în soluţia tampon de HCl 0,1N.

Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienţi, ca şi la voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu creşterea dozei. Administrarea de doze multiple nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului.

Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S şi R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% şi, respectiv, 44%.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat la voluntarii sănătoşi reduce gradul de absorbţie, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o scădere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale de înregistrare la pacienţi cu mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ţine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu sau fără alimente.

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că rata de absorbţie orală a lenalidomidei este similară în rândul pacienţilor cu MM, SMD şi LCM.

In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C14 de proteinele plasmatice a fost redusă. Valoarea medie a legării de proteinele plasmatice a fost de 23%, la pacienţii cu mielom multiplu, şi de 29%, la voluntarii sănătoşi.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de 25 mg/zi şi este nedetectabilă în sperma subiecţilor sănătoşi după 3 zile de la oprirea administrării substanţei (vezi pct. 4.4).

Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau

UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacţiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestor enzime.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCPR), al transportorilor MRP1, MRP2 sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente (multidrug resistance protein, MRP), al transportorilor anionici organici (TAO) TAO1 şi TAO3, al polipeptidei anionice organice transportoare 1B1 (TAOP1B1), al transportorilor cationici organici (TCO) TCO1 şi TCO2, al proteinei de respingere a mai multor medicamente şi toxinelor MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) şi al transportorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 şi TCON2.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 şi OCT2.

Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreţie renală. La persoanele cu funcţie renală normală, excreţia renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale.

Lenalidomida este slab metabolizată, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată prin urină.

Hidroxi-lenalidomida şi N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% şi, respectiv 1,83% din doza eliminată. Clearance-ul renal al lenalidomidei depăşeşte rata de filtrare glomerulară şi, prin urmare, aceasta este cel puţin secretată activ într-o oarecare măsură.

La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la voluntarii sănătoşi şi este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 39 şi 85 de ani şi indică faptul că vârsta nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiaţi la subiecţi cu insuficienţă renală datorată unor afecţiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcţiei renale: clearance-ul creatininei urinare, măsurat în decurs de 24 ore, şi clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcţiei renale (< 50 ml/minut), ceea ce determină o creştere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă şi, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecţi cu funcţie renală normală şi subiecţi cu insuficienţă renală uşoară. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienţii cu un clearance al creatininei > 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacienţii cu funcţie renală redusă < 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienţa renală nu modifică absorbţia orală a lenalidomidei.

Valorile Cmax au fost similare la indivizii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură şedinţă de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt descrise la pct. 4.2.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (N=16, bilirubină totală între >1 şi ≤1,5 x LSN sau AST > LSN) şi indică faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Alţi factori intrinseci

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că greutatea corporală (33 - 135 kg), sexul, rasa şi tipul de malignităţi hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienţi adulţi.

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuţă cărora li s-a administrat lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4 mg/kg şi zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformaţii externe, incluzând anus imperforat şi malformaţii ale extremităţilor superioare şi inferioare (părţi îndoite, scurtate, malformate, cu rotaţie anormală şi/sau absenţe ale unor părţi ale extremităţilor, oligo - şi/sau polidactilie) la descendenţii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat substanţa activă în timpul gestaţiei.

De asemenea, la unii fetuşi s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roşii în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat).

Lenalidomida are potenţialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după administrarea orală a fost > 2000 mg/kg şi zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a 75, 150 şi 300 mg/kg şi zi la şobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creştere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creşterea cea mai pronunţată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nici o reacţie adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg şi zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 4 şi 6 mg/kg şi zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate şi toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scăderea numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamaţia tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă şi atrofia măduvei osoase). La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a 1 şi 2 mg/kg şi zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularităţii măduvei osoase, o scădere uşoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide şi atrofie timică. La doza de 1 mg/kg şi zi s-a observat o scădere uşoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiaşi doze la om, calculată pe baza ASC.

Studiile de mutageneză in vitro (mutaţii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la şoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) şi in vivo (testul micronucleilor, efectuat la şobolan) nu au demonstrat existenţa unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic şi nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida.

Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 şi 20 mg/kg şi zi. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-a observat absenţa lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat apariţia ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-au observat, de asemenea, modificări ale ţesuturilor moi şi modificări scheletice fetale.

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

<Lenalidomidă STADA 2,5 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Eritrozină (E127)

Roşu Allura AC (E129)

Oxid roşu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 5 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Galben amurg FCF (E110)

Oxid negru de fier (E 172)

Oxid roşu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 7,5 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Eritrozină (E127)

Galben amurg FCF (E110)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 10 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Roşu Allura AC(E129)

Tartrazină (E102)

Galben amurg FCF (E110)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 15 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Roşu Allura AC(E129)

Tartrazină (E102)

Oxid negru de fier (E 172)

Oxid roşu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 20 mg capsule>

Albastru strălucitor FCF (E133)

Roşu Allura AC (E129)

Oxid roşu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină <Lenalidomidă STADA 25 mg capsule>

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Cerneală pentru inscripţionare:

Shellac

Soluţie de amoniac concentrată

Oxid negru de fier (E 172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii cu blistere din PVC-ACLAR/Al a câte 7 capsule.

<Lenalidomidă STADA 2,5 mg capsule> <Lenalidomidă STADA 5 mg capsule>

Marimi de ambalaj cu 7 sau 21 capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

<Lenalidomidă STADA 7,5 mg capsule> <Lenalidomidă STADA 10 mg capsule> <Lenalidomidă STADA 15 mg capsule> <Lenalidomidă STADA 20 mg capsule> <Lenalidomidă STADA 25 mg capsule>

Marime de ambalaj cu 21 capsule.

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, pielea trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate riguros cu apă.

Orice medicament sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.

STADA M&D SRL

Strada Sfântul Elefterie, nr. 18, Parte A, etaj 1, sector 5, București, România

10942/2018/01-02 10943/2018/01-02 10944/2018/01 10945/2018/01 10946/2018/01 10947/2018/01 10948/2018/01

Data primei autorizări: August 2018

Iulie 2019