LENALIDOMIDA AUROBINDO 10mg capsule prospect medicament

Lenalidomidă Aurobindo 5 mg capsule

Lenalidomidă Aurobindo 10 mg capsule

Lenalidomidă Aurobindo 15 mg capsule

Lenalidomidă Aurobindo 25 mg capsule

Lenalidomidă Aurobindo 5 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 5 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 40 mg.

Lenalidomidă Aurobindo 10 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 10 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 80 mg.

Lenalidomidă Aurobindo 15 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 15 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 120 mg.

Lenalidomidă Aurobindo 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine lenalidomidă 25 mg.

Fiecare capsulă conţine lactoză 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Lenalidomidă Aurobindo 5 mg capsule: [dimensiune 17,8 mm]

Capsule din gelatină de mărimea ‘2’ cu capac și corp opace de culoare albă, imprimate cu cu cerneală neagră cu“L5” pe capac, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape galben pal.

Lenalidomidă Aurobindo 10 mg capsule: [dimensiune 21,4 mm]

Capsule de mărimea ‘0’ cu capac de culoare verde (olive)și corp opac de culoare portocaliu, imprimate cu cerneală neagră cu “L10” pe capac, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape galben deschis.

Lenalidomidă Aurobindo 15 mg capsule: [dimensiune 21,4 mm]

Capsule de mărimea ‘0’ cu capac și corp opace de culoare portocaliu închis, imprimate cu cerneală neagră cu“L15” pe capac, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape galben pal.

Lenalidomidă Aurobindo 25 mg capsule: [dimensiune 21,4 mm]

Capsule de mărimea ‘0’ cu capac și corp opace de culoare albă, imprimate cu cerneală neagră cu “L25” pe capac, conținând o pulbere de culoare albă până la aproape galben pal.

Lenalidomidă Aurobindo , ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul de întreţinere al pacienţilor adulţi cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem.

Lenalidomidă Aurobindo, în tratament combinat (vezi pct. 4.2), este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netratat anterior, care nu sunt eligibili pentru transplant.

Lenalidomidă Aurobindo este indicat, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puţin un tratament anterior.

Lenalidomidă Aurobindo, ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu anemie dependentă de transfuzie din cauza sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar -1, asociate cu o anomalie citogenetică prin deleția 5q izolată, când alte opțiuni terapeutice sunt insuficiente sau inadecvate.

Lenalidomidă Aurobindo , ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta recidivant sau refractar (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Lenalidomidă Aurobindo în asociere cu rituximab (anticorp anti-CD20) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular tratat anterior (Gradul 1 - 3a).

Tratamentul cu Lenalidomidă Aurobindo trebuie supravegheat de către un medic cu experiență în administrarea tratamentelor citostatice.

Pentru toate indicaţiile descrise mai jos:

- Doza este modifciată în funcție de datele clinice și de laborator (vezi pct. 4.4).

- Ajustările de doze, în timpul tratamentului şi la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.

- În cazul apariţiei neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor.

- Dacă au trecut mai puţin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă şi va lua doza următoare a doua zi, la ora obişnuită.

- Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă Numărul Absolut de Neutrofile (NAN0 este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii pot continua tratamentul cu lenalidomidă şi dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranţei.

- Etapele reducerii dozelor Lenalidomidăa Dexametazonăa

Doza inițială 25 mg 40 mg

Nivel de dozaj - 0 mg 20 mg

Nivel de dozaj - 2 15 mg 12 mg

Nivel de dozaj - 3 10 mg 8 mg

Nivel de dozaj - 4 5 mg 4 mg

Nivel de dozaj - 5 2.5 mg Nu este cazul ª Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul cicluluia

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor a În cazul apariţiei toxicităţii de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puţin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile.

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăª

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 1 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu este singura formă de toxicitate observată doza iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la alte forme de toxicitate hematologică, dependente de nivelul de dozaj -1, o dată pe zi doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu 109/l lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

În cazul toxicităţii hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza iniţială) după ameliorarea funcţiei măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puţin 2 cicluri consecutive : NAN ≥1,5 x 109/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 109/l la începutul unui nou ciclu).

- Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant

Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 109/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 109/l.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă. Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/m2 suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).

Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Etapele reducerii dozelor

Lenalidomidăa

Doza inițială 25 mg

Nivel de dozaj -0 mg

Nivel de dozaj -2 15 mg

Nivel de dozaj -3 10 mg

Nivel de dozaj - 4 5 mg

Nivel de dozaj -5 2.5 mgª Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent

Atunci când numărul de trombocite Curs recomandat de acțiune

Scade la < 30 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj o dată pe zi Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la ≥ 50 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

* Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Atunci când NAN Curs recomandat de acțiuneaa Scade prima dată la < 0,5 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la ≥ 1 x 109/L atunci când Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la neutropenia este singura toxicitate observată doza inițială

Revine la ≥ 0,5 x 109/l atunci când se Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de observă alte toxicități hematologice d ozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afară de neutropenie

Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x Î ntreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l

Revine la ≥ 0.5 x 109/L Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

- Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de de întreţinere cu lenalidomidă, la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,5 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l.

Doza iniţială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/kg de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/kg de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienţii care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranţei vor fi trataţi cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Etapele reducerii dozelor Lenalidomidă Melfalan Prednison

Doza iniţială 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg

Nivel de dozaj -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg

Nivel de dozaj -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg

Nivel de dozaj -3 2,5 mg Nu este cazul 0,25 mg/kg a Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi se va menţine nivelul de dozaj al lenalidomidei

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată Scade pentru prima dată la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă şi melfalan, la nivelul de dozaj -1 Pentru fiecare scădere ulterioară la valori 30 x 109/L Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de alte forme de toxicitate hematologică, dozaj -1, o dată pe zi dependente de doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu 109/l lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.

aLa discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

- Tratament de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi transplantului autolog de celule stem (TACS)

Tratamentul de întreţinere cu lenalidomidă trebuie iniţiat după recuperarea hematologică adecvată ulterioară

TACS la pacienţii fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109/l, şi/sau numărul de trombocite este < 75 x 109/l.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariţia intoleranţei. După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

- Etapele reducerii dozelor Doza iniţială (10 mg) În cazul creşterii dozei (15 mg) a

Nivel de dozaj -1 5 mg 10 mg

Nivel de dozaj -2 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg

Nivel de dozaj -3 Nu este cazul 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) Nu administraţi doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) a După 3 cicluri de întreţinere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi

Pentru fiecare scădere ulterioară sub 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi a La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie iniţiat dacă NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul de trombocite < 75 x 109/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 109/l.

Doza iniţială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 şi 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament şi, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.

Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenţie doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecţiunea şi starea bolii pacientului.

- Etapele reducerii dozelor

Doza iniţială 25 mg

Nivel de dozaj -5 mg

Nivel de dozaj -2 10 mg

Nivel de dozaj -3 5 mg

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acţiune terapeutică recomandată

Scade pentru prima dată până la valori < 30 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 30 x 109/l

Revine la valori ≥ 30 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când numărul de neutrofile Acţiune terapeutică recomandatăa

Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când neutropenia Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza este singura formă de toxicitate observată iniţială, o dată pe zi

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l, când se observă şi Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de alte forme de toxicitate hematologică, dependente de dozaj -1, o dată pe zi doză, în afara neutropeniei

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 109/l

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi ª La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adaugă factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 0,5 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 25 x 109/l.

Doza inițială recomandată este de 10 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

- Etapele reducerii dozelor 10 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 21, la intervale de 28

Doza inițială zile

Nivel de dozaj -1 5,0 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 z ile

Nivel de dozaj -2 2,5 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

Nivel de dozaj -3 2,5 la fiecare două zile, în zilele 1 până la 28, la intervale de 28 zile

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade până la valori < 25 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l în Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la cel puțin 2 ocazii timp de ≥ 7 zile sau când următorul nivel inferior de dozaj (nivel de numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 109/l în dozaj -1, - 2 sau -3) orice moment

* Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 0.5 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă

Revine la valori ≥ 0,5 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, - 2 sau -3)

Întreruperea administrării lenalidomidei

Pacienții care nu prezintă cel puțin un răspuns eritroid minor în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului, demonstrat printr-o reducere cu cel puțin 50% a necesarului de transfuzii sau, în cazul în care nu s-au efectuat transfuzii, o creștere de 1 g/dl a valorilor hemoglobinei, trebuie să întrerupă tratamentul cu lenalidomidă.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.

- Etapele reducerii dozelor

Doza inițială 25 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -0 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -2 15 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -3 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -4 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile

Nivel de dozaj -5 2,5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile1 5 mg o dată la două zile în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 de zile 1 - În țările în care capsula de 2,5 mg este disponibilă.

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

S cade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea hemoleucogramei complete (HCG) cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub 50 x 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥60 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5).

Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5.

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 1 x 109/l timp de cel puțin 7 Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și zile sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Scade la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau

Scade la valori < 0,5 x 109/l Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă 1 x 109/l timp de cel puțin 7 zile sau scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3, -4 sau -5). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -5.

Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1 x 109/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 109/l, cu excepția cazului în care este secundar infiltrării măduvei osoase de către limfom.

Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 20 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, pentru cel mult 12 cicluri de tratament. Doza inițială recomandată de rituximab este de 375 mg/m2 pe cale intravenosă (i.v.) în fiecare săptămână, în ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 zile, de la ciclul 2 la ciclul 5.

- Etapele reducerii dozelor

Doza inițială 20 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -2 10 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Nivel de dozaj -3 5 mg o dată pe zi în zilele 1 până la 21, la fiecare 28 zile

Pentru ajustări ale dozei ca urmare a toxicității rituximabului, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

- Trombocitopenie

Când numărul de trombocite Acțiune terapeutică recomandată

Scade la valori < 50 x 109/l Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la valori ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub 50 x 109/l efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Revine la ≥ 50 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3.

- Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie

Când NAN Acțiune terapeutică recomandată ª

Scade la valori < 1,0 x 109/l timp de cel Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și puțin 7 zile sau e fectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile

Scade la valori < 1,0 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau

Scade la valori < 0,5 x 109/l

Revine la valori ≥ 1.0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1)

Pentru fiecare scădere ulterioară la valori Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și sub 1 x 109/L timp de cel puțin 7 zile sau efectuarea HCG cel puțin la fiecare 7 zile scădere la valori < 1 x 109/l cu febră asociată (temperatură corporală ≥ 38,5°C) sau scădere la valori < 0,5 x109/l

Revine la valori ≥1.0 x 109/l Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2, -3). Nu se administrează doze sub nivelul de dozaj -3 ª La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se adaugă factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G)

Tuturor pacienților trebuie să li se administreze profilaxie pentru SLT (alopurinol, rasburicază sau echivalent, conform liniilor directoare instituționale) și aceștia trebuie să fie bine hidratați (pe cale orală) în prima săptămână a primului ciclu sau pe o perioadă mai lungă, în funcție de indicațiile clinice. În vederea monitorizării pentru SLT, pacienților trebuie să li se recolteze sânge pentru analize de biochimie săptămânal în timpul primului ciclu și conform indicațiilor clinice.

Tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat (în doză de întreținere) la pacienții cu SLT conform rezultatelor analizelor de laborator sau cu SLT clinic de gradul 1 sau, la latitudinea medicului, se va reduce doza cu un nivel de dozaj și se va continua administrarea lenalidomidei. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Poate fi necesar tratamentul cu rasburicază pentru scăderea hiperuricemiei. Se va lua în considerare spitalizarea pacientului, în funcție de decizia medicului.

La pacienții cu SLT clinic de gradul 2 - 4 se va întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se va recolta sânge pentru analize de biochimie săptămânal sau conform indicațiilor clinice. Trebuie asigurată hidratarea viguroasă pe cale intravenoasă și se va acorda tratament medical corespunzător, conform standardului de asistență medicală local, până la corectarea anomaliilor electrolitice. Tratamentul cu rasburicază și spitalizarea pacientului se vor efectua în funcție de decizia medicului. Când SLT se rezolvă la gradul 0, se va relua tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj, în funcție de decizia medicului (vezi pct 4.4).

Reacţie de exacerbare tumorală

La latitudinea medicului, tratamentul cu lenalidomidă poate fi continuat la pacienţii cu reacţie de exacerbare tumorală (RET) de gradul 1 sau 2 fără întrerupere sau modificare. La latitudinea medicului, se poate administra tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi cu durată limitată de acțiune și/sau analgezice narcotice. La pacienţii cu RET de gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul cu lenalidomidă și se începe tratamentul cu AINS, corticosteroizi și/sau analgezice narcotice.

Când RET se rezolvă la ≤ gradul 1, se reia tratamentul cu lenalidomidă la același nivel de dozaj pentru tot restul ciclului. Pacienţii pot fi trataţi pentru gestionarea simptomelor conform ghidurilor de tratament pentru RET de gradul 1 şi 2 (vezi pct. 4.4).

În cazul altor forme de toxicitate de gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate cu administrarea lenalidomidei, tratamentul se întrerupe şi se reîncepe doar la următorul nivel inferior de dozaj, când toxicitatea a revenit la gradul ≤ 2, în funcţie de decizia medicului.

Oprirea sau întreruperea administrării lenalidomidei trebuie avută în vedere în cazul erupţiilor cutanate de gradul 2 sau 3. Lenalidomida trebuie întreruptă în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupţiei cutanate de gradul 4, erupţiei cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează sindromul Stevens-

Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (NET) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS); tratamentul nu trebuie reluat în urma întreruperii datorate acestor reacţii.

- Copii şi adolescenţi

Lenalidomidă Aurobindo nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, de la naştere şi până la o vârstă mai mică de 18 ani, din motive legate de siguranţă (vezi pct. 5.1).

- Vârstnici

Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2. Lenalidomida a fost utilizată în studii clinice la pacienţii cu mielom multiplu cu vârsta de până la 91 ani, la pacienții cu sindroame mielodisplazice cu vârsta de până la 95 de ani și la pacienții cu limfom cu celule de manta cu vârsta de până la 88 de ani. (vezi pct. 5.1).

Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant

Pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi mai mare trebuie să fie evaluaţi cu prudență înainte de a lua în considerare acest tratament (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor cu vârsta mai mare de 75 ani trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, doza iniţială de dexametazonă este de 20 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.

Nu este propusă nicio ajustare a dozei pentru pacienţii cu vârsta mai mare de 75 ani care sunt trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat cu vârsta de 75 ani şi peste cărora li s-a administrat lenalidomidă, a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor adverse grave şi reacţiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului.

Tratamentul asociat cu lenalidomidă a fost mai puţin tolerat de pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat şi vârsta mai mare de 75 ani comparativ cu populaţia mai tânără. Aceşti pacienţi au întrerupt într-o proporţie mai mare tratamentul pe motiv de intoleranţă (evenimente adverse de gradul 3 sau 4 şi evenimente adverse grave), comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 ani.

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

Procentul de pacienţi cu mielom multiplu cu vârsta de 65 ani sau peste nu a fost semnificativ diferit pentru grupul lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupul placebo/dexametazonă. Nu a fost observată o diferenţă între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea tratamentului, dar nu se poate exclude o predispoziţie mai mare la pacienţii mai vârstnici.

Pentru pacienții cu sindroame mielodisplazice cărora li s-a administrat tratament cu lenalidomidă nu a fost observată o diferență între pacienții cu vârsta de peste 65 ani și pacienții mai tineri, în ceea ce privește siguranța și eficacitatea tratamentului.

În cazul pacienților cu limfom cu celule de manta tratați cu lenalidomidă, nu s-a observat nicio diferență în ceea privește siguranța și eficacitatea între pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste și pacienții cu vârsta sub 65 de ani.

Pentru pacienții cu limfom folicular cărora li se administrează tratament cu lenalidomidă în asociere cu rituximab, rata generală a evenimentelor adverse este similară la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții sub vârsta de 65 ani. În general nu s-au observat diferențe în ceea privește eficacitatea între cele două grupe de vârstă.

- Pacienţi cu insuficienţă renală

Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienţii cu grade mai pronunţate de insuficienţă renală pot avea o toleranţă redusă la tratament (vezi pct. 4.4). Alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale..

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi mielom multiplu, sindroame mielodisplazice, limfom cu celule de manta sau limfom folicular.

Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul iniţierii terapiei şi pe parcursul tratamentului, în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată sau severă sau cu insuficienţă renală în stadiu final.

Nu există experienţă cu studii de fază III privind insuficienţa renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).

Funcţia renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficienţă renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficienţă renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă) 15 mg, la fiecare două zile

Insuficienţă renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) dializă, doza trebuie administrată după dializă. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În ţările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

Funcția renală (Clcr) Ajustarea dozei

Insuficiență renală moderată Doza inițială 5 mg o dată pe zi (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

Nivel de dozaj 2,5 mg o dată pe zi

- 1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două zile

- 2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

Insuficiență renală severă D oza inițială 2,5 mg o dată pe zi (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor dializă) repetitive de 28 zile)

Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două zile -1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) )

Nivel de dozaj 2,5 mg de două ori pe săptămână -2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) D oză inițială 2,5 mg o dată pe zi (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) (zilele 1 până la 21 ale ciclurilor

În zilele cu dializă, doza trebuie repetitive de 28 zile) administrată după efectuarea dializei. Nivel de dozaj 2,5 mg la fiecare două zile -1* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

Nivel de dozaj 2,5 mg de două ori pe săptămână -2* (zilele 1 până la 28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile)

* Pașii recomandați pentru reducerea dozei pe durata tratamentului și reluarea tratamentului pentru gestionarea neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau a altei toxicități de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida, după cum se descrie mai sus.

F uncția renală (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile)

Insuficiență renală moderată 10 mg, o dată pe zi1 (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)

Insuficiență renală severă 7,5 mg o dată pe zi2 (Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita 15 mg, la fiecare două zile dializă)

Insuficiență renală în stadiu final (IRSF) 5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă) administrată după dializă.

. 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar îl tolerează. 2 În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.

F uncția renală (Clcr) Ajustarea dozei (Zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile)

Insuficiență renală moderată mg, o dată pe zi1, 2 (30 ≤ Clcr < 60 mL/minut)

Insuficiență renală severă N u sunt disponibile date3 (Clcr < 30 mL/minut, fără a necesita dializă)

Insuficiență renală în stadiu final N u sunt disponibile date3 (IRSF) (Clcr < 30 mL/minut, necesitând dializă) 1 Doza poate fi mărită la 15 mg, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul a tolerat tratamentul. 2 Pentru pacienții cu doză inițială de 10 mg, în cazul scăderii dozei pentru tratamentul neutropeniei sau trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 sau pentru altă toxicitate de gradul 3 sau 4 considerată a fi asociată cu lenalidomida doza nu trebuie scăzută sub 5 mg la fiecare două zile sau 2,5 mg o dată pe zi. 3 Pacienții cu insuficiență renală severă sau IRSF au fost excluși din studiu.

După iniţierea terapiei cu lenalidomidă, modificarea ulterioară a dozei de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie să se bazeze pe toleranţa individuală a pacientului la tratament, după cum se descrie mai sus.

- Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice privind utilizarea lenalidomidei la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi nu există recomandări specifice privind regimul de dozaj.

Lenalidomidă Aurobindo capsule trebuie administrat pe cale orală aproximativ la aceeaşi oră în zilele programate.Capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate. Ele trebuie înghiţite întregi, de preferinţă cu apă, cu sau fără alimente.

Se recomandă a se apăsa pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Femei gravide

- Femei aflate în perioada fertilă, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite toate condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente, înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Atenţionări privind sarcina

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de asteptat apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Condiţiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepţia cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.

Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care îndeplineşte cel puţin unul dintre următoarele criterii:

- vârsta peste 50 ani şi amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie la vârsta fertilă).

- insuficienţă ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog

- salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente

- genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină.

Lenalidomida este contraindicată la femeilor aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:

- pacienta înţelege riscul teratogen prevăzut pentru făt

- pacienta înţelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu 4 săptămâni înaintea iniţierii tratamentului, pe toată durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului

- pacienta aflată la vârsta fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree

- pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace

- pacienta este informată şi înţelege posibilele consecinţe ale unei sarcini, precum şi necesitatea de a se adresa imediat unui medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă

- pacienta înţelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează prescripția cu lenalidomidă, în urma obţinerii unui rezultat negativ la testul de sarcină

- pacienta înţelege necesitatea de a efectua teste de sarcină şi acceptă efectuarea acestora la interval de 4 săptămâni, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată

- pacienta confirmă că înţelege riscurile şi precauţiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.

Pentru pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie, şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiţii: să înţeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă

- să înţeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate la vârsta fertilă şi care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este

- vasectomizat) pe parcursul tratamentului şi timp de 1 săptămână după întreruperea administrării dozelor şi/sau oprirea tratamentului.

- să înţeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament cu lenalidomidă sau la scurt timp după ce acesta a încetat tratamentul, trebuie să îşi informeze imediat medicul curant şi să îşi trimită partenera la un medic specializat sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Pentru femeile aflate la vârsta fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că:

- pacienta îndeplineşte condiţiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înţelegere

- pacienta a luat cunoştinţă de condiţiile menţionate mai sus.

Contracepţie

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace timp de 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului şi timp de 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepţia cazului în care pacienta se angajează să menţină o abstinenţă totală şi continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind iniţierea contracepţiei.

Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate:

- implant

- dispozitiv intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)

- acetat de medroxiprogesteron cu acțiune prelungită

- sterilizare tubară

- rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative

- anticoncepţionale care inhibă ovulaţia care conţin numai progesteron (de exemplu desogestrel)

Din cauza faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, şi, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente (vezi de asemenea pct. 4.5). Dacă o pacientă utilizează în mod obişnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menţine timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă (vezi pct. 4.5).

Implanturile şi dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.

Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, din cauza riscului potenţial de infecţie în momentul inserţiei şi de apariţie a unor pierderi de sânge semnificative la menstruaţie, care pot determina complicaţii la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.

Conform prevederilor locale, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puţin 25 mUI/ml, aşa cum este descris în continuare. Această cerinţă include femeile aflate la vârsta fertilă, care practică o abstinenţă totală şi continuă. În mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeaşi zi. La femeile aflate la vârsta fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripţiei medicale.

Înaintea iniţierii tratamentului

Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultaţiei medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultaţiei, în condiţiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puţin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul iniţierii tratamentului cu lenalidomidă.

Monitorizarea pacientelor şi încheierea tratamentului

Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la interval de 4 săptămâni, inclusiv după 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepţia cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultaţiei medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultaţii.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârşitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru o eliminare sigură.

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.

Profesioniștii din cadrul domeniului medical și îngrijitorii pacientului trebuie să folosească mânuși de unică folosință în momentul manipulării blisterul sai capsula. Femeile însărcinate sau care ar putea fi însărcinate nu trebuie să intre în contact cu blisterul sau capsula. (vezi pct. 6.6

Materiale educaționale, restricţii privind prescrierea şi distribuţia

Pentru a ajuta pacienţii să evite expunerea fătului la lenalidomidă, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza personalului medical materiale educaționale care să evidențieze atenţionările privind efectul teratogen anticipat al lenalidomidei şi să ofere recomandări cu privire la utilizarea metodelor contraceptive înaintea începerii tratamentului, precum şi la necesitatea efectuării testelor de sarcină. Medicul care prescrie tratamentul trebuie să informeze pacienţii şi pacientele cu privire la riscul teratogen așteptat şi măsurile stricte de prevenire a sarcinii, specificate în Programul de Prevenire a Sarcinii şi să pună la dispoziţia pacienţilor broşura cu un material educațional adecvat pentru pacient, cardul pacientului şi/sau un instrument echivalent, în conformitate cu sistemul naţional de implementare a cardurilor pentru pacienţi. În colaborare cu fiecare Autoritate Naţională Competentă a fost implementat un sistem de distribuţie controlată la nivel naţional. Sistemul de distribuţie controlată include utilizarea unui card al pacientului şi/sau un instrument echivalent pentru controlul prescrierii şi/sau distribuţiei şi de colectare a datelor detaliate referitoare la indicaţii, pentru a monitoriza îndeaproape utilizarea în afara indicaţiilor aprobate pe teritoriul naţional. În mod ideal, testul de sarcină, eliberarea prescripţiei medicale şi eliberarea medicamentului din farmacie ar trebui să aibă loc în aceeaşi zi.

La femeile aflate la vârsta fertilă, eliberarea medicamentului din farmacie trebuie să aibă loc în interval de 7 zile de la prescriere şi după un rezultat negativ al unui test de sarcină, supravegheat medical.

Recomandarea pentru femeile aflate la vârstă fertilă poate fi pentru o perioadă de maxim 4 săptămâni (vezi pct. 4.2), iar recomandarea pentru toți pacienții poate fi pentru o perioadă de maxim 12 săptămâni.

Alte atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi şi în primele 12 luni de utilizare în asociere cu dexametazonă. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi - inclusiv antecedente de tromboză - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape şi trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Evenimente de tromboembolie venoasă şi arterială

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat unui risc crescut de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară) şi a fost observată în măsură mai mică la administrarea lenalidomidei în asociere cu melfalan şi prednison.

La pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta, tratamentul cu lenalidomidă în monoterapie a fost asociat unui risc mai mic de tromboembolie venoasă (predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară), faţă de pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu alt medicament (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, combinaţia de lenalidomidă şi dexametazonă este asociată cu o creştere a riscului de tromboembolie arterială (predominant infarct miocardic şi eveniment cerebrovascular), această creştere fiind observată într-o mai mică măsură în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison. Riscul de TEA este mai scăzut la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în monoterapie decât la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în combinaţie cu alt medicament.

În consecinţă, pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru apariţia tromboemboliei - inclusiv tromboză anterioară - trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape. Trebuie să se ia măsuri pentru a se încerca minimizarea tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială şi hiperlipidemie).

Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de evenimente de tromboembolie pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi. În consecinţă, medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă. Tratamentul cu medicamente care stimulează eritropoieza trebuie întrerupt când concentraţia hemoglobinei depăşeşte 12 g/dl.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor de tromboembolie. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă simptome cum sunt dispnee, durere toracică, tumefiere a membrelor superioare şi inferioare. Se recomandă un tratament profilactic cu medicamente antitrombotice, în special la pacienţii care prezintă factori suplimentari de risc pentru apariţia trombozei. Decizia administrării unui tratament antitrombotic profilactic trebuie luată după evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenţi în cazul fiecărui pacient.

Dacă pacientul suferă orice eveniment tromboembolic, tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie să se înceapă terapia anticoagulantă standard. După stabilizarea stării pacientului cu tratamentul anticoagulant şi tratarea oricăror complicaţii ale evenimentului tromboembolic, tratamentul cu lenalidomidă poate fi reluat la doza iniţială, în funcţie de evaluarea raportului beneficiu-risc. Pacientul trebuie să continue terapia anticoagulantă pe parcursul tratamentului cu lenalidomidă.

La pacienții tratați cu lenalidomidă au fost raportate cazuri de hipertensiune pulmonară, dintre care unele letale. Pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor unei boli cardiopulmonare subiacente înainte de inițierea și în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Neutropenia şi trombocitopenia

Efectele toxice principale care limitează doza de lenalidomidă includ neutropenia şi trombocitopenia.

Pentru monitorizarea citopeniilor, la iniţierea tratamentului cu lenalidomidă, săptămânal, în decursul primelor 8 săptămâni de tratament şi, ulterior, lunar, trebuie efectuată o hemoleucogramă completă, inclusiv determinarea numărului de leucocite şi formula leucocitară, determinarea numărului de trombocite, valorile hemoglobinei şi hematocritului. La pacienţii cu limfom cu celule de manta, schema de monitorizare trebuie să includă monitorizarea la interval de 2 săptămâni în ciclurile 3 şi 4 şi la începutul fiecărui ciclu după aceea. La pacienții cu linfom folicular, schema de monitorizare trebuie sa includă monitorizare săptămânală pentru primele trei săptămâni ale ciclului 1 (28 de zile), la fiecare două săptămâni în timpul ciclurilor 2-4, apoi la începutul fiecărui ciclu ulterior. Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

În cazul apariţiei neutropeniei, medicul trebuie să ia în considerare posibilitatea utilizării factorilor de creştere pentru tratarea pacienţilor. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat episoadele febrile.

Se recomandă ca pacienţii şi medicii să urmărească cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

Administrarea concomitentă a lenalidomidei cu alte medicamente mielosupresive trebuie efectuată cu prudenţă.

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Reacţiile adverse din studiul CALGB 100104 au inclus evenimente raportate după administrarea de melfalan în doze crescute şi TACS (HDM/TACS), precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză a identificat evenimente care au apărut după începerea tratamentului de întreţinere. În studiul

IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

În ansamblu, neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile la care s-a administrat placebo în cadrul a 2 studii care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02). Evenimentele adverse de neutropenie induse de terapie și care au dus la întreruperea tratamentului au fost raportate la 2,2 % dintre pacienții din studiul CALGB 100104 și, respectiv, la 2,4% dintre pacienții din studiul 2005-02. Neutropenia febrila de grad 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul cu tratament de întreținere cu lenalidomidă, comparativ cu grupul cu administrare de placebo, în ambele studii (0,4% comparativ cu 0,5% [0,4% comparativ cu 0,5% după începerea tratamentului de întreținere] în studiul CALGB 100104 și, respectiv, 0,3% comparativ cu 0% în studiul IFM 2005-02). Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat episoadele febrile, putând fi necesare întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 şi 4 a fost observată cu o frecvenţă mai mare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul a 4 studii care au evaluat terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în studiul CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în studiul IFM 2005-02). Se recomandă ca pacienţii şi medicii să monitorizeze cu atenţie apariţia semnelor şi simptomelor determinate de evenimentele hemoragice, inclusiv peteşii şi epistaxis, în special în cazul pacienţilor cărora li se administrează medicamente concomitente care pot produce hemoragie (vezi pct. 4.8 Tulburări hemoragice).

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă (RVd) comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777. Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupele de tratament cu RVd și Rd (0,0% față de 0,4%). Pacienții trebuie instruiți să raporteze cu promptitudine episoadele febrile; poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost sesizată cu o mai mare frecvență în grupul de tratament RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd. (17.2% față de 9.4%).

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Neutropenia de gradul 4 a fost observată în măsură mai mică în cadrul grupurilor de tratament cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, decât în grupul comparator (8,5% din grupurile Rd [tratament continuu] şi Rd18 [tratament pe parcursul a 18 cicluri de patru săptămâni] comparativ cu 15% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost concordante cu grupul comparator (0,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă din grupurile Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în grupul celor trataţi cu melfalan/prednison/talidomidă, vezi pct. 4.8).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată în mai mică măsură în cadrul grupurilor de tratament Rd şi Rd18 decât în grupul comparator (8,1% comparativ cu, respectiv, 11,1%).

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în grupul de tratament cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de lenalidomidă [MPR+R] şi la pacienţii trataţi cu melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmat de placebo [MPR+p] comparativ cu 7,8% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (1,7% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 0,0% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% la pacienţii trataţi cu MPR+R/MPR+p comparativ cu 13,7% la pacienţii trataţi cu MPp+p; vezi pct. 4.8).

- Mielom multiplu: pacienți cu cel puțin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă; vezi pct. 4.8).

- Sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, tratamentul cu lenalidomidă este asociat cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 şi 4 şi trombocitopeniei, comparativ cu pacienţii cărora li se administrează placebo (vezi pct. 4.8).

- Limfom cu celule de manta

Tratamentul cu lenalidomidă la pacienţii cu limfom cu celule de manta este asociat cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 şi 4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (vezi pct. 4.8).

- Limfom folicular

Combinația de lenalidomidă și rituximab la pacienții cu limfom folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 și 4, comparativ cu pacienții din grupul cu placebo/rituximab. Episoadele de neutropenie febrilă și trombocitopenie de gradul 3 și 4 au fost observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism. Se recomandă un control optim al comorbidităţilor înaintea iniţierii tratamentului. Se recomandă monitorizarea iniţială şi continuă a funcţiei tiroidiene.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, despre care se cunoaşte că determină o neuropatie periferică gravă.

Nu s-a înregistrat o creştere a incidenței neuropatiei periferice la utilizarea lenalidomidei împreună cu dexametazonă sau melfalan și prednizon sau monoterapie cu lenalidomidă la utilizarea de lungă durată a lenalidomidei pentru tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat.

Combinația de lenalidomidă cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă la pacienți cu mielom multiplu este asociată cu o frecvență crescută a neuropatiei periferice. Frecvența a fost mai scăzută în cazul administrării bortezomib pe cale subcutanată. Pentru mai multe informații, vezi pct. 4.8 și RCP pentru bortezomib.

Reacţia de exacerbare tumorală şi sindromul de liză tumorală

Deoarece lenalidomida are acţiune antineoplazică, administrarea sa poate determina apariţia complicaţiilor induse de sindromul de liză tumorală (SLT). SLT şi reacţia de exacerbare tumorală (RET) au fost observate mai frecvent la pacienţii cu leucemie limfocitară cronică (LLC) şi mai puţin frecvent la pacienţii cu limfoame, care fuseseră trataţi cu lenalidomidă. În timpul tratamentului cu lenalidomidă au fost raportate cazuri letale de SLT. Pacienţii care prezintă riscul de a dezvolta SLT şi RET sunt cei care prezintă înainte de tratament o încărcătură tumorală mare. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când lenalidomida este introdusă în tratamentul acestor pacienţi. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi îndeaproape, în special în timpul primului ciclu sau la creşterea dozei, şi se impune adoptarea măsurilor de precauţie corespunzătoare.

SLT a fost raportat rar la pacienţii cu MM trataţi cu lenalidomidă şi nu au existat raportări la pacienţii cu

SMD trataţi cu lenalidomidă.

- Limfom cu celule de manta

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Pacienții cu o valoare a Indicelui de prognostic internațional pentru limfom cu celule de manta (MIPI) mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea începerii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita progresia bolii (PB). Pacienții din studiile MCL-002 și MCL-001 care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi,

AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și pct. 4.8).

- Limfom folicular

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea RET. Reacția de exacerbare tumorală poate imita PB. Pacienții care au manifestat RET de gradul 1 și 2 au fost tratați cu corticosteroizi, AINS și/sau analgezice narcotice pentru gestionarea simptomelor RET. Decizia de a adopta măsuri terapeutice pentru

RET trebuie să se ia după evaluarea clinică atentă a fiecărui pacient în parte (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Se recomandă monitorizarea și evaluarea atentă pentru depistarea SLT. Pacienții trebuie să fie bine hidratați și să li se administreze profilaxie pentru SLT; în plus, li se va recolta săptămânal sânge pentru efectuarea analizelor de biochimie în timpul primului ciclu sau pentru mai mult timp, după cum este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.2 și 4.8).

* Limfom cu celule de manta

Lenalidomida nu este recomandată pentru tratamentul pacienţilor cu încărcătură tumorală mare, dacă sunt disponibile alte opţiuni de tratament.

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, înregistrându-se 16/81 (20%) decese premature în grupul cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (40%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului MCL-002, în timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control.

Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%).

Prin urmare, pacienţii cu încărcătură tumorală mare trebuie atent monitorizaţi pentru a depista reacţiile adverse (vezi pct. 4.8), inclusiv semnele de apariţie a reacţiei de exacerbare tumorală (RET). Consultaţi pct. 4.2 pentru ajustările dozelor în caz de RET.

Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥3 cm.

Reacţii alergice și reacții cutanate severe

S-au raportat cazuri de reacţii alergice inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, TEN și DRESS, la pacienții tratați cu lenalidomidă (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele acestor reacții de către medicii lor prescriptori și trebuie să li se recomande să solicite imediat asistență medicală dacă dezvoltă aceste simptome. Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit în cazul angioedemului, reacției anafilactice, erupțiilor cutanate exfoliative sau buloase sau dacă se suspectează SSJ, NET sau DRESS și nu trebuie reluat după ce a fost oprit din cauza apariției acestor reacții.

Întreruperea sau oprirea tratamentului cu lenalidomidă trebuie luate în considerare în cazul altor forme de reacții cutanate, în funcție de severitate. Pacienţii cu antecedente de reacţii alergice în timpul tratamentului cu talidomidă, trebuie strict monitorizaţi, deoarece în literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă.

În studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă (3,98 la 100 persoane-ani), s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor maligne primare suplimentare (TMPS) [cazuri de leucemie mieloidă acută (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD)] comparativ cu grupele de control (1,38 la 100 persoane-ani). TMPS neinvazive au fost reprezentate de carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase. Majoritatea TMPS invazive au fost tumori maligne solide.

În cadrul studiilor clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat neeligibili pentru transplant, s-a observat o incidenţă de 4,9 ori mai mare a TMPS hematologice (cazuri de LMA, SMD) la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison până la progresia bolii (1,75 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,36 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenţă de 2,12 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă (9 cicluri) în asociere cu melfalan şi prednison (1,57 la 100 persoane-ani) comparativ cu melfalan în asociere cu prednison (0,74 la 100 persoane-ani).

La pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni, incidenţa TMPS hematologice (0,16 la 100 persoane-ani) nu a înregistrat niveluri crescute comparativ cu administrarea de talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (0,79 la 100 persoane-ani).

S-a observat o incidenţă de 1,3 ori mai mare a TMPS solide la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii sau timp de 18 luni (1,58 la 100 persoane-ani) comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (1,19 la 100 persoane-ani).

La pacienții cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, rata incidenței TMPS hematologice a fost de 0,00 - 0,16 per 100 persoane-ani, iar rata incidenței TMPS solide, de 0,21 - 1,04 per 100 persoane-ani.

Riscul crescut de tumori maligne primare suplimentare asociat cu lenalidomida este relevant, de asemenea, în contextul NDMM după transplantul de celule stem. Deşi acest risc nu este complet caracterizat, el trebuie avut în vedere atunci când se ia în considerare şi se utilizează lenalidomida pentru aceste cazuri.

Rata incidenţei afecţiunilor hematologice maligne, mai ales LMA, SMD şi tumori maligne cu celule B (inclusiv limfom Hodgkin), a fost de 1,31 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă şi 0,58 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,02 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS). Rata incidenţei TMPS solide a fost de 1,36 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament cu lenalidomidă şi 1,05 per 100 persoane-ani pentru grupul cu tratament placebo (1,26 per 100 persoane-ani pentru pacienţii expuşi la lenalidomidă după TACS şi 0,60 per 100 persoane-ani pentru pacienţii care nu au fost expuşi la lenalidomidă după TACS).

Riscul apariţiei TMPS hematologice trebuie avut în vedere înaintea începerii tratamentului cu lenalidomidă, fie în asociere cu melfalan, fie imediat după administrarea de melfalan în doză mare şi TACS. Medicii trebuie să evalueze atent pacienţii înaintea şi în timpul tratamentului, utilizând metodele standard de depistare a cazurilor de neoplazii pentru a monitoriza apariţia TMPS şi să instituie tratamentul după cum este indicat.

* Cariotip

Variabilele inițiale, incluzând o citogenetică complexă, sunt asociate cu progresia către LMA la subiecții depedenți de transfuzii și cu anomalie Del (5q). În cadrul unei analize combinate a două studii clinice cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1, subiecții cu citogenetică complexă au prezentat riscul cumulativ maxim de progresie către LMA estimat la 2 ani (38,6%). Frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani la pacienții cu anomalie izolată Del (5q) a fost de 13,8% comparativ cu 17,3% pentru pacienții cu Del (5q) și o anomalie citogenetică suplimentară.

În consecință, nu se cunoaște raportul beneficiu/risc al lenalidomidei când SMD este asociat cu Del (5q) și citogenetică complexă.

- Statusul TP53

O mutație TP53 este prezentă la 20-25% dintre pacienții cu SMD cu risc scăzut asociat cu Del 5q și este asociată cu un risc mai mare de progresie către leucemia mieloidă acută (LMA). Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1 (MDS-004), frecvența estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienții cu pozitivitate IHC-p53

TP53 (nivel de testare 1% a colorației nucleare intense, utilizând o evaluare imunohistochimică a proteinei p53 ca substituent pentru mutația TP53) și de 3,6% la pacienții cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038) (vezi pct. 4.8).

În cazul limfomului cu celule de manta, LMA, tumorile maligne cu limfocite B și cancerul de piele nemelanomatos (CPNM) reprezintă riscuri identificate.

În cadrul unui studiu clinic privind iNHL recidivant/refractar, care a inclus pacienți cu limfom folicular, nu s-a observat un risc crescut de apariție a TMPS în grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul placebo/rituximab. TMPS hematologice de LMA au avut o rată de incidență de 0,29 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 0,29 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab. Rata de incidență a TMPS hematologice și solide (excluzând cancerul de piele nemelanomatos) a fost de 0,87 la 100 persoane-ani în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu 1,17 la 100 persoane-ani la pacienții cărora li s-a administrat placebo/rituximab, cu o perioadă mediană de urmărire de 30,59 luni (interval cuprins între 0,6 și 50,9 luni).

Cancerele de piele nemelanomatoase reprezintă riscuri identificate și includ carcinoamele cutanate cu celule scuamoase sau carcinoamele cu celule bazale.

Medicii trebuie să monitorizeze pacienții pentru a depista apariția TMPS. Atunci când se ia în considerare tratamentul cu lenalidomidă, trebuie avut în vedere atât beneficiul potențial al tratamentului cu lenalidomidă, cât și riscul de TMPS.

Insuficienţa hepatică, incluzând cazurile letale, a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat: s-au raportat insuficienţă hepatică acută, hepatită toxică, hepatită citolitică, hepatită colestatică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică. Mecanismele hepatotoxicităţii severe induse medicamentos rămân necunoscute, deşi, în unele cazuri, boala hepatică virală preexistentă, nivelurile iniţiale ridicate ale enzimelor hepatice şi, posibil, tratamentul cu antibiotice pot reprezenta factori de risc.

S-au raportat frecvent valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, în general asimptomatice şi reversibile după întreruperea administrării dozelor. După ce parametrii revin la valorile iniţiale se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu doze mai mici.

Lenalidomida este excretată prin rinichi. Ajustarea dozei este importantă la pacienţii cu insuficienţă renală pentru a se evita concentraţiile plasmatice crescute care pot determina un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hematologice şi hepatotoxicităţii cu frecvenţă mai mare. Se recomandă monitorizarea funcţiei hepatice, în special în cazul în care există o infecţie hepatică virală în antecedente sau concomitentă, sau când lenalidomida este asociată cu medicamente despre care se cunoaşte faptul că provoacă disfuncţie hepatică.

Infecţie cu sau fără neutropenie

Pacienţii cu mielom multiplu sunt predispuşi la apariţia infecţiilor, inclusiv pneumonie. S-a observat o rată mai mare de apariţie a infecţiilor la administrarea concomitentă de lenalidomidă cu dexametazonă, comparativ cu MPT la pacienţii cu MMND care nu sunt eligibili pentru transplant şi tratament de întreţinere cu lenalidomidă în comparaţie cu placebo, la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TACS. Infecţiile de gradul ≥ 3 au apărut în contextul neutropeniei la mai puţin de o treime din pacienţi. Pacienţii cu factori de risc cunoscuţi pentru infecţii trebuie monitorizaţi cu atenţie. Toţi pacienţii trebuie să fie consiliaţi să ceară asistenţă medicală cu promptitudine, la primul semn de infecţie (de exemplu tuse, febră etc.), permiţând astfel tratamentul precoce, în scopul reducerii severităţii.

La pacienții cărora li s-a administrat lenalidomidă au fost raportate cazuri de reactivare virală, inclusiv cazuri grave de reactivare a virusului varicelo-zosterian sau a virusului hepatitic B (VHB).

Unele dintre cazurile de reactivare virală au avut rezultat letal.

Unele dintre cazurile de reactivare a virusului varicelo-zosterian au determinat herpes zoster diseminat, meningită cu virusul varicelo-zosterian sau herpes zoster oftalmic, care au impus suspendarea temporară sau încetarea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Reactivarea hepatitei B a fost raportată cu frecvență rară la pacienții infectați anterior cu virusul hepatitic B cărora li s-a administrat lenalidomidă. Unele dintre aceste cazuri au progresat la insuficiență hepatică acută, determinând întreruperea tratamentului cu lenalidomidă și administrarea tratamentului antiviral adecvat.

Statusul infecţiei cu virus hepatitic B trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu lenalidomidă.

Pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul privind infecția cu VHB, se recomandă consultarea unui medic cu experiență în tratamentul hepatitei B. Trebuie procedat cu precauție la utilizarea lenalidomidei la pacienți infectați anterior cu VHB, inclusiv pacienți cu status pozitiv anti-HBc, dar AgHBs negativ. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.

În asociere cu lenalidomida au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv cazuri de deces. LMP a fost raportată după câteva luni sau câțiva ani de la începerea tratamentului cu lenalidomidă. În general, cazurile au fost raportate la pacienți care luau concomitent dexametazonă sau luaseră anterior tratament cu alte chimioterapice imunosupresoare. Medicii trebuie să îi monitorizeze pe pacienți la intervale regulate și trebuie să ia în considerare LMP în stabilirea diagnosticului diferențial la pacienții cu simptome neurologice ori semne sau simptome cognitive sau comportamentale noi sau care se agravează. De asemenea, pacienților trebuie să li se spună să își informeze partenerul sau persoanele care au grijă de pacienți cu privire la tratament, deoarece este posibil ca aceste persoane să observe simptome de care pacientul nu își dă seama.

Evaluarea pentru LMP trebuie să se bazeze pe examenul neurologic, investigații imagistice prin rezonanță magnetică ale creierului și analiza lichidului cefalorahidian pentru depistarea ADN-ului virusului John

Cunningham (JCV) prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau biopsie cerebrală cu testare pentru depistarea

JCV. Un rezultat negativ al testului PCR pentru depistarea JCV nu exclude LMP. Este posibil să se impună urmărirea și evaluarea ulterioară dacă nu poate fi stabilit alt diagnostic.

Dacă se suspectează LMP, administrarea medicamentului trebuie să fie suspendată până la excluderea diagnosticului de LMP. Dacă se confirmă LMP, tratamentul cu lenalidomidă trebuie întrerupt permanent.

Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat

S-a înregistrat o rată mai mare a intoleranţei (evenimente adverse de gradul 3 sau 4, evenimente adverse grave, întreruperea tratamentului) în cazul administrării lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat la pacienţii cu vârsta > 75 ani, stadiu ISS III, status ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut. Pacienţii trebuie să fie evaluaţi cu atenţie privind capacitatea de toleranţă a lenalidomidei în cadrul unui tratament combinat, luând în considerare vârsta, stadiul ISS III, statusul ECOG PS≤2 sau Clcr<60 ml/minut (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Cataracta a fost raportată cu frecvenţă sporită la pacienţii cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, în special în cazul utilizării de lungă durată. Se recomandă monitorizarea regulată a acuităţii vizuale.

Lenalidomidă Aurobindo capsule conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau cu sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat filmat, adică practic ‘’nu conține sodiu’’.

Medicamentele care stimulează eritropoieza sau alte medicamente care pot creşte riscul trombozei, cum sunt cele folosite în terapia de substituţie hormonală, trebuie utilizate cu prudenţă la pacienţii cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în asociere cu dexametazonă (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu contraceptivele orale. Lenalidomida nu este un inductor enzimatic. Într-un studiu in vitro cu hepatocite umane, lenalidomida, în diferite concentraţii testate, nu a provocat inducţia CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4/5. În consecinţă nu se aşteaptă o inducţie care să ducă la scăderea eficacităţii medicamentelor, inclusiv a contraceptivelor hormonale, în cazul administrării lenalidomidei în monoterapie. Cu toate acestea, se cunoaşte faptul că dexametazona este un inductor slab până la moderat al CYP3A4 şi este posibil să afecteze şi alte enzime şi proteine de transport.

Nu poate fi exclusă posibilitatea unei reduceri a eficacităţii contraceptivelor orale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Trebuie adoptate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă unor doze repetate de lenalidomidă 10 mg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unor doze unice de warfarină-R şi -S. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 25 mg warfarină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii lenalidomidei. Cu toate acestea, nu se cunoaşte dacă există interacţiuni în timpul utilizării clinice (tratament concomitent cu dexametazonă).

Dexametazona este un inductor enzimatic slab până la moderat; nu se cunoaşte efectul acesteia asupra warfarinei. În timpul tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiei de warfarină.

Administrarea concomitentă de lenalidomidă, în doză de 10 mg o dată pe zi şi de digoxină (0,5 mg în doză unică) a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a digoxinei cu 14%, cu un IÎ (interval de încredere) de 90% [0,52%-28,2%]. Nu se cunoaşte dacă efectul va fi diferit în utilizarea clincă (doze mai mari de lenalidomidă şi tratament concomitent cu dexametazonă). De aceea, în timpul tratamentului cu lenalidomidă, se recomandă monitorizarea concentraţiei de digoxină.

Există un risc crescut de rabdomioliză când statinele sunt administrate concomitent cu lenalidomidă, acest tip de administrare putând avea efect aditiv. În primele săptămâni de tratament este necesară o monitorizare clinică şi de laborator sporită.

Administrarea concomitentă de doze unice sau repetate de dexametazonă (40 mg o dată pe zi) nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei administrată în doze repetate (25 mg o dată pe zi).

Interacţiuni cu inhibitorii glicoproteinei P (P-gp)

In vitro, lenalidomida este un substrat al P-gp, dar nu este un inhibitor al P-gp. Administrarea concomitentă de doze repetate de chinidină (600 mg, de două ori pe zi), un inhibitor puternic al P-gp, sau de temsirolimus (25 mg), un inhibitor/substrat moderat al P-gp, nu are niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii lenalidomidei (25 mg). Administrarea concomitentă de lenalidomidă nu modifică farmacocinetica temsirolimus.

Din cauza potenţialului teratogen, lenalidomida trebuie prescrisă în cadrul unui Program de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.4), cu excepția cazului în care există dovezi sigure că pacientul sau pacienta nu are potenţial fertil.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. În cazul în care o pacientă rămâne gravidă în timpul tratamentului cu lenalidomidă, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări. În cazul în care rămâne gravidă partenera unui pacient de sex masculin aflat în tratament cu lenalidomidă, se recomandă ca ea să se adreseze unui medic specialist sau cu experienţă în teratologie, pentru evaluare şi recomandări.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantităţi extrem de mici în cursul tratamentului şi este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanţei la subiecţii sănătoşi (vezi pct. 5.2). Ca măsură de precauţie şi luând în considerare categoriile speciale de pacienţi cu timp prelungit de eliminare, cum sunt cei cu insuficienţă renală, toţi pacienţii de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să utilizeze prezervative pe întreaga durată a tratamentului, în timpul întreruperii temporare a tratamentului şi timp de o săptămână după întreruperea definitivă a acestuia, dacă partenerele lor sunt gravide sau se află la vârsta fertilă şi nu utilizează metode contraceptive.

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, care pot fi letale.

La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 5.3). De aceea se prevede un efect teratogen al lenalidomidei şi lenalidomida este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaşte dacă lenalidomida se excretă în laptele uman. În consecinţă, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu lenalidomidă.

Un studiu privind fertilitatea efectuat la şobolan la care s-a administrat lenalidomida în doze de până la 500 mg/kg (de aproximativ 200 până la 500 de ori dozele de 25 mg şi, respectiv, 10 mg la om, pe baza suprafeţei corporale) nu a evidenţiat reacţii adverse asupra fertilităţii şi nici toxicitate parentală.

Lenalidomida are influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost observate oboseală, ameţeli, somnolenţă, vertij şi vedere înceţoşată după utilizarea lenalidomidei. În consecinţă, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau a folosirii utilajelor.

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Pentru a determina reacţiile adverse din CALGB 100104, s-a aplicat o abordare conservativă. Reacţiile adverse descrise în Tabelul 1 au inclus evenimente raportate după HDM/TACS, precum şi evenimente din perioada tratamentului de întreţinere. O a doua analiză, care a identificat evenimente ce au apărut după începerea tratamentului de întreţinere, sugerează că frecvenţele descrise în Tabelul 1 ar putea fi mai mari decât cele observate în timpul tratamentului de întreţinere. În IFM 2005-02, reacţiile adverse au fost numai cele din perioada tratamentului de întreţinere.

Reacţii adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul terapiei de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu placebo au fost:

* Pneumonii (10.6%; termen combinat) din IFM 2005-02

* Infecţie pulmonară (9,4% [9,4% după începerea tratamentului de întreţinere]) din CALGB 100104

În studiul IFM 2005-02, reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (60,8%), bronşită (47,4%), diaree (38,9%), rinofaringită (34,8%), spasme musculare (33,4%), leucopenie (31,7%), astenie (29,7%), tuse (27,3%), trombocitopenie (23,5%), gastroenterită (22,5%) și pirexie (20,5%).

În studiul CALGB 100104 reacţiile adverse observate mai frecvent în timpul tratamentului de întreţinere cu lenalidomidă, versus placebo au fost neutropenie (79,0% [71,9% după începerea tratamentului de întreţinere]), trombocitopenie (72,3% [61,6%]), diaree (54,5% [46,4%]), erupţie cutanată (31,7% [25,0%]), infecţie a tractului respirator superior (26,8% [26,8%]), fatigabilitate (22,8% [17,9%]), leucopenie (22,8% [18,8%]) şi anemie (21,0% [13,8%]).

În studiul SWOG S0777, reacțiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă administrate pe cale intravenoasă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost:

* Hipotensiune arterială (6,5%), infecție pulmonară (5,7%), deshidratare (5,0%)

Reacțiile adverse observate mai frecvent pentru lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, comparativ cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă, au fost: Fatigabilitate (73,7%), neuropatie periferică (71,8%), trombocitopenie (57,6%), constipație (56,1%), hipocalcemie (50,0%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥ 5%) în cazul administrării de lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică (Rd şi Rd18), comparativ cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) au fost:

- Pneumonie (9.8%)

- Insuficiență renală (inclusiv acută) (6,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul Rd sau Rd18, comparativ cu MPT au fost: diaree (45,5%), fatigabilitate (32,8%), dorsalgie (32,0%), astenie (28,2%), insomnie (27,6%), erupţii cutanate tranzitorii (24,3%), inapetenţă (23,1%), tuse (22,7%), febră (21,4%) şi spasme musculare (20,5%).

Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţi care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent (≥5%) în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de tratament de întreţinere cu lenalidomidă (MPR+R) sau în cazul administrării de melfalan, prednison şi lenalidomidă, urmată de administrare de placebo (MPR+p), comparativ cu administrarea de melfalan, prednison şi placebo, urmată de placebo (MPp+p) au fost:

- Neutropenie febrilă (6,0%)

- Anemie (5,3%)

Reacţiile adverse observate mai frecvent în cazul MPR+R sau MPR+p, comparativ cu MPp+p au fost: neutropenie (83,3%), anemie (70,7%), trombocitopenie (70,0%), leucopenie (38,8%), constipaţie (34,0%), diaree (33,3%), erupţii cutanate tranzitorii (28,9%), febră (27,0%), edem periferic (25,0%), tuse (24,0%), inapetenţă (23,7%) şi astenie (22,0%).

Mielom multiplu: pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

În două studii de fază III controlate cu placebo, la 353 pacienţi cu mielom multiplu s-a administrat asocierea lenalidomidă/dexametazonă şi la 351 pacienţi asocierea placebo/dexametazonă.

Cele mai grave reacţii adverse observate mai frecvent în cazul administrării de lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu placebo/dexametazonă au fost:

- Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct.4.4)

- Neutropenie de gradul 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut în timpul administrării lenalidomidei în asociere cu dexametazonă, comparativ cu placebo şi dexametazonă în cadrul studiilor clinice cumulate privind mielomul multiplu (MM-009 şi MM-010) au fost fatigabilitatea (43,9%), neutropenia (42,2%), constipaţia (40,5%), diareea (38,5%), crampele musculare (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (21,2%).

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu sindroame mielodisplazice se bazează pe datele de la un număr total de 286 pacienţi, provenite dintr-un studiu de Fază II şi un studiu de Fază III (vezi pct. 5.1). În studiul de Fază II, toţi cei 148 pacienţi au fost tratați cu cu lenalidomidă. În studiul de Fază III, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 5 mg, la 69 pacienţi s-a administrat lenalidomidă 10 mg şi la 67 pacienţi s-a administrat placebo pe parcursul fazei dublu-orb a studiului.

Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în special pe parcursul primelor 16 săptămâni de tratament cu lenalidomidă.

Reacţiile adverse grave includ:

* Tromboembolie venoasă (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară) (vezi pct. 4.4)

* Neutropenie de gradul 3 sau 4, neutropenie febrilă şi trombocitopenie de gradul 3 sau 4 (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvent observate reacţii adverse, care au apărut mai frecvent în grupurile la care s-a administrat lenalidomidă, comparativ cu grupul de control în studiul de Fază III, au fost neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diareea (34,8%), constipaţia (19,6%), greaţa (19,6%), pruritul (25,4%), erupţiile cutanate (18,1%), oboseala (18,1%) şi spasmele musculare (16,7%).

Profilul general de siguranţă al lenalidomidei la pacienţii cu limfom cu celule de manta se bazează pe datele de la 254 de pacienţi dintr-un studiu de fază II randomizat, controlat, intitulat MCL-002 (vezi pct. 5.1).

În plus, reacţiile adverse la medicament provenite din studiul de susţinere MCL-001 au fost incluse în tabelul 3.

Reacţiile adverse grave observate mai frecvent în cadrul studiului MCL-002 (cu o diferenţă de cel puţin 2 puncte procentuale) în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, au fost:

* Neutropenie (3,6%)

* Embolie pulmonară (3,6%)

* Diaree (3,6%)

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent care au apărut mai frecvent în grupul cu tratat cu lenalidomidă, comparativ cu grupul de control, în studiul MCL-002 au fost neutropenie (50,9%), anemie (28,7%), diaree (22,8%), oboseală (21,0%), constipaţie (17,4%), pirexie (16,8%) şi erupţie cutanată (inclusiv dermatită alergică) (16,2%).

În cadrul studiului MCL-002, a existat o creştere generală evidentă a deceselor premature (în decurs de 20 săptămâni). Pacienţii cu încărcătură tumorală mare la momentul iniţial sunt supuşi unui risc crescut de deces prematur, cu 16/81 (20%) decese premature în grupul de tratament cu lenalidomidă şi 2/28 (7%) decese premature în grupul de control. În decurs de 52 săptămâni, cifrele corespunzătoare au fost 32/81 (39,5%) şi 6/28 (21%) (vezi pct. 5.1).

În timpul ciclului de tratament 1, 11/81 (14%) pacienţi cu încărcătură tumorală mare au fost retraşi din tratament în grupul cu lenalidomidă, comparativ cu 1/28 (4%) în grupul de control. Principalul motiv pentru retragerea tratamentului pentru pacienţii cu încărcătură tumorală mare în timpul ciclului de tratament 1 în grupul cu lenalidomidă a fost constituit de evenimentele adverse, 7/11 (64%). Încărcătura tumorală mare a fost definită ca fiind cel puţin o leziune cu diametrul ≥ 5 cm sau 3 leziuni cu diametrul ≥ 3 cm.

Profilul general de siguranță al lenalidomidei în asociere cu rituximab la pacienții cu limfom folicular tratați anterior se bazează pe datele de la 294 pacienți din studiul NHL-007, un studiu de Fază 3 randomizat, controlat. În plus, reacțiile adverse la medicament provenite din studiul de susținere NHL-008 au fost incluse în tabelul 5.

Reacțiile adverse grave observate cel mai frecvent (cu o diferență de cel puțin 1 punct procentual) în cadrul studiului NHL-007 în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu placebo/rituximab, au fost:

* Neutropenie febrilă (2,7%)

* Embolie pulmonară (2,7%)

* Pneumonie (2,7%)

În cadrul studiului NHL-007, reacțiile adverse observate mai frecvent în grupul cu lenalidomidă/rituximab, comparativ cu grupul placebo/rituximab (cu o frecvență cu cel puțin 2% mai mare între grupe) au fost neutropenie (58,2%), diaree (30,8%), leucopenie (28,8%), constipație (21,9%), tuse (21,9%) și oboseală (21,9%).

Reacţiile adverse prezentate sub formă tabelară

Reacțiile adverse observate la pacienții tratați cu lenalidomidă sunt listate mai jos clasificate în funcție de sisteme si organe și de frecvență. În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite după cum urmează: forate frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacțiile adverse au fost incluse în categoria corespunzătoare în tabelul de mai jos în conformitate cu frecvența cea mai mare observată în oricare dintre principalele studii clinice.

Tabelul următor este derivat din datele obţinute în timpul studiilor privind MMND la pacienţii care au fost supuşi TACS trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă. Datele nu au fost ajustate în funcţie de durata mai lungă a tratamentului din grupurile care au conţinut lenalidomidă şi au continuat până la progresia bolii, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo, în cadrul studiilor-pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1. Reacții adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu mielom multiplu în tratament cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul 3- organe/Termen preferat 4/Frecvenţă Foarte frecvente Foarte frecvente Pneumonii◊, a, infecţie a tractului Pneumonii◊, a, Infecție Infecţii şi infestări respirator superior, infecţie neutropenică neutropenică, bronșită◊, gripă◊, gastroenterită◊, sinuzită, Frecvente rinofaringită, rinită Sepsis◊, b, Bacteriemie, Infecție

Frecvente pulmonară◊, Infecție bacteriană a

Infecție◊, infecţie urinară◊*, tractului respirator inferior, infecţia tractului respirator Bronșite◊, Gripă◊, Gastroenterite◊, inferior, infecţie pulmonară Herpes zoster◊, Infecție◊

Tumori benigne, maligne şi Frecvente nespecificate (incluzând Sindrom mielodisplazic◊* chisturi şi polipi) Foarte frecvente Neutropenie^,◊, Foarte frecvente neutropenie febrilă^,◊, Neutropenie^,◊, trombocitopenie^,◊, anemie, neutropenie febrilă^,◊,

Tulburări sanguine și ale leucopenie◊, limfopenie trombocitopenie^,◊, anemie, sistemului limfatic leucopenie◊, limfopenie

Pancitopenie◊

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Hipokaliemie Hipokaliemie, deshidratare Foarte frecvente Frecvente Paraestezie Cefalee

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

Neuropatie perifericăc

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Embolism pulmonar◊* Tromboză venoasă profundă^,◊,d Foarte frecvente Frecvente

Tulburări respiratorii, Tuse Dispnee◊ toracice şi mediastinale

Dispnee◊, rinoree Foarte frecvente Frecvente Diaree, constipaţie, durere Diaree, vărsături, greaţă

Tulburări gastro-intestinale abdominală, greaţă

Vărsături, durere în partea superioară a abdomenului

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente Frecvente

Valori anormale ale testelor Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice funcţiei hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte frecvente Frecvente ţesutului subcutanat Erupţie cutanată, xerodermie Erupţie cutanată, prurit Foarte frecvente

Tulburări musculo-scheletice Spasme musculare şi ale ţesutului conjunctiv

Mialgie, durere musculoscheletală

Tulburări generale şi la Foarte frecvente Frecvente nivelul locului de Fatigabilitate, astenie, pirexie Fatigabilitate, astenie administrare ◇ Reacţiile adverse raportate drept grave în studiile clinice la pacienţii cu MMND care au fost supuşi TSCA

* Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament ^ Vezi pct. 4.8 Descrierea reacţiilor adverse selectate a Termenul EA combinat de 'pneumonii” include următorii TP: bronhopneumonie, pneumonie lobară, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci pneumonie, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, tulburări pulmonare, pneumonită b Termenul EA combinat de 'sepsis” include următorii TP: sepsis bacterian, sepsis pneumococic, şoc septic, sepsis stafilococic c Termenul EA combinat de 'neuropatie periferică” include următorii termeni preferaţi (TP): neuropatie periferică, neuropatie periferică senzorială, polineuropatie d Termenul EA combinat de 'tromboză venoasă profundă” include următorii TP: tromboză venoasă profundă, tromboză, tromboză venoasă

Rezumatul sub formă de tabel pentru tratamentul combinat, prezentat sub formă tabelară în MM

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice privind tratamentul combinat pentru mielomul multiplu. Datele nu au fost ajustate conform duratei mai lungi a tratamentului în grupurile ce au cuprins tratament cu lenalidomidă continuat până la progresia bolii versus grupurile de comparaţie din cadrul studiilor pivot privind mielomul multiplu (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2: Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă, dexametazonă sau cu melfalan şi prednison

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente Pneumonie◊,◊◊, infecţia tractului respirator Pneumonie◊,◊◊, infecţii bacteriene, virale şi superior◊, infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste)◊, micotice (inclusiv infecţii oportuniste)◊, celulită◊, septicemie◊,◊◊, infecție pulmonară◊◊, rinofaringită, faringită, bronşită◊ ,rinită bronșită◊, infecție de tract respirator◊◊, Frecvente infecție de tract urinar◊◊, enterocolită Septicemie◊,◊◊, infecție pulmonară◊◊, infecțioasă infecție de tract urinar◊◊,, sinuzită◊

Tumori benigne, Mai puţin frecvente maligne şi Carcinom bazocelular^,◊, carcinom nespecificate cutanat cu celule scuamoase^,◊* (incluzând chisturi şi Frecvente polipi) Leucemie mieloidă acută◊, sindrom mielodisplazic◊, carcinom celular scuamos^,◊** Mai puţin frecvente Leucemie acută cu limfocite T◊, carcinom bazocelular^,◊, sindrom de liză tumorală

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Neutropenie^,◊,◊◊, trombocitopenie^,◊,◊◊, Neutropenie^,◊,◊◊, trombocitopenie^,◊,◊◊, limfatice anemie◊, tulburare hemoragică^, anemie◊, leucopenie, limfopenie leucopenie, limfopenie Frecvente Frecvente Neutropenie febrilă^,◊, pancitopenie◊, anemie Neutropenie febrilă^,◊, pancitopenie◊ hemolitică Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente Hemoliză, anemie hemolitică autoimună, Hipercoagulare, coagulopatie anemie hemolitică

Tulburări ale Mai puţin frecvente sistemului imunitar Hipersensibilitate^

Tulburări Frecvente endocrine Hipotiroidism

Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice şi de Hipokalemie◊,◊◊, hiperglicemie, Hipokalemie◊,◊◊, hiperglicemie, nutriţie hipoglicemie, hipocalcemie◊, hipocalcemie◊, diabet zaharat◊, hiponatremie◊, deshidratare◊◊, hipofosfatemie, hiponatremie◊, inapetenţă◊◊, scădere în greutate hiperuricemie, gută, deshidratare◊◊, Frecvente inapetenţă◊◊, scădere în greutate

Hipomagnezemie, hiperuricemie, deshidratare, hipercalcemie+

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări psihice Foarte frecvente Frecvente Depresie, insomnie Depresie, insomnie

Pierdere a libidoului Foarte frecvente Foarte frecvente Neuropatii periferice◊◊ parestezie, Neuropatii periferice◊◊

Tulburări ale ameţeală◊◊, tremor, disgeuzie, cefalee Frecvente sistemului nervos Frecvente Accident vascular cerebral◊, ameţeală◊◊, Ataxie, tulburări de echilibru sincopă◊◊, sincopă◊◊ nevralgie, disestezie Mai puţin frecvente Hemoragie intracraniană^, atac ischemic tranzitoriu, ischemie cerebrală

Tulburări oculare Foarte frecvente Frecvente Cataractă, vedere înceţoşată Cataractă

Frecvente Mai puţin frecvente Reducerea acuităţii vizuale Orbire

Tulburări acustice Frecvente şi Surditate (inclusiv hipoacuzie), tinitus vestibulare

Tulburări cardiace Frecvente Fibrilaţie atrială◊,◊◊, bradicardie Frecvente Mai puţin frecvente Infarct miocardic (inclusiv acut)^◊, fibrilaţie Aritmie, prelungirea intervalului QT, atrială◊,◊◊, insuficienţă cardiacă congestivă◊, flutter atrial, extrasistole ventriculare tahicardie, insuficienţă cardiacă◊,◊◊, ischemii miocardice◊

Tulburări vasculare Foarte frecvente Evenimente de tromboembolie venoasă^, Foarte frecvente predominant tromboză venoasă profundă Evenimente de tromboembolie venoasă^, şi embolie pulmonară^,◊,◊◊, hipotensiune predominant tromboză venoasă profundă şi arterială◊◊ embolie pulmonară^,◊,◊◊ Frecvente Frecvente hipertensiune arterială, echimoză^ Vasculită, hipotensiune arterială◊◊, hipertensiune arterială Mai puţin frecvente Ischemie, ischemie periferică, tromboză de sinus venos intracranian

Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, Dispnee◊,◊◊, epistaxis^, tuse Detresă respiratorie◊, dispnee◊,◊◊, durere toracice Frecvente pleuritică◊◊, hipoxie◊◊ şi mediastinale Disfonie

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări Frecvente gastrointestinale Foarte frecvente Hemoragie gastrointestinală^,◊,◊◊, obstrucție

Diaree◊,◊◊, constipație◊, durere a intestinului subțire◊◊, diaree◊◊, constipație◊, abdominală◊◊, greață, vărsături◊◊, durere abdominală◊◊, greață, vărsături◊◊ dispepsie, xerostomie, stomatită

Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv hemoragie rectală, hemoragie hemoroidală, ulcer peptic hemoragic și gingivoragie)^,◊◊, disfagie

Colită, cecită

Tulburări Foarte frecvente Frecvente hepatobiliare Valori crescute ale alanin Colestază◊, hepatotoxicitate, leziune aminotransferazei, valori crescute ale hepatocelulară◊◊, valori crescute ale alanin aspartat aminotransferazei aminotransferazei, valori anormale ale

Frecvente testelor funcţiei hepatice◊

Leziune hepatocelulară◊◊, valori anormale Mai puţin frecvente ale testelor funcției hepatice◊, Insuficienţă hepatică^ hiperbilirubinemie

Insuficienţă hepatică^

Afecţiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente şi Erupții cutanate◊◊, prurit Erupţii cutanate◊◊ ale ţesutului Frecvente Mai puțin frecvente subcutanat Urticarie, hiperhidroză, xerodermie, Reacție la medicament cu eozinofilie și hiperpigmentare cutanată, eczemă, eritem simptome sistemice◊◊

Mai puțin frecvente

Reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice◊◊, modificarea culorii pielii, reacție de fotosensibilitate

Tulburări Frecvente musculoscheletice Foarte frecvente Hipotonie musculară◊◊, durere osoasă◊, şi ale ţesutului Hipotonie musculară◊◊, Spasme durere şi disconfort musculo-scheletice şi conjunctiv musculare, durere osoasă◊, durere şi ale ţesutului conjunctiv (inclusiv disconfort musculo-scheletice şi ale dorsalgie◊,◊◊) ţesutului conjunctiv (inclusiv Mai puţin frecvente dorsalgie◊,◊◊), durere la nivelul Tumefiere articulară extremităților, mialgie, artralgie◊

Slăbiciune musculară, tumefiere articulară

Tulburări renale şi Foarte frecvente Mai puţin frecvente ale căilor urinare Insuficienţă renală (inclusiv acută) ◊ ,◊◊ Necroză tubulară renală

Hematurie^, retenţie urinară, incontinenţă urinară

Sindrom Fanconi dobândit

Tulburări ale Frecvente aparatului genital şi Disfuncţie erectilă sânului

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări generale Foarte frecvente Frecvente şi Fatigabilitate◊,◊◊, edem (inclusiv edem Fatigabilitate◊,◊◊, la nivelul locului de periferic), pirexie◊,◊◊, astenie, sindrom Frecvente administrare pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, Edem periferic, pirexie◊,◊◊, astenie mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee şi frisoane)

Durere toracică◊,◊◊, letargie

Investigaţii Foarte frecvente diagnostice Creșterea valorilor sangvine ale forsfatazei alcaline

Creşterea nivelurilor proteinei C-reactive

Leziuni, intoxicaţii Frecvente şi Cădere, contuzie^ complicaţii legate de procedurile utilizate ◊◊ Reacții adverse raportate ca fiind grave în cadrul studiilor clinice la pacienții cu NDMM cărora li se administrase lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Reacţii adverse raportate ca severe în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu, tratat cu lenalidomidă în combinaţie cu dexametazonă sau cu melfalan şi prednison + Se aplică numai reacţiilor adverse grave la medicament

* Carcinomul cutanat cu celule scuamoase a fost raportat în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu mielom multiplu tratat anterior, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control

** Carcinomul celular scuamos a fost raportat în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, la grupul cu lenalidomidă/dexametazonă comparativ cu grupul de control.

Rezumatul sub formă de tabel pentru monoterapie

Următoarele tabele derivă din date colectate în cadrul studiilor clinice principale privind monoterapia pentru sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta.

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă#

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă

Infecţii şi infestări Foarte frecvente Foarte recvente

Infecţii bacteriene, virale şi micotice Pneumonie◊ (inclusiv infecţii oportuniste) ◊

Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste), bronşită

Tulburări hematologice şi Foarte frecvente Foarte frecvente limfatice Trombocitopenie^◊, neutropenie^◊, Trombocitopenie^◊, neutropenie^◊, leucopenii leucopenii

Neutropenie febrilă^◊

Tulburări endocrine Foarte frecvente

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen preferat 3-4/Frecvenţă

Tulburări metabolice şi de Foarte frecvente Frecvente nutriţie Inapetenţă Hiperglicemie◊, inapetenţă

Supraîncărcare cu fier, scădere în greutate

Tulburări psihice Frecvente

Modificări ale dispoziţiei◊~

Tulburări ale Foarte frecvente sistemului nervos Ameţeală, cefalee

Parestezie

Tulburări cardiace Frecvente

Infarct miocardic acut^,◊, fibrilaţie atrială◊, insuficienţă cardiacă◊

Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipertensiune arterială, hematom Evenimente de tromboembolie venoasă, predominant tromboză venoasă profundă şi embolie pulmonară^,◊

Tulburări Foarte frecvente respiratorii, toracice Epistaxis^ şi mediastinale

Tulburări Foarte frecvente Frecvente gastrointestinale Diaree◊, durere abdominală (inclusiv Diaree◊, greaţă, dureri dentare superioară), greaţă, vărsături, constipaţie Frecvente

Xerostomie, dispepsie

Tulburări Frecvente Frecvente hepatobiliare Valori anormale ale testelor funcţiei Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice hepatice

Afecţiuni cutanate şi Foarte frecvente Frecvente ale ţesutului subcutanat Erupţii cutanate, xerodermie, prurit Erupţii cutanate, prurit

Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Spasme musculare, durere Dorsalgie◊ şi ale ţesutului musculoscheletică (inclusiv dorsalgie◊ şiconjunctiv durere la nivelul extremităţilor), artralgie, mialgie

Tulburări renale şi ale Frecvente căilor urinare Insuficienţă renală◊

Tulburări generale şi Foarte frecvente Frecvente la nivelul locului de Fatigabilitate, edem periferic, Pirexie administrare sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie, tuse, faringită, mialgie, durere musculo-scheletică, cefalee)

Leziuni, intoxicaţii şi Frecvente complicaţii legate de Cădere procedurile utilizate ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la sindroamele mielodisplazice.

~ Modificarea dispoziţiei a fost raportată ca eveniment advers grav, frecvent în studiul de Fază III cu privire la sindroamele mielodisplazice; nu a fost raportată ca eveniment advers de gradul 3 sau 4

Algoritm aplicat pentru includerea în RCP: toate reacţiile adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază III sunt incluse în RCP-ul pentru UE. Pentru aceste reacţii adverse, s-a efectuat o verificare suplimentară a frecvenţei reacţiilor adverse înregistrate conform algoritmului pentru studiul de fază II şi, în cazul în care frecvenţa reacţiilor adverse din cadrul studiului de fază II a fost mai mare decât în cadrul studiului de fază III, evenimentul a fost inclus în RCP-ul pentru UE la frecvenţa de apariţie din studiul de fază II. # Algoritm aplicat pentru sindroamele mielodisplazice:

În studiu de Fază III privind sindroamele mielodisplazice (populaţia evaluată în regim dublu-orb în ceea ce priveşte siguranţa, diferenţa dintre lenalidomidă 5/10 mg şi placebo în regimul iniţial de dozare apărând la cel puţin 2 subiecţi) o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi placebo o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi placebo

- Studiul de fază II sindroame mielodisplazice o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, apărute la 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienţii cu sindroame mielodisplazice trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Infecţii şi Foarte frecvente Frecvente infestări Infecţii bacteriene, virale şi micotice Infecţii bacteriene, virale şi micotice (inclusiv infecţii oportuniste)◊, (inclusiv infecţii oportuniste)◊, rinofaringită, pneumonie◊ pneumonie◊ Frecvente

Tumori benigne, Frecvente Frecvente maligne şi Reacţie de exacerbare tumorală Reacţie de exacerbare tumorală, nespecificate cancer de piele cu celule (incluzând chisturi scuamoase^,◊, carcinom cu celule şi polipi) bazale^◊

Tulburări Foarte frecvente Foarte frecvente hematologice şi Trombocitopenie^, neutropenie^,◊, Trombocitopenie^, neutropenie^◊, limfatice leucopenii◊, anemie◊ anemie◊

Frecvente Frecvente

Neutropenie febrilă ^◊ Neutropenie febrilă ^◊, leucopenii◊

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat

Tulburări Foarte frecvente Frecvente metabolice Inapetenţă, scădere în greutate, Deshidratare◊, şi de nutriţie hipokaliemie hiponatremie, hipocalaemie

Deshidratare◊

Tulburări psihice Frecvente

Insomnie

Tulburări ale Frecvente Frecvente sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, neuropatie Neuropatie periferică senzorială, periferică letargie

Tulburări acustice Frecvente şi Vertij vestibulare

Tulburări Frecvente cardiace Infarct miocardic (inclusiv acut)^,◊, insuficienţă cardiacă

Tulburări Frecvente Frecvente vasculare Hipotensiune Tromboză venoasă profundă◊, arterială◊ embolie pulmonară^◊, hipotensiune arterială◊

Tulburări Foarte frecvente Frecvente respiratorii, toracice Dispnee◊ Dispnee◊ şi mediastinale

Tulburări Foarte frecvente Frecvente gastrointestinale Diaree◊, greaţă◊, vărsături◊, Diaree◊, dureri abdominale, constipaţie constipaţie Frecvente

Durere abdominală◊

Afecţiuni cutanate Foarte frecvente Frecvente şi ale ţesutului Erupţii cutanate (inclusiv dermatită Erupţii cutanate subcutanat alergică), prurit Frecvente

Transpiraţii nocturne, xerodermie

Tulburări Foarte frecvente Frecvente musculoscheletice Spasme musculare, dorsalgie Dorsalgie, slăbiciune musculară◊, şi ale ţesutului artralgie, durere la nivelul extremităţilor conjunctiv Frecvente

Artralgie, dureri la nivelul extremităților, slăbiciune musculară◊

Tulburări renale şi Frecvente ale căilor urinare Insuficienţă renală◊

Tulburări Foarte frecvente Frecvente generale şi la Fatigabilitate, astenie◊, edem periferic, Pirexie◊, astenie◊, fatigabilitate nivelul locului de sindrom pseudogripal (inclusiv pirexie◊, administrare tuse)

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă preferat Frecvente

Frisoane ^ Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate ◊ Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul cu celule de manta.

Algoritm aplicat pentru limfomul cu celule de manta:

- Studiu de fază II, controlat privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 2% între lenalidomidă şi grupul de control o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1,0% între lenalidomidă şi grupul de control o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament apărute la ≥ 1% dintre subiecţii trataţi cu lenalidomidă şi o diferenţă a proporţiei de cel puţin 1% între lenalidomidă şi grupul de control

- Studiu de fază II, cu un singur grup, privind limfomul cu celule de manta o Toate evenimentele adverse legate de tratament apărute la ≥ 5% dintre subiecţi o Toate evenimentele adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi o Toate evenimentele adverse grave legate de tratament raportate la 2 sau mai mulţi subiecţi

Următorul tabel derivă din date colectate în cadrul studiilor principale (NHL-007 și NHL-008) la pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu rituximab.

Tabelul 5. Reacții adverse raportate în cadrul studiilor clinice la pacienții cu limfom folicular, tratați cu lenalidomidă în asociere cu rituximab

Aparate, sisteme și organe T oate reacțiile adverse/Frecvență Reacțiile adverse de gradul 3-/ Termen preferat 4/Frecvență

I nfecții și infestări Foarte frecvente Frecvente

Infecția tractului respirator superior Pneumonie◊, septicemie◊, infecție

Frecvente pulmonară, bronșită,

Pneumonie◊, gripă, bronșită, gastroenterită, sinuzită, infecție de sinuzită, infecție de tract urinar tract urinar, celulită◊

Tumori benigne, maligne Foarte frecvente Frecvente și nespecificate (incluzând Reacție de exacerbare tumorală^ Carcinom cu celule bazale^,◊ chisturi și polipi) Frecvente

Cancer de piele cu celule scuamoase◊,^,+

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Foarte frecvente l imfatice Neutropenie^,◊, anemie◊, Neutropenie^,◊ trombocitopenie^, leucopenie**, Frecvente limfopenie*** Anemie◊, trombocitopenie^, pancitopenie, neutropenie febrilă◊, leucopenie**, limfopenie***

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Frecvente n utriție Inapetență, hipokaliemie Deshidratare◊, hipercalcemie◊,

Frecvente hipokaliemie, hipofosfatemie,

Hipoforsfatemie, deshidratare◊ hiperuricemie Tulburări psihice Frecvente

Depresie, insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Frecvente nervos Cefalee, amețeli Sincopă

Neuropatie periferică, disgeuzie Tulburări cardiace Mai puțin frecvente

Aritmie◊ Tulburări vasculare Frecvente Frecvente

Hipotensiune arterială◊ Embolie pulmonară^◊, hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, Foarte frecvente Frecvente toracice și mediastinale Dispnee◊, tuse Dispnee◊

Durere orofaringiană, disfonie

Tulburări gastro- Foarte frecvente Frecvente i ntestinale Durere abdominală◊, diaree, Durere abdominală◊, diaree, constipație, greață, vărsături, constipație, stomatită dispepsie

Durere abdominală superioară, stomatită, xerostomie

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Frecvente țesutului subcutanat Erupții cutanate*, prurit Erupții cutanate*, prurit

Xerodermie, transpirații nocturne, eritem

Tulburări musculo- Foarte frecvente Frecvente scheletice și ale țesutului Spasme musculare, dorsalgie, Slăbiciune musculară, cervicalgie c onjunctiv artralgie

Durere la nivelul extremităților, slăbiciune musculară, durere musculo-scheletică, mialgie, cervicalgie

Tulburări renale și ale Frecvente c ăilor urinare Leziune renală acută◊

Tulburări generale și la Foarte frecvente Frecvente nivelul locului de Pirexie, fatigabilitate, astenie, edem Fatigabilitate, astenie a dministrare periferic

Maleză, frisoane

I nvestigații diagnostice Foarte frecvente

Valori crescute ale alanin aminotransferazei

Scădere în greutate, creștere a bilirubinemiei ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacțiilor adverse selectate ◊ Algoritm aplicat pentru limfomul folicular

Studiu clinic controlat de Fază 3: o NHL-007 RAM- Toate EA legate de tratament apărute la ≥ 5,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență (%) cu cel puțin 2,0% mai mare în grupul cu lenalidomidă (Len) comparativ cu grupul de control - (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) o NHL-007 RAM de gradul ¾ - Toate EA de gradul 3 sau 4, legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul

Len comparativ cu grupul de control - (populația evaluată în ceea ce privește siguranța) o NHL-007 RAM grave- Toate EA grave legate de tratament, apărute la cel puțin 1,0% dintre subiecții din grupul cu lenalidomidă/rituximab și cu o frecvență cu cel puțin 1,0% mai mare în grupul lenalidomidă/rituximab comparativ cu grupul de control - (populația evaluată în ceea ce privește siguranța)

LF - Studiu clinic de Fază 3 cu un singur grup: o NHL-008 RAM- Toate evenimentele adverse legate de tratament, apărute la ≥ 5,0% dintre subiecți o NHL-008 RAM de gradul 3/4- Toate evenimentele adverse de gradul 3/4 legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți o NHL-008 RAM grave- Toate evenimentele adverse grave legate de tratament, raportate la ≥ 1,0% dintre subiecți ◊Evenimente adverse raportate ca fiind grave în studiile clinice cu privire la limfomul folicular + Se aplică numai pentru reacțiilor adverse grave la medicament

*Erupțiile cutanate includ următorii TP: erupții cutanate și erupții cutanate generalizate

**Leucopenia include următorii TP leucopenie și număr scăzut de leucocite

***Limfopenia include următorii TP limfopenie și număr scăzut de limfocite

Rezumatul reacţiilor adverse raportate ulterior punerii pe piaţă, prezentat sub formă tabelară

În plus faţă de reacţiile adverse de mai sus, identificate în cadrul studiilor clinice pivot, următorul tabel derivă din date colectate ulterior punerii pe piaţă.

Tabelul 6. Reacţii adverse raportate în utilizarea ulterioară punerii pe piaţă la pacienţii trataţi cu lenalidomidă

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă

Infecții și infestări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută

Infecții virale, inclusiv reactivarea Infecții virale, inclusiv reactivarea virusului varicelo-zosterian și a virusului varicelo-zosterian și a virusului hepatitic B virusului hepatitic B

Tumori benigne, Rare maligne şi nespecificate Sindrom de liză tumorală (incluzând chisturi şi polipi)

Tulburări Cu frecvență necunoscută hematologice şi Hemofilie dobândită limfatice

Tulburări ale Rare sistemului imunitar Reacție anafilactică^ Cu frecvenţă necunoscută Rare

Respingere transplant de organ solid Reacție anafilactică^

Tulburări endocrine Frecvente

Hipertiroidism

Tulburări Mai puţin frecvente Rare respiratorii, toracice Hipertensiune pulmonară Hipertensiune pulmonară şi mediastinale Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări Cu frecvență necunoscută gastrointestinale Pancreatită, perforaţie gastrointestinală (inclusiv perforaţii ale diverticulului, intestinului subţire şi gros)^

Aparate, sisteme şi Toate reacţiile adverse/Frecvenţă Reacţiile adverse de gradul organe/Termen 3-4/Frecvenţă

Tulburări Cu frecvență necunoscută Cu frecvență necunoscută hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută^, Insuficiență hepatică acută^, hepatită toxică^, hepatită citolitică^, Hepatite hepatită citostatică^, hepatită mixtă toxice^ citolitică/colestatică ^

Afecţiuni cutanate şi Mai puţin frecvente ale ţesutului Angioedem subcutanat

Sindrom Stevens-Johnson^, necroliză epidermică toxică^

Cu frecvență necunoscută

Vasculită leucocitoclastică, reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice ^ ^Vezi pct. 4.8. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformaţii congenitale grave, cu risc vital. La maimuţe lenalidomida a indus malformaţii similare celor descrise pentru talidomidă (vezi pct. 4.6 și pct. 5.3).

Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii este de așteptat apariţia unui efect teratogen al lenalidomidei la om.

Neutropenia şi trombocitopenia

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienţii care au fost supuşi TACS şi sunt trataţi cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a neutropeniei de gradul 4 comparativ cu administrarea de placebo (32,1% faţă de 26,7% [16,1% faţă de 1,8% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 16,4% faţă de 0,7% în IFM 2005-02).

Evenimentele adverse de neutropenie, legate de tratament, care au dus la întreruperea tratamentului cu lenalidomidă, au fost raportate la 2,2% dintre pacienţii din CALGB 100104 şi, respectiv, 2,4% dintre pacienţii din IFM 2005-02. Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost raportate cu frecvenţe similare în grupurile cu terapie de întreţinere cu lenalidomidă, comparativ cu grupurile cu administrare de placebo în cadrul ambelor studii (0,4% faţă de 0,5% [0,4% faţă de 0,5% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 0,3% faţă de 0% în IFM 2005-02).

Terapia de întreţinere cu lenalidomidă după TSCA este asociată cu o frecvenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4, comparativ cu administrarea de placebo (37,5% faţă de 30,3% [17,9% faţă de 4,1% după începerea tratamentului de întreţinere] în CALGB 100104 şi, respectiv, 13,0% faţă de 2,9% în IFM 2005-02).

- Mielom multiplu nou diagnosticat: pacienți neeligibili pentru transplant, tratați cu lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă

Neutropenia de gradul 4 a fost observată cu o frecvență mai scăzută în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (2,7% față de 5,9%) în cadrul studiului SWOG S0777.

Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost raportată cu frecvențe similare în grupul de tratament cu RVd comparativ cu grupul de tratament cu Rd (0,0% față de 0,4%).

Trombocitopenia de gradul 3 sau 4 a fost observată cu o frecvență mai crescută în grupul de tratament cu

RVd comparativ cu grupul de tratament comparator Rd (17,2% față de 9,4%).

- Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu dexametazonă

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă în doză mică este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a neutropeniei de Gradul 4 (8,5% în cazul Rd şi

Rd18 comparativ cu MPT (15%)). Neutropenia febrilă de gradul 4 a fost observată mai puţin frecvent (0,6% în cazul Rd şi Rd18 comparativ cu 0,7% în cazul MPT).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o frecvenţă mai mică de apariţie a trombocitopeniei de Gradul 3 şi 4 (8,1% în cazul Rd şi

Rd18) comparativ cu MPT (11,1%).

- Pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat: care nu sunt eligibili pentru transplant, trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (34,1% în cazul

MPR+R/MPR+p) comparativ cu MPp+p (7,8%). S-a observat o frecvenţă mai mare a neutropeniei febrile de gradul 4 (1,7% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu 0,0% în cazul MPp+p).

La pacienţii cu mielom multiplu nou diagnosticat, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi melfalan şi prednison este asociat cu o frecvenţă crescută de apariţie a trombocitopeniei de gradul 3 şi gradul 4 (40,4% în cazul MPR+R/MPR+p) comparativ cu în cazul MPp+p (13,7%).

- Mielom multiplu : pacienţi cu cel puţin un tratament anterior

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a neutropeniei de gradul 4 (5,1% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,6% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 4 au fost observate mai puţin frecvent (0,6% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

La pacienţii cu mielom multiplu, tratamentul concomitent cu lenalidomidă şi dexametazonă este asociat cu o incidenţă crescută de apariţie a trombocitopeniilor de gradul 3 şi de gradul 4 (9,9% şi, respectiv, 1,4% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu 2,3% şi 0,0% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo/dexametazonă).

- Pacienţi cu sindroame mielodisplazice

La pacienţii cu sindroame mielodisplazice, lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (74,6% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 14,9% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 2,2% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 0,0% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Lenalidomida este asociată cu o incidenţă mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (37% la pacienţii trataţi cu lenalidomidă comparativ cu 1,5% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo în cadrul studiului de Fază III).

- Pacienţi cu limfom cu celule de manta

La pacienţii cu limfom cu celule de manta, lenalidomida este asociată cu o mai mare incidenţă a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (43,7% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 33,7% dintre pacienţii din grupul de control în cadrul studiului de fază II). Episoadele de neutropenie febrilă de gradul 3 sau 4 au fost observate la 6,0% dintre pacienţii trataţi cu lenalidomidă, comparativ cu 2,4% dintre pacienţii din grupul de control.

- Pacienți cu limfom folicular

Combinația de lenalidomidă și rituximab în limfomul folicular este asociată cu o frecvență crescută a neutropeniei de gradul 3 sau 4 (50,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 12,2% la pacienții tratați cu placebo/rituximab). Toate cazurile de neutropenie de gradul 3 sau 4 au fost reversibile în urma întreruperii administrării sau scăderii dozei și/sau administrării tratamentului de susținere cu factori de creștere, cu un timp median de 9 zile până la remitere. În plus, neutropenia febrilă a fost observată mai puțin frecvent (2,7% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0,7% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab este de asemenea asociat cu o frecvență mai mare a trombocitopeniei de gradul 3 sau 4 (1,4% la pacienții tratați cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 0% la pacienții tratați cu placebo/rituximab).

Un risc crescut de TVP şi EP este asociat cu administrarea lenalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu şi, în măsură mai mică, la pacienţii trataţi cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison sau la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a medicamentelor care stimulează eritropoieza sau antecedentele de tromboză venoasă profundă pot creşte, de asemenea, riscul apariţiei unei tromboze la aceşti pacienţi.

Infarctul miocardic a fost raportat la pacienţii tratați cu lenalidomidă, în special la cei cu factori de risc cunoscuţi.

Tulburările hemoragice sunt enumerate în funcţie de mai multe aparate, sisteme şi organe: Tulburări hematologice şi limfatice; tulburări ale sistemului nervos (hemoragii intracraniale); tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale (epistaxis); tulburări gastro-intestinale (gingivoragie, hemoragii hemoroidale, hemoragii rectale); afecţiuni renale şi ale căilor urinare (hematurie); leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate (contuzii) şi tulburări vasculare (echimoză).

Reacţii alergice și reacții cutanate severe

S-au raportat cazuri de reacţii alergice, inclusiv angioedem, reacție anafilactică și reacții cutanate severe, inclusiv SSJ, NET și DRESS asociate cu utilizarea lenalidomidei. În literatura de specialitate s-a raportat o posibilă reacţie încrucişată între lenalidomidă şi talidomidă. Pacienților cu antecedente de erupție cutanată severă asociată cu tratamentul cu talidomidă nu trebuie să li se administreze lenalidomidă (vezi pct. 4.4).

În studii clinice la pacienţi cu mielom multiplu cărora li s-a administrat anterior lenalidomidă/dexametazonă, comparativ cu grupele de control, constând în principal din carcinoame cutanate bazocelulare sau cu celule scuamoase.

- Mielom multiplu

S-au observat cazuri de LMA în studiile clinice cu mielom multiplu nou diagnosticat la pacienţi la care s-a administrat tratament cu lenalidomidă în asociere cu melfalan sau imediat după administrarea unor

HDM/TACS (vezi pct. 4.4). Această creştere nu a fost observată în studiile clinice la pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat cărora li s-a administrat lenalidomidă în asociere cu dexametazonă în doză mică, comparativ cu talidomidă în asociere cu melfalan şi prednison.

- Sindroame mielodisplazice

Variabilele iniţiale, incluzând o citogenetică complexă şi mutaţia TP53, sunt asociate cu progresia către

LMA la subiecţii depedenţi de transfuzii şi care prezintă o anomalie Del (5q) (vezi pct. 4.4). Riscul cumulativ de progresie către LMA estimat la 2 ani a fost de 13,8% la pacienţii cu anomalie Del (5q) izolată comparativ cu 17,3% pentru pacienţii cu Del (5q) şi o anomalie citogenetică suplimentară şi de 38,6% la pacienţii cu cariotip complex.

Într-o analiză post-hoc a unui studiu clinic cu lenalidomidă în sindroamele mielodisplazice, frecvenţa estimată a progresiei către LMA la 2 ani a fost de 27,5% la pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 şi de 3,6% la pacienţii cu negativitate IHC-p53 (p = 0,0038). La pacienţii cu pozitivitate IHC-p53 s-a observat o frecvenţă mai redusă a progresiei către LMA la pacienţii care au răspuns prin independenţă faţă de transfuzie (IT) (11,1%) comparativ cu cei la care nu s-a obţinut acest răspuns (34,8%).

Ulterior punerii pe piaţă, s-au raportat următoarele reacţii adverse (cu frecvenţă necunoscută): insuficienţă hepatică acută şi colestază (ambele potenţial letale), hepatită toxică, hepatită citolitică şi hepatită mixtă citolitică/colestatică.

S-au observat cazuri rare de rabdomioliză; unele dintre acestea au apărut când lenalidomida s-a administrat în asociere cu o statină.

S-au raportat cazuri de hipotiroidism şi cazuri de hipertiroidism (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene).

Reacţie de exacerbare tumorală şi sindrom de liză tumorală

În cadrul studiului MCL-002, aproximativ 10% dintre pacienții tratați cu lenalidomidă au manifestat RET, comparativ cu 0% în grupul de control. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1, toate au fost evaluate drept legate de tratament, și majoritatea cazurilor raportate au fost de gradul 1 sau 2. Pacienții cu o valoare MIPI mare în momentul diagnosticării sau cu tumori voluminoase (cel puțin o leziune cu diametrul cel mai lung de ≥ 7 cm) înaintea inițierii tratamentului pot fi expuși riscului de RET. În cadrul studiului

MCL-002, SLT a fost raportat la un pacient din fiecare dintre cele două grupe de tratament. În cadrul studiului de susținere MCL-001, aproximativ 10% dintre subiecți au manifestat RET; toate cazurile raportate au fost de gradul 1 sau 2 ca severitate și toate au fost evaluate ca legate de tratament. Majoritatea evenimentelor s-au produs în ciclul 1. Nu au existat raportări de SLT în cadrul studiului MCL-001 (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului NHL-007, RET a fost raportată la 19/146 (13,0%) pacienți din grupul cu lenalidomidă/rituximab comparativ cu 1/148 (0,7%) pacienți din grupul placebo/rituximab. Majoritatea RET (18 din 19) raportate în grupul cu lenalidomidă/rituximab au apărut în timpul primelor două cicluri de tratament. Un pacient cu LF din grupul lenalidomidă/rituximab a prezentat un eveniment de RET de gradul 3 comparativ cu niciun pacient în grupul cu placebo/rituximab. În cadrul studiului NHL-008, 7/177 (4,0%) din pacienții cu LF au manifestat RET; (3 raportări au avut o severitate de gradul 1 și 4 raportări au avut o severitate de gradul 2); în timp ce o raportare a fost considerată gravă. În cadrul studiului NHL-007, SLT a apărut la 2 pacienți cu LF (1,4%) din grupul cu lenalidomidă/rituximab și la niciun pacient cu LF din grupul cu placebo/rituximab; niciun pacient nu a avut un eveniment de gradul 3 sau 4. În cadrul studiului NHL-008,

SLT a apărut la 1 pacient cu LF (0,6%). Acest eveniment unic a fost identificat ca reacție adverse gravă, de gradul 3. Pentru studiul NHL-007, niciun pacient nu a trebuit să înceteze tratamentul cu lenalidomidă/rituximab din cauza RET sau SLT.

S-au raportat cazuri de perforaţii gastro-intestinale în timpul tratamentului cu lenalidomidă. Perforaţiile gastro-intestinale pot determina complicaţii septice şi pot fi asociate cu deces.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există experienţă specifică în tratamentul supradozajului cu lenalidomidă la pacienţi, cu toate că, în studiile clinice efectuate pentru stabilirea regimului de dozaj, unii pacienţi au fost expuşi la doze de până la 150 mg, iar în cadrul studiilor cu doză unică, unii pacienţi au fost expuşi la până la 400 mg. În aceste studii, toxicitatea care a determinat limitarea dozei a fost, în principal, de tip hematologic. În caz de supradozaj, se recomandă instituirea terapiei de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX04.

Lenalidomida se leagă direct de cereblon, o componentă a complexului enzimatic cullin RING E3 ubiquitin-ligază, care include proteina 1 de reparare a acidului dezoxiribonucleic (ADN) deteriorat (DDB1), proteina cullin 4 (CUL4) şi reglatorul proteinelor cullin 1 (Roc1). În celulele hematopoietice, legarea lenalidomidei de cereblon recrutează proteinele de substrat Aiolos şi Ikaros, factori de transcripţie limfoidă, ducând la ubiquitaţia şi degradarea ulterioară a acestora, care determină efecte citotoxice şi imunomodulatoare directe.

Lenalidomida inhibă, în mod specific, proliferarea și amplifică apoptoza anumitor celule tumorale hematopoietice (inclusiv plasmocitele tumorale ale MM, celulele tumorale din limfomul folicular și cele care prezintă deleții la nivelul cromozomului 5), amplifică răspunsul imun mediat celular al limfocitelor T și al celulelor NK (Natural Killer) și crește numărul celulelor NK, T și NKT. În SMD Del (5q), lenalidomida a demonstrat o inhibiție selectivă a clonei anormale prin creșterea apoptozei celulelor Del (5q).

Tratamentul combinat cu lenalidomidă și rituximab crește citotoxicitatea anticorp-dependentă mediată celular (CADMC) și apoptoza directă a celulelor tumorale din limfomul folicular.

Mecanismul de acțiune al lenalidomidei include, de asemenea, alte activități, cum sunt proprietăți antiangiogenice și proeritropoietice. Lenalidomida inhibă angiogeneza prin blocarea migrării și a adeziunii celulelor endoteliale și a formării microvascularizației, crește producția de hemoglobină fetală de către celulele stem hematopoietice CD34+ și inhibă producerea citokinelor pro-inflamatorii (cum sunt TNF-α și

IL-6) de către monocite.

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei a fost evaluată în șase studii de fază III privind mielomul multiplu nou diagnosticat, două studii de fază III privind mielomul multiplu refractar recurent, un studiu de fază III și un studiu de fază II privind sindromul mielodisplazic și un studiu de fază II privind limfomul cu celule manta și un studiu de fază III și un studiu de fază IIIb privind iNHL conform descrierii de mai jos.

- Terapia de întreţinere cu lenalidomidă la pacienţii care au fost supuşi TACS

Siguranţa şi eficacitatea terapiei de întreţinere cu lenalidomidă a fost evaluată în cadrul a două studii de fază III multicentrice, randomizate, în regim dublu orb, cu 2 grupuri, cu grupuri paralele şi controlate cu placebo: CALGB 100104 şi IFM 2005-02.

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 70 de ani, cu MM activ care necesită tratament şi fără progresie anterioară după terapia iniţială.

În decurs de 90-100 zile după TACS, pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo. Doza de întreţinere a fost de 10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) şi tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB), definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 460 pacienţi: 231 pacienţi în grupul cu administrare de lenalidomidă şi 229 pacienţi în grupul cu administrare de placebo. Caracteristicile demografice şi de boală au fost echilibrate în ambele grupuri.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din grupul cu administrare de placebo au fost lăsaţi să treacă în celălalt grup, pentru a li se administra lenalidomidă până la progresia bolii.

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preplanificată, utilizând ca dată a întreruperii colectării datelor data de 17 decembrie 2009 (perioadă de monitorizare de 15,5 luni) au demonstrat o reducere cu 62% a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea lenalidomidei (RR = 0,38; IÎ 95% 0,27, 0,54; p <0,001). SFPB mediană generală a fost de 33,9 luni (IÎ 95% NE, NE în grupul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 19,0 luni (IÎ 95% 16,2, 25,6) în grupul care a primit placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele studiului, folosind ca dată finală de colectare a datelor data de 1 februarie 2016, sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Rezumatul datelor generale de eficacitate Lenalidomidă Placebo (N = 231) (N = 229)

SFPB conform evaluării investigatorului

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 95%)b 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7, 35,5)

RR [IÎ 95%]c; valoarea p 0,61 (0,48, 0,76); < 0,001

SFPB2e

Timpul SFPB2 mediana, în luni (IÎ 95%)b 80,2 (63,3, 101,8) 52,8 (41,3, 64,0)

RR [IÎ 95%]c; valoarea p 0,61 (0,48, 0,78); < 0,001

Rata supravieţuirii generale

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 95%)b 111,0 (101,8, NE) 84,2 (71,0, 102,7)

Rata supravieţuirii la 8 ani, % (ES) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98)

RR [IÎ 95%]c; valoarea pd 0,61 (0,46, 0,81); < 0,001

Medianăf (min, max), în luni: toţi pacienţii supravieţuitori 81,9 (0,0, 119,8) 81,0 (4,1, 119,5)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat;

SG = supravieţuire generală; SFPB = supravieţuirea fără progresia bolii; a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate.

e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2). Lenalidomida primită de subiecţi din braţul tratat cu placebo care au trecut înainte de PB la desecretizarea studiului nu a fost considerată ca terapie de a doua linie. f Monitorizarea mediană post-TSCA pentru toţi subiecţii supravieţuitori..

Data finală a colectării datelor: 17 decembrie 2009 şi 01 februarie 2016

Au fost eligibili pacienţii cu vârsta < 65 ani la momentul diagnosticării, care au fost supuşi TSCA şi au obţinut cel puţin un răspuns la boală stabilă în momentul recuperării hematologice. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1 pentru a li se administra terapie de întreţinere cu lenalidomidă sau placebo (10 mg, o dată pe zi, în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile (crescută până la 15 mg o dată pe zi după 3 luni de absenţă a unei toxicităţi de limitare a dozei) după 2 cure de consolidare cu lenalidomidă (25 mg/zi, în zilele 1-21 ale unui ciclu de 28 zile). Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final a fost SFPB, definită de la randomizare până la data progresiei sau deces, oricare a survenit prima; studiul nu a fost efectuat pentru criteriul final de supravieţuire globală. Au fost randomizaţi în total 614 pacienţi: 307 pacienţi cu lenalidomidă şi 307 pacienţi cu placebo.

Studiul a fost desecretizat la recomandarea comitetului de monitorizare a datelor, după depăşirea pragului pentru o analiză intermediară a preprogramată SFPB. După desecretizare, pacienţii din grupul cu administrare de placebo nu au fost lăsaţi să treacă în celălalt grup, pentru li se administra lenalidomidă până la progresia bolii. Grupul cu administrare de lenalidomidă a fost întrerupt, ca măsură de siguranţă proactivă, după observarea unui dezechilibru al TMPS (vezi pct. 4.4).

Rezultatele unei analize privind SFPB la desecretizarea studiului, după o analiză intermediară preprogramată a SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 7 iulie 2010 (31,4 luni monitorizare) au arătat o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 48% pentru lenalidomidă (RR = 0,52; IÎ 95% 0,41, 0,66; p <0,001). SFPB mediană globală a fost de 40,1 luni (IÎ 95% 35,7, 42,4) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 22,8 luni (IÎ 95% 20,7, 27,4) în grupul care a primit tratament cu placebo.

Beneficiul SFPB a fost observat atât în subgrupul de pacienţi cu RC, cât şi în subgrupul de pacienţi care nu au atins un RC.

Rezultatele unei analize actualizate privind SFPB, utilizând ca dată a întreruperii datelor 1 februarie 2016 (96,7 luni monitorizare) continuă să arate un avantaj al SFPB: RR = 0,57 (IÎ 95% 0,47, 0,68; p < 0,001).

SFPB mediană globală a fost de 44,4 luni (39,6, 52,0) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 23,8 luni (IÎ 95% 21,2, 27,3) în grupul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SFPB2, RR observat a fost de 0,80 (IÎ 95% 0,66, 0,98; p = 0,026) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. SFPB2 mediană globală a fost de 69,9 luni (IÎ 95% 58,1, 80,0) în grupul cu tratament cu lenalidomidă, faţă de 58,4 luni (IÎ 95% 51,1, 65,0) în grupul cu tratament cu placebo. În ceea ce priveşte SG, RR observat a fost 0,90: (IÎ 95% 0,72, 1,13; p = 0,355) pentru lenalidomidă, faţă de placebo. Timpul de supravieţuire median global a fost de 105,9 luni (IÎ 95% 88,8, NE) în grupul de tratament cu lenalidomidă, faţă de 88,1 luni (IÎ 95% 80,7, 108,4) în grupul care a primit tratament cu placebo.

- Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem

Studiul SWOG S0777 a evaluat adăugarea de bortezomib la tratamentul de fond cu lenalidomidă și dexametazonă, administrat ca tratament inițial, urmat de continuarea administrării Rd până la progresia bolii, la pacienți cu mielom multiplu netratat anterior care fie sunt ineligibili pentru transplant, fie sunt eligibili pentru transplant, dar nu intenționează să efectueze un transplant imediat.

Pacienților din grupul de tratament cu lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă (RVd) li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-14, bortezomib pe cale intravenoasă 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 și 11 și dexametazonă 20 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale ciclurilor repetate de 21 zile, timp de până la opt cicluri de 21 zile (24 săptămâni). Pacienților din grupul de tratament cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile, timp de până la șase cicluri de 28 de zile (24 săptămâni). Pacienții din ambele grupe de tratament au continuat administrarea Rd: lenalidomidă 25 mg/zi pe cale orală în zilele 1-21 și dexametazonă 40 mg/zi pe cale orală în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclurilor repetate de 28 zile. Tratamentul a trebuit continuat până la progresia bolii.

Criteriul principal final de eficacitate în studiu a fost supravieţuirea fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolați în total 523 pacienți, cu 263 pacienți randomizați la tratamentul cu RVd și 260 pacienți randomizați la tratamentul cu Rd. Datele demografice și caracteristicile inițiale ale pacienților legate de boală au fost bine echilibrate între grupele de tratament.

Rezultatele privind SFPB, conform evaluării de către IRAC, la momentul analizei primare, folosind ca dată finală a datelor 05 noiembrie 2015 (50,6 luni de monitorizare), au evidențiat o reducere cu 24% a riscului de progresie a bolii sau deces, în favoarea RVd (RR = 0,76; IÎ 95% 0,61, 0,94; p = 0,010). SFPB generală mediană a fost de 42,5 luni (IÎ 95% 34,0, 54,8) în grupul de tratament cu RVd față de 50 29,9 luni (IÎ 95% 25,6, 38,2) în grupul de tratament cu Rd. Beneficiul a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem.

Rezultatele pentru studiu, folosind ca dată finală a datelor 01 decembrie 2016, unde perioada mediană de urmărire pentru toți pacienții supraviețuitori a fost de 69,0 luni, sunt prezentate în

Tabelul 8. Beneficiul în favoarea RVd a fost observat indiferent de eligibilitatea pentru transplantul de celule stem.

Tabelul 8. Rezumatul datelor generale privind eficacitatea

Tratament inițial

RVd Rd (cicluri de 3 (cicluri de 4 săptămâni × 8) (N = săptămâni × 6) 263) (N = 260) SFPB evaluată de IRAC (luni)

Timpul SFPB mediana, în luni (IÎ 41.7 (33.1, 51.5) 29.7 (24.2, 37.8) 95%))b

R R [IÎ 95%]c; valoarea pd 0.76 (0.62, 0.94); 0.010

R ata supraviețuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (IÎ 89.1 (76.1, NE) 67.2 (58.4, 90.8) 9 5%)b RR [IÎ 95%]c; valoarea pd 0.72 (0.56, 0.94); 0.013

R ăspuns - n (%)

R ăspuns global: RC, RPFB sau RP 199 (75.7) 170 (65.4)≥ RPFB 153 (58.2) 83 (31.9)

M onitorizare (luni)

Medianăe (min, max): toți pacienții 61.6 (0.2, 99.4) 59.4 (0.4, 99.1)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; max = maxim; min = minim; NE = Nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; SFPB = supraviețuirea fără progresia bolii. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b IÎ 95% bilateral privind timpul median. c Pe baza modelului Cox de risc proporțional nestratificat, prin compararea funcțiilor de risc asociate cu grupele de tratament (RVd:Rd). d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat. e Urmărirea mediană a fost calculată de la data randomizării.

Data finală a datelor = 01 decembrie 2016.

Rezultatele actualizate privind SG, folosind ca dată finală a datelor 01 mai 2018 (perioadă mediană de urmărire de 84,2 luni pentru subiecții supraviețuitori) evidențiază în continuare un avantaj al

RVd privind SG: RR = 0,73 (IÎ 95%: 0,57, 0,94; p = 0,014). Proporția subiecților aflați în viață după 7 ani a fost de 54,7% în grupul de tratament cu RVd față de 44,7% în grupul de tratament cu

Rd.

- Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă la pacienţii care nu sunt eligibili pentru un transplant de celule stem

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu trei grupuri de tratament (MM-020) la pacienţi cu vârsta de cel puţin 65 ani sau mai mare sau, în cazul celor cu vârste mai mici de 65 ani, care nu erau candidaţi pentru un transplant de celule stem pe motivul refuzului de a se supune unui transplant de celule stem sau indisponibilităţii transplantului de celule stem pentru pacient din cauza costului sau din altă cauză. Studiul (MM-020) a comparat tratamentul combinat cu lenalidomidă şi dexametazonă (Rd) administrat pe parcursul a 2 perioade de timp diferite (adică, până la progresia bolii [grupul Rd] sau pentru maxim optsprezece cicluri de 28 zile [72 săptămâni, grupul Rd18]) cu tratamentul combinat cu melfalan, prednison şi talidomidă (MPT) pentru maxim douăsprezece cicluri de 42 zile (72 săptămâni). Pacienţii au fost randomizaţi (1:1:1) în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare în funcţie de vârstă (≤ 75 faţă de > 75 ani), stadiu (stadiile ISS I şi II faţă de stadiul III) şi ţară.

Pacienţilor din grupurile Rd şi Rd18 li s-a administrat lenalidomidă 25 mg o dată pe zi în zilele 1 - 21 ale ciclurilor de 28 zile, în conformitate cu protocolul pentru grupul respectiv. Dexametazona 40 mg a fost administrată într-un regim de o doză pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Doza iniţială şi schema de administrare pentru Rd şi Rd18 au fost ajustate în funcţie de vârstă şi de funcţia renală (vezi pct. 4.2). Pacienţilor > 75 ani li s-a administrat o doză de dexametazonă de 20 mg o dată pe zi, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Tuturor pacienţilor li s-a administrat tratament anticoagulant profilactic (heparină cu masă moleculară mică, warfarină, heparină, aspirină în doză mică) pe parcursul studiului.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În studiu au fost înrolaţi în total 1623 pacienţi, cu 535 pacienţi randomizaţi în grupul Rd, 541 pacienţi randomizaţi în grupul Rd18 şi 547 pacienţi randomizaţi în grupul

MPT. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri. În general, subiecţii de studiu au avut o boală de stadiu avansat: din populaţia totală de studiu, 41% au avut stadiul ISS III, 9% au avut insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei [Clcr] < 30 ml/minut). Vârsta mediană a fost de 73 ani în cele 3 grupuri.

În cadrul unei analize actualizate a SFPB, SFBP2 și SG, folosind ca dată finală a datelor 3 martie 2014, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 45,5 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în Tabelul 7:

Tabelul 9: Rezumatul datelor generale de eficacitate Rd Rd18 MPT (N = 535) (N = 541) (N = 547)

SFPB conform evaluării investigatorului - (luni)

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ)b 26,0 (20,7, 29,7) 21,0 (19,7, 22,4) 21,9 (19,8, 23,9)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,69 (0,59, 0,80); < 0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,71 (0,61, 0,83); < 0,001

Rd18 comparativ cu MPT 0,99 (0,86, 1,14); 0,866

SFPB2e - (luni)

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ)b 42,9 (38,1, 47,4) 40,0 (36,2, 44,2) 35,0 (30,4, 37,8)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,74 (0,63, 0,86); < 0,001

Rd comparativ cu Rd18 0,92 (0,78, 1,08); 0,316

Rd18 comparativ cu MPT 0,80 (0,69, 0,93); 0,004

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2, 52,0)

RR [95% CI]c; valoarea pd

Rd comparativ cu MPT 0,75 (0,62, 0,90); 0,002

Rd comparativ cu Rd18 0,91 (0,75, 1,09); 0,305

Rd18 comparativ cu MPT 0,83 (0,69, 0,99); 0,034

Urmărire (luni)

Medianăf (min, max): toţi pacienţii 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4, 65,7) 38,7 (0,0, 64,2)

Răspunsul mielomuluig n (%) RC 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) RPFB 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) RP 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Răspuns global: RC, RPFB, sau RP 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)

Durata răspunsului - (luni)h

Medianăa (95% IÎ)b 35,0 (27,9, 43,4) 22,1 (20,3, 24,0) 22,3 (20,2, 24,9)

TAM = Tratament antimielom; IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; d = dexametazonă în doză mică; RR = rata de risc; IMWG = International Myeloma Working Group (Grupul de lucru Internațional privind mielomul; IRAC = Independent Response Adjudication

Committee (Comisia Indpendentă de Adjedecare a Răspunsului); M = melfalan; max = maxim; min = minim; NE = care nu poate fi estimat; SG = supraviețuire generală; P = prednison; SFPB = supraviețuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțial; R = lenalidomidă; Rd = Rd administrat până la documentarea progresiei bolii; Rd18 = Rd administrat pentru ≤18 cicluri; ES = eroarea standard error; T = talidomidă; RPFB = răspuns parțial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. b 95% IÎ al medianei. c Pe baza modelului de risc proporţional Cox, de comparaţie a funcţiilor de risc asociate cu grupurile de tratament indicate. d Valoarea p se bazează pe testul log-rank nestratificat al diferenţelor pe curba Kaplan-Meier între grupurile de tratament indicate. e Criteriu final de evaluare exploratorie (SFPB2) f Mediana este indicatorul statistic al analizei univariabile, fără ajustare pentru datele necunoscute.

g Cea mai bună evaluare a răspunsului adjudecat în faza de tratament a studiului (pentru definiţiile fiecărei categorii de răspuns, data finală a datelor = 24 mai 2013). h Data finală a datelor = 24 mai 2013

- Lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison, urmată de terapie de întreţinere la pacienţii care nu sunt eligibili pentru transplant

Siguranţa şi eficacitatea lenalidomidei au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III multicentric, randomizat, dublu-orb, cu 3 grupuri de tratament (MM-015), efectuat la pacienţi cu vârsta 65 de ani sau mai mare şi valori ale creatininei serice < 2,5 mg/dl. Studiul a comparat tratamentul cu lenalidomidă în asociere cu melfalan şi prednison (MPR), cu sau fără terapie de întreţinere cu lenalidomidă până la progresia bolii, cu tratamentul cu melfalan şi prednison, timp de maxim 9 cicluri. Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 1:1:1 în unul din cele 3 grupuri de tratament. Pacienţii au fost stratificaţi la randomizare după vârstă (≤ 75 comparativ cu > 75 ani) şi stadiu (stadiile ISS I şi II comparativ cu stadiul III).

Acest studiu a investigat utilizarea tratamentului combinat cu MPR (melfalan 0,18 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; prednison 2 mg/kg pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile; şi lenalidomidă 10 mg/zi pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile) pentru tratamentul de inducţie, pentru până la 9 cicluri. Pacienţii care au finalizat 9 cicluri sau care nu au putut finaliza 9 cicluri din cauza intoleranţei au continuat cu terapie de întreţinere începând cu o doză de 10 mg lenalidomidă, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.

Criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea din cadrul studiului a fost reprezentat de durata supravieţuirii fără progresia bolii (SFPB). În total au fost înrolaţi în studiu 459 pacienţi, cu 152 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+R, 153 pacienţi randomizaţi în grupul MPR+p şi 154 pacienţi randomizaţi în grupul MPp+p. Datele demografice şi caracteristicile referitoare la afecţiunea studiată la momentul iniţial ale pacienţilor au fost bine echilibrate în toate cele 3 grupuri; în mod notabil, aproximativ 50% dintre pacienţii înrolaţi în fiecare grup au avut următoarele caracteristici: stadiu ISS III şi clearance-ul creatininei < 60 ml/minut. Vârsta mediană a fost de 71 ani în grupurile MPR+R şi MPR+p şi de 72 ani în grupul

MPp+p.

În cadrul unei analize a SFPB, SFBP2, SG utilizând ca dată finală a datelor aprilie 2013, unde timpul median de urmărire pentru toţi subiecţii supravieţuitori a fost de 62,4 luni; rezultatele studiului sunt prezentate în

Tabelul 10:

Tabelul 10: Rezumatul datelor generale de eficacitate

MPR+R MPR+p MPp +p (N = 152) (N = 153) (N = 154)

SFPB conform evaluării investigatorului - (luni)

Timpul SFPB mediana, în luni (95% IÎ) 27,4 (21,3, 35,0) 14,3 (13,2, 15,7) 13,1 (12,0, 14,8)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,37 (0,27, 0,50); < 0,001

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,47 (0,35, 0,65); < 0,001

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,78 (0,60, 1,01); 0,059

SFPB2 - (luni)¤

Timpul SFPB2 mediana, în luni (95% IÎ) 39,7 (29,2, 48,4) 27,8 (23,1, 33,1) 28,8 (24,3,33,8)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,70 (0,54, 0,92); 0,009

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,77 (0,59, 1,02); 0,065

MPR+p comparativ cu MPp +p 0,92 (0,71, 1,19); 0,051

Rata supravieţuirii generale (luni)

Timpul SG mediana, în luni (95% IÎ) 55,9 (49,1,67,5) 51,9 (43,1,60,6) 53,9 (47,3,64,2)

RR [IÎ 95%]; valoarea p

MPR+R comparativ cu MPp+p 0,95 (0,70, 1,29); 0,736

MPR+R comparativ cu MPR+p 0,88 (0,65, 1,20); 0,43

MPR+p comparativ cu MPp +p 1,07 (0,79, 1,45); 0,67

Urmărire (luni)

Mediana (min, max): toți pacienții 48,4 (0,8, 73,8) 46,3 (0,5, 71,9) 50,4 (0,5,73,3)

Răspunsul mielomului, conform evaluării investigatorului - n (%)

RC 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8)

RPFB 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7)

Stare stabilă a bolii (SSB) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9)

Răspuns neevaluabil 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)

Durata răspunsului (RC+RP), conform evaluării investigatorului - (luni)

Medianăa (IÎ 95%) 26,5 (19,4,35,8) 12,4 (11,2,13,9) 12,0 (9,4, 14,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; M = melfalan; NE = care nu poate fi estimat; SG = supravieţuire generală; p = placebo; P = prednison;

PB = progresia bolii; RP = răspuns parţial; R = lenalidomidă; SB = stabilizarea bolii; RPFB = răspuns parţial foarte bun. a Mediana se bazează pe estimarea Kaplan-Meier. ¤ SFPB2 (un criteriu de evaluare exploratorie) a fost definită pentru toţi pacienţii (ITT) ca timpul de la randomizare până la începerea tratamentului antimielom (TAM) de a 3-a linie sau până la deces, pentru toţi pacienţii randomizaţi

Studii suport asupra mielomului multiplu nou diagnosticat

Un studiu deschis, randomizat, multicentric, de fază III (ECOG E4A03) a fost desfăşurat la 445 pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat; 222 pacienţi au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică şi 223 au fost randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă 40 mg/zi în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pe perioada primelor patru cicluri. Pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică li s-a administrat lenalidomidă 25 mg/zi în zilele 1 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 zile plus dexametazonă în doză mică: 40 mg/zi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

În cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, 20 pacienţi (9,1%) au înregistrat cel puţin o întrerupere a dozei, comparativ cu 65 pacienţi (29,3%) în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard.

În cadrul unei analize post-hoc, s-a observat o mortalitate mai mică în cadrul grupului de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică, de 6,8% (15/220), comparativ cu grupul de tratament cu lenalidomidă/dexametazonă în doză standard, respectiv 19,3% (43/223), la populaţia de pacienţi cu mielom multiplu nou diagnosticat, cu o perioadă de urmărire mediană de 72,3 săptămâni.

Cu toate acestea, în cazul unei perioade de urmărire mai lungi, diferenţa în favoarea tratamentului cu lenalidomidă/dexametazonă în doză mică privind rata supravieţuirii generale tinde să scadă.

Mielom multiplu cu cel puţin un tratament anterior

Eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice de fază III, multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, cu grupuri paralele (MM-009 şi MM-010).

Aceste studii au comparat tratamentul cu asocierea lenalidomidă/dexametazonă, faţă de dexametazona administrată în monoterapie, la pacienţii cu mielom multiplu, cărora li s-a administrat deja tratament anterior. Dintre cei 353 pacienţi incluşi în studiile MM-009 şi MM-010, cărora li s-au administrat lenalidomidă/dexametazonă, 45,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste. Dintre cei 704 pacienţi evaluaţi în studiile MM-009 şi MM-010, 44,6% au avut vârsta de 65 ani sau peste.

În ambele studii, pacienţilor din grupul lenalidomidă/dexametazonă (len/dex) li s-au administrat 25 mg lenalidomidă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 21, şi o capsulă similară de placebo, o dată pe zi, în zilele 22 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile. Pacienţilor din grupul placebo/dexametazonă (placebo/dex) li s-a administrat o capsulă de placebo în zilele 1 - 28 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

Pacienţilor din ambele grupuri de tratament li s-au administrat 40 mg dexametazonă, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4, 9 - 12 şi 17 - 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, în decursul primelor 4 cicluri de tratament. Doza de dexametazonă a fost redusă la 40 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 - 4 ale fiecărui ciclu de 28 zile, după primele 4 cicluri de tratament. În ambele studii, tratamentul a fost continuat până la progresia bolii. În ambele studii, a fost permisă ajustarea dozelor în funcţie de datele clinice şi de laborator.

În ambele studii, criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea a fost reprezentat de intervalul de timp până la progresia bolii (ITPPB). În total, în studiul MM-009 au fost evaluaţi 353 pacienţi, dintre care 177 din grupul len/dex şi 176 din grupul placebo/dex; în studiul MM-010 au fost evaluaţi 351 pacienţi, dintre care 176 din grupul len/dex şi 175 din grupul placebo/dex.

În ambele studii, la momentul iniţial, caracteristicile demografice şi cele referitoare la afecţiunea studiată au fost comparabile între grupul len/dex şi grupul placebo/dex. Ambele grupuri de pacienţi au prezentat o vârstă mediană de 63 ani; distribuţia pe sexe în cele două grupuri a fost comparabilă.

Indicele de performanţă ECOG (European Cooperative Oncology Group), precum şi numărul şi tipul tratamentelor anterioare au fost comparabile între cele două grupuri.

Analizele interimare pre-planificate ale ambelor studii au evidenţiat că tratamentul cu len/dex a fost superior, în mod semnificativ din punct de vedere statistic (p < 0,00001), comparativ cu dexametazona în monoterapie, în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare privind eficacitatea, ITPPB (durată mediană de urmărire de 98,0 săptămâni). În ambele studii, ratele de răspuns complet şi răspuns global observate pentru grupul len/dex au fost de asemenea semnificativ mai mari, comparativ cu grupul placebo/dex. Rezultatele acestor analize au condus ulterior la revelarea datelor privind medicaţia în ambele studii, pentru a permite pacienţilor din grupul placebo/dex accesul la tratamentul cu asocierea len/dex.

A fost efectuată o analiză extinsă de eficacitate, având o durată mediană de urmărire de 130,7 săptămâni.

În Tabelul 9 sunt prezentate rezultatele studiilor MM-009 şi MM-010, cuprinse în cadrul analizelor de urmărire cu privire la eficacitate.

În această analiză extinsă globală de urmărire, ITPPB median a fost de 60,1 săptămâni (IÎ 95%: 44,3; 73,1) la pacienţii trataţi cu len/dex (N = 353), comparativ cu 20,1 săptămâni (IÎ 95%: 17,7; 20,3) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex (N = 351). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresia bolii a fost de 48,1 săptămâni (IÎ 95%: 36,4; 62,1) pentru pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 20,0 săptămâni (IÎ 95%: 16,1; 20,1) pentru pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Durata mediană a tratamentului a fost de 44,0 săptămâni (min: 0,1, max: 254,9) pentru len/dex şi 23,1 săptămâni (min: 0,3, max: 238,1) pentru placebo/dex. În ambele studii, ratele de răspuns complet (RC), răspuns parţial (RP) şi răspuns global (RC+RP) în grupul tratat cu len/dex rămân semnificativ mai mari, comparativ cu grupul la care s-au administrat placebo/dex. Supravieţuirea mediană globală în cadrul analizei extinse de urmărire asupra studiilor grupate este de 164,3 săptămâni (IÎ 95%: 145,1; 192,6) la pacienţii trataţi cu len/dex, comparativ cu 136,4 săptămâni (IÎ 95%: 113,1; 161,7) la pacienţii cărora li s-au administrat placebo/dex. Cu toate că la 170 dintre cei 351 pacienţi randomizaţi să facă parte din grupul placebo/dex s-a administrat lenalidomidă după progresia bolii sau după revelarea datelor privind tratamentul, analiza globală a ratei globale de supravieţuire a evidenţiat un beneficiu în ceea ce priveşte timpul de supravieţuire, semnificativ din punct de vedere statistic, pentru grupul len/dex, comparativ cu grupul placebo/dex (RR = 0,833, IÎ 95% = [0,687; 1.009], p = 0,045).

Tabelul 11. Rezumatul rezultatelor analizelor privind eficacitatea începând cu data de referinţă pentru studiile grupate extinse, de urmărire, MM-009 şi MM-010 (datele de referinţă au fost 23 iulie 2008 respectiv, 2 martie 2008)

Criteriu final de evaluare len/dex placebo/dex (N=353) (N=351)

Intervalul de timp până la RR [IÎ 95%], producerea evenimentului valoarea pa

Intervalul de timp până la 60,1 [44,3, 20,1 [17,7, 0,350 [0,287, 0,426], p < 0,001 progresia bolii 73,1] 20,3]

Valoare mediană [IÎ 95%], săptămâni

Timpul de supravieţuire în 48,0,0 [16,1, 0,393 [0,326, 0,473], absenţa 20,1] progresiei bolii

Valoare mediană [IÎ 95%], [36,4, 62,1] p < 0,001

Criteriu final de evaluare len/dex placebo/dex săptămâni

Valoare mediană a 164,3 136,4 0,833 [0,687, 1,009], supravieţuirii [145,1, [113,1, globale [IÎ 95%], săptămâni 192,6] 161,7] p = 0,045

Rata de supravieţuire globală 82% 75% după 1 an

Rata de răspuns Beneficiu relativ [IÎ 95%], valoarea pb

Răspuns global [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97, 7,71], p < 0,001

Răspuns complet [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13, 11,80], p < 0,001 a: Test log rank bilateral care compară curbele de supravieţuire între grupurile de tratament. b: Test hi-pătrat bilateral, corectat în funcţie de continuitate.

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate în două studii clinice principale, efectuate la pacienți cu anemie dependentă de transfuzie, datorată sindroamelor mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar-1, asociate cu o anomalie citogenetică de tip deleție 5q, cu sau fără anomalii citogenetice suplimentare: un studiu de Fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, cu 3 grupe de tratament cu două doze de lenalidomidă administrată pe cale orală (10 mg și 5 mg) comparativ cu placebo (MDS-004); și un studiu de Fază 2, multicentric, cu un singur grup de tratament, deschis, de tratament cu lenalidomidă (10 mg) (MDS-003).

Rezultatele prezentate mai jos se referă la populația cu intenție de tratament studiată în MDS-003 și MDS-004, rezultatele pentru sub-populația cu anomalie Del (5q) izolată fiind de asemenea prezentate separat.

În studiul MDS-004, în care 205 pacienți au fost repartizați randomizat pentru a li se administra lenalidomidă 10 mg, 5 mg sau placebo, analiza privind eficacitatea primară a constat în compararea frecvențelor de răspuns privind independența față de transfuzie în grupe de tratamente cu lenalidomidă 10 mg și 5 mg comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (faza dublu-orb 16 - 52 săptămâni și faza în regim deschis până la un număr total de 156 săptămâni). Pacienții care nu au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni au întrerupt tratamentul. Pacienții care au prezentat cel puțin un răspuns eritroid minor au putut continua tratamentul până la apariția recurenței eritroide, progresia bolii sau forme de toxicitate inacceptabile. Pacienții cărora li s-a administrat inițial placebo sau lenalidomidă 5 mg și care nu au obținut cel puțin un răspuns eritroid minor după 16 săptămâni de tratament au putut trece de la placebo la lenalidomidă 5 mg sau au putut continua tratamentul cu lenalidomidă în doză mai mare (5 mg până la 10 mg).

În cadrul studiului MDS-003, în care la 148 pacienți s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg, analiza de eficacitate primară a constat într-o evaluare a eficacității tratamentelor cu lenalidomidă în ceea ce privește obținerea ameliorării hematopoietice la subiecți cu sindroame mielodisplazice cu risc scăzut și intermediar-1.

Tabelul 12. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea - studiile MDS-004 (faza dublu-orb) și MDS-003, populația cu intenție de tratament MDS-004 MDS-003

N = 205 N = 148 10 mg† 5 mg†† Placebo* 10 mg

N = 69 N = 69 N = 67 N = 148

Independența față de 38 (55,1%) 24 (34,8%) 4 (6,0%) 86 (58,1%) transfuzie (≥ 182 zile) #

Independența față de 42 (60,9%) 33 (47,8%) 5 (7,5%) 97 (65,5%) transfuzie (≥ 56 zile) #

Timpul median până la 4,6 4,.3 4,1 independența față de transfuzie (săptămâni)

Durata mediană a NR∞ NR NR 114,4 independenței față de transfuzii (săptămâni)

Creșterea mediană a 6,4 5,3 2,6 5,6 valorii hemoglobinei

H gb, g/dl † Subiecți tratați cu lenalidomidă 10 mg timp de 21 zile din cicluri de 28 zile †† Subiecți tratați cu lenalidomidă 5 mg timp de 28 zile din ciclurile de 28 zile

* Majoritatea pacienților cărora li s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul dublu-orb din cauza lipsei eficacității după 16 săptămâni de tratament, înainte de a intra în faza în regim deschis #Asociat cu o creștere a valorilor Hgb ≥ 1 g/dl ∞ Neatinsă (valoarea mediană nu a fost atinsă)

În studiul MDS-004, un procent semnificativ mai mare de pacienți cu sindroame mielodisplazice a atins criteriul final primar de independență față de transfuzie (> 182 zile) în cazul administrării de lenalidomidă 10 mg comparativ cu placebo (55,1% față de. 6,0%). Dintre cei 47 pacienți cu anomalie citogenetică izolată Del (5q) și cărora li s-a administrat lenalidomidă 10 mg, 27 pacienți (57,4%) au obținut independența față de transfuzia cu eritrocite.

Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie în grupul de tratament cu lenalidomidă 10 mg a fost de 4,6 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzie nu a fost atinsă în niciuna din grupele de tratament, dar ar trebui să depășească 2 ani pentru subiecții cărora li s-a administrat lenalidomidă. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) față de momentul inițial în grupul de tratament cu 10 mg a fost de 6,4 g/dl.

Criteriile finale suplimentare ale studiului au inclus răspunsul citogenetic (în grupul de tratament cu 10 mg răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 30,0% și, respectiv, 24,0% dintre subiecți), evaluarea calității vieții legate de starea de sănătate (Health Related Quality of Life (HRQoL)) și evoluția până la leucemia mieloidă acută. Rezultatele privind răspunsul citogenetic și HRQoL au fost compatibile cu datele criteriului final principal și au fost în favoarea tratamentului cu lenalidomidă comparativ cu placebo.

În studiul MDS-003, un procent crescut de pacienți cu sindroame mielodisplazice a obținut independența față de transfuzie (> 182 zile) în cursul tratamentului cu lenalidomidă 10 mg (58,1%). Valoarea mediană a timpului până la independența față de transfuzie a fost de 4,1 săptămâni. Durata mediană a independenței față de transfuzii a fost de 114,4 săptămâni. Creșterea mediană a valorii hemoglobinei (Hgb) a fost de 5,6 g/dl. Răspunsurile citogenetice majore și minore au fost observate la 40,9% și, respectiv, 30,7% dintre subiecți.

Un procent mare de subiecți înrolați în studiile MDS-003 (72,9%) și MDS-004 (52,7%) au primit anterior medicamente care stimulează eritropoieza.

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei au fost evaluate la pacienți cu limfom cu celule de manta în cadrul unui studiu de fază 2, multicentric, ranomizat, în regim deschis, comparativ cu un agent unic ales de investigator la pacienții care au fost refractari la ultima schemă terapeutică sau au manifestat recidivă de una până la trei ori (studiul MCL-002).

Au fost înrolați pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani, cu limfom cu celule de manta dovedit histologic și boală măsurabilă prin TC. Pacienților li s-a solicitat să fi primit tratament anterior adecvat cu cel puțin o schemă chimioterapică combinată. De asemenea, era necesar ca pacienții să nu fie eligibili pentru chimioterapie intensivă și/sau transplant la momentul includerii în studiu. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în grupul cu lenalidomidă sau grupul de control. Tratamentul ales de investigator a fost selectat înainte de randomizare și a constat dintr-o monoterapie cu clorambucil, citarabină, rituximab, fludarabină sau gemcitabină.

Pacienților li s-a administrat lenalidomidă câte 25 mg o dată pe zi pe cale orală pentru primele 21 de zile (Z1-Z21) ale ciclurilor repetitive de 28 zile până la progresia bolii sau la atingerea toxicității inacceptabile.

Pacienților cu insuficiență renală moderată li s-a administrat o doză inițială de lenalidomidă de 10 mg pe zi, conform aceluiași program.

Datele demografice la intrarea în studiu au fost comparabile între grupul cu lenalidomidă și grupul de control. Ambele populații de pacienți au avut o vârstă mediană de 68,5 ani, cu un raport comparabil între bărbați și femei. Statutul de performanță ECOG a fost comparabil între ambele grupe, la fel și numărul de terapii anterioare.

Criteriul final primar de evaluare a eficacității din studiul MCL-002 a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP).

Rezultatele de eficacitate pentru populația cu intenție de tratament (ITT) au fost evaluate de către Comitetul de revizuire independent (CRI) și sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 13. Sumarul rezultatelor privind eficacitatea - studiul MCL-002, populația cu intenție de tratament

Grupul cu lenalidomidă Grupul de control

N = 170 N = 84

SFP

SFP medianăa [IÎ 95%]b (săptămâni) 37,6 [24,0, 5,.6] 22,7 [15,9, 30,1]

RR secvențială [IÎ 95%]e 0,61 [0,44, 084]

Test log-rank secvențial, valoare pe 0,004

Răspunsa , n (%)

R ăspuns complet (RC) 8 (4,7) 0 (0,0) Răspuns parțial (RP) 60 (35,3) 9 (10,7)

Boală stabilă (BS)b 50 (29,4) 44 (52,4)

B oală progresivă (BP) 34 (20,0) 26 (31,0) Neefectuat/lipsă 18 (10,6) 5 (6,0)

RRG (RC, RCn, RP), n (%) [IÎ 68 (40,0) [32,58, 47,78] 9 (10,7)d [5,02, 19,37] 95%]c

Valoare pe < 0,001

R RC (RC, RCn), n (%) [IÎ 95%]c 8 (4,7) [2,05, 9,06] 0 (0,0) [95,70, 100,00]

Valoare pe 0,043

Durata de răspuns medianăa [IÎ 69,6 [41,1, 86,7] 45,1 [36,3, 80,9] 9 5%] (săptămâni)

S upraviețuire globală

RR [IÎ 95%]c 0,89 [0,62, 1,28] Test log-rank secvențial, valoare p 0,520

IÎ = interval de încredere; RRC = rată de răspuns complet; RC = răspuns complet; RCn = răspuns complet neconfirmat; CMD = Comitet de monitorizare a datelor; ITT = intenție de tratament; RR = rată de risc; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Indexul internațional de prognostic în limfomul cu celule de manta; NA = neaplicabil; RRG = rată de răspuns global; BP = boală progresivă; SFP = supraviețuirea fără progresia bolii;

RP = răspuns parțial; TCS = transplant de celule stem; BS: boală stabilă; ES = eroare standard. a Mediana s-a bazat pe estimarea KM.

b Intervalul a fost calculat drept IÎ 95% în raport cu timpul de supraviețuire median. c Media și mediana sunt statistici univariate fără ajustare pentru cenzura datelor. d Variabilele de stratificare au inclus timpul de la diagnosticare la prima doză (< 3 ani și ≥ 3 ani), timpul de la ultima terapie anti-limfom anterioară la prima doză (< 6 luni și ≥ 6 luni), TCS anterior (da sau nu) și valoarea

MIPI la intrarea în studiu (risc scăzut, intermediar și ridicat). e Testul secvențial s-a bazat pe o medie ponderată a unei statistici a testului log-rank, utilizând testul log-rank nestratificat pentru creșterea dimensiunii eșantionului și testul log-rank nestratificat al analizei primare.

Ponderile s-au bazat pe evenimentele observate la momentul organizării celei de-a treia întruniri a CMD și s-au bazat pe diferența dintre evenimentele observate și cele preconizate la momentul analizei primare. Sunt prezentate RR secvențială asociată și IÎ 95% corespunzător.

În studiul MCL-002 pentru populația cu intenție de tratament, s-a observant o mortalitate crescută în decursul a 20 de săptămâni în grupul cu lenalidomidă 22/170 (13%) față de 6/84 (7%) în grupul de control.

La pacienții cu tumori semnificative, datele corespondente au fost 16/81 (20%) și 2/28 (7%) (vezi pct 4.4).

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Eficacitatea și siguranța lenalidomidei în asociere cu rituximab comparativ cu rituximab plus placebo au fost evaluate la pacienți cu iNHL recidivant/refractar, inclusiv LF, în cadrul unui studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

În total, 358 pacienți cu vârsta de cel puțin 18 ani și cu LZM confirmat histologic sau cu LF de gradul 1, 2 sau 3a (CD20+ prin citometrie în flux sau analize histochimice) conform evaluării efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, au fost repartizați randomizat în raport de 1:1.

Subiecților li se administrase anterior cel puțin un tratament chimioterapic, imunoterapic sau chimioimunoterapic sistemic.

Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, 20 mg o dată pe zi în primele 21 zile ale ciclurilor repetitive de 28 zile timp de 12 cicluri sau până la atingerea toxicității inacceptabile. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în Ciclul 1 (Zilele 1, 8, 15 și 22) și în Ziua 1 din fiecare ciclu de 28 zile din

Ciclurile 2 - 5. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corporală (SC) a pacientului, utilizându-se greutatea reală a pacientului.

Caracteristicile demografice și cele asociate bolii la momentul inițial au fost similare între cele 2 grupe de tratament.

Obiectivul primar al studiului a constat în compararea eficacității lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo la subiecți cu LF de gradul 1, 2 sau 3a sau LZM recidivant/refractar. Determinarea eficacității s-a bazat pe SFP drept criteriu final primar, așa cum a fost evaluat de către CRI utilizându-se criteriile Grupului de lucru internațional 2007 (International Working Group, IWG), dar fără efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET).

Obiectivele secundare ale studiului au constat în compararea siguranței lenalidomidei în asociere cu rituximab față de rituximab plus placebo. Alte obiective secundare au constat în compararea eficacității rituximabului plus lenalidomidă față de rituximab plus placebo utilizându-se următorii alți parametri de eficacitate:

Rata de răspuns general (RRG), rata RC, rata RC și durata răspunsului (DR) conform IWG 2007 fără PET și

SG.

Rezultatele la populația generală, inclusiv pacienții cu LF și LZM, au evidențiat faptul că, la o perioadă de urmărire mediană de 28,3 luni, studiul și-a atins criteriul final primar privind SFP, cu un risc relativ (RR) (interval de încredere [IÎ] de 95%) de 0,45 (0,33; 0,61), valoare p < 0,0001. Rezultatele privind eficacitatea la populația cu limfom folicular sunt prezentate în Tabelul 14.

T abelul 14: Sumarul datelor privind eficacitatea în limfomul folicular - Studiul CC-5013-NHL-007

LF (N = 295)

Lenalidomidă și Rituximab Placebo și Rituximab (N = 147) (N = 148)

Supraviețuirea fără progresie (SFP) (Reglementări de cenzurare EMA)

SFP medianăa (IÎ 95%) 39,4 13.8 ( luni) (25,1, NE) (11,2, 16,0)

RR [IÎ95%] 0,40 (0,29, 0,55)b

V aloare p < 0,0001c

Răspuns obiectivd (RC +RP), n (%) 118 (80,3) 82 (55,4) (CRI, 2007 IWGRC) (72,9, 86,4) (47,0, 63,6)

IÎ95%f

Răspuns completd n (%) 51 (34,7) 29 (19,6) (IRC, 2007 IWGRC) (27,0, 43,0) (13,5, 26,9)

IÎ95%f

Durata răspunsului 36,6 15.5 (median)d (luni) a (24,9, NE) (11.2, 25.0)

IÎ95%

Supraviețuire globalăd,e (SG)

Rata SG la 2 ani 139 (94,8) 127 (85,8) % (89,5, 97,5) (78,5, 90,7)

R R [IÎ95%] 0,45 (0,22, 0,92)b Urmărire

Durata mediană (minimă, 29,2 27,9 maximă) (luni) (0,5, 50,9) (0,6, 50,9) ª Mediană estimată din analiza Kaplan-Meier b Rata de risc și intervalul de încredere al acestuia au fost estimate pe baza modelului de risc proporțional

Cox nestratificat. c Valoarea p din testul log-rank. d Criteriile finale secundare și exploratorii nu sunt controlate prin prag de semnificație α. e Cu o urmărire mediană de 28,6 luni, au fost 11 decese în grupul R2 și 24 decese în grupul de control. f Intervalul de încredere exact pentru distribuția binomială.

Un număr total de 232 subiecți cu vârsta de cel puțin 18 ani și cu LF (de gradul 1, 2, 3a sau LZM) confirmat histologic, conform evaluării efectuate de investigator sau de medicul specialist anatomopatolog la nivel local, a fost înrolat în perioada de tratament inițială cu 12 cicluri de lenalidomidă plus rituximab. Subiecții care au obținut RC/RCn, RP sau BS la sfârșitul perioadei de tratament de inducție au fost randomizați pentru a intra în perioada de tratament de întreținere. Toți subiecții înrolați fuseseră tratați anterior cu cel puțin un tratament anterior pentru limfom. Spre deosebire de studiul NHL-007, studiul NHL-008 a inclus pacienți care erau refractari la rituximab (niciun răspuns sau recidive în interval de 6 luni cu rituximab sau care erau dublu refractari la rituximab și chimioterapie).

În perioada de tratament de inducție, lenalidomida 20 mg a fost administrată în Zilele 1 - 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile pentru cel mult 12 cicluri sau până la apariția toxicității inacceptabile, sau până la retragerea consimțământului, sau până la progresia bolii. Doza de rituximab a fost de 375 mg/m2 în fiecare săptămână în Ciclul 1 (zilele 1, 8, 15 și 22) și în Ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu de 28 zile (Ciclurile 3, 5, 7, 9 și 11) timp de cel mult 12 cicluri de tratament. Toate calculele de dozaj pentru rituximab s-au bazat pe suprafața corporală (SC) și greutatea reală a pacientului.

Datele prezentate sunt bazate pe o analiză intermediară a perioadei de tratament de inducție cu un singur grup. Determinările eficacității sunt bazate pe RRG în funcție de cel mai bun răspuns, drept criteriu final primar, utilizând o modificare a Criteriilor de răspuns ale Grupului de lucru internațional 1999 (International

Working Group Response Criteria (IWGRC). Obiectivul secundar a constat în evaluarea altor parametri de eficacitate, cum este DR.

Tabelul 15: Sumarul datelor privind eficacitatea generală (Perioada de tratament de inducție) -

Studiul CC-5013-NHL-008 Toți subiecții Subiecții cu LF

Refractar la Refractar la Refractar la Refractar la rituximab: rituximab: rituximab: rituximab:

Total Da Nu Total Da Nu a N=187 N=77 N=110 N=148 N=60 N=88

RRG, n (%) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) (RC+RCn+RP)

RRC, n (%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) (RC+RCn)

Numărul de N=127 N=45 N=82 N=104 N=35 N=69 pacienți care au avut un răspuns % de subiecți 93.0 90.4 94.5 94.3 96.0 93.5 cu DR b≥ 6 luni (85,1, 96,8) (73,0, 96,8) (83,9, 98,2) (85,5, 97,9) (74,8, 99,4) (81,0, 97,9) ( IÎ95%) c % de subiecți 79.1 73.3 82.4 79.5 73.9 81.7 cu DRb ≥ 12 luni (67,4, 87,0) (51,2, 86,6) (67,5, 90,9) (65,5, 88,3) (43,0, 89,8) (64,8, 91,0) (IÎ95%) c

IÎ = interval de încredere; DR = durata răspunsului; LF = limfom folicular aPopulația de analiză primară pentru acest studiu este populația evaluabilă pentru eficacitatea inducției (EEI) b Durata răspunsului este definită prin timpul (luni) de la răspunsul inițial (cel puțin un RP) până la progresia documentată a bolii sau la deces, oricare dintre acestea apare primul. c Date statistice obținute prin metoda Kaplan-Meier. IÎ95% se bazează pe formula Greenwood.

Note: Analiza este efectuată numai pentru subiecții care au obținut cel puțin un RP după data primei doze de terapie de inducție și înaintea oricărui tratament din perioada de întreținere și orice terapie ulterioară pentru limfom în perioada de inducție. Procentul se bazează pe numărul total de pacienți care au avut un răspuns.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu lenalidomidă la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielom multiplu, sindroame mielodisplazice şi limfom cu celule de manta (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Lenalidomida conţine un atom de carbon asimetric şi, de aceea, poate exista în formele optic active S(-) şi

R(+). Lenalidomida este produsă sub forma unui amestec racemic. Lenalidomida are, în general, o solubilitate mai mare în solvenţii organici; solubilitatea maximă se obţine în soluţia tampon de HCl 0,1N.

Lenalidomida este absorbită rapid după administrarea pe cale orală la voluntarii sănătoşi, în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţiile plasmatice maxime într-un interval de 0,5 - 2 ore de la administrarea dozei. La pacienţi, ca şi la voluntarii sănătoşi, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cresc proporţional cu creşterea dozei.

Administrarea de doze repetate nu determină o acumulare semnificativă a medicamentului. Expunerile plasmatice relative pentru enantiomerii S şi R ai lenalidomidei sunt de aproximativ 56% şi, respectiv, 44%.

Administrarea concomitentă cu o masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat la voluntarii sănătoşi reduce gradul de absorbţie, rezultând o diminuare cu aproximativ 20% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o scădere de 50% a Cmax plasmatice. Cu toate acestea, în cadrul studiilor principale efectuate în vederea autorizării la pacienţi cu mielom multiplu şi sindroame mielodisplazice, în cadrul cărora au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa lenalidomidei, medicamentul a fost administrat fără a ţine cont de aportul de alimente. Astfel, lenalidomida poate fi administrată cu sau fără alimente.

Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că rata de absorbție orală a lenalidomidei este similară în cazurile de MM, SMD, LCM.

In vitro, legarea lenalidomidei marcată cu C14 de proteinele plasmatice este redusă cu o valoare medie de 23% la pacienţii cu mielom multiplu, şi respectiv de 29%, la voluntarii sănătoşi.

Lenalidomida este prezentă în sperma umană (< 0,01% din doză) după administrarea dozei de 25 mg pe zi şi este nedetectabilă în sperma subiecţilor sănătoşi după 3 zile de la oprirea administrării substanţei (vezi pct. 4.4).

Rezultatele studiilor in vitro privind metabolizarea la om indică faptul că lenalidomida nu este metabolizată de către enzimele citocromului P450, ceea ce sugerează faptul că este puţin probabil ca administrarea lenalidomidei în asociere cu medicamente care inhibă enzimele citocromului P450 să provoace interacţiuni medicamentoase metabolice la om. Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A sau UGT1A1. Prin urmare, este improbabil ca lenalidomida să provoace vreo interacţiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic, atunci când este administrată concomitent cu substraturi ale acestor enzime.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu este un substrat al proteinei umane rezistente la cancerul mamar (BCRP), al transportatorilor MRP1, MRP2, sau MRP3 ai proteinei multidrog-rezistente, al transportatorilor cationici organici (TAO) TAO1 și TAO3, ai polipeptidei anionice organice transportatoare 1B1 (TAOP1B1), al transportatorilor anionici organici (TCO) TCO1 and TCO2, al proteinei de respingere multidrug și a toxinelor (MATE) MATE1 și al transportatorilor cationici organici noi (TCON) TCON1 și TCON2.

Studiile in vitro indică faptul că lenalidomida nu are un efect inhibitor asupra pompei de export a sărurilor biliare umane (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 şi OCT2.

Majoritatea lenalidomidei este eliminată prin excreţie renală. La persoanele cu funcţie renală normală, excreţia renală asigură 90% din clearance-ul total al medicamentului, 4% din lenalidomidă eliminându-se prin materiile fecale.

Lenalidomida este metabolizată în proporție mică, 82% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată prin urină.

Hidroxi-lenalidomida şi N-acetil-lenalidomida reprezintă 4,59% şi, respectiv 1,83% din doza eliminată.

Clearance-ul renal al lenalidomidei depăşeşte rata de filtrare glomerulară şi, prin urmare, aceasta este cel puţin secretată activ într-o oarecare măsură.

La dozele de 5-25 mg/zi, timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 3 ore la voluntarii sănătoşi şi este cuprins în intervalul 3-5 ore la pacienţii cu mielom multiplu, sindroame mielodisplazice sau limfom cu celule de manta.

Nu s-au efectuat studii clinice specifice pentru a evalua farmacocinetica lenalidomidei la vârstnici.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu vârsta cuprinsă între 39 şi 85 de ani şi indică faptul că vârsta nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Deoarece pacienţii vârstnici prezintă o probabilitate mai mare de a avea o funcţie renală scăzută, alegerea dozei trebuie făcută cu prudenţă şi se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Parametrii farmacocinetici ai lenalidomidei au fost studiaţi la subiecţi cu insuficienţă renală determinată de diverse afecţiuni, altele decât cele maligne. În acest studiu s-au utilizat două metode pentru clasificarea funcţiei renale: clearance-ul creatininei urinare, măsurat în decurs de 24 ore, şi clearance-ul creatininei, estimat prin formula Cockcroft-Gault. Rezultatele indică o scădere a clearance-ului total al lenalidomidei, care survine odată cu reducerea funcţiei renale (< 50 ml/minut), ceea ce determină o creştere a ASC. ASC a crescut de aproximativ 2,5 ori, 4 ori şi 5 ori la subiecţii cu insuficienţă renală moderată, insuficienţă renală severă şi, respectiv, cu boală renală în stadiul terminal, comparativ cu grupul de subiecţi cu funcţie renală normală şi subiecţi cu insuficienţă renală uşoară. Timpul de înjumătăţire plasmatică a lenalidomidei a crescut de la aproximativ 3,5 ore, la pacienţii cu un clearance al creatininei > 50 ml/minut, la peste 9 ore, la pacienţii cu funcţie renală redusă < 50 ml/minut. Cu toate acestea, insuficienţa renală nu modifică absorbţia lenalidomidei după administrare orală. Valorile Cmax au fost similare la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu insuficienţă renală. Aproximativ 30% din medicamentul prezent în organism a fost eliminat într-o singură şedinţă de dializă, cu durata de 4 ore. Recomandările privind ajustările de doze pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt descrise la pct. 4.2.

Analizele farmacocinetice populaţionale au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (N=16, bilirubină totală între >1 şi ≤ 1,5 x LSN sau AST > LSN) şi indică faptul că insuficienţa hepatică uşoară nu influenţează clearance-ul lenalidomidei (expunerea plasmatică). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă.

Alţi factori intrinseci

Analizele farmacocinetice populaţionale indică faptul că greutatea corporală (33 - 135 kg), sexul, rasa şi tipul de malignităţi hematologice (MM, SMD sau LCM) nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra clearance-ului lenalidomidei la pacienţi adulţi.

S-a efectuat un studiu privind dezvoltarea embriofetală la maimuţă, în cadrul căruia s-a administrat lenalidomidă în doze de 0,5 până la 4 mg/kg şi zi. Rezultatele acestui studiu indică faptul că lenalidomida a provocat malformaţii externe, incluzând anus imperforat şi malformaţii ale extremităţilor superioare şi inferioare (părţi îndoite, scurtate, malformate, cu rotaţie anormală şi/sau absenţe ale unor părţi ale extremităţilor, oligo - şi/sau polidactilie) la descendenţii femelelor de maimuţă cărora li s-a administrat substanţa activă în timpul gestaţiei.

De asemenea, la unii fetuşi s-au observat diferite efecte viscerale (modificări de culoare, focare roşii în diferite organe, masă incoloră, de mici dimensiuni, situată deasupra valvei atrio-ventriculare, vezică biliară mică, diafragm malformat).

Lenalidomida are potenţialul de a determina o toxicitate acută; la rozătoare, doza minimă letală după administrarea orală a fost > 2000 mg/kg şi zi. Administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 75, 150 şi 300 mg/kg şi zi la şobolan, pe o durată de până la 26 săptămâni, a determinat o creştere reversibilă a mineralizării calicelui renal, pentru toate cele 3 doze; creşterea cea mai pronunţată a fost observată la femele. Doza la care nu s-a observat nicio reacţie adversă (no observed adverse effect level, NOAEL) se consideră a fi mai mică de 75 mg/kg şi zi; această doză este de aproximativ 25 ori mai mare decât expunerea zilnică la om, calculată pe baza ASC. La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 4 şi 6 mg/kg şi zi, pe o durată de până la 20 săptămâni, a determinat mortalitate şi toxicitate semnificativă (scădere ponderală marcată, scădere a numărului de eritrocite, leucocite şi trombocite, hemoragii multiple de organ, inflamaţie a tractului gastro-intestinal, atrofie limfoidă şi atrofie a măduvei osoase). La maimuţă, administrarea repetată, pe cale orală, a dozelor de 1 şi 2 mg/kg şi zi, pe o durată de până la un an, a determinat modificări reversibile ale celularităţii măduvei osoase, o scădere uşoară a raportului dintre celulele mieloide/eritroide şi atrofie timică. La doza de 1 mg/kg şi zi s-a observat o scădere uşoară a numărului de leucocite; această doză corespunde aproximativ aceleiaşi doze la om, calculată pe baza ASC.

Studiile de mutageneză in vitro (mutaţii bacteriene, teste efectuate pe limfocite umane, testul limfomului, efectuat la şoarece, transformarea celulelor embrionare de hamster Syrian) şi in vivo (testul micronucleilor, efectuat la şobolan) nu au demonstrat existenţa unur efecte asociate medicamentului, nici la nivel genic şi nici la nivel cromozomial. Nu s-au efectuat studii de carcinogeneză cu lenalidomida.

Anterior s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării la iepure. În aceste studii, iepurilor li s-a administrat oral lenalidomidă în doze de 3, 10 şi 20 mg/kg şi zi. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-a observat absenţa lobului pulmonar intermediar, dependentă de doză, iar la doza de 20 mg/kg şi zi s-a observat apariţia ectopiilor renale. Cu toate că aceste efecte au fost observate la doze toxice pentru mamă, ele pot fi atribuite unui efect direct. La dozele de 10 şi 20 mg/kg şi zi s-au observat, de asemenea, modificări ale ţesuturilor moi şi modificări scheletice fetale.

Celuloză microcristalină (Ph 102)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172) (pentru 10 mg)

Indigotină (E 132) (pentru 10 mg)

Oxid roșu de fer (E 172) (pentru 10 mg, 15 mg)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Oxid galben de fer (E 172) (pentru 10 mg)

Oxid roșu de fer (E 172) (pentru 10 mg, 15 mg)

Cerneală pentru imprimare

Shellac

Oxid negru de fer (E 172)

Hidroxid de potasiu

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi de peste 30°C .

Lenalidomidă Aurobindo este disponibil în cutie cu blistere Clear PVC/Aclar- Aluminiu

Mărimi de ambalare

Cutii cu blistere a câte 7, 14, 21, 28 și 42 capsule

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Capsulele nu trebuie deschise sau zdrobite. Dacă pulberea de lenalidomidă vine în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată imediat și riguros cu apă și săpun. Dacă lenalidomida vine în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate bine cu apă.

Profesioniștii din domeniul sănătății și persoanele care au grijă de pacienți trebuie să poarte mănuși de unică folosință la manipularea blisterului sau capsulei.

Mănușile trebuie scoase apoi cu grijă, pentru a preveni expunerea pielii, plasate într-o pungă sigilabilă din plastic polietilenic și eliminate în conformitate cu cerințele locale. Mâinile trebuie spălate apoi bine, cu săpun și apă. Femeile gravide sau care suspectează că ar putea fi gravide nu trebuie să manipuleze blisterul sau capsula (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie returnate farmacistului pentru eliminarea sigură în conformitate cu reglementările locale.

Aurobindo Pharma România S.R.L.

Complex Băneasa Business & Technology Park

Sos. Bucureşti- Ploieşti nr.42-44 sector 1, Bucureşti

România

14202/2021/01-05 14203/2021/01-05 14204/2021/01-05 14205/2021/01-05

Data primei autorizări: Decembrie 2021

Decembrie 2021