Prospect LEMTRADA 12mg / 1.2ml concentrat soluție perfuzabilă

LEMTRADA 12 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine alemtuzumab 12 mg în 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumabul este un anticorp monoclonal produs într-o cultură de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) în suspensie într-un mediu nutritiv, prin tehnologia ADN recombinant.

Acest medicament conține potasiu, mai puțin de 1 mmol (39 mg) pe perfuzie, adică practic 'nu conţine potasiu”.

Acest medicament conține sodiu, mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe perfuzie, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Concentrat limpede, incolor până la galben deschis, cu un pH cuprins între 7,0 și 7,4.

LEMTRADA este indicat ca tratament unic modificator al evoluției bolii la adulți cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) pentru următoarele grupe de pacienți:

* Pacienți cu boală foarte activă în ciuda administrării unui ciclu complet și adecvat cu minimum un tratament modificator al evoluției bolii (DMT) sau

* Pacienți cu scleroză multiplă recurent remisivă severă cu evoluție rapidă, definită pe baza următoarelor criterii: 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate în decurs de un an, cu 1 sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la examinarea IRM cerebrală sau o creștere semnificativă a încărcării lezionale în secvența T2 comparativ cu o examinare IRM anterioară recentă.

Tratamentul cu LEMTRADA trebuie iniţiat şi supravegheat doar de către un neurolog cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu scleroză multiplă (SM), în cadrul unui spital cu acces imediat la terapie intensivă. Trebuie să fie disponibili medicii specialişti şi echipamentul necesar pentru diagnosticul precoce şi tratamentul reacţiilor adverse, în special al ischemiei miocardice și infarctului miocardic, reacțiilor adverse cerebrovasculare, afecţiunilor autoimune şi infecţiilor.

Trebuie să fie disponibile mijloacele necesare pentru tratamentul sindromului de eliberare de citokine, reacţiilor de hipersensibilitate şi/sau anafilactice.

Pacienţilor trataţi cu LEMTRADA trebuie să li se înmâneze Cardul de avertizare a pacientului şi

Ghidul pentru pacient, iar aceştia trebuie informaţi despre riscurile tratamentului cu LEMTRADA (vezi şi prospectul).

Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.

Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament:

* Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doză totală de 60 mg)

* Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.

Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, după cum este necesar (vezi pct. 5.1):

* Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior (vezi pct. 4.1, 5.1).

Dozele omise nu trebuie administrate în aceeaşi zi cu o doză programată.

Perioada de urmărire a pacienţilor

Terapia este recomandată sub forma unei secvențe inițiale cu 2 cicluri de tratament, împreună cu un număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar (vezi doze), în condițiile unei perioade de urmărire a siguranţei la pacienţi, de la iniţierea primului ciclu de tratament şi timp de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii din cel de al doilea ciclu de tratament. Dacă se administrează un al treilea sau un al patrulea ciclu suplimentar de tratament, se va continua urmărirea siguranței pe parcursul unei perioade de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii (vezi pct. 4.4).

Tratament prealabil

În fiecare din primele 3 zile ale oricărui ciclu de tratament, pacienţii trebuie trataţi în prealabil cu corticosteroizi, cu puțin timp înainte de administrarea LEMTRADA. În studiile clinice, în primele 3 zile ale fiecărui ciclu de tratament cu LEMTRADA, pacienţii au fost trataţi în prealabil cu 1000 mg de metilprednisolon.

Înainte de administrarea LEMTRADA, poate fi avut în vedere tratamentul prealabil cu medicamente antihistaminice şi/sau antipiretice.

La toţi pacienţii trebuie administrat oral un tratament profilactic pentru infecţia herpetică, începând cu prima zi a fiecărui ciclu de tratament şi continuând timp de minimum 1 lună după tratamentul cu

LEMTRADA (vezi şi 'Infecţii”, la pct. 4.4). În studiile clinice, pacienţilor li s-a administrat aciclovir în doză de 200 mg de două ori pe zi sau un tratament echivalent.

Studiile clinice nu au inclus niciun pacient cu vârsta peste 61 de ani. Nu s-a stabilit dacă aceşti pacienţi răspund diferit la tratament, comparativ cu pacienţii mai tineri.

Insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică

Utilizarea LEMTRADA nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală sau insuficienţă hepatică.

Siguranţa şi eficacitatea LEMTRADA la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani, cu

SM, nu au fost încă stabilite. Alemtuzumabul nu prezintă utilizare relevantă la copii, începând de la naştere şi până la vârsta mai mică de 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple. Nu sunt disponibile date.

LEMTRADA trebuie diluat înainte de administrarea în perfuzie. Soluţia diluată trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 4 ore.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).

Pacienți cu o infecție activă severă, până la remiterea completă a acesteia.

Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată.

Pacienți cu disecție arterială cranio-cervicală în antecedente.

Pacienți cu accident vascular cerebral în antecedente.

Pacienți cu angină pectorală sau infarct miocardic în antecedente.

Pacienți cu coagulopatie cunoscută, aflați în tratament cu antiagregante plachetare sau anticoagulante.

Pacienți cu alte boli autoimune concomitente (în afară de SM).

LEMTRADA nu este recomandat la pacienţii cu boală inactivă sau la cei stabilizaţi prin terapia curentă.

Pacienţilor trataţi cu LEMTRADA trebuie să li se înmâneze prospectul, Cardul de avertizare a pacientului şi Ghidul pentru pacient. Înainte de tratament, pacienţii trebuie informaţi despre riscuri şi beneficii şi despre necesitatea de a se angaja să participe la o perioadă de urmărire care durează de la inițierea tratamentului și până la minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii din cel de al doilea ciclu de tratament cu LEMTRADA. Dacă se administrează un ciclu suplimentar de tratament, se va continua urmărirea siguranței pe parcursul unei perioade de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Autoimunitate

Tratamentul poate determina sinteza de autoanticorpi şi creşterea riscului de apariţie a afecţiunilor mediate autoimun, care pot fi grave și cu risc vital. Afecțiunile mediate autoimun raportate includ tulburări tiroidiene, purpură trombocitopenică imună (PTI), nefropatii (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară), hepatită autoimună (HAI), hemofilie A dobândită, purpură trombocitopenică trombotică, sarcoidoză și encefalită autoimună. În perioada ulterioară punerii pe piață, au fost observați pacienţi cu tulburări autoimune multiple, altele decât SM, după tratamentul cu

LEMTRADA. Pacienții care dezvoltă autoimunitate trebuie evaluați pentru alte afecțiuni mediate autoimun (vezi pct. 4.3). Pacienții și medicii trebuie informați cu privire la debutul tardiv posibil al tulburărilor autoimune după perioada de monitorizare de 48 de luni.

Hemofilie A dobândită

Atât în studiile clinice, cât și în perioada ulterioară punerii pe piață au fost raportate cazuri de hemofilie A dobândită (anticorpi anti-factor VIII). Pacienții prezintă, în majoritatea cazurilor, hematoame subcutanate spontane și echimoze extinse, cu toate că pot apărea și hematurie, epistaxis, hemoragii gastrointestinale sau alte tipuri de sângerare. La toți pacienții care prezintă astfel de simptome trebuie să se recolteze o baterie de teste pentru evaluarea coagulopatiei, care includ aPTT (Timp de tromboplastină parțială activat). În caz de aPTT prelungit, pacientul trebuie îndrumat către medicul specialist hematolog. Pacienții trebuie instruiți cu privire la semnele și simptomele hemofiliei

A dobândite și la faptul că trebuie să solicite imediat asistență medicală, dacă sunt observate oricare dintre aceste simptome.

Purpură trombocitopenică trombotică (PTT)

Apariția PTT a fost raportată la pacienții tratați cu LEMTRADA în timpul utilizării după punerea pe piață, inclusiv un caz letal. PTT este o afecțiune gravă care necesită evaluare urgentă și tratament prompt și poate apărea la câteva luni după ultima perfuzie cu LEMTRADA. PTT poate fi caracterizată prin trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, simptome neurologice, febră și insuficiență renală.

Encefalită autoimună

La pacienții tratați cu LEMTRADA au fost raportate cazuri de encefalită autoimună. Encefalita autoimună este caracterizată prin debut subacut (cu progresie rapidă pe parcursul a câtorva luni de zile) cu afectarea memoriei, stare mentală alterată sau simptome psihice, în general în combinație cu tulburări neurologice focale apărute recent și convulsii. Pentru a confirma diagnosticul și a exclude alte etiologii, pacienții cu suspiciune de encefalită autoimună trebuie să efectueze neuroimagistică (IRM), EEG, puncție lombară și teste serologice pentru biomarkeri adecvați (de exemplu, autoanticorpi neuronali).

Purpură trombocitopenică imună (PTI)

În studii clinice controlate efectuate la pacienţi cu SM, au fost observate evenimente grave de PTI la 12 (1%) dintre pacienţii trataţi (corespunzând unei incidențe exprimate ca frecvență anuală de 4,7 evenimente/1000 ani-pacient). Pe parcursul unei perioade de urmărire cu durata mediană de 6,1 ani (maximum 12 ani) au fost observate 12 evenimente adverse grave suplimentare de PTI (incidență agregată exprimată ca frecvență anuală de 2,8 evenimente/1000 pacienți-ani). Un pacient a dezvoltat

PTI, care nu a fost diagnosticată înainte de punerea în aplicare a cerinţelor de monitorizare lunară prin teste de sânge şi a decedat din cauza hemoragiei intracerebrale. În 79,5% dintre cazuri, PTI a debutat într-un interval de 4 ani după prima expunere. Cu toate acestea, în unele cazuri PTI a apărut după un interval de mai mulți ani. Simptomele PTI pot include (dar nu sunt limitate la) echimoze apărute cu uşurinţă, peteşii, hemoragii mucocutanate spontane (de exemplu epistaxis, hemoptizii), sângerări menstruale mai abundente decât de obicei sau neregulate. De asemenea, hemoptizia poate fi un simptom al bolii anti-MBG (vezi mai jos) şi trebuie efectuat un diagnostic diferenţial adecvat. Trebuie amintit pacienţilor să fie atenţi la simptomele pe care le pot prezenta şi să se adreseze imediat unui medic pentru orice probleme apărute.

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie efectuată hemoleucograma completă, inclusiv formula leucocitară şi, ulterior, la interval de o lună, timp de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii. După această perioadă, testarea trebuie efectuată în funcţie de apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru PTI. În cazul în care se suspectează apariţia PTI, trebuie efectuată imediat o hemoleucogramă completă.

Dacă debutul PTI este confirmat, trebuie iniţiat imediat tratamentul medical adecvat, inclusiv efectuarea imediată a unui consult de specialitate. Datele obţinute din studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM au arătat că respectarea cu strictețe a cerinţelor de supraveghere prin teste de sânge şi instruirea pacientului cu privire la semnele şi simptomele PTI au determinat depistarea precoce şi tratamentul PTI, majoritatea cazurilor răspunzând la terapia medicamentoasă de linia întâi.

Nefropatii

Nefropatiile, inclusiv boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară (anti-MBG), au fost observate la 6 (0,4%) dintre pacienţii cu SM incluşi în studiile clinice, pe parcursul unei perioade de urmărire cu durata mediană de 6,1 ani (maximum 12 ani) şi au apărut, în general, în decurs de 39 de luni după administrarea ultimei perfuzii cu LEMTRADA. În studiile clinice, au existat 2 cazuri de boală anti-MBG. Ambele cazuri au fost grave, au fost identificate precoce prin monitorizare clinică şi de laborator şi au prezentat o evoluţie favorabilă după tratament.

Manifestările clinice ale nefropatiei pot include creşterea valorilor creatininei serice, hematurie şi/sau proteinurie. Cu toate că nu a fost observată în studiile clinice, în contextul bolii anti-MBG poate apărea hemoragie alveolară, manifestată prin hemoptizie. De asemenea, hemoptizia poate fi un simptom al PTI sau al hemofiliei A dobândite (vezi mai sus) şi trebuie efectuat un diagnostic diferenţial adecvat. Trebuie amintit pacienţilor să fie atenţi la simptomele pe care le pot prezenta şi să se adreseze imediat unui medic pentru orice probleme apărute. Dacă nu este tratată rapid, boala anti-MBG poate evolua către insuficienţă renală care necesită dializă şi/sau transplant, iar dacă nu este tratată, poate avea potențial letal.

Valorile creatininei serice trebuie determinate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună, timp de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii. De asemenea, examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar trebuie efectuat înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună, timp de minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii. Constatarea unor modificări semnificative clinic ale valorilor creatininei serice faţă de momentul iniţial, hematuria inexplicabilă şi/sau proteinuria trebuie să impună efectuarea de urgență a unei evaluări suplimentare pentru nefropatii, inclusiv a unui consult de specialitate. Depistarea precoce şi tratamentul nefropatiilor pot diminua riscul unor evoluţii nefavorabile. După această perioadă, testarea trebuie efectuată în funcţie de apariţia manifestărilor clinice sugestive pentru nefropatii.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM, tulburările endocrine tiroidiene au fost observate la 36,8% dintre pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg, inclusiv tulburări tiroidiene autoimune, pe parcursul unei perioade de urmărire cu durata mediană de 6,1 ani (maximum 12 ani) după prima expunere la LEMTRADA. Incidenţa evenimentelor tiroidiene a fost mai mare la pacienţii cu antecedente personale de tulburări tiroidiene, atât în grupul de tratament cu LEMTRADA, cât şi în grupul de tratament cu interferon beta 1a (IFNB-1a). Tulburările tiroidiene autoimune observate au inclus hipertiroidismul sau hipotiroidismul. Majoritatea evenimentelor au fost uşoare până la moderate ca severitate. Evenimentele endocrine grave au apărut la 4,4% dintre pacienţi, iar boala Basedow (cunoscută şi ca boala Graves), hipertiroidismul, hipotiroidismul, tiroidita autoimună și gușa tiroidiană au apărut la mai mult de 1 pacient. Majoritatea evenimentelor tiroidiene au fost abordate cu tratament medical convenţional, totuși în cazul câtorva pacienţi a fost necesară intervenţia chirurgicală. În perioada ulterioară punerii pe piață, mai mulți pacienți la care a apărut hepatită autoimună (HAI), evidențiată la biopsie, avuseseră în antecedente tulburări tiroidiene autoimune.

Testele de evaluare a funcţiei tiroidiene, precum concentrația hormonului tireostimulant, trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de 3 luni, timp de până la 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii. După această perioadă de timp, testarea trebuie efectuată pe baza evaluărilor clinice sugestive pentru disfuncția tiroidiană sau în caz de sarcină.

Boala tiroidiană prezintă riscuri deosebite la femeile gravide (vezi pct. 4.6).

În studiile clinice, la 74% dintre pacienții cu rezultate pozitive la testarea anticorpilor anti-tiroidperoxidază (anti-TPO) efectuată înainte de tratament a apărut un eveniment advers tiroidian, comparativ cu 38% dintre pacienții care, la momentul inițial, prezentau rezultate negative la testarea anticorpilor anti-tiroidperoxidază. Marea majoritate (aproximativ 80%) a pacienţilor care au prezentat un eveniment tiroidian după tratament a avut rezultate negative la testarea anticorpilor anti-TPO la momentul iniţial. Prin urmare, indiferent de rezultatele obținute la testarea anticorpilor anti-TPO înainte de tratament, este posibil ca pacienţii să prezinte o reacţie adversă tiroidiană şi să necesite efectuarea periodică a tuturor testelor, aşa cum este descris mai sus.

Citopeniile autoimune suspectate, cum sunt neutropenia, anemia hemolitică şi pancitopenia au fost raportate rar în studiile clinice efectuate la pacienţi cu SM. Rezultatele hemoleucogramei complete (vezi mai sus la PTI) trebuie utilizate pentru monitorizarea citopeniilor, inclusiv a neutropeniei. Dacă citopenia este confirmată, trebuie iniţiat de urgență tratamentul medical adecvat, inclusiv efectuarea unui consult de specialitate.

Hepatită autoimună și leziuni hepatice

La pacienții tratați cu LEMTRADA au fost raportate cazuri de hepatită autoimună (inclusiv cazuri letale și cazuri care necesită transplant hepatic), precum și leziuni hepatice asociate cu infecții (vezi pct. 4.3). Testele funcționale hepatice trebuie efectuate înainte de tratamentul inițial și la intervale lunare până la minimum 48 de luni după administrarea ultimei perfuzii.

Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de hepatită autoimună, leziuni hepatice și simptome asociate.

Limfohistiocitoză hemofagocitară (LHH)

Pe parcursul utilizării, în perioada ulterioară punerii pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat

LEMTRADA au fost raportate cazuri de LHH (inclusiv cazuri letale). Limfohistiocitoza hemofagocitară este un sindrom cu risc vital, de activare imunitară patologică, definit de semne și simptome clinice de inflamație sistemică excesivă. LHH este caracterizată prin febră, hepatomegalie și citopenii. Acest sindrom este asociat cu frecvență crescută a mortalității dacă nu este diagnosticat precoce și tratat. S-a raportat faptul că simptomele au apărut în decurs de câteva luni până la patru ani după inițierea tratamentului. Pacienții trebuie informați despre simptomele LHH și despre intervalul de timp până la debut. Pacienții la care apar manifestări precoce de activare imunitară patologică trebuie evaluați imediat și trebuie avut în vedere diagnosticul de LHH.

Reacţii asociate cu administrarea perfuziei (RAP)

În studiile clinice, reacţiile asociate cu administrarea perfuziei (RAP) au fost definite ca fiind orice eveniment advers care apare în timpul administrării perfuziei cu LEMTRADA sau în decurs de 24 de ore după aceasta. Majoritatea acestor reacții pot fi determinate de eliberarea de citokine în timpul administrării perfuziei. Majoritatea pacienţilor cu SM trataţi cu LEMTRADA în studiile clinice au prezentat RAP uşoare până la moderate în timpul şi/sau până la 24 de ore după administrarea

LEMTRADA în doză de 12 mg. Incidența RAP a fost superioară pe parcursul ciclului 1 de tratament comparativ cu ciclurile ulterioare de tratament. La toate testele de urmărire disponibile, inclusiv la pacienții care au primit cicluri suplimentare de tratament, cel mai frecvent întâlnite RAP au inclus cefalee, erupţii cutanate tranzitorii, febră, greaţă, urticarie, prurit, insomnie, frisoane, hiperemie facială, fatigabilitate, dispnee, disgeuzie, disconfort toracic, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, tahicardie, bradicardie, dispepsie, ameţeli şi dureri. Reacţiile adverse grave au apărut la 3% dintre pacienţi şi au inclus cazuri de cefalee, febră, urticarie, tahicardie, fibrilaţie atrială, greaţă, disconfort toracic şi hipotensiune arterială. Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare cu reacţiile asociate perfuziei, dar au tendinţa de a fi mai severe sau de a avea potenţial letal. Reacţiile atribuite anafilaxiei au fost raportate rar, spre deosebire de reacţiile asociate cu administrarea perfuziei.

Se recomandă să se administreze pacienţilor tratament prealabil pentru a ameliora efectele reacţiilor la perfuzie (vezi pct. 4.2).

Majoritatea pacienţilor din studiile clinice controlate au fost trataţi cu medicamente antihistaminice şi/sau antipiretice înainte de administrarea a minimum o perfuzie cu LEMTRADA. RAP pot apărea la pacienţi în pofida tratamentului prealabil. În timpul perfuziei cu LEMTRADA şi timp de minimum 2 ore după încheierea acesteia se recomandă supravegherea pacientului pentru apariţia de reacţii la administrarea perfuziei. Trebuie avută în vedere prelungirea timpului de observare (spitalizare), după caz. Dacă apar reacţii adverse severe la administrarea perfuziei, perfuzia intravenoasă trebuie întreruptă imediat. Trebuie să fie disponibile mijloacele necesare pentru tratamentul anafilaxiei sau al reacţiilor adverse grave.

Boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA)

În timpul administrării după punerea pe piață, la pacienții cărora li se administrează LEMTRADA a fost raportată boala Still cu debut la vârsta adultă (BSDA). BSDA este o afecțiune inflamatorie rară care necesită evaluare urgentă și tratament. Pacienții cu BSDA pot prezenta o combinație a următoarelor semne și simptome: febră, artrită, erupție cutanată tranzitorie și leucocitoză în absența infecțiilor, afecțiunilor maligne și a altor afecțiuni reumatice. Dacă nu se poate stabili o etiologie alternativă pentru aceste semne sau simptome, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului cu LEMTRADA.

Alte reacții adverse grave aflate în asociere temporală cu administrarea LEMTRADA în perfuzie intravenoasă

Pe parcursul utilizării, în perioada ulterioară punerii pe piață, au fost raportate evenimente adverse rare, grave, uneori letale și imprevizibile la nivelul diferitelor aparate, sisteme și organe. În majoritatea cazurilor, intervalul de timp până la debutul reacției a fost de 1-3 zile de la administrarea perfuziei cu

LEMTRADA. Reacțiile au apărut după oricare dintre dozele administrate și de asemenea după al doilea ciclu de tratament. Pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome, precum și la momentul debutului evenimentelor. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală dacă apar oricare dintre aceste simptome și să fie informați că este posibil ca simptomele să debuteze tardiv.

Accident vascular cerebral hemoragic

Dintre cazurile raportate, un număr de pacienți aveau vârsta sub 50 de ani și nu au prezentat antecedente de hipertensiune arterială, tulburări hemoragice sau tratament concomitent cu anticoagulante sau inhibitori trombocitari. În cazul unor pacienți s-au constatat valori crescute ale tensiunii arteriale față de nivelul iniţial, înainte de apariția hemoragiei.

Ischemie miocardică și infarct miocardic

Dintre cazurile raportate, un număr de pacienți aveau vârsta sub 40 de ani și nu prezentau factori de risc pentru boală cardiacă ischemică. S-a remarcat că, în cazul unor pacienți, tensiunea arterială și/sau frecvența cardiacă au fost temporar anormale în timpul administrării perfuziei.

Disecție arterială cranio-cervicală

Au fost raportate cazuri de disecție arterială cranio-cervicală, inclusiv cazuri cu disecție multiplă, atât în primele zile după administrarea perfuziei LEMTRADA, cât și mai târziu, în prima lună după administrarea perfuziei.

Hemoragie pulmonară alveolară

Cazurile raportate de evenimente asociate temporal nu au fost corelate cu boala anti-membrană bazală glomerulară (sindromul Goodpasture).

În primele zile după administrarea perfuziei au fost raportate cazuri de trombocitopenie (spre deosebire de TPI). În mod frecvent, trombocitopenia a fost autolimitată și relativ ușoară, deși severitatea și rezultatul nu erau cunoscute în multe cazuri.

Pericardită

Au fost raportate cazuri rare de pericardită, pericardită exsudativă și alte evenimente pericardice, atât ca manifestare acută în cadrul reacției asociate cu administrarea perfuziei, cât și ca manifestare cu debut ulterior.

La pacienții cărora li s-au administrat perfuzii cu LEMTRADA, a fost raportată pneumonită.

Majoritatea cazurilor au apărut în prima lună după tratamentul cu LEMTRADA. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze simptomele de pneumonită, care pot include senzație de lipsă de aer, tuse, wheezing, durere sau senzație de constricție toracică și hemoptizie.

Instrucțiuni privind administrarea perfuziei pentru scăderea reacțiilor grave asociate temporal cu administrarea perfuziei LEMTRADA

* Evaluări înainte de perfuzie: o Efectuarea unei ECG și măsurarea semnelor vitale la momentul inițial, inclusiv frecvența cardiacă și tensiunea arterială. o Efectuarea unor teste de laborator (hemogramă completă și formulă leucocitară, transaminaze serice, creatinină serică, testul funcției tiroidiene și examen sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar).

* În timpul perfuziei: o Efectuarea monitorizării continue/frecvente (minimum la interval de o oră) a frecvenței cardiace, a tensiunii arteriale și a stării clinice generale a pacienților  Se întrerupe administrarea perfuziei

* În caz de eveniment advers sever

* Dacă pacientul prezintă simptome clinice care sugerează apariția unui eveniment advers grav asociat cu administrarea perfuziei (ischemie miocardică, accident vascular cerebral hemoragic, disecție arterială cranio-cervicală sau hemoragie pulmonară alveolară)

* După administrarea perfuziei: o Observarea reacțiilor la administrarea perfuziei este recomandată timp de minimum 2 ore după încheierea perfuziei cu LEMTRADA. Pacienții cu simptome clinice care sugerează apariția unui eveniment advers grav asociat temporal cu administrarea perfuziei (ischemie miocardică, accident vascular cerebral hemoragic, disecție arterială cranio-cervicală sau hemoragie pulmonară alveolară) trebuie strict monitorizați până la remiterea completă a simptomelor. Timpul de observație trebuie extins (spitalizare), după cum este adecvat. Pacienții trebuie informați cu privire la debutul tardiv posibil al reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei și instruiți să raporteze simptomele și să solicite îngrijiri medicale adecvate.

o În zilele 3 și 5 ale primului ciclu de tratament, precum și în ziua 3 a ciclurilor de tratament ulterioare, imediat după administrarea perfuziei trebuie recoltate probe de sânge pentru evaluarea numărului de trombocite. Trombocitopenia clinic semnificativă trebuie supravegheată până la remitere. Trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului către un medic hematolog pentru abordarea terapeutică a bolii.

În studiile clinice controlate cu durata de până la 2 ani, efectuate la pacienţi cu SM, infecţiile au apărut la 71% dintre pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg, comparativ cu 53% dintre pacienţii trataţi cu interferon beta-1a [IFNB-1a] (44 µg de 3 ori pe săptămână) administrat subcutanat şi au fost predominant uşoare până la moderate ca severitate. Infecţiile care au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu LEMTRADA comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a au inclus rinofaringită, infecţii ale tractului urinar, infecţii ale tractului respirator superior, sinuzite, herpes la nivelul cavităţii bucale, gripă şi bronşită. Infecţiile grave au apărut la 2,7% dintre pacienţii trataţi cu LEMTRADA, comparativ cu 1% dintre pacienţii trataţi cu IFNB-1a în studiile clinice controlate, efectuate la pacienţi cu SM.

Infecţiile grave din grupul tratat cu LEMTRADA au inclus: apendicită, gastroenterită, pneumonie, herpes zoster şi infecţii dentare. Infecţiile au avut, în general, o durată tipică şi s-au vindecat după tratament medical convenţional.

Incidența agregată exprimată ca frecvență anuală a infecțiilor a fost 0,99 pe parcursul unei perioade de urmărire cu durata mediană de 6,1 ani (maximum 12 ani), calculată de la prima expunere la

LEMTRADA, comparativ cu 1,27 la pacienții din studiile clinice controlate.

În studiile clinice, infecţiile grave cu virusul varicelo-zosterian, inclusiv varicela primară şi reactivarea infecţiei cu virusul varicelo-zosterian, au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg (0,4%), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a (0%). Infecţia cervicală cu virusul papiloma uman (Human Papilloma Virus - HPV), inclusiv displazia cervicală și condiloame acuminate anogenitale, a fost, de asemenea, raportată la pacienţii trataţi cu LEMTRADA în doză de 12 mg (2%). La femei, se recomandă efectuarea anuală a testului de depistare a HPV.

Au fost raportate infecții cu citomegalovirus (CMV) inclusiv cazuri de reactivare a CMV, la pacienții tratați cu LEMTRADA. Majoritatea cazurilor au apărut într-un interval de 2 luni de la începerea tratamentului cu alemtuzumab. Înainte de inițierea tratamentului, poate fi luată în considerare evaluarea statusului imun, în conformitate cu ghidurile locale.

La pacienții aflați în tratament cu LEMTRADA a fost raportată infecția cu virusul Epstein-Barr (VEB), inclusiv reactivarea acestuia și cazuri severe și uneori letale de hepatită determinată de VEB.

În studiile clinice controlate a fost raportată tuberculoză la pacienţii trataţi cu LEMTRADA şi

IFNB-1a. Au fost raportate tuberculoză activă şi latentă, inclusiv câteva cazuri de tuberculoză diseminată la 0,3% dintre pacienţii trataţi cu LEMTRADA, cel mai frecvent în zonele endemice.

Înainte de iniţierea tratamentului, toţi pacienţii trebuie evaluaţi atât pentru infecţia tuberculoasă activă, cât şi pentru cea inactivă (latentă), conform ghidurilor locale.

La pacienţii trataţi cu LEMTRADA, a fost raportată apariţia listeriozei/meningitei cu Listeria, în general, în decurs de o lună de la administrarea perfuziei cu LEMTRADA. Pentru a reduce riscul de infecție, pacienţii trataţi cu LEMTRADA trebuie să evite ingestia preparatelor din carne crudă sau insuficient prelucrată termic, a brânzeturilor moi şi a produselor lactate nepasteurizate timp de două săptămâni înainte de administrarea tratamentului, pe parcursul tratamentului și timp de minimum o lună după administrarea perfuziei cu LEMTRADA.

În studiile clinice controlate, efectuate la pacienţi cu SM, infecţiile fungice superficiale, în special candidoza orală şi vaginală, au apărut mai frecvent la pacienţii trataţi cu LEMTRADA (12%), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a (3%).

Inițierea tratamentului cu LEMTRADA trebuie temporizată în cazul pacienților care prezintă o infecție activă severă, până la remiterea acesteia. Pacienții aflați în tratament cu LEMTRADA trebuie instruiți să raporteze medicului simptomele de infecție.

Profilaxia cu un medicament antiherpetic administrat oral trebuie iniţiată începând cu prima zi a tratamentului cu LEMTRADA şi continuată timp de minimum 1 lună după fiecare ciclu de tratament.

În studiile clinice, pacienţilor li s-a administrat aciclovir în doză de 200 mg de două ori pe zi sau un tratament echivalent.

LEMTRADA nu a fost administrat pentru tratamentul SM în asociere cu sau după terapii antineoplazice sau imunosupresoare. Similar altor terapii imunomodulatoare, atunci când se evaluează administrarea LEMTRADA, trebuie avută în vedere posibila asociere a efectelor asupra sistemului imunitar al pacientului. Utilizarea LEMTRADA în asociere cu oricare dintre aceste terapii poate creşte riscul de imunosupresie.

Nu sunt disponibile date referitoare la asocierea administrării LEMTRADA cu reactivarea virusului hepatitei B (Hepatitis B virus - HBV) sau a virusului hepatitei C (Hepatitis C virus - HCV), deoarece pacienţii diagnosticaţi cu infecţii active sau cronice au fost excluşi din studiile clinice. Înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA, trebuie avută în vedere efectuarea investigaţiilor diagnostice la pacienţii cu risc crescut de infecţie cu VHB şi/sau VHC şi este necesară prudenţă în prescrierea tratamentului cu LEMTRADA la pacienţii identificaţi ca fiind purtători de VHB şi/sau VHC, deoarece aceşti pacienţi pot prezenta un risc de leziuni hepatice ireversibile, legate de o posibilă reactivare a virusului, ca o consecinţă a stării preexistente.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP)

Au fost raportate cazuri rare de LEMP (inclusiv letale) la pacienți cu SM după tratamentul cu alemtuzumab. Pacienții tratați cu alemtuzumab trebuie monitorizați pentru orice semne care pot fi sugestive pentru LEMP. Factorii de risc de importanță specială includ tratamentul imunosupresor anterior, în special alte tratamente pentru SM, asociate cu un risc cunoscut de a determina LEMP.

Rezultatele investigației IRM pot fi evidente înainte de apariția semnelor sau simptomelor clinice.

Înainte de inițierea și readministrarea tratamentului cu alemtuzumab, trebuie efectuată scanarea IRM, care va fi evaluată din perspectiva semnelor concordante cu LEMP. După caz, trebuie efectuată o evaluare ulterioară, inclusiv testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru Polyomavirus JC ADN (ADN polyomavirus John Cunningham sau polyomavirus uman 2), precum și evaluări neurologice repetate. Medicul trebuie să fie vigilent mai ales la simptomele sugestive de LEMP, pe care pacientul este posibil să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). De asemenea, pacienții trebuie sfătuiți să informeze rudele sau persoanele care îi îngrijesc cu privire la tratamentul lor, deoarece aceștia pot observa simptome de care pacientul nu este conștient. LEMP trebuie avută în vedere ca diagnostic diferențial la orice pacient cu SM aflat în tratament cu alemtuzumab, care prezintă simptome neurologice și/sau leziuni cerebrale noi la examinarea IRM.

Dacă a fost stabilit diagnosticul de LEMP, tratamentul cu alemtuzumab nu trebuie inițiat sau reinițiat.

Colecistită acută alitiazică

Este posibil ca LEMTRADA să determine creșterea riscului de colecistită acută alitiazică. În studiile clinice controlate, 0,2% dintre pacienții cu SM tratați cu LEMTRADA au dezvoltat colecistită acută alitiazică, în comparație cu 0% dintre pacienții tratați cu IFNB-1a. Pe parcursul utilizării după punerea pe piață, au fost raportate și alte cazuri de colecistită acută alitiazică la pacienții tratați cu

LEMTRADA. Intervalul de timp până la debutul simptomelor a variat de la mai puțin de 24 de ore până la 2 luni după administrarea perfuziei cu LEMTRADA. La majoritatea pacienților s-a administrat un tratament conservator cu antibiotice, iar aceștia s-au vindecat fără intervenție chirurgicală, în timp ce alți pacienți au fost supuși colecistectomiei. Simptomele de colecistită acută alitiazică includ durere abdominală, sensibilitate abdominală, febră, greață și vărsături. Colecistita acută alitiazică este o afecțiune care poate fi asociată cu rate ridicate de morbiditate și mortalitate dacă nu este diagnosticată precoce și tratată. Dacă este suspectată colecistita acută alitiazică, pacientul trebuie evaluat și tratat imediat.

Similar altor terapii imunomodulatoare, iniţierea tratamentului cu LEMTRADA la pacienţii cu o afecţiune malignă preexistentă şi/sau evolutivă trebuie efectuată cu prudenţă. În prezent, nu se cunoaşte dacă tratamentul cu LEMTRADA determină creşterea riscului de apariţie a afecţiunilor maligne tiroidiene, deoarece boala tiroidiană autoimună poate fi, în sine, un factor de risc pentru afecţiuni maligne tiroidiene.

Contracepţie

Traversarea placentei şi activitatea farmacologică potențială a LEMTRADA au fost evidenţiate la şoarece în timpul perioadei de gestaţie şi post-partum. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o contracepție eficace în timpul şi până la 4 luni după un ciclu de tratament cu LEMTRADA (vezi pct. 4.6).

Se recomandă ca pacienţii să finalizeze imunizarea conform cerinţelor locale cu minimum 6 săptămâni înainte de tratamentul cu LEMTRADA. Nu a fost studiată capacitatea de a genera un răspuns imun la niciun vaccin administrat după tratamentul cu LEMTRADA.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii după un ciclu de tratament cu LEMTRADA nu a fost examinată în cadrul unor studii clinice controlate validate, efectuate la pacienţi cu SM, şi acestea nu trebuie utilizate la pacienţii cu SM cărora li s-a administrat recent un ciclu de tratament cu

LEMTRADA.

Vaccinare/testare pentru anticorpi anti virus varicelo-zosterian

Similar oricărui medicament imunomodulator, înainte de iniţierea unui ciclu de tratament cu

LEMTRADA, pacienţii care nu au antecedente personale de varicelă sau care nu au fost vaccinaţi împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) trebuie testaţi pentru anticorpi anti VVZ. Înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA, trebuie avută în vedere vaccinarea împotriva VVZ a pacienţilor cu rezultate negative la testarea anticorpilor. Pentru a permite instalarea completă a efectului vaccinării împotriva VVZ, tratamentul cu LEMTRADA trebuie temporizat timp de 6 săptămâni după vaccinare.

Teste de laborator recomandate pentru monitorizarea pacienţilor

Examenul clinic și testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de minimum 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu LEMTRADA, pentru a monitoriza apariţia semnelor precoce ale afecțiunilor autoimune:

* Hemoleucograma completă, inclusiv formula leucocitară, transaminazele serice și valorile creatininei serice (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună)

* Examenul sumar de urină, inclusiv examenul microscopic al sedimentului urinar (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de o lună)

* Un test al funcţiei tiroidiene, cum este concentrația hormonului tireostimulant (înainte de iniţierea tratamentului şi, ulterior, la interval de 3 luni).

Informaţii provenite din utilizarea alemtuzumabului înainte de autorizarea de punere pe piaţă a

LEMTRADA, obţinute din alte surse decât studiile sponsorizate de companie

Înainte de autorizarea LEMTRADA, au fost identificate următoarele reacţii adverse în timpul utilizării alemtuzumabului pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice cu celule B (LLC-B), precum şi pentru tratamentul altor afecţiuni, în general, cu doze mai mari şi administrate mai frecvent (de exemplu 30 mg) decât cele recomandate pentru tratamentul SM. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar la nivelul unei populaţii de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la alemtuzumab.

Afecţiuni autoimune

Evenimentele autoimune raportate la pacienţii trataţi cu alemtuzumab includ neutropenie, anemie hemolitică (inclusiv un caz letal), hemofilie dobândită, boală anti-MBG şi tulburări tiroidiene. La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab, au fost raportate manifestări autoimune grave şi uneori letale, inclusiv anemie hemolitică autoimună, trombocitopenie autoimună, anemie aplastică, sindrom

Guillain-Barré şi poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică. La un pacient cu neoplasm tratat cu alemtuzumab a fost raportat un rezultat pozitiv la testul Coombs. La un pacient cu neoplasm tratat cu alemtuzumab a fost raportat un eveniment letal de boală grefă contra gazdă, asociat cu transfuzia.

Reacţii asociate cu administrarea perfuziei

La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab administrat în doze mai mari şi mai frecvent comparativ cu dozele utilizate în SM, au fost raportate RAP grave şi uneori letale, inclusiv bronhospasm, hipoxie, sincopă, infiltrate pulmonare, sindrom de detresă respiratorie acută, stop respirator, infarct miocardic, aritmii cardiace, insuficienţă cardiacă acută şi stop cardiac. De asemenea, au fost raportate anafilaxie severă şi alte reacţii de hipersensibilitate, inclusiv şoc anafilactic şi angioedem.

La pacienţii fără SM trataţi cu alemtuzumab administrat în doze mai mari şi mai frecvent decât cele utilizate în SM, au fost raportate infecţii virale, bacteriene, cu protozoare şi fungice grave şi uneori letale, inclusiv cele determinate de reactivarea unor infecţii latente.

La pacienţii fără SM au fost raportate reacţii hemoragice severe.

La pacienţi fără SM trataţi cu alemtuzumab, și la care s-au administrat anterior medicamente cu potenţial cardiotoxic, au fost raportate insuficienţă cardiacă congestivă, cardiomiopatie şi scădere a valorii fracţiei de ejecţie.

Afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr

În cadrul altor studii, altele decât cele sponsorizate de companie au fost observate tulburări limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr.

LEMTRADA conține sodiu și potasiu

Acest medicament conține potasiu, mai puțin de 1 mmol (39 mg) pe perfuzie, adică practic 'nu conţine potasiu”.

Acest medicament conține sodiu, mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe perfuzie, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Nu s-au efectuat studii validate privind interacţiunile medicamentoase cu LEMTRADA administrat în doza recomandată la pacienţii cu SM. Într-un studiu clinic controlat efectuat la pacienţii cu SM trataţi recent cu beta-interferon şi acetat de glatiramer, a fost necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de iniţierea tratamentului cu LEMTRADA.

Concentraţiile plasmatice au fost scăzute sau nedetectabile la aproximativ 30 de zile după fiecare ciclu de tratament. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o contracepție eficace pe parcursul ciclului de tratament cu LEMTRADA şi timp de până la 4 luni după fiecare ciclu de tratament.

Datele provenite din utilizarea alemtuzumab la femeile gravide sunt limitate. LEMTRADA trebuie administrat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile potenţiale justifică riscurile posibile pentru făt.

Este cunoscut faptul că IgG umană traversează bariera placentară; alemtuzumabul poate traversa, de asemenea, bariera placentară şi poate prezenta astfel un risc pentru făt. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu este cunoscut dacă alemtuzumabul poate fi nociv pentru făt atunci când este administrat la femeile gravide sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere.

Tulburările tiroidiene (vezi pct. 4.4 Tulburări tiroidiene) constituie un risc deosebit pentru femeile gravide. În absența unui tratament pentru hipotiroidism în timpul sarcinii, există un risc crescut de avort şi efecte asupra fătului, cum sunt retard mintal şi nanism. La mamele cu boală Graves, anticorpii materni anti-receptori ai hormonului tireostimulant pot trece la fătul aflat în dezvoltare şi pot determina boală Graves neonatală tranzitorie.

Alemtuzumabul a fost identificat în laptele şi la puii alăptaţi de femelele de şoarece.

Nu se cunoaşte dacă alemtuzumabul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născutul/sugarul alăptat. Prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă în timpul fiecărui ciclu de tratament cu LEMTRADA şi timp de 4 luni după administrarea ultimei perfuzii din fiecare ciclu de tratament. Cu toate acestea, beneficiile imunităţii conferite de laptele matern pot depăşi riscurile expunerii posibile la alemtuzumab a nou-născutului/sugarului alăptat.

Nu există date clinice de siguranţă adecvate referitoare la efectul LEMTRADA asupra fertilităţii.

Într-un substudiu efectuat la 13 pacienți de sex masculin trataţi cu LEMTRADA (fie cu doza de 12 mg, fie cu doza de 24 mg), nu au existat dovezi de aspermie, azoospermie, oligospermie constantă, tulburări de motilitate sau creştere a incidenţei anomaliilor morfologice ale spermatozoizilor.

Este cunoscut faptul că CD52 este prezent în ţesuturile aparatului reproducător la om şi rozătoare.

Datele obţinute la animale au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la şoarecele umanizat (vezi pct. 5.3); cu toate acestea, din datele disponibile nu se cunoaşte dacă poate fi afectată fertilitatea la om în timpul perioadei de expunere.

LEMTRADA are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Majoritatea pacienţilor prezintă RAP care apar în timpul tratamentului cu LEMTRADA sau în decurs de 24 de ore după acesta. Anumite RAP (de exemplu ameţelile) pot influenţa temporar capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje şi este necesară prudenţă până la remiterea acestora.

Rezumatul profilului de siguranţă în studiile clinice

Un număr total de 1486 de pacienţi trataţi cu LEMTRADA (12 mg sau 24 mg), a constituit grupul pentru evaluarea siguranţei în cadrul unei analize agregate a studiilor clinice privind SM, în condițiile unei durate mediane a perioadei de urmărire de 6,1 ani (maximum 12 ani), care a avut drept rezultat obţinerea a 8635 ani-pacient de urmărire a siguranţei.

Cele mai importante reacţii adverse sunt cele autoimune (PTI, tulburări tiroidiene, nefropatii, citopenii), RAP şi infecţii. Acestea sunt descrise la pct. 4.4.

Cele mai frecvente reacţii adverse la LEMTRADA (la ≥20% dintre pacienţi) au fost erupţiile cutanate tranzitorii, cefaleea, febra şi infecţiile tractului respirator.

Tabelul de mai jos se bazează pe date agregate privind siguranţa, obţinute de la toți pacienții tratați cu

LEMTRADA administrat în doză de 12 mg, pe parcursul tuturor perioadelor de urmărire disponibile corespunzătoare studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi termenii preferaţi în Dicţionarul Medical pentru Activităţi de

Reglementare în domeniul medicamentului (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA).

Frecvenţele sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse manifestate în studiile 1, 2, 3 și 4 și observate la pacienţii trataţi cu

LEMTRADA administrat în doză de 12 mg, precum și în studiile de supraveghere efectuate după punerea pe piață

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvență aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi organe

Infecţii şi Infecţii ale Infecții cu herpes Onicomicoză, Listerioză/ infestări tractului zoster2, infecţii gingivită, infecție meningită cu respirator ale tractului fungică la nivel Listeria superior, respirator inferior, cutanat, monocytogenes, infecţii ale gastroenterită, amigdalită, infecție cu tractului candidoză orală, sinuzită acută, virusul Epstein-urinar, infecție candidoză celulită, Barr (VEB) cu virus vulvovaginală, tuberculoză, (inclusiv herpetic1 gripă, infecţii infecție cu reactivarea otice, pneumonie, citomegalovirus acestuia) infecție vaginală, infecţie dentară

Tumori Papilom cutanat benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Tulburări Limfopenie, Limfadenopatie, Pancitopenie, Limfohistiocitoză hematologice leucopenie, purpură anemie hemofagocitară şi limfatice inclusiv trombocitopenică hemolitică, (LHH), purpură neutropenie imună, hemofilie A trombocitopenică trombocitopenie, dobândită trombotică (PTT) anemie, hematocrit scăzut, leucocitoză

Tulburări ale Sindrom de Sarcoidoză sistemului eliberare a imunitar citokinelor*, hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie*

Tulburări Boala Tiroidită endocrine Basedow, autoimună hipertiroidism, inclusiv tiroidită hipotiroidism subacută, guşă tiroidiană, anticorpi anti-tiroidieni pozitivi

Tulburări Apetit alimentar metabolice și scăzut de nutriție

Tulburări Insomnie*, psihice anxietate, depresie

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvență aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări ale Cefalee* Recăderi ale SM, Tulburări + Accident sistemului ameţeli*, senzoriale, vascular nervos hipoestezie, hiperestezie, cerebral parestezie, cefalee tensiogenă hemoragic**, tremor, (non-migrenoasă), disecție arterială disgeuzie*, encefalită la nivel cranio-migrenă* autoimună cervical**

Tulburări Conjunctivită, Diplopie oculare oftalmopatie endocrină, vedere neclară

Tulburări Vertij Otalgie acustice şi vestibulare

Tulburări Tahicardie* Bradicardie*, Fibrilație atrială* Ischemie cardiace palpitaţii* miocardică**, infarct miocardic**

Tulburări Hiperemie Hipotensiune vasculare facială arterială*, tranzitorie* hipertensiune arterială

Tulburări Dispnee*, tuse, Senzaţie de Hemoragie respiratorii, epistaxis, sughiț, sufocare*, iritaţie pulmonară toracice şi dureri faringiană, alveolară** mediastinale orofaringiene, pneumonită astm bronșic

Tulburări Greaţă* Dureri Constipaţie, boală gastro- abdominale, de reflux gastro-intestinale vărsături, diaree, esofagian, dispepsie*, sângerări stomatită gingivale, xerostomie, disfagie, tulburări gastrointestinale, hematochezie

Tulburări Creştere a Colecistită, Hepatită hepatobiliare valorilor serice inclusiv autoimună, ale aspartat colecistită Hepatită aminotransferazei alitiazică și (asociată cu

Creştere a colescistită infecția valorilor serice alitiazică acută determinată de ale alanin VEB) aminotransferazei

Afecţiuni Urticarie*, Eritem*, Vezicule, cutanate şi ale erupţie echimoze, transpiraţii ţesutului cutanată alopecie, nocturne, edem subcutanat tranzitorie*, hiperhidroză, facial, eczemă, prurit*, erupție acnee, leziuni vitiligo, alopecia cutanată cutanate, areata tranzitorie dermatită generalizată*

Clasificare pe Foarte Frecvente Mai puţin Rare Cu frecvență aparate, frecvente frecvente necunoscută sisteme şi organe

Tulburări Mialgie, astenie Redoare musculo- Boala Still cu musculo- musculară, scheletică, debut la vârsta scheletice şi artralgii, disconfort la adultă (BSDA) ale ţesutului dorsalgie, dureri nivelul conjunctiv la nivelul membrelor extremităţilor, spasme musculare, dureri cervicale, durere musculo-scheletică

Tulburări Proteinurie, Nefrolitiază, renale şi ale hematurie cetonurie, căilor urinare nefropatii, inclusiv boală anti-MB glomerulară

Tulburări ale Menoragie, Displazie aparatului menstruație cervicală, genital şi neregulată amenoree sânului

Tulburări Febră*, Disconfort generale şi la fatigabilitate*, toracic*, dureri*, nivelul locului frisoane* edem periferic, de astenie, sindrom administrare pseudogripal, senzație de disconfort general, dureri la locul de administrare a perfuziei

Investigaţii Creatininemie cu Scădere diagnostice valori crescute ponderală, creștere ponderală, număr scăzut de hematii, rezultat pozitiv la testul de evidențiere a unei infecții bacteriene, valori crescute ale glicemiei, valori crescute ale volumului eritrocitar mediu

Leziuni, Contuzie, reacție intoxicaţii şi adversă asociată complicaţii cu administrarea legate de perfuziei procedurile utilizate 1 Infecțiile cu virus herpetic includ Termenii preferați: herpes la nivelul cavității bucale, Herpes simplex, herpes genital, infecție cu virus herpetic, Herpes simplex genital, dermatită herpetică, Herpes simplex oftalmic, Herpes simplex cu test serologic pozitiv. 2 Infecțiile cu virus Herpes zoster includ Termenii preferați: Herpes zoster, Herpes zoster cutanat diseminat, Herpes zoster oftalmic, Herpes oftalmic, Infecție cu virus Herpes zoster localizată la nivel neurologic, Meningită cu virus Herpes zoster.

Termenii marcaţi cu asterisc (*) în Tabelul 1 includ reacţiile adverse raportate ca reacţii asociate cu administrarea perfuziei.

Termenii marcați cu două asteriscuri (**) în tabelul 1 includ reacții adverse observate în perioada ulterioară punerii pe piață și care au apărut, în majoritatea cazurilor, în decurs de 1-3 zile de la administrarea LEMTRADA în perfuzie, după oricare dintre dozele administrate pe parcursul tratamentului.

Au fost raportate cazuri de neutropenie severă (inclusiv cazuri letale) apărută în decurs de 2 luni de la administrarea LEMTRADA în perfuzie.

Profilul de siguranță în perioada de urmărire cu durată îndelungată

Categoriile de reacții adverse, ținând cont de gravitatea și severitatea observate în grupurile de tratament cu LEMTRADA pe parcursul perioadelor de urmărire în totalitatea lor și incluzând pacienții care au primit cicluri suplimentare de tratament, au fost similare cu cele observate în studiile controlate cu tratament activ. Incidența reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei a fost mai mare în ciclul 1 de tratament comparativ cu ciclurile de tratament ulterioare.

La pacienții din studiile clinice controlate care au continuat tratamentul și care nu au beneficiat de tratament suplimentar cu LEMTRADA după cele 2 cicluri inițiale, incidența (evenimente pe an-persoană) majorității reacțiilor adverse a fost comparabilă sau scăzută în anii 3-6 comparativ cu anii 1 și 2. Incidența reacțiilor adverse tiroidiene a fost maximă în anul trei de tratament și ulterior a intrat în declin.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

În studiile clinice controlate, doi pacienţi cu SM, la care s-a administrat accidental LEMTRADA în doză de până la 60 mg (adică doza totală pentru ciclul iniţial de tratament) într-o singură perfuzie, au prezentat reacţii adverse grave (cefalee, erupţie cutanată tranzitorie şi fie hipotensiune arterială, fie tahicardie sinusală). Este posibil ca dozele de LEMTRADA mai mari decât cele evaluate în studiile clinice să amplifice intensitatea şi/sau durata reacţiilor adverse asociate cu administrarea perfuziei sau efectele sale imunologice.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu alemtuzumab. Tratamentul constă în întreruperea administrării medicamentului şi terapie de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG06.

Alemtuzumabul este un anticorp monoclonal umanizat, obţinut prin tehnologia ADN recombinant, care acţionează asupra glicoproteinei CD52 cu greutate moleculară de 21-28 kD, de la suprafaţa celulelor. Alemtuzumabul este un anticorp IgG1 de tip kappa, care prezintă regiuni cadru variabile şi regiuni constante umane, precum şi regiuni determinante de complementaritate provenite din anticorpi monoclonali murini (de şobolan). Anticorpul are o greutate moleculară aproximativă de 150 kD.

Alemtuzumabul se fixează pe CD52, un antigen prezent în număr mare pe suprafața limfocitelor T (CD3+) şi B (CD19+) şi în număr mic pe celulele natural killer, monocite şi macrofage. CD52 este prezent în număr mic sau nedetectabil pe neutrofile, plasmocite sau celulele stem din măduva hematogenă. Alemtuzumabul acţionează prin citoliză celulară dependentă de anticorpi şi liză mediată de complement, ca urmare a fixării pe suprafaţa celulară a limfocitelor T şi B.

Mecanismul prin care LEMTRADA îşi exercită efectele terapeutice în SM nu este complet elucidat.

Cu toate acestea, studiile sugerează prezenţa unor efecte imunomodulatoare prin intermediul depleţiei şi repopulării limfocitare, inclusiv:

- Modificări ale numărului, proporţiilor şi proprietăţilor anumitor subseturi de limfocite după tratament

- Reprezentare crescută a subseturilor de limfocite T reglatoare

- Reprezentare crescută a limfocitelor T şi B cu memorie

- Efecte tranzitorii asupra componentelor imunităţii înnăscute (de exemplu neutrofile, macrofage, celule natural killer).

Reducerea numărului de limfocite B şi T circulante determinată de LEMTRADA şi repopularea consecutivă pot reduce potenţialul de recădere, ceea ce, în cele din urmă întârzie progresia bolii.

LEMTRADA scade numărul limfocitelor T şi B circulante după fiecare ciclu de tratament, cele mai mici valori fiind observate la 1 lună după un ciclu de tratament (cel mai precoce reper temporal în studiile de fază III). Repopularea limfocitară se produce în timp, restabilirea limfocitelor B finalizându-se, de regulă, în decurs de 6 luni. Numărul limfocitelor CD3+ şi CD4+ creşte mai lent spre valoarea normală, dar în general nu revine la valoarea de la momentul iniţial într-un interval de 12 luni după tratament. Aproximativ 40% dintre pacienţi au prezentat un număr total de limfocite care a atins limita inferioară a valorilor normale (LIVN) într-un interval de 6 luni după fiecare ciclu de tratament şi aproximativ 80% dintre pacienţi au prezentat un număr total de limfocite care a atins LIVN într-un interval de 12 luni după fiecare ciclu de tratament.

Neutrofilele, monocitele, eozinofilele, bazofilele şi celulele natural killer sunt afectate numai tranzitoriu de LEMTRADA.

Siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu alemtuzumab în SM au fost evaluate în 3 studii clinice randomizate, cu evaluator în regim orb și comparator activ, precum și în cadrul unui studiu de extensie necontrolat, cu evaluator în regim orb, efectuate la pacienţi cu SMRR.

Designul/datele demografice pentru studiile 1,2, 3 și 4 sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Designul studiului şi caracteristicile la momentul iniţial pentru studiile 1, 2, 3 și 4 Studiul 1 Studiul 2 Studiul 3

Denumirea studiului CAMMS323 CAMMS32400507 CAMMS223 (CARE-MS I) (CARE-MS II)

Controlat, randomizat, cu Controlat, randomizat, cu

Designul studiului evaluator în regim orb și evaluator în regim orb

Controlat, randomizat, cu mascarea dozelor evaluator în regim orb administrate

Istoricul bolii Pacienți cu SM activă, definită ca minimum

Pacienţi cu SM activă, definită ca minimum 2 recăderi 2 recăderi apărute în ultimii apărute în ultimii 2 ani. 2 ani și 1 sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium

Durata 2 ani 3 ani‡

Populaţia studiului clinic Pacienţi netratați anterior Pacienţi cu răspuns inadecvat Pacienți netratați anterior la terapia anterioară*

Caracteristici la momentul iniţial

Vârsta medie (ani) 33 35 32

Durata medie/mediană a 1,5/1,3 ani bolii 2,0/1,6 ani 4,5/3,8 ani

Durata medie a terapiei anterioare pentru SM Nu este cazul 36 luni Nu este cazul (≥1 medicament utilizat)

Număr de pacienţi la care s-au administrat ≥2 terapii anterioare pentru Nu este cazul 28%

Nu este cazul

SM, exprimat %

Scorul EDSS (Expanded

Disability Status Scale,

Scala extinsă de evaluare a gradului de 2,0 2,7 1,9 dizabilitate) mediu la momentul iniţial Studiul 4

Denumirea studiului CAMMS03409

Designul studiului Studiu de extensie, necontrolat, cu evaluator în regim orb

Populația studiului Pacienții care au participat la studiul CAMMS223, CAMMS323 sau CAMMS32400507 clinic (vezi mai sus caracteristicile inițiale)

Durata perioadei de extensie a studiului 4 ani

* Definiţi ca pacienţi care au prezentat minimum o recădere în timpul tratamentului cu beta-interferon sau acetat de glatiramer, după administrarea medicamentului respectiv timp de minimum 6 luni.

‡ Criteriul final principal de evaluare utilizat în cadrul studiului a fost cuantificat la 3 ani. Perioada de urmărire suplimentară a furnizat datele colectate pe parcursul unei durate cu valoarea mediană de 4,8 ani (maximum 6,7).

Rezultatele obținute în studiile 1 și 2 sunt prezentate în tabelul 3.

Tabelul 3: Criterii finale cheie de evaluare clinică şi IRM, din studiile 1 şi 2 Studiul 1 Studiul 2

Denumirea studiului CAMMS323 CAMMS32400507 (CARE-MS I) (CARE-MS II)

LEMTRADA IFNB-1a s.c. LEMTRADA IFNB-1a s.c. 12 mg (N=187) 12 mg (N=202)

Criterii finale de evaluare clinică (N=376) (N=426)

Incidența recăderilor1 Incidența exprimată ca frecvență 0,18 0,39 0,26 0,52 anuală a recăderilor (FAR) (0,13, 0,23) (0,29, 0,53) (0,21, 0,33) (0,41, 0,66) (IÎ 95%) Indice de frecvență (IÎ 95%) 0,45 (0,32, 0,63) 0,51 (0,39, 0,65) Reducerea riscului 54,9 49,4 (p<0,0001) (p<0,0001)

Dizabilitate2 (Progresia confirmată a dizabilităţii [PCD]2 8,0% 11,1% 12,7% 21,1% Pacienţi cu progresia confirmată (5,7, 11,2) (7,3, 16,7) (9,9, 16,3) (15,9, 27,7) a dizabilității la 6 luni (IÎ 95%) Indice de risc (IÎ 95%) 0,70 (0,40, 1,23) 0,58 (0,38, 0,87) (p=0,22) (p=0,0084)

Pacienţi fără recădere la 2 ani 77,6% 58,7% 65,4% 46,7% (IÎ 95%) (72,9, 81,6) (51,1, 65,5) (60,6, 69,7) (39,5, 53,5) (p<0,0001) (p<0,0001)

Modificarea EDSS la 2 ani faţă de momentul iniţial 3 -0,14 (-0,25, - -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, - 0,24 (0,07, 0,41) (IÎ 95%) 0,02) 0,05) (p=0,42) (p<0,0001)

Criterii finale de evaluare la IRM (0-2 ani)

Valoarea mediană a modificării -9,3 (-19,6, -0,2) -6,5 (-20,7, 2,5) -1,3 -1,2 volumului leziunii la IRM-secvența (p=0,31) (p=0,14)

T2, exprimată %

Pacienţi cu leziuni recente sau 48,5% 57,6% 46,2% 67,9% evolutive până la sfârşitul anului 2, (p=0,035) (p<0,0001) observate în secvenţa T2

Pacienţi cu leziuni hipercaptante de 15,4% 27,0% 18,5% 34,2% gadolinium, până la sfârşitul anului (p=0,001) (p<0,0001)

Pacienţi cu leziuni recente 24,0% 31,4% 19,9% 38,0% hipointense, observate în secvenţa (p=0,055) (p<0,0001)

T1, până la sfârşitul anului 2,

Valoarea mediană a modificării -0,867 -1,488 -0,615 -0,810 fracţiei parenchimatoase cerebrale, (p<0,0001) (p=0,012) exprimată % 1 Criterii finale principale de evaluare coroborate: FAR şi PCD. Succesul studiului a fost confirmat în condițiile îndeplinirii a minimum unuia dintre cele două criterii finale principale de evaluare coroborate. 2 PCD a fost definită ca o creştere a scorului cu minimum 1 punct pe Scala extinsă de evaluare a gradului de dizabilitate (EDSS), de la un scor EDSS la momentul iniţial ≥ 1,0 (creştere cu 1,5 puncte pentru pacienţi cu scorul EDSS 0 la momentul iniţial), care s-a menţinut timp de 6 luni.

3 Estimată cu ajutorul unui model mixt cu măsurători repetate.

Figura 1: Intervalul de timp până la Progresia confirmată a dizabilităţii la 6 luni, în studiul 2

RR: 0,58 valoarea p: 0,0084 Alemtuzumab IFNB-1a s.c.

Luna de urmărire

Severitatea recăderilor

În concordanţă cu efectul asupra incidenței recăderilor, analizele complementare ale datelor obținute în cadrul studiului 1 (CAMMS323) au arătat că administrarea LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi a fost asociată cu un număr semnificativ mai mic de pacienţi trataţi cu LEMTRADA care au prezentat recăderi severe (scădere cu 61%, p=0,0056), precum şi cu un număr semnificativ mai mic de recăderi care au determinat iniţierea tratamentului cu corticosteroizi (scădere cu 58%, p<0,0001), comparativ cu pacienţii trataţi cu IFNB-1a.

Analizele complementare ale datelor obținute în cadrul studiului 2 (CAMMS32400507) au arătat că administrarea LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi a fost asociată cu un număr semnificativ mai mic de pacienţi trataţi cu LEMTRADA care au prezentat recăderi severe (scădere cu 48%, p=0,0121), precum şi cu un număr semnificativ mai mic de recăderi care au determinat iniţierea tratamentului cu corticosteroizi (scădere cu 56%, p<0,0001) sau spitalizare (scădere cu 55%, p=0,0045), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat IFNB-1a.

Ameliorarea confirmată a dizabilității (ACD)

Intervalul de timp până la debutul ACD a fost definit ca o scădere cu minimum un punct pe scala

EDSS faţă de un scor EDSS la momentul iniţial ≥2, care s-a menţinut timp de minimum 6 luni. ACD este un parametru care cuantifică ameliorarea continuă a dizabilităţii. În studiul 2, pacienţii trataţi cu

LEMTRADA au obținut ACD în proporție de 29%, în timp ce numai 13% dintre pacienţii la care s-a administrat IFNB-1a subcutanat au îndeplinit acest criteriu final de evaluare. Diferenţa a fost semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,0002).

Studiul 3 (studiu de fază II, CAMMS223) a evaluat siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu

LEMTRADA la pacienţi cu SMRR, pe parcursul a 3 ani. La înrolarea în studiu, pacienţii au prezentat un scor EDSS cuprins între 0 şi 3,0, minimum 2 episoade clinice de SM în ultimii 2 ani şi ≥1 leziune hipercaptantă de gadolinium. Pacienţii nu au fost trataţi anterior pentru SM. Pacienţii au fost trataţi cu

LEMTRADA în doză de 12 mg pe zi (N=108) sau de 24 mg pe zi (N=108), administrat o dată pe zi, timp de 5 zile în luna 0 şi timp de 3 zile în luna 12 sau cu IFNB-1a în doză de 44 µg (N=107), administrat subcutanat de 3 ori pe săptămână, timp de 3 ani. Patruzeci şi şase de pacienţi au fost trataţi

Numărul de pacienţi cu PCD, exprimat % cu un al treilea ciclu de tratament cu LEMTRADA, administrat în doză de 12 mg pe zi sau de 24 mg pe zi, timp de 3 zile, în luna 24.

După 3 ani, LEMTRADA a redus riscul de PCD la 6 luni cu 76% (indice de risc 0,24 [IÎ 95%: 0,110, 0,545], p<0,0006) şi a scăzut incidența exprimată ca frecvență anuală a recăderilor cu 67% (indice de frecvență 0,33 [IÎ 95%: 0,196, 0,552], p<0,0001), comparativ cu IFNB-1a administrat subcutanat.

LEMTRADA administrat în doză de 12 mg pe zi a determinat o scădere semnificativă a scorurilor

EDSS (mai bune comparativ cu cele de la momentul iniţial) în perioada de urmărire cu durata de 2 ani, comparativ cu IFNB-1a (p<0,0001).

În subgrupul pacienților cu SMRR care au prezentat 2 sau mai multe recidive în anul precedent și minimum o leziune hipercaptantă de gadolinium în secvența T1 la momentul inițial, rata anualizată a recăderii a fost de 0,26 (IÎ 95%: 0,20; 0,34) în grupul tratat cu Lemtrada (n = 205) și 0,51 (IÎ 95%: 0,40; 0,64) în grupul de tratament cu IFNB-1a (n = 102) (p <0,0001). Această analiză include doar datele din studiile de faza 3 (CAMMS324 și CAMMS323), din cauza diferențelor dintre algoritmii secvențelor de achiziție a imaginilor în explorarea IRM utilizați în studiile de faza 2 și în studiile de faza 3. Aceste rezultate au fost obținute în cadrul unei analize post-hoc și trebuie interpretate cu prudență.

Date privind eficacitatea pe termen lung

Studiul 4 a fost un studiu de extensie de fază 3, multicentric, deschis, cu evaluator în regim orb, al eficacității și siguranței LEMTRADA pe termen lung la pacienții cu SMRR care au participat la studiul 1, 2 sau 3 (studii anterioare de fază 3 și 2) în scopul evaluării eficacității și siguranței Lemtrada pe parcursul unei perioade îndelungate. Studiul are în vedere eficacitatea și siguranța pe parcursul unei perioade cu valoarea mediană de 6 ani de la înrolarea în studiile 1 și 2. Pacienții din studiul de extensie (studiul 4) au fost eligibili pentru un ciclu/cicluri suplimentare de tratament cu LEMTRADA administrat după cum este necesar, la documentarea reactivării bolii, definită ca apariția a > 1 recădere a SM și/sau a ≥ 2 leziuni cerebrale sau medulare recente sau evolutive la explorarea imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Ciclul (ciclurile) suplimentar(e) de tratament cu LEMTRADA a(u) fost administrat(e) în doză de 12 mg pe zi, timp de 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), la minimum 12 luni după ciclul anterior de tratament.

Pacienții tratați cu LEMTRADA 12 mg în studiile 1 și 2 au fost înrolați în proporție de 91,8 % în studiul 4. Dintre acești pacienți, 82,7% au încheiat studiul. Aproximativ jumătate (51,2%) dintre pacienții tratați iniţial cu LEMTRADA 12 mg/zi în studiul 1 sau 2 și înrolați în studiul 4, primiseră doar cele două cicluri inițiale de tratament cu LEMTRADA și niciun alt tratament modificator al evoluției bolii pe parcursul celor 6 ani de urmărire a evoluției.

Pacienții tratați iniţial cu LEMTRADA 12 mg/zi în Studiul 1 sau Studiul 2 au beneficiat, în proporție de 46,6%, de cicluri suplimentare de tratament, pe baza activității documentate a bolii în SM (recădere și/sau IRM) și a deciziei medicului curant de a repeta tratamentul. Niciuna dintre caracteristicile inițiale, prezente la înrolarea în studiu, nu a facilitat identificarea pacienților care ar beneficia ulterior de unul sau mai multe cicluri suplimentare de tratament.

Pe parcursul unei perioade de 6 ani de la administrarea tratamentului iniţial cu LEMTRADA, pacienții care au continuat să fie monitorizați au prezentat incidențe ale recăderii SM, constituirii leziunilor cerebrale evidențiate la IRM și pierderii de volum cerebral, concordante cu efectele tratamentului cu

LEMTRADA observate pe parcursul studiilor 1 și 2, precum și scoruri de evaluare a dizabilității predominant stabile sau cu o evoluție favorabilă. Incluzând și perioada de urmărire din Studiul 4, pacienții cărora li s-au administrat inițial unul sau mai multe cicluri suplimentare de tratament cu

LEMTRADA în Studiile 1 și respectiv 2 au prezentat valori ale incidenței exprimate ca frecvență anuală a recăderilor (FAR) de 0,17 și 0,23, PCD (Progresia confirmată a dizabilității) a fost observată la 22,3% și 29,7%, în timp ce 32,7% și 42,5% dintre pacienți au obținut ACD (Ameliorarea confirmată a dizabilității). În fiecare an de desfășurare a Studiului 4, pacienții din ambele studii au continuat să prezinte un risc scăzut de constituire a leziunilor recente în secvența T2 (27,4% - 33,2%) sau a leziunilor hipercaptante de gadolinium (9,4% - 13,5%), iar valoarea mediană a modificării fracției parenchimatoase cerebrale anuale exprimată % a variat de la 0,19% la -0,09%.

În cazul pacienților la care s-au administrat unul sau două cicluri suplimentare de tratament cu

LEMTRADA, au fost constatate îmbunătățiri ale incidenței recăderilor, activității cerebrale evidențiate la IRM și valorilor medii ale scorurilor de evaluare a dizabilității consecutiv administrării repetate a unui prim ciclu sau al unui al doilea ciclu de tratament cu LEMTRADA (ciclurile 3 și 4) comparativ cu rezultatele obținute în anul precedent. La acești pacienți, FAR (Incidența exprimată ca frecvență anuală a recăderilor) a scăzut de la 0,79 în anul anterior administrării ciclului 3 de tratament la 0,18 după un an, iar valoarea medie a Scorului EDSS a scăzut de la 2,89 la 2,69. Proporția pacienților cu leziuni recente sau evolutive în secvența T2 a scăzut de la 50,8% în anul anterior administrării ciclului 3 de tratament la 35,9% după un an, iar leziunile recente hipercaptante de gadolinium au scăzut de la 32,2% la 11,9%. După administrarea ciclului 4 de tratament au fost observate îmbunătățiri similare ale FAR (Incidența exprimată ca frecvență anuală a recăderilor), valorii medii a Scorului

EDSS și ale leziunilor hipercaptante de gadolinium în secvența T2, comparativ cu anul anterior.

Aceste îmbunătățiri s-au menținut și ulterior, însă nu pot fi formulate concluzii tranșante cu privire la eficacitatea manifestată pe parcursul unei perioade mai îndelungate (mai exact 3 și 4 ani după administrarea ciclurilor suplimentare de tratament), întrucât numeroși pacienți au încheiat studiul înainte de a atinge aceste repere temporale.

Beneficiile și riscurile aferente unui număr de 5 sau mai multe cicluri de tratament nu au fost confirmate.

Similar tuturor proteinelor utilizate în scop terapeutic, există un potenţial de imunogenitate. Datele reflectă proporția pacienţilor ale căror rezultate la testare au fost considerate pozitive pentru anticorpii anti-alemtuzumab, utilizând un test imunoenzimatic (ELISA, Test de imunoadsorbție cu anticorpi marcați enzimatic) şi confirmate cu ajutorul unui test de fixare competitivă. Probele pozitive au fost evaluate suplimentar pentru dovezi privind inhibiția in vitro, utilizând un test de citometrie în flux.

Pacienţilor din cadrul studiilor clinice efectuate pentru SM li s-au prelevat probe de ser la 1, 3 şi 12 luni după fiecare ciclu de tratament, pentru determinarea anticorpilor anti-alemtuzumab.

Aproximativ 85% dintre pacienţii trataţi cu LEMTRADA au prezentat un rezultat pozitiv pentru anticorpi anti-alemtuzumab în timpul studiului, iar ≥90% dintre aceşti pacienţi au prezentat un rezultat pozitiv şi pentru anticorpii care au inhibat fixarea alemtuzumab in vitro. La pacienţii care au dezvoltat anticorpi anti-alemtuzumab, aceştia au apărut în decurs de 15 luni de la expunerea iniţială. Pe parcursul a 2 cicluri de tratament, nu a existat o asociere între prezenţa anticorpilor anti-alemtuzumab sau a anticorpilor anti-alemtuzumab inhibitori şi reducerea eficacităţii, modificarea farmacodinamiei sau apariţia reacţiilor adverse, inclusiv a reacţiilor asociate perfuziei. Titrul ridicat al anticorpilor anti-alemtuzumab constatat la unii pacienți a fost asociat cu o depleție limfocitară incompletă consecutivă unui al treilea sau al patrulea ciclu de tratament, însă anticorpii anti-alemtuzumab nu au exercitat o influență evidentă asupra eficacității clinice sau profilului de siguranță a LEMTRADA.

Incidenţa apariției anticorpilor depinde în mare măsură de sensibilitatea şi specificitatea testului. În plus, incidenţa observată a prezenţei anticorpilor (inclusiv a anticorpilor inhibitori) la o testare poate fi influenţată de mai mulţi factori, inclusiv de metodologia testului, manipularea probelor, momentul prelevării probelor, medicamentele administrate concomitent şi boala preexistentă. Din aceste motive, compararea incidenţei anticorpilor față de LEMTRADA cu incidenţa anticorpilor față de alte medicamente poate induce în eroare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu alemtuzumab la copii, începând de la naştere şi până la vârsta mai mică de 10 ani, în tratamentul sclerozei multiple (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu LEMTRADA la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în SMRR (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Farmacocinetica alemtuzumab a fost evaluată la un total de 216 pacienţi cu SMRR, cărora li s-au administrat perfuzii intravenos, fie în doză de 12 mg pe zi, fie în doză de 24 mg pe zi, în 5 zile consecutive, urmate de 3 zile consecutive, la un interval de 12 luni după administrarea ciclului iniţial de tratament. Concentraţiile plasmatice au crescut cu fiecare doză consecutivă din cadrul unui ciclu de tratament, cele mai mari concentraţii plasmatice observate apărând după administrarea ultimei perfuzii din ciclul de tratament. Administrarea unei doze de 12 mg pe zi a determinat o Cmax medie de 3014 ng/ml în ziua 5 a ciclului iniţial de tratament şi de 2276 ng/ml în ziua 3 a celui de-al doilea ciclu de tratament. Timpul de înjumătăţire plasmatică alfa este de aproximativ 4-5 zile şi a fost comparabil între ciclurile de tratament, ceea ce determină apariția unor concentraţii plasmatice scăzute sau nedetectabile la aproximativ 30 de zile după administrarea fiecărui ciclu de tratament.

Alemtuzumabul este o proteină a cărei cale de metabolizare preconizată este degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice cu distribuţie largă. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea.

Din datele disponibile, nu pot fi formulate concluzii referitoare la efectele rasei sau sexului asupra farmacocineticii alemtuzumab. Farmacocinetica alemtuzumab nu a fost studiată la pacienţii cu SMRR și vârsta de 55 de ani şi peste.

Carcinogeneză şi mutageneză

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen şi mutagen al alemtuzumabului.

Fertilitatea şi funcţia de reproducere

Tratamentul cu alemtuzumab administrat intravenos în doze de până la 10 mg/kg şi zi, timp de 5 zile consecutive (ASC, valoarea ariei de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice, fiind de 7,1 ori mai mare față de ASC corespunzătoare expunerii la doza zilnică recomandată pentru om) nu a exercitat niciun efect asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la şoarecele mascul transgenic huCD52. Numărul spermatozoizilor normali a scăzut semnificativ (<10%) faţă de grupul martor, iar proporția spermatozoizilor anormali (cap detaşat sau absent) a crescut semnificativ (până la 3%).

Totuși, aceste modificări nu au influențat fertilitatea şi, prin urmare, s-a considerat că nu determină efecte negative.

La femela de şoarece, la care s-a administrat intravenos alemtuzumab în doză de până la 10 mg/kg şi zi (ASC, valoarea ariei de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice, fiind de 4,7 ori mai mare față de ASC corespunzătoare expunerii la doza zilnică recomandată pentru om), timp de 5 zile consecutive, înainte de coabitarea cu şoareci sălbatici masculi, numărul mediu de corpi luteali şi de locuri de nidaţie pentru fiecare şoarece a fost semnificativ redus, comparativ cu animalele din grupul martor pentru vehicul. La femelele de şoarece gestante tratate cu doze de 10 mg/kg şi zi s-a observat scăderea creşterii în greutate a fetuşilor, comparativ cu animalele din grupul martor pentru vehicul.

Un studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuat la femelele de şoarece gestante, expuse la doze de alemtuzumab de până la 10 mg/kg şi zi administrate intravenos (ASC, valoarea ariei de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice, fiind de 2,4 ori mai mare față de ASC corespunzătoare expunerii la doza recomandată pentru om și anume 12 mg/zi), timp de 5 zile consecutive în timpul perioadei de gestaţie, a determinat creşteri semnificative ale numărului de femele cu toţi fetuşii morţi sau resorbiţi, creșteri însoțite de reducerea concomitentă a numărului femelelor cu fetuşi viabili. Nu au fost observate malformaţii sau variante anatomice externe, de ţesuturi moi sau scheletice la doze de până la 10 mg/kg şi zi.

Traversarea placentei şi activitatea farmacologică potențială a alemtuzumabului au fost evidenţiate la femelele de şoarece în timpul perioadei de gestaţie şi post-partum. În studiile efectuate la şoarece, a fost observată modificarea numărului de limfocite la puii expuşi în timpul perioadei de gestaţie la alemtuzumab în doze de 3 mg/kg şi zi, timp de 5 zile consecutive (ASC, valoarea ariei de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice, fiind de 0,6 ori mai mare față de ASC corespunzătoare expunerii la doza recomandată pentru om și anume 12 mg/zi). Dezvoltarea cognitivă, fizică şi sexuală a puilor expuşi la alemtuzumab în timpul alăptării nu a fost influențată în cazul administrării unor doze de alemtuzumab de până la 10 mg/kg şi zi.

Fosfat disodic dihidrat (E339)

Edetat disodic dihidrat

Clorură de potasiu (E508)

Dihidrogenofosfat de potasiu (E340)

Polisorbat 80 (E433)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Concentrat 4 ani

Soluţie diluată

S-a demonstrat că stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în curs de utilizare este de 8 ore, la temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C.

Din punct de vedere microbiologic, se recomandă ca medicamentul să fie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioada de păstrare şi condiţiile de utilizare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 8 ore la temperaturi cuprinse între 2°C - 8°C, protejat de lumină.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

LEMTRADA este furnizat într-un flacon din sticlă transparentă cu capacitatea de 2 ml, cu dop din cauciuc butilic şi sigiliu din aluminiu, prevăzut cu o capsă din plastic.

Mărimea ambalajului: cutie cu 1 flacon.

Înainte de administrare, conţinutul flaconului trebuie inspectat vizual pentru prezenţa particulelor şi a modificărilor de culoare. A nu se utiliza concentratul dacă prezintă particule sau modificări de culoare.

A nu se agita flacoanele înainte de utilizare.

Pentru administrarea intravenoasă, se extrage 1,2 ml LEMTRADA din flacon într-o seringă, utilizând o tehnică aseptică. Acest volum se diluează în 100 ml de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză (5%). Acest medicament nu trebuie diluat cu alţi solvenţi. Punga trebuie răsturnată uşor, pentru a amesteca soluţia.

Este necesară prudenţă pentru a se asigura sterilitatea soluţiei preparate. Se recomandă ca medicamentul diluat să fie administrat imediat. Fiecare flacon este destinat numai unei singure utilizări.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi Belgium

Leonardo Da Vincilaan 19

B-1831 Diegem

Belgia

EU/1/13/869/001

Data primei autorizări: 12 septembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 2 iulie 2018

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.