LEMILVO 10mg comprimate orodispersabile prospect medicament

Lemilvo 10 mg comprimate orodispersabile

Lemilvo 15 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat conține aripiprazol 10 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 3 mg per comprimat orodispersabil

Fiecare comprimat conține aripiprazol 15 mg.

Excipient cu efect cunoscut: aspartam (E 951) 4,5 mg per comprimat orodispersabil

Pentru lista tuturor excipienților, vezi punctul 6.1.

Lemilvo 10 mg comprimate orodispersabile

Comprimat orodispersabil rotund, plat, cu margini teșite, de culoare albă, cu diametrul de 7 mm, marcat cu '1' pe o față și 'ZT' pe cealaltă față.

Lemilvo 15 mg comprimate orodispersabile

Comprimat orodispersabil rotund, plat, cu margini teșite, de culoare galben marmorat, cu diametrul de 8 mm, marcat cu '2' pe o față și 'ZT' pe cealaltă față.

Lemilvoeste indicat pentrutratamentulschizofrenieila adulțiși adolescențicu vârsta de 15 anisau peste.

Lemilvoeste indicat pentrutratamentulepisoadelormaniacalemoderate până la severe dintulburareabipolarăde tip I șipentruprevenția unui nouepisod maniacalla adulțiicareau avut predominant episoade maniacale și ale cărorepisoade maniacaleau răspuns la tratamentul cuaripiprazol (vezi pct. 5.1).

Lemilvoeste indicat pentrutratamentul cu durata de pânăla 12 săptămâni alepisoadelor maniacale moderate până la severe întulburarea bipolară de tip I la adolescențicu vârsta de 13 ani și peste (vezi pct. 5.1).

Schizofrenie: dozainițială recomandată pentruLemilvo este de 10 sau 15 mg pe zi, cu o dozădeîntreţinere de 15 mg pe administrată zilnic după o schemă terapeutică în priză unică, indiferent de orarul meselor. .

Lemilvoeste eficace într-un interval de doze cuprins între 10 şi 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat creşterea eficacităţii la doze mai mari decât doza zilnică de 15 mg, cu toate că unii pacienţi pot prezenta beneficii la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 30 mg.

Episoade maniacaleîntulburarea bipolară de tip I:doza inițială recomandatădeLemilvo este de 15 mg, administratăo dată pe zi indiferent de orarul meselor,în monoterapie sauterapiecombinată (vezi pct. 5.1). Unii pacienți pot prezenta beneficiu terapeutic la o doză mai mare. Doza zilnică maximă nu trebuie să depășească 30 mg.

Prevenireaa recurenței episoadelor maniacale din tulburarea bipolară de tip I: pentru prevenireaa recurenței episoadelor maniacale la pacienții în tratament cu aripiprazol în monoterapie sauterapiecombinată, se continuă tratamentul cu aceeași doză. Ajustareadozei zilnice, incluzândreducerea dozei trebuiesă se facă ținând cont destarea clinică.

Schizofreniela adolescențicu vârsta de 15 ani și peste: doza recomandatădeLemilvo estede 10 mg pe zi, administrată odată pe ziindiferent de orarul meselor. Tratamentul trebuie inițiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală 1 mg/ml)timp de 2 zile,doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg. Când este adecvat, creșterileulterioare de doze trebuie făcute în trepte, cudoze de 5 mg,fără a depăși doza zilnică recomandată de 30 mg (vezi punctul5.1).

Lemilvoeste eficace în doze cuprinse între 10 și 30 mg pe zi. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită la doze mai mari de 15 mg pe zi, deși unii pacienți pot prezentabeneficiu terapeuticla o doză mai mare.

Lemilvonu este recomandatla pacienți cu schizofreniecu vârsta mai mică de 15 ani, din cauza datelor insuficiente privind siguranța și eficacitatea (vezi punctele 4.8 și 5.1).

Episoade maniacaledintulburarea bipolară de tip Ila adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: doza recomandatădeLemilvoeste de 10 mg pe zi, administratăo dată pe zi indiferent de orarul meselor.

Tratamentultrebuie inițiat cu doza de 2 mg (utilizând aripiprazol sub formă de soluţie orală ) timp de2 zile, doza fiind ajustată apoi la 5 mg pentru încă 2 zile, pentru a obţine doza zilnică recomandată de 10 mg.

Duratatratamentului trebuie să fie cea minimă pentru controlul simptomelor și nu trebuie să depășească 12 săptămâni. Nu s-a demonstrat o eficacitate mărită în cazul utilizării dedozezilnice mai mari de 10 mg, iar administrarea uneidoze zilnice de 30 mg este asociată cu incidență substanțial mai mare a reacțiiloradverse semnificative,incluzândevenimente corelate cu simptome extrapiramidale (SEP), somnolență, obosealăși creștere în greutate (vezi pct. 4.8). Prin urmare dozele mai mari de 10 mg pe zitrebuie utilizate în cazuri excepționale și sub atentă monitorizare clinică (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.1).

Pacienții mai tineri au un risc crescut de a prezenta reacții adverse asociatecuadministrarea de aripiprazol. Prin urmare, Lemilvonu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 13 ani (vezi punctele 4.8 și 5.1).

Irritabilitatea asociată cu tulburare autistă: siguranța și eficacitatea Lemilvola copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1,dar nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette: siguranța și eficacitatea Lemilvo la copii și adolescenți cu vârstacuprinsă între 6 și 18 ani nu au fost stabilite încă.Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face o recomandare privind dozele şi schema terapeutică.

Paciențicu insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.La pacienții cu insuficiență hepatică severădatele disponibile sunt insuficiente pentru a stabili recomandări. La acești pacienți, administrarea trebuie realizată cu atenție. Cu toate acestea, doza zilnică maximă de 30 mg trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nu s-a stabilit eficacitatea Lemilvoîn tratamentul schizofrenieiși tulburării bipolare de tip I la pacienții cu vârsta de 65 aniși peste. Din cauzasensibilității crescute a acestei populații, trebuie luată în considerare o doză inițială mai mică atunci când factorii clinici o justifică (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții de sex feminin, comparativcu cei de sex masculin(vezi pct. 5.2).

În acord cu calea de metabolizare a Lemilvo,nu este necesară ajustarea dozei la pacienții fumători (vezi pct. 4.5).

Ajustarea dozelor din cauza interacțiunilor:

În cazuladministrării concomitente deinhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 cu aripiprazol, dozele de aripiprazol nu trebuie reduse.Când inhibitorii puternici ai CYP3A4 sau CYP2D6 sunt retraşi din schema de terapie, doza de aripiprazol trebuie crescută (vezi pct. 4.5). Când are loc administrarea concomitentă a inductorilor puternici de CYP3A4 cu aripiprazol, doza de aripiprazol trebuie crescută. Când inductorii puternici ai CYP3A4 sunt retraşi din schema de terapie, doza de aripiprazol trebuie redusă la doza recomandată (vezi pct. 4.5).

Lemilvocomprimateorodispersabile se admistrează oral.

Comprimatul orodispersabil trebuie plasat în cavitatea bucală, pe limbă, unde se dispersează rapid în salivă. Poate fi administrat cu sau fără lichide. Îndepărtarea comprimatului orodispersabil intact din cavitatea bucală se face greu. Comprimatul orodispersabil trebuie administrat imediat după scoaterea din blister. Ca alternativă, comprimatul se dizolvăîn apă şi se beasuspensia rezultată.

Comprimatele orodispersabile pot fi utilizate ca alternativă la comprimatele de aripiprazol, la pacienţii care prezintă dificultate la înghiţirea comprimatelor de aripiprazol (vezi şi pct. 5.2).

Hipersensibilitate lasubstanțaactivăsau la oricare dintre excipiențiienumerați la pct. 6.1.

În timpul tratamentului antipsihotic, îmbunătăţirea stării clinice a pacientului poate dura de la câteva zile până la câteva săptămâni. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pe parcursul acestei perioade.

Apariţia comportamentului suicidar este inerent în cazul afecţiunilor psihotice şi a tulburărilor de dispoziţie şi în unele cazuri s-a raportat precoce după iniţierea sau schimbarea terapiei antipsihotice, inclusiv încazul tratamentului cu aripiprazol (vezi pct. 4.8). Terapia antipsihotică trebuie însoţită de supravegherea atentă a pacienţilor cu risc crescut. Rezultatele unui studiu epidemiologic au sugerat că nu există un risc crescut de suicid în cazul utilizării dearipiprazol, comparativ cu alte antipsihotice, la pacienţii adulţi cu schizofrenie sau tulburare bipolară. Nu există date suficiente pentru a evalua acest risc la pacienţii mai tineri (cu vârsta sub 18 ani), dar există dovezi că riscul de suicid persistă după primele 4 săptămâni de tratament pentru medicamentele antipsihotice atipice, inclusiv aripiprazol.

La pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare (antecedente de infarct miocardic sau boală cardiacă ischemică, insuficienţă cardiacă sau tulburări de conducere), afecţiuni vascularecerebrale, condiţii care predispun la hipotensiune arterială (deshidratare, hipovolemie şi tratament cu medicamente antihipertensive) sau hipertensiune arterială, inclusiv forma cu evoluţie accelerată sau malignă, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) în cazul administrării medicamentelor antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc dobândiţi pentru

TEV, toţi factorii de risc posibili pentru TEV trebuie identificaţi înaintea şi în timpul tratamentului cu

Lemilvoşi trebuie luate măsuri preventive.

Tulburări de conducere

În cadrul studiilor clinice cu aripiprazol, incidenţa intervalului QT prelungit a fost comparabilă cu cea observată în cazul administrării placebo.Ca şi în cazul altor antipsihotice, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric familial de QT prelungit.

În cadrul studiilor clinice în care s-a administrat tratament cu aripiprazol timp de cel mult 1 an, au existat raportări mai puţin frecvente de dischinezie cauzată de tratament.

. Dacă la pacienţii trataţi cu Lemilvo apar semne şi simptome de dischinezie tardivă, trebuie avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării. Aceste simptome se pot agrava temporar sau pot chiar să apară după întreruperea tratamentului.

În studiile clinice cu aripiprazol efectuate la copii şi adolescenţi, au fost observate acatizie şi parkinsonism. Dacă apar semne şi simptome ale altor manifestări extrapiramidale la un pacient aflat în tratament cu Lemilvo, trebuie luate în considerare reducerea dozei şi monitorizarea clinică atentă.

SNM este un complex de simptomecu potenţial letal, asociat cu administrarea medicamentelor antipsihotice. În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri rare de

SNM. Manifestările clinice ale SNM sunt hiperpirexie, rigiditate musculară, alterarea statusului mental şi semne de instabilitate vegetativă (puls neregulat sau tensiune arterială oscilantă, tahicardie, diaforeză şi tulburări cardiace de ritm). Alte semne pot include creşterea concentraţiei plasmatice acreatin fosfokinazei, mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută. Cu toate acestea, s-au raportat şicreşteri ale concentraţiei plasmatice acreatin fosfokinazei şi rabdomioliză, nu neaparat în asociere cu SNM. Dacă un pacient dezvoltă semne şi simptome caracteristice pentru SNM sau prezintă febră foarte mare, inexplicabilă, fără alte manifestări clinice de SNM, trebuie întreruptă administrarea tuturor medicamentelor antipsihotice, inclusiv aLemilvo.

În studiile clinice, în timpul tratamentului cu aripiprazol s-au raportat cazuri mai puţin frecvente de convulsii. Ca urmare, aripiprazolul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu antecedente de crize convulsive sau cu afecţiuni asociate cu convulsiile.

Pacienţi vârstnici cu psihoze asociate demenţei

Mortalitate crescută: în trei studii clinice controlate cu placebo (n = 938; vârsta medie: 82,4 ani; interval: 56-99 ani), efectuate cu aripiprazol la pacienţi vârstnici cu psihoze asociate cu boala

Alzheimer, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat risc crescut de deces, comparativ cu placebo. La pacienţii trataţi cu aripiprazol, frecvenţa decesului a fost de 3,5 %, comparativ cu 1,7 % în grupul la care s-a administrat placebo. Deşi cauzele de deces au variat, majoritatea au fost fie de cauză cardiovasculară (de exemplu: insuficienţă cardiacă, moarte subită), fie infecţioasă (de exemplu, pneumonie).

Reacţii adverse cerebrovasculare: în cadrul aceloraşi studii clinice, la pacienţi (vârsta medie: 84 ani; interval: 78-88 ani) s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare (de exemplu: accident vascular cerebral, accident vascular cerebral ischemic tranzitor), incluzând decese. În ansamblu, în aceste studii, la 1,3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol s-au raportat reacţii adverse cerebrovasculare, comparativ cu 0,6 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, într-unul dintre aceste studii, un studiu cu doză fixă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol a existat o relaţie doză - răspuns semnificativă pentru reacţiile adverse cerebrovasculare. Lemilvonu este indicat pentru tratamentul psihozelor asociate demenţei.

La pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice, inclusiv cu aripiprazol, s-a raportat hiperglicemie, în unele cazuri marcantă şi asociată cu cetoacidoză şi comă hiperosmolară sau deces. Factorii de risc ce ar putea predispune pacienţii la complicaţii severe includobezitate şi antecedente familiale de diabet zaharat. În studiile clinice cu aripiprazol, nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce priveștefrecvențaincidenţei reacţiilor adverse legate dehiperglicemie(incluzând diabet zaharat) sau a valorilor de laborator anormale ale glicemiei, comparativ cu placebo. Nu este disponibilă oestimare ariscului precis pentru reacţiile adverse legate de hiperglicemiela pacienţii trataţi cu aripiprazol şi alte antipsihotice atipice, pentru a permite comparaţii directe. Pacienţii trataţi cu orice antipsihotice, incluzând Lemilvo, trebuie ținuți sub observație pentru constatarea semnele şi simptomele de hiperglicemie (precum polidipsie, poliurie, polifagie şi slăbiciune), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi regulat pentru constatarea reducerii controlului glucozei.

Similar altor medicamente, în timpul utilizării de aripriprazol pot să apară reacţii de hipersensibilitate, caracterizate prin simptome alergice (vezi pct. 4.8).

Creştere în greutate

Creşterea în greutate este frecvent întâlnită la pacienţii cu schizofrenie şi manie din tulburarea bipolară determinată deco-morbidităţi, utilizare deantipsihotice cunoscute a inducecreşteri în greutate, stil de viaţă dezordonat şi poatecauzacomplicaţii severe. În perioada de după punerea pe piaţă, la pacienţii trataţi cu aripiprazol, a fost raportată creştere în greutate. Atunci când este întâlnită, apare mai ales la cei pacienți cu factori de risc semnificativi, precum antecedente de diabet zaharat, afecţiuni ale tiroidei sau adenom hipofizar. Nu s-a evidenţiat în studiile clinice că aripiprazolul induce creşteri în greutate semnificative clinic la adulţi (vezi pct. 5.1). În studiile clinice efectuate la pacienţi adolescenţi cu maniedin tulburarea bipolară, s-a arătat că administrarea aripiprazol este asociată cu creştere în greutate după 4 săptămâni de tratament. Creşterea în greutate trebuie monitorizată la pacienţii adolescenţi cu maniedin tulburarea bipolară. În cazul în care creşterea în greutate este semnificativă clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi pct. 4.8).

Afectarea motilităţii esofagiene şi aspiraţia au fost asociate cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu aripiprazol. Aripiprazolul şi alte substanţe antipsihotice active, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Dependenţă de jocuri de noroc

După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de dependenţă de jocuri de noroc în rândul pacienţilor cărora li s-a prescris aripiprazol, indiferent dacă aceşti pacienţi au avut sau nu în antecedente dependenţă de jocurile de noroc. Pacienţii care au în antecedente dependenţa de jocuri de noroc pot avea un risc crescut şi trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.8).

Fenilcetonurie

Comprimatele orodispersabile de Lemilvoconţin aspartam,o sursă de fenilalanină, care poate fi nocivlapacienţii cu fenilcetonurie.

Pacienţi care prezintă comorbidități ADHD (attention deficit hyperactivity disorder - tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie)

Deși frecvența comorbidității tulburării bipolare de tip I asociată cu ADHD este mare, datele cu privire la siguranţă în cazul utilizării concomitente a aripiprazoluluicu medicamente cu efectstimulant sunt foarte limitate; prin urmare, se recomandă prudenţă maximă atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent.

Deoarece aripiprazolul este un antagonist al receptorilor α1-adrenergici, poate să potenţeze efectul anumitor antihipertensive.

Deoarece efectele principale ale aripiprazolului se exercită la nivelul sistemului nervos central (SNC), este necesară prudenţă când aripiprazolul este utilizat în asociere cu alcool etilic sau cu alte medicamente cu efecte asupra SNC,caz în care se produce suprapunerea aceluiaşi tip de reacţii adverse, cum este sedarea (vezi pct. 4.8).

Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când aripiprazolul este administrat împreună cu alte medicamente cunoscute a determina prelungirea intervalului QT sau a afecta echilibrul electrolitic.

Potenţialul altor medicamente de a influenţa efectulLemilvo

Antagonistul receptorilor H2 famotidină,un inhibitor al secreţiei gastrice, reduce viteza de absorbţie a aripiprazolului, dar acest efect nu este considerat relevant clinic.

Aripiprazolul este metabolizat prin multiple căi metabolice care implică enzimele CYP2D6 şi

CYP3A4, dar nu şi enzimele CYP1A. De aceea, lafumători nu este necesară ajustarea dozei.

Chinidină şi alţi inhibitori ai CYP2D6

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP2D6 (chinidina) a crescut

ASC a aripiprazolului cu 107 %, în timp ce Cmax a rămas neschimbată. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazol, metabolitul activ, au scăzut cu 32 %, respectiv cu 47 %. În cazul administrării concomitente de Lemilvo cu chinidină, doza de Lemilvo trebuie redusă la aproximativ o jumătate din doza prescrisă. Se poate aşteapta ca alţi inhibitori potenţi ai CYP2D6, precum fluoxetina şi paroxetina, să aibă efecte similare, prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.

Ketoconazol şi alţi inhibitori ai CYP3A4

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, un inhibitor potent al CYP3A4 (ketoconazolul) a crescut ASC şi Cmax ale aripiprazolului cu 63 % și respectiv cu 37 %. Valorile ASC şi Cmax ale dehidro-aripiprazol au crescut cu 77 % și respectiv cu 43 %. La pacienţii care metabolizează lent prin intermediul CYP2D6, utilizarea concomitentă a inhibitorilor potenţi ai CYP3A4 poate determina concentraţii plasmatice mai mari de aripiprazol, comparativ cu cele ale pacienţilor care metabolizează rapid prin intermediul CYP2D6. În cazul în care se are în vedere administrarea concomitentă a ketoconazolului sau a altor inhibitori puternici ai CYP3A4 cu Lemilvo, beneficiile potenţiale trebuie să depăşească eventualele riscuri pentru pacient. Când se administrează ketoconozol concomitent cu

Lemilvo, doza de Lemilvotrebuie redusă la aproximativ jumătate din doza prescrisă. Se poate aşteapta ca alţi inhibitori potenţi ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi inhibitorii proteazei HIV, să prezinte efecte similare; prin urmare dozele trebuie reduse în mod similar.

După întreruperea administrării unui inhibitor al CYP2D6 sau CYP3A4, dozele de Lemilvo trebuie crescute la valorile anterioare iniţierii terapiei concomitente.

Atunci când inhibitorii slabi aiCYP3A4 (de exemplu diltiazem sau escitalopram) sau aiCYP2D6sunt utilizați concomitent cu Lemilvo, se poate aștepta o creştere modestă a concentraţiei plasmatice de aripiprazol.

Carbamazepină şi alţi inductori ai CYP3A4

După administrarea concomitentă a carbamazepinei, un inductor potent al CYP3A4, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC ale aripiprazolului au fost cu 68 % și respectiv cu 73 % mai mici, comparativ cu valorile obţinute în cazul administrării aripiprazolului (30 mg) în monoterapie. În mod similar, pentru dehidro-aripiprazol, mediile geometrice ale valorilor Cmax şi ASC după administrarea concomitentă cu carbamazepină au fost cu 69 % și respectiv cu 71 % mai mici, decât cele obţinute în cazul utilizării dearipiprazol în monoterapie.

În cazul administrării concomitente de Lemilvo cu carbamazepină, doza de Lemilvo trebuie dublată.

Se poate aşteapta ca alţi inductori potenţi ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitalul, primidona, efavirenzul, nevirapina şi sunătoarea) să prezinte efecte similare; prin urmare dozele trebuie crescute în mod similar. După întreruperea administrării inductorilor potenţi ai

CYP3A4, doza de Lemilvo trebuie redusă la doza recomandată.

Atunci când fie litiul, fie valproatul au fost administrate concomitent cu aripiprazol, nu s-a observat nicio modificare semnificativă clinic a concentraţiilor plasmatice de aripiprazol.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la pacienţii trataţi cu aripiprazol, și posibile semne şi simptome ale acestui sindrom pot să apară în special în cazurile de utilizare concomitentă cu alte medicamente serotoninergice, cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)/inhibitorii recaptării serotoninei/noradrenalinei (IRSN), sau cu alte medicamente despre carese știe ca măresc concentraţiile plasmatice ale aripiprazolului (vezi pct. 4.8).

Potenţialul Lemilvo de a influenţa efectulaltormedicamente

În studiile clinice, dozele de aripiprazol de 10-30 mg pe zi nu au prezentat un efect semnificativ asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 (raport dextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarină),

CYP2C19 (omeprazol) şi CYP3A4 (dextrometorfan). În plus, in vitro, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul nu au dovedit potenţial de a interfera cucalea de metabolizare prin CYP1A2. De aceea, este puţin probabil ca aripiprazolul să determine interacţiuni medicamentoase importante din punct de vedere clinic, mediate de către aceste enzime.

Atunci când aripiprazolul s-a administrat concomitent cu valproat, litiu sau lamotrigină, nu s-a observat nicio modificare importantă clinic a concentraţiilor plasmatice de valproat, litiu sau lamotrigină.

Nu există studii suficiente, bine controlate, efectuate cu aripiprazol la femeile gravide. S-au raportat malformaţiicongenitale; cu toate acestea, relaţia cauzală cu aripiprazolul nu a putut fi stabilită. Studiile la animale nu au pututexclude potenţialul toxic asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). Pacientele trebuie sfătuite să-şi informeze medicul dacă rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide în timpul tratamentului cu aripiprazol. Din cauza informaţiilor insuficiente privind siguranţa la om şi a preocupărilorapărute în studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la animale, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiile aşteptate justifică clar riscul potenţial pentru făt.

Nou-născuţii expuşi la medicamente antipsihotice (inclusiv aripiprazol) în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină prezintă risc de reacţii adverse, incluzând simptome extrapiramidale şi/sau de întrerupere, care pot varia după naştere din punct de vedere al severităţii şi duratei. S-au raportat agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, insuficienţă respiratorie sau tulburări de alimentare.

Prin urmare, nou-născuţii trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Aripiprazol se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează aripiprazol.

Ca şi în cazul altor antipsihotice, pacienţii trebuie avertizaţi să fie precauți în folosirea utilajelor periculoase, inclusiv vehicule motorizate, până nu sunt siguri că aripiprazolul nu-i afectează defavorabil. Unii copii şi adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I prezintă o incidenţă crescută a somnolenţei şi fatigabilităţii (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice controlate cu placebo sunt acatizie şi greaţă, fiecare apărând la mai mult de 3 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol pe cale orală.

Următoarele reacţii adverse apar mai frecvent (≥ 1/100) decât în cazul administrării placebosau au fost identificate ca reacţii adverse posibil relevante din punct de vedere medical (*).

Frecvenţele prezentate mai jos sunt definite utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100).

Frecvente: nelinişte, insomnie, anxietate

Mai puţin frecvente: depresie*

Frecvente: tulburări extrapiramidale, acatizie, tremor, ameţeli, somnolenţă, sedare, cefalee

Tulburări ale ochilor

Frecvente: vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: diplopie

Mai puţin frecvente: tahicardie*

Mai puţin frecvente: hipotensiunearterială ortostatică*

Frecvente: dispepsie, vărsături, greață, constipație, hipersecreție salivară

Tulburări generale șila nivelul locului de administrare

Frecvente: oboseală

Schizofrenie-într-un studiu controlat, pe termen lung, cu durata de 52 săptămâni, pacienţii trataţi cu aripiprazol au prezentat o incidenţă globală mai mică a SEP (25,8 %), incluzând parkinsonism, acatizie, distonie şi diskinezie, comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (57,3 %). Într-un studiu controlat cu placebo, pe termen lung, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 19 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 13,1 % pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Într-un alt studiu pe termen lung,controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 14,8 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,1 % pentru pacienţii trataţi cu olanzapină.

Episoadelemaniacaledin tulbularea bipolară de tip I -într-un studiu controlat cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 23,5 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 53,3 % pentru pacienţii trataţi cu haloperidol. Într-un alt studiu cu durata de 12 săptămâni, incidenţa SEP a fost de 26,6 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 17,6 % la cei trataţi cu litiu. În faza de menţinere pe termen lung, cu durata de 26 săptămânia unui studiu placebo-controlat, incidenţa SEP a fost de 18,2 % pentru pacienţii trataţi cu aripiprazol şi de 15,7 % pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

În studiile placebo controlate, incidenţa acatiziei la pacienţii cu tulburare bipolară a fost de 12,1% în cazul administrării dearipiprazol şi de 3,2 % în cazul administrării deplacebo. La pacienţii cu schizofrenie incidenţa acatiziei a fost de 6,2 % în cazul administrării de aripiprazol şi de 3,0 % în cazul administrării deplacebo.

Efect de clasă - simptomelede distonie, contracţii neobişnuite, prelungite ale grupelor musculare, pot să aparăla indivizii susceptibili, în timpul primelor zile de tratament. Simptomele de distonie includ:

spasm al muşchilor gâtului, uneori progresând către contracturi ale musculaturii faringiene, dificultate la înghiţire, dificultate larespiraţie, şi/sau protruzia limbii. Deşi aceste simptome pot să apară la dozemici, ele apar mai frecvent şi cu severitate mai mare la medicamente antipsihotice de primă generaţie cu acţiune intensă şi la doze mai mari. Se observă un risc crescut de distonie acută la bărbaţi şi la grupele de vârstă mai tânără.

Comparaţia între aripiprazol şi placebo în ceea ce priveşte proporţia pacienţilor care prezintă modificări potenţiale semnificative clinic ale parametrilor de laborator uzuali şi lipidici (vezi pct. 5.1) nu a evidenţiat diferenţe semnificative din punct de vedere medical. Creşteri ale concentraţiei plasmatice a CPK (creatin fosfokinazei), în general tranzitorii şi asimptomatice, au fost observate la 3,5 % dintre pacienţii trataţi cu aripiprazol, comparativ cu 2,0 % dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Reacţiile adverse cunoscute a fi asociate cu terapia antipsihotică şiraportate, de asemenea, în timpul tratamentului cu aripiprazol, includ sindrom neuroleptic malign, dischinezie tardivă, convulsii, reacţii adverse cerebrovasculare şi mortalitate crescută la pacienţii vârstnici cu demenţă, hiperglicemie şi diabet zaharat (vezi pct. 4.4).

Schizofrenia la adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, pe termen scurt, în care au fost incluşi 302 adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie, frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse au fost similare cu cele de la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii care au fost raportate mai frecvent la adolescenţii trataţi cu aripiprazol decât la adulţii trataţi cu aripiprazol (şi mult mai frecvent decât placebo):somnolenţa/sedarea şi tulburarea extrapiramidală au fost raportate foarte frecvent (≥ 1/10) iarxerostomia, creşterea apetitului alimentar şi hipotensiunea arterială ortostatică au fost raportate frecvent (≥ 1/100 şi < 1/10).

Profilul de siguranţă într-un studiu clinic deschis extins, cu durata de 26 săptămâni a fost similar cu cel observat în studiul clinic controlat cu placebo pe termen scurt.

La grupul de populaţie de adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani) cu expunere de până la 2 ani, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 29,5 % şi respectiv 48,3 %. La populaţia de adolescenţi (13-17 ani) cu schizofrenie expuşi la aripiprazol în doză de 5 până la 30 mg, timp de maxim 72 de luni, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) a fost de 25,6 % şi, respectiv, 45.0 %.

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la adolescenţi cu vârsta de 13 ani şi peste

Frecvenţa şi tipul reacţiilor adverse la adolescenţi cu tulburare bipolară de tip I au fost similare celor întâlnite la adulţi, cu excepţia următoarelor reacţii: foarte frecvent (≥ 1/10) somnolenţă (23,0 %), tulburări extrapiramidale (18,4 %), acatizie (16,0 %) şi fatigabilitate (11,8 %); şi frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) durere abdominală superioară, frecvenţă cardiacă crescută, creștere în greutate, apetit alimentar crescut, spasme musculare şi dischinezie.

Următoarele reacţii adverse au avut o posibilă relaţie doză-răspuns: tulburări extrapiramidale (incidenţele au fost de 9,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg, de 28,8 %în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 %în cazul utilizării de placebo) şi acatizie (incidenţele au fost de 12,1 % în cazul utilizării dozei de 10 mg,de 20,3 %în cazul utilizării dozei de 30 mg şi de 1,7 %în cazul utilizării de placebo).

Modificările medii privind greutatea corporală la adolescenţii cu tulburare bipolară de tip I la 12 şi 30 de săptămâni au fost de 2,4 kg şi 5,8 kg în cazul administrării de aripiprazol şi de 0,2 kg şi respectiv de 2,3 kg în cazul administrării de placebo.

La copii şi adolescenţi, somnolenţa şi fatigabilitatea au fost observate mai frecvent la pacienţii cu tulburare bipolară comparativ cu pacienţii cu schizofrenie.

La copiii şi adolescenţii (10-17 ani) cu tulburare bipolară cu durată de expunere de până la 30 săptămâni, incidenţa concentraţiilor serice scăzute de prolactină la fete (< 3 ng/ml) a fost de 28,0% iar la băieţi (< 2 ng/ml) de 53,3 %.

După punerea pe piaţă

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în cadrul supravegherii după punerea pe piaţă. Frecvenţa acestor reacţii este considerată necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice: leucopenie, neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii alergice (de exemplu: reacţie anafilactică, angioedem inclusiv tumefierea limbii, edem al limbii, edem facial, prurit sau urticarie)

Tulburări endocrine: hiperglicemie, diabet zaharat, cetoacidoză diabetică, comă diabetică hiperosmolară

Tulburări metabolice şi de nutriţie: creştere în greutate, scădere în greutate, anorexie, hiponatremie

Tulburări psihice: agitaţie, agresivitate, nervozitate, dependenţă de jocuri de noroc; tentativă de suicid, ideație suicidară, sinucidere (vezi pct. 4.4)

Tulburări ale sistemului nervos: tulburări de vorbire, sindrom neuroleptic malign (SNM), convulsii de tip grand mal, sindrom serotoninergic

Tulburări cardiace: Prelungirea intervalului QT, aritmii ventriculare, moarte subită, stop cardiac, torsada vârfurilor, bradicardie

Tulburări vasculare: sincopă, hipertensiune arterială, tromboembolism venos (inclusiv embolism pulmonar şi tromboză venoasă profundă)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: spasm orofaringian, laringospasm, pneumonie de aspiraţie

Tulburări gastro-intestinale: pancreatită, disfagie, disconfort abdominal, disconfort gastric, diaree

Tulburări hepatobiliare: insuficienţă hepatică, icter, hepatită, creşterea valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT), creşterea valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), creşterea concentraţiei plasmatice agama glutamil transferazei (GGT), creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: erupţii cutanate, reacţii de fotosensibilitate, alopecie, hiperhidroză

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului rabdomioliză, mialgii, rigiditate conjunctiv:

Tulburări renale şi ale căilor urinare: incontinenţă urinară, retenţie urinară

Condiţii în legătură cu sarcina, perioada sindrom de întrerupere la nou-născut (vezi puerperală şi perinatală: pct. 4.6)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului: priapism

Tulburări generale şi la nivelul locului de tulburări de reglare a temperaturii (de exemplu:

administrare: hipotermie, febră), dureri în piept, edeme periferice

Investigaţii: Creşterea concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei, creşterea glicemiei, fluctuaţii ale glicemiei, creşterea procentului de hemoglobină glicozilată

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare,ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

În studiile clinice şi experienţa după punerea pe piaţă, supradozajul acut accidental sau intenţionat cu aripiprazol s-a evidenţiat la pacienţi adulţi cu doze raportate estimate de până la 1260 mg fără evenimente letale. Semnele şi simptomele potențiale, importante clinic, careau fost observate au inclus letargie, creşterea tensiunii arteriale, somnolenţă, tahicardie, greaţă, vărsături şi diaree. În plus, la copii s-a raportat supradozaj accidental numai cu aripiprazol (în doze de până la 195 mg), fără evenimente letale. Semnele şi simptomele clinice, potenţial grave, raportate includ somnolenţă, pierdere tranzitorie a conştienţei şi simptome extrapiramidale.

Abordarea terapeutică asupradozajului

Abordarea terapeutică asupradozajului trebuie să includă terapia de susţinere a funcţiilor vitale, menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenoterapie şi ventilaţie şi tratamentul simptomatic.

Trebuie avută în vedere posibilitatea implicăriimai multor medicamente. De aceea, monitorizarea cardiovasculară trebuie iniţiată imediat şi trebuie să includă monitorizare continuă electrocardiografică pentru a detecta posibilele aritmii. După orice supradozaj confirmat sau suspectat cu aripiprazol, supravegherea medicală şi monitorizarea atentă trebuie continuate până la recuperarea clinică a pacientului.

Cărbunele activat (50 g), administrat după o oră de la ingestia aripiprazolului, scade

Cmaxaaripiprazolului cu aproximativ 41 % şi ASC cu aproximativ 51 %, sugerând că poate fi eficace în tratamentul supradozajului.

Deși nu există informaţii cu privire la efectul hemodializei în abordarea terapeutică a supradozajului cu aripiprazol, este puţin probabil ca hemodializa să fie utilă, din moment ce aripiprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Grupa farmacoterapeutică: alte antipsihotice, codul ATC: N05AX12

Se presupune că eficacitatea aripiprazolului în schizofrenie şi în tulburarea bipolară de tip I este mediată prin intermediul unei combinaţii de efect agonist parţial la nivelul receptorilor dopaminergici

D2 şi serotoninergici 5HT1a şi de efect antagonist la nivelul receptorilor serotoninergici 5HT2a.

Aripiprazolul a demonstrat proprietăţi antagoniste pe modeleleanimale de hiperactivitate dopaminergică şi proprietăţi agoniste pe modele de hipoactivitate dopaminergică la animale. In vitro, aripiprazolul ademonstrat afinitate mare de legare la nivelul receptorilor dopaminergici D2 şi D3, serotoninergici 5HT1a şi 5HT2a şi afinitate moderată pentru receptorii dopaminergici D4, serotoninergici 5HT2c şi 5HT7, alfa-1 adrenergici şi histaminergici H1. De asemenea, aripiprazolul a demonstrat afinitate moderată de legare la nivelulsitusului de recaptare al serotoninei şi afinitate nesemnificativă pentru receptorii muscarinici. Interacţiunea cu alţi receptori, în afara subtipurilor de receptori dopaminergici şi serotoninergici, poate explica unele dintre celelalte efecte clinice ale aripiprazolului.

Doze de aripiprazol cuprinse între 0,5 şi 30 mg, administrate o dată pe zi, timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi a determinat o reducere dependentă de doză a legării de raclopridă marcată cu 11C, un ligand al receptorului dopaminergic D2/D3, de la nivelul nucleului caudat şi putamen, detectat prin tomografie cu emisie de pozitroni.

În trei studii pe termen scurt (4-6 săptămâni), controlate cu placebo, în care au fost incluşi 1228 pacienţi adulţi cu schizofrenie, prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea aripiprazolului s-a asociat cu o ameliorare semnificativ statistic mai mare a simptomelor psihotice, comparativ cu placebo.

Aripiprazoluleste eficace în menţinerea ameliorării clinice în timpul continuării terapiei la pacienţii adulţi care au demonstrat un răspuns iniţial la tratament. Într-un studiu clinic controlat cu haloperidol, proporţia pacienţilor care au răspuns la medicament şi au menţinut răspunsul la 52 săptămâni, a fost similară în ambele grupuri (aripiprazol 77 % şi haloperidol 73 %). Frecvenţa generală de terminare a tratamentului a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu aripiprazol (43 %), comparativ cu cei trataţi cu haloperidol (30 %). Scorurile actuale înregistrate pe scalele utilizate în cadrul criteriului de evaluare secundar, incluzând Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) şi Montgomery-Asberg

Depression Rating Scale (MADRS), au evidenţiat o îmbunătăţire semnificativă faţă de haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, la pacienţi adulţi cu schizofrenie cronică stabilizaţi clinic, aripiprazolul a determinat o reducere semnificativ mai mare a frecvenţei recăderilor: 34 % în grupul tratat cu aripiprazol şi 57 % în grupul la care s-a administrat placebo.

Creştere în greutate:

în studiile clinice, aripiprazolul nu a dovedit că induce creşteri în greutate relevante clinic. Într-un studiu multinaţional,dublu orb, controlat cu olanzapină, cu durata de 26 săptămâni, privind schizofrenia, în care au fost incluşi 314 pacienţi adulţi şi în care criteriul de evaluareprincipal a fost creşterea în greutate, un număr semnificativ mai mic de pacienţi au prezentat o creştere în greutate de cel puţin 7 % peste valoarea iniţială (de exemplu: o creştere de cel puţin 5,6 kg pentru o valoare medie a greutăţii iniţiale de aproximativ 80,5 kg) în grupul de tratament cuaripiprazol (n = 18 sau 13 % din pacienţii evaluabili), comparativ cu grupul de tratament cuolanzapină(n = 45 sau 33 % din pacienţii evaluabili).

într-o analiză cumulată a parametrilor lipidici din studii clinice controlate cu placebo, efectuate la adulţi, nu s-a demonstrat că aripiprazolul induce modificări relevante clinicale concentraţiilor plasmatice de colesterol total, trigliceride, HDL şi LDL.

- Colesterolul total: incidenţa modificărilor dela valori normale (< 5,18 mmol/l) la valori crescute(≥ 6,22 mmol/l) a fost de 2,5 % pentru aripiprazol şi de 2,8 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,15 mmol/l (interval de încredere (IÎ) 95 %: -0,182, -0,115) pentru aripiprazol şi de

- 0,11 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, -0,066) pentru placebo.

- Triglicerideîn condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilorde lavalorinormale (< 1,69 mmol/l) la valori crescute (≥ 2,26 mmol/l) a fost de 7,4 % pentru aripiprazol şi de 7,0 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,11 mmol/l (IÎ 95 %: -0,182, -0,046) pentru aripiprazol şi de -0,07 mmol/l(IÎ 95 %: -0,148, 0,007) pentru placebo.

- HDL: incidenţa modificărilor de la valori normale (≥ 1,04 mmol/l) la valori scăzute (< 1,04 mmol/l) a fost de 11,4 % pentru aripiprazol şi de 12,5 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,03 mmol/l (IÎ 95 %: -0,046, -0,017) pentru aripiprazol şi de -0,04 mmol/l (IÎ 95 %: -0,056, -0,022) pentru placebo.

- LDL în condiţii de repaus alimentar: incidenţa modificărilor de la valori normale (< 2,59 mmol/l) la valori crescute(≥ 4,14 mmol/l) a fost de 0,6 % pentru aripiprazol şi de 0,7 % pentru placebo, iar deviaţia medie faţă de referinţă a fost de -0,09 mmol/l (IÎ 95 %: -0,139, -0,047) pentru aripiprazol şi de

- 0,06 mmol/l(IÎ 95 %: -0,116, -0,012) pentru placebo.

Episoadele maniacale în tulburarea bipolară de tip I

În două studii controlate cu placebo, cu doză flexibilă, cumonoterapie, cu durata de 3 săptămâni, care au inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în reducerea simptomelor maniacale după 3 săptămâni. Aceste studii au inclus pacienţi cu sau fără trăsături psihotice, cu sau fără ciclizare rapidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu doză fixă,cu monoterapie, cu durata de 3 săptămâni care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, aripiprazolul a eşuat în a demonstra eficacitate superioară faţă de placebo.

În două studii controlate cu placebo şi comparator,cumonoterapie, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, aripiprazolul a demonstrat eficacitate superioară comparativ cu placebo în a treia săptămână şi o menţinere a efectului comparativ cu litiu sau haloperidol la săptămâna a 12-a. În săptămâna a 12-a, aripiprazolul a demonstrat, de asemenea, că determină remisia simptomatologiei maniacale la un procent de pacienţi comparabil cu cel observat în cazul administrării de litiu sau haloperidol.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 6 săptămâni, care a inclus pacienţi cu episod maniacal sau mixt în cadrul tulburării bipolare de tip I, cu sau fără trăsături psihotice, care au fost parţial non-responsivi la monoterapia cu litiu sau valproat pentru 2 săptămâni la concentraţii serice terapeutice, adăugarea apiprazolului laterapie a avut ca rezultat o eficacitate superioară în reducerea simptomelor maniacale, comparativ cu monoterapia cu litiu sau valproat.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 26 săptămâni, urmat pe o perioadă de prelungire de 74 săptămâni, la pacienţii cu episoade maniacaleaflaţi în remisie după tratament cu aripiprazol, în timpul unei faze de stabilizare înainte de randomizare, aripiprazolul a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în prevenirea recurenţei tulburării bipolare, în principal în prevenirea recurenţei maniei, dar a eşuat în a demonstra superioritatea faţă de placebo în prevenirearecurenţei depresiei.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 52 săptămâni, care a inclus pacienţi cu tulburare bipolară de tip I cu episod maniacal curent sau mixt care au atins remisie susţinută (Scoruri totale Y-

MRS (Young Mania Rating Scale) şi MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) ≤ 12) şi cărora li s-a administrat aripiprazol (10 mg pe zi până la 30 mg pe zi) ca terapie adăugată la tratamentul cu litiu sau valproat timp de 12 săptămâni consecutive, adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo, cu o scădere a riscului cu 46% (rata de risc de 0,54) în prevenția recurenţei tulburării bipolare şi cu o scădere a riscului cu 65% (rata de risc de 0,35) în prevenția recurenţei episodului maniacal, comparativ cu terapia la care s-a adăugat placebo, dar a eşuat în a demonstra superioritate comparativ cu placebo în prevenția recurenţei episodului depresiv.

Adăugarea de aripiprazol a demonstrat superioritate comparativ cu placebo în ceea ce priveşte criteriul secundar de evaluare -scorul CGI-BP (Clinical Global Impression-Bipolar) privind severitatea bolii(manie).În acest studiu clinic, pacienţii au fost repartizaţi de către investigatori în mod deschisîn grupurile cu monoterapie,fie cu litiu fiecu valproat, pentru a determina lipsa de răspuns parţial.

Pacienţii au fost stabilizaţi timp de 12 săptămâni consecutive utilizându-searipiprazol în asociere cu acelaşi antipsihotic.Pacienţii stabilizaţi au fost apoi repartizaţi randomizat pentru a continua tratamentul cu acelaşi stabilizator de dispoziţie, în mod dublu orb, în grupul cu administrare de aripiprazol sau placebo.. În faza de randomizare au fost evaluate patru subgrupuri de stabilizatori de dispoziție: aripiprazol + litiu; aripiprazol + valproat; placebo + litiu; placebo + valproat.Ratele Kaplan-

Meier pentru recurenţa oricărui episod de modificare a dispoziţie pentru braţul cu tratament adăugatau fost de 16 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + litiu şi de 18 % la pacienţii trataţi cu aripiprazol + valproat, comparativ cu 45 % la pacienţii la care s-a administrat placebo + litiu şi 19 % la pacienţii la care s-a administratplacebo + valproat.

Schizofreniala adolescenți

Într-un studiu controlat cu placebo cu durata de 6 săptămâni, în care au fost incluşi 302 pacienţi adolescenţi cu schizofrenie (13-17 ani), prezentând simptome pozitive sau negative, administrarea de aripiprazol a fost asociată cu ameliorări semnificativ statistic mai mari ale simptomelor psihotice, comparativ cu administrarea de placebo.

Într-o sub-analiză la pacienţi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani, reprezentând 74 % din populaţia totală înrolată, menţinerea efectului a fost observată pe parcursul studiului deschis extins cu durata de 26 săptămâni.

Episoadele maniacale din tulburarea bipolară de tip I la copii şi adolescenţi

Aripiprazolul a fost studiat într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durata de 30 săptămâni, în care au fost incluşi 296 copii şi adolescenţi (10-17 ani), care au îndeplinit criteriile DSM-IV pentru tulburarea bipolară de tip I cu episoade maniacale sau mixte, cu sau fără caracteristici psihotice şi care au avut scorul Y-MRS ≥20 la momentul iniţial. Dintre pacienţii incluşi în analiza primară privind eficacitatea, 139 pacienţi au avut ca și comorbiditate diagnosticul de ADHD asociată.

Aripiprazol a fost superior față de placebo în ceea ce priveşte modificările faţă de momentul iniţial la săptămâna 4 şi la săptămâna 12 pentru scorul Y-MRS total. Într-o analiză post-hoc, la pacienţii cu comorbiditate asociată ADHD ameliorarea a fost mai pronunțată faţă de placebo comparativ cu grupul fără ADHD la care nu a existat nicio diferenţă comparativ cu placebo. Prevenirea recurenţei nu a fost stabilită.

Tabelul 1: Îmbunătăţirea medie faţă de valoarea iniţială a scorului YMRS prin comorbiditate psihică

Comorbidităţi Săptămâna Săptămâna ADHD Săptămâna Săptămânapsihice 4 12 4 12

Aripiprazol 10 mg 14.9 15.1 Aripiprazol 10 mg 15.2 15.6 (n=48) (n=44)

Aripiprazol 30 mg 16.7 16.9 Aripiprazol 30 mg 15.9 16.7 (n=51) (n=48) a 7.0 8.2 b 6.3 7.0

Placebo (n=52) Placebo (n=47)

Fără comorbidităţi Săptămâna Săptămâna Fără ADHD Săptămâna Săptămânapsihice 4 12 4 12

Aripiprazol 10 mg 12.8 15.9 Aripiprazol 10 mg 12.7 15.7 (n=27) (n=37)

Aripiprazol 30 mg 15.3 14.7 Aripiprazol 30 mg 14.6 13.4 (n=25) (n=30)

Placebo (n=18) 9.4 9.7 Placebo (n=25) 9.9 10.0 a n=51 laSăptămâna 4 , b n=46 laSăptămâna 4

Cele mai frecvente reacții adverse care au necesitat tratamentla pacienţii trataţi cu doza de 30 mg au fost: tulburări extrapiramidale (28,3 %), somnolenţă (27,3 %), cefalee (23,2 %) şi greaţă (14,1 %).

Creşterea medie în greutate în cele 30 săptămâni de tratament a fost de 2,9 kg, comparativ cu 0,98 kg la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Iritabilitate asociată cu tulburarea autistă la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Aripiprazolul a fost studiat la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani în două studii clinice controlate cu placebo, cu durata de 8 săptămâni [doză flexibilă (2-15 mg pe zi) şi doză fixă (5 mg, 10 mg sau 15 mg pe /zi)] şi într-un studiu deschis cu durata de 52 săptămâni. În aceste studii, doza iniţială a fost de 2 mg pe zi, crescută la 5 mg pe zi după o săptămână şi ulterior crescută săptămânal cu 5 mg până la doza ţintă. Peste 75 % dintre pacienţi au avut vârsta sub 13 ani. Aripiprazol a demonstrat eficacitate superioară din punct de vedere statistic comparativ cu placebo pe subscala de iritabilitate a listei de verificare a comportamentului aberant. Cu toate acestea, relevanţa clinică a acestei constatări nu a fost stabilită. Profilul de siguranţă a inclus creştere în greutate şi modificări ale concentraţiilor plasmatice de prolactină. Durata studiului de siguranţă pe termen lung a fost limitată la 52 săptămâni.

În grupul de studii, incidenţa concentraţiilor mici de prolactină serică la fete (< 3 ng/ml) şi băieţi (< 2 ng/ml) lapacienţii trataţi cu aripiprazol a fost de 27/46 (58,7 %) şi respectiv de 258/298 (86,6 %). În studiile clinice controlate cu placebo, creşterea medie în greutate a fost de 0,4 kg în grupul la care s-a administratplacebo şi de 1,6 kg în grupul de tratament cu aripiprazol.

Aripiprazolul a foststudiat, de asemenea, într-un studiu clinic cu tratament de întreţinere de lungă durată, controlat cu placebo. După o perioadă de stabilizare, cu durata de 13-26 săptămâni, cu tratament cu aripiprazol (2-15 mg pe zi), pacienţii care au prezentat un răspuns stabil fie au fost menţinuti pe tratamentul cu aripiprazol, fie li s-a administrat placebo pentru următoarele 16 săptămâni.

Ratele Kaplan-Meier de recădere la săptămâna 16 au fost de 35 % în grupul de tratament cu aripiprazol şi de 52 % în grupul la care s-a administrat placebo; rata de risc pentru recădere pe parcursul celor 16 săptămâni (aripiprazol/placebo) a fost 0,57 (diferenţă nesemnificativă din punct de vedere statistic). Creşterea medie în greutate pe parcursul fazei de stabilizare (până la 26 săptămâni) în grupul de tratament cu aripiprazol a fost de 3,2 kg şi o creştere medie ulterioară de 2,2 kg pentru aripiprazol, comparativ cu 0,6 kg în grupul la care s-a administratplacebo, a fost observată în faza a doua (16 săptămâni) a studiului. Simptomele extrapiramidale au fost raportate în special în timpul fazei de stabilizare, la 17 % dintre pacienţi, dintre care tremorul a reprezentat 6,5 %.

Ticuri asociate cu sindromul Tourette la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.2)

Eficacitatea aripiprazolului a fost studiată la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 8 săptămâni, utilizând un protocol cu doză fixă pe grupuri de tratament stabilite în funcție de greutate, într-un interval de doze cuprins între 5 mg pe zi şi 20 mg pe zi şi cu o doză iniţială de 2 mg. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 7 şi 17 ani şi au prezentat la evaluarea iniţialăun punctaj mediu de 30 la testul Scorului total al ticurilor pe Scala Yale privind severitatea globală a ticurilor (Total Tic Score on the Yale Global Tic Severity Scale - TTS-YGTSS). Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire a punctajului

TTS-YGTSS la Săptămâna 8 față de evaluarea iniţială, în valoare de 13,35 pentru grupul de tratament cu doză mică (5 mg sau 10 mg) şi de 16,94 pentru grupul de tratament cu doză mare (10 mg sau 20 mg), comparativ cu o îmbunătăţire de 7,09 la grupul la care s-a administratplacebo.

Eficacitatea aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu sindrom Tourette (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) a fostevaluată, de asemenea, în cazul administrării unei doze flexibile, într-un interval cuprins între 2 mg pe zi şi 20 mg pe zi, cu o doză iniţială de 2 mg, în cadrul unui studiu cu durata de 10 săptămâni, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfăşurat în Coreea de Sud. Pacienţii au avut vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani şi au prezentat un punctaj mediu de 29 la testul TTS-YGTSS, la evaluarea iniţială. Aripiprazolul a arătat o îmbunătăţire de 14,97 a punctajului TTS-YGTSS la

Săptămâna 10faţă de evaluarea iniţială, comparativ cu o îmbunătăţire de 9,62 la grupul cu administrare de placebo.

În ambele studii de scurtă durată, relevanţa clinică a constatărilor referitoare la eficacitate nu a fost determinată, având în vedere magnitudinea efectului tratamentului comparativ cu substanţialulefect al placebo şi efectele neclare legate de funcţionarea psiho-socială. Nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea şi siguranţa pe durată îndelungată a aripiprazolului în această tulburare fluctuantă.

Agenţia Europeană aMedicamentuluia acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu aripiprazol la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul schizofreniei şi în tratamentul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Comprimatele orodispersabile de aripiprazol sunt bioechivalente cu comprimatele de aripiprazol, având viteză şi gradde absorbțiesimilare. Comprimatele orodispersabile dearipiprazol pot fi folosite ca o alternativă la comprimatele de aripiprazol.

Aripiprazolul este bine absorbit, atingând concentraţiile plasmatice maxime în decurs de 3-5 ore după administrarea dozei. Aripiprazolul estemetabolizatpre-sistemicîntr-o măsură nesemnificativă.

Biodisponibilitatea orală absolută a comprimatelor este de 87 %. Alimentele cu conţinut mare de lipide nu influenţează farmacocinetica aripiprazolului.

Aripiprazolul se distribuie larg în organism, cu un volum aparent de distribuţie de 4,9 l/kg, indicând distribuţie extravasculară în proporţie mare. La concentraţii terapeutice, aripiprazolul şi dehidro-aripiprazolul se leagă în proporţie de peste 99 % de proteinele plasmatice, în special de albumină.

Aripiprazolul este metabolizat în proporţie mare de către ficat, în special prin trei căi de biotransformare: dehidrogenare, hidroxilare şi N-dezalchilare. Pe baza studiilor in vitro, enzimele

CYP3A4 şi CYP2D6 sunt responsabile de dehidrogenarea şi hidroxilarea aripiprazolului, iar N-dezalchilarea este catalizată de CYP3A4. Aripiprazolul este partea de medicament predominantă în circulaţia sistemică. La starea de echilibru, dehidro-aripiprazolul, metabolitul activ, reprezintă aproximativ 40 % din ASC a aripiprazolului în plasmă.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al aripiprazolului este de aproximativ 75 ore la cei care metabolizează rapid prinintermediul CYP2D6 şi de aproximativ 146 ore la cei care metabolizează lent prinintermediulCYP2D6.

Clearance-ul total al aripiprazolului este de 0,7 ml/min/kg, fiind predominant hepatic.

După administrarea orală aunei doze unice de aripiprazol marcat radioactiv cu [14C], aproximativ 27%din radioactivitatea administrată a fost regăsită în urină şi aproximativ 60 % în materiile fecale.

Mai puţin de 1 % dinaripiprazolul netransformat a fost excretat în urină şi aproximativ 18 % a fost regăsit netransformat în materiile fecale.

Farmacocinetica aripiprazolului şi a dehidro-aripiprazolului la copii şi adolescenţi cu vârsta între 10 şi 17 ani a fost similară cu cea de la adulţi, după corectarea diferenţelor de greutate.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi în vârstă şi cei tineri şi niciun efect detectabil determinat devârstăîn analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Nu există diferenţe în farmacocinetica aripiprazolului între subiecţii sănătoşi de sex masculin şi cei de sex feminin şi niciun efect detectabil determinat desex în analizele farmacocinetice populaţionale, la pacienţii cu schizofrenie.

Fumatul şi rasa

Evaluarea farmacocinetică populaţională nu a relevat diferenţe semnificative clinic legate de rasă sau efecte determinate de fumat asupra farmacocineticii aripiprazolului.

Caracteristicile farmacocinetice ale aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului sunt similare la pacienţii cu afecţiuni renale severe, comparativ cu subiecţii tineri sănătoşi.

Un studiu efectuat cu doză unică la subiecţi cu grade variabile de ciroză hepatică (Child-Pugh clasele

A, B şi C) nu a relevat un efect semnificativ al insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii aripiprazolului şi dehidro-aripiprazolului, dar studiul a inclus numai 3 pacienţi cu ciroză hepatică clasa

C, ceea ce este insuficient pentru a trage concluzii despre capacitatea lor metabolică.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind siguranţa farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Efecte toxicologice semnificative s-au observat numai la doze sau expuneri suficient mai mari decât doza sau expunerea maximă la om, indicând faptul că aceste efecte au fost limitate sau fără relevanţă pentru utilizarea clinică. Acestea au inclus: toxicitate cortico-suprarenaliană dependentă de doză (acumularea pigmentului lipofuscină şi/sau pierdere de celule parenchimatoase) la şobolan după 104 săptămâni, la doze de 20-60 mg/kg şi zi (de 3-10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru pentru doza maximă recomandată la om) şi creşterea carcinoamelor corticosuprarenaliene şi adenoamelor/carcinoamelor cortico-suprarenaliene combinate la şobolani femele la 60 mg/kg şi zi (de 10 ori valoarea medie a ASC la starea de echilibru pentru doza maximă recomandată la om). La femelele de şobolan, expunerea la ceea mai mare doză non-tumorigenă a fost de 7 ori mai mare decât expunerea la om la dozele recomandate.

La maimuţă, un efect suplimentar observat a fost litiaza biliară, consecinţă a precipitării conjugaţilor sulfat ai metaboliţilor hidroxi ai aripiprazolului în bilă, după administrarea orală repetată de doze de 25-125 mg/kg şi zi (care determină expuneri de 1-3 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza utilizată în clinică sau sunt de 16-81 ori mai mari faţă de doza maximă recomandată la om, calculată în mg/m2). Cu toate acestea, în cadrul studiului cu durata de 39 săptămâni efectuat la om, concentraţiile conjugaţilor sulfat ai hidroxi-aripiprazolului în bilă la doza maximă propusă de 30 mg pe zi, au reprezentat cel mult 6% din concentraţiile biliare determinate la maimuţă şi sunt mult sub limitele acestora (6%) la testarea solubilităţii in vitro.

În studii cu doze repetate efectuate la şobolani şi câini tineri, profilul de toxicitate al aripiprazolului a fost comparabil cu cel observat la animalele adulte şi nu s-au evidenţiat neurotoxicitate sau reacţii adverse asupra dezvoltării.

Pe baza rezultatelor unei game largi de teste standard de genotoxicitate, aripiprazolul a fost considerat non-genotoxic. Aripiprazolul nu a afectat fertilitatea în studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, la doze care au determinat expuneri subterapeutice (pe baza ASC) şi la iepure, la doze care au determinat expuneri de 3-11 ori mai mari faţă de valoarea medie la starea de echilibru a ASC la doza clinică maximă recomandată, s-a observat toxicitate asupra dezvoltării, inclusiv osificare fetală tardivă, dependentă de doză şi posibile efecte teratogene.

Toxicitate maternă a apărut la doze similare celor care determină toxicitate asupra dezvoltării.

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Aspartam (E 951)

Aromă de vanilie: Maltodextrină din porumb Substanțe aromatizante Propilenglicol

Stearat de magneziu

Croscarmeloză sodică

Pentru Lemilvo 15 mg comprimate orodispersabile

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

18 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original pentru afi protejat de umiditate.

Blistere (blistere dinOPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu) cu folie care permite eliberarea comprimatului prin împingere.

Cutii cu blistere: 14, 28, 30, 56și 98 comprimate orodispersabile.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

ul. Taśmowa 7, 02-677 Warszawa, Polonia

8022/2015/01-05 8023/2015/01-05

Autorizare - August 2015

August 2019