LEKOKLAR 250mg / 5ml granule suspensie orală prospect medicament

Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 25 mg. 5 ml suspensie orală conţine claritromicină 125 mg.

Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

După reconstituire 1 ml suspensie orală conţine claritromicină 50 mg. 5 ml suspensie orală conţin claritromicină 250 mg.

Produsul conţine zahăr 2,4 g la 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Granule pentru suspensie orală.

Granule de culoare albă până la bej.

Lekoklar este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani pentru tratamentul următoarelor infecţii acute sau cronice determinate de bacterii sensibile la claritromicină.

- Infecţii ale tractului respirator superior cum sunt amigdalită/faringită, ca alternativă când antibioticele betalactamice nu sunt adecvate;

- Otită medie acută la copii şi adolescenţi;

- Infecţii ale tractului respirator inferior cum este pneumonia comunitară dobândită;

- Sinuzită şi acutizare a bronşitei cronice la adulţi şi adolescenţi cu vârsta peste 12 ani;

- Infecţii cutanate şi infecţii ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată.

Claritromicina poate fi utilizată în asocieri adecvate în cadrul schemelor de tratament antibacteriene pentru vindecarea ulcerului prin eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii adulţi cu ulcere asociate

Helicobacter pylori. Vezi pct. 4.2.

Trebuie să se ţină cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.

Doza de Lekoklar depinde de starea clinică a pacientului şi trebuie determinată în fiecare caz în parte de către medicul curant.

Doza standard: doza zilnică uzuală este de 250 mg de două ori pe zi.

Tratamentul cu doze mari (infecţii severe): în infecţiile severe doza uzuală poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi.

Eliminarea Helicobacter Pylori la adulţi

La pacienţii cu ulcere gastro-duodenale datorate infecţiei cu H.pylori claritromicina ca parte a triplei terapii se administrează în doză de 500 mg de două ori pe zi. Trebuie avute în vedere ghidurile naţionale pentru eradicarea Helicobacter pylori.

Doza în insuficienţa renală

Doza maximă recomandată trebuie redusă proporţional cu insuficienţa renală.

La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/minut, doza trebuie redusă la 250 mg pe zi sau în infecţiile mai severe, doza de claritromicină trebuie redusă la 250 mg de două ori pe zi. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.

Copii cu vârsta între 6 luni şi 12 ani

Doza recomandată este de 7,5 mg/kg de două ori pe zi.

Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

Greutate Vârsta Doza 8-11 kg 1-2 ani 2,5 ml de două ori pe zi 12-19 kg 2-4 ani 5 ml de două ori pe zi 20-29 kg 4-8 ani 7,5 ml de două ori pe zi 30-40 kg 8-12 ani 10 ml de două ori pe zi

Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală

Greutate Vârsta Doza 12-19 kg 2-4 ani 2,5 ml de două ori pe zi 20-29 kg 4-8 ani 3,75 ml de două ori pe zi 30-40 kg 8-12 ani 5 ml de două ori pe zi

Copiii cu greutatea sub 8 kg trebuie trataţi în funcţie de greutatea corporală

Studiile clinice au fost efectuate folosind suspensia pediatrică de claritromicină la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani. Prin urmare, copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru suspensie orală).

Există experienţă limitată cu privire la tratamentul copiilor cu vârsta sub 6 luni.

În ceea ce privesc efectele asupra pneumoniei comunitare dobândite la copii cu vârsta sub 3 ani indicaţiile nu sunt documentate.

La pacienții cu insuficienţă renală, cu clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, doza de claritromicină trebuie înjumătăţită, de exemplu 7,5 mg/kg o dată pe zi şi durata tratamentului nu trebuie să depăşească 14 zile.

Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului. Durata tratamentului trebuie determinată individual de către specialist.

- Durata uzuală a tratamentului la copii cu vârsta până la 12 ani este de 5 până la 10 zile.

- Durata uzuală a tratamentului la adulţi şi adolescenţi este de 6 până la 14 zile.

- Tratamentul trebuie continuat cel puţin 2 zile după dispariţia simptomelor

- În infecţiile cu Streptococcus pyogenes (cum este streptococul beta-hemolitic) durata tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile.

- Tratamentul combinat pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori, de exemplu claritromicină 500 mg de două ori pe zi în combinaţie cu amoxicilină 1000 mg de două ori zilnic şi omeprazol 20 mg de două ori zilnic trebuie continuat timp de 7 zile.

Înainte de administrare granulele trebuie reconstituite cu apă, vezi pct.6.6. Pentru administrarea de după reconstituire se foloseşte o seringă dozatoare din PE/PP sau o linguriţă dozatoare din PP.

Granulele pentru suspensie orală pot determina gust amar după utilizare. Acesta se poate evita consumând lichide sau alimente imediat după ingestia suspensiei.

Claritromicina se administrează independent de orarul meselor. Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea. Alimentele produc numai o uşoară întârziere a absorbţiei claritromicinei.

Utilizarea claritromicinei este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă, la alte macrolide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece aceasta poate determina prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de ticagrelor sau renolazină este contraindicată.

Administrarea concomitentă a claritromicinei şi ergotaminei sau dihidroergotaminei este contraindicată, deoarece poate determina toxicitate la ergot.

Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de prelungire a intervalului QT (prelungire a intervalului QT congenitală sau documentată) sau aritmie cardiacă ventriculară, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine), care sunt metabolizați extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct.4.5).

Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică severă în asociere cu insuficienţă renală.

Similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții care iau colchicină.

Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină la femeile gravide fără a evalua atent beneficiile şi riscurile, în special pe parcursul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).

Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Claritromicina se excretă predominant la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea antibioticului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. De asemenea, se recomandă prudență în cazul administrării claritromicinei la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă.

Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct.4.8). Unii pacienţi au prezentat anterior afectare hepatică sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexia, icterul, urina închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.

Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase, care a variat de la forme uşoare la forme care pot pune viaţa în pericol. În cazul utilizării tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicină a fost raportată diareea cu Clostridium dificille, cu forme care pot varia de la diaree uşoară până la colită letală.

Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului, ceea ce duce la dezvoltarea C.dificille. Diagnosticul de colită pseudomembranoasă trebuie avut în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Se recomandă anamneză atentă deoarece s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase la un interval de două luni după administrarea medicamentelor antimicrobiene. Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu claritromicină în cazul acestei indicaţii. Se recomandă efectuarea de teste microbiene şi iniţierea tratamentului adecvat. Trebuie evitate medicamentele ce inhibă peristaltismul intestinal.

Au existat raportări după punerea pe piaţă a toxicităţii colchicinei la administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, unele la pacienţii cu insuficienţă renală. La unii dintre aceşti pacienţi s-a raportat decesul (vezi pct.4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct.4.5).

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată determinarea funcţiei vestibulare şi auditive.

În timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicină au fost observate repolarizare cardiacă și interval QT prelungit, ducând la un risc de apariție a aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență în următoarele grupe de pacienți:

- Pacienții cu boală coronariană, insuficiență cardiacă severă, tulburări de conducere sau bradicardie relevantă clinic.

- Pacienții cu tulburări electrolitice, cum ar fi hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrată la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3).

- Pacienți care iau concomitent cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).

- Administrarea concomitentă a claritromicinei cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

- Claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții cu prelungire a intervalului QT dobândită congenital sau documentată sau antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).

Studiile epidemiologice care au investigat riscul reacțiilor adverse cardiovasculare asociat administrării de macrolide au arătat rezultate variabile. Unele studii observaționale au identificat un risc rar pe termen scurt de aritmie, infarct miocardic și mortalitate de cauză cardiovasculară în urma administrării de macrolide, inclusiv claritromicina. Atunci când se prescrie claritromicina trebuie luate în considerare aceste observații punându-le în balanță cu beneficiile tratamentului.

Pneumonie: Datorită rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se efectueze teste de hipersensibilitate înainte de a prescrie claritromicină pentru pneumonia comunitară.

În pneumonia nosocomială, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu antibiotice adiţionale adecvate.

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi de severitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt determinate în special de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile în care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de primă intenţie trebuie să fie alte antibiotice, cum este clindamicina. În prezent se consideră că macrolidele au rol în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acneea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care tratamentul cu peniciline nu poate fi administrat.

În caz de reacții de hipersensibilitate acute severe, cum ar fi anafilaxie, reacții adverse cutanate severe (RACS) [de exemplu, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA), sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică și erupții induse de medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)], terapia cu claritromicină trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat urgent tratamentul corespunzător.

Claritromicina trebuie utilizată cu precauție atunci când este administrată concomitent cu medicamente inductoare ale enzimei citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudența în cazul prescrierii claritromicinei cu alte statine. S-a raportat rabdomioliza la pacienții care utilizează claritromicina și statine. Pacienții trebuie monitorizați privind semnele și simptomele de miopatie. În situațiile în care nu poate fi evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).

Agenți hipoglicemici orali/insulină: Utilizarea concomitentă de claritromicină și antidiabetice orale (precum sulfoniluria) și/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragii grave și de creșteri semnificative ale International

Normalized Ratio (INR) și a timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR și timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent la pacienții care primesc concomitent claritromicină și anticoagulante orale.

Utilizarea oricărui antibacterian, precum claritromicina, pentru a trata infecția cu H. pylori poate determina selectarea microorganismelor rezistente.

Similar altor antibiotice, utilizarea pe termen lung poate determina colonizarea cu un număr crescut de bacterii rezistente și fungi. În cazul apariției suprainfecțiilor trebuie instituit tratamentul adecvat.

De asemenea, se recomandă prudența cu privire la posibilitatea unei rezistențe încrucișate între claritromicină și alte macrolide, precum și lincomicină și clindamicină.

Claritromicina este un inhibitor al CYP3A4 și utilizarea concomitentă cu alte medicamente care sunt metabolizate în principal de către această enzimă trebuie restricționată doar la situațiile în care este clar indicată (vezi pct. 4.5).

Poate să apară o exacerbare sau o agravare a Miasteniei gravis.

Medicamentul conţine 2,4 g zahăr pe 5 ml suspensie orală gata pentru utilizare. Trebuie să se ţină cont de acest lucru la pacienţii cu diabet zaharat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză sau insuficienţă a zaharazei - izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită riscului de reacţii adverse severe determinate de interacţiunile medicamentoase.

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă s-au raportat concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Aceasta determină prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilaţie venrtriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare s-au observat la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct.4.3).

S-a raportat că macrolidele afectează metabolismul terfenadinei determinând astfel concentraţii plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct.4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari sănătoși, administrarea concomitentă a claritromicinei şi terfenadinei a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT fără a determina efecte clinice detectabile. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.

Ergotamină/dihidroergotamină

Rapoartele de după punerea pe piaţă arată că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot caracterizată prin vasospasm şi ischemie a extremităţilor şi a altor ţesuturi, incluzând sistemul nervos central.

Administrarea concomitentă a claritromicinei şi a acestor medicamente este contraindicată (vezi pct.4.3).

Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)

Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct.4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul CYP3A4, iar tratamentul concomitent cu claritromicina crește concentrațiile plasmatice ale acestora, determinând creșterea riscului de miopatii, inclusiv rambdomioliză. La pacienții care au utilizat concomitent claritromicina cu aceste statine s-a raportat rabdomioliza. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină și simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu claritromicină.

Se recomandă prudență în cazul prescrierii claritromicinei cu statine. În situațiile în care nu poate fi evitată utilizarea concomitentă de claritromicină cu statine, se recomandă prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizată de CYP3A4 (de exemplu fluvastatină). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de miopatii.

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunătoare) pot stimula metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate determina concentraţii subterapeutice ale claritromicinei determinând o eficacitate scăzută. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4, care pot fi crescute datorită inhibării CYP3A4 de către claritromicină (vezi de asemenea informaţiile relevante referitoare la medicament pentru administrarea de inductori ai CYP3A4). Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a determinat o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rifabutinei și o scădere a concentrațiilor plasmatice ale claritromicinei, urmate de un risc crescut pentru uveită.

Se ştie sau se presupune că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică circulantă a claritromicinei; este necesară ajustarea dozei de claritromicină sau metode alternative de tratament.

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromului P450 cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei şi prin urmare reduce concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce vor creşte concentraţiile 14-OH-claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologică a claritromicinei şi a 14-OH-claritromicinei este diferită pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente a claritromicinei şi a inductorilor enzimatici.

Etravirină

Expunerea la claritromicină a scăzut ca urmare a etravirinei; cu toate acestea, concentrațiile metabolitului activ, 14-OH-claritromicină, au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicina are o activitate redusă împotriva Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi modificată; prin urmare, trabuie luate în considerare tratamente alternative la claritromicină pentru MAC.

Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la 21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei la starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă a 200 mg ritonavir la fiecare 8 ore și 500 mg claritromicină la fiecare 12 ore a determinat o inhibare marcată a metabolismului claritromicinei. În urma administrării concomitente de ritonavir s-a observat creșterea

Cmax cu 31%, Cmin cu 182% și ASC cu 77% pentru claritromicină. A fost remarcată o inhibare completă a formării de 14-OH-claritromicină. Datorită indicelui terapeutic larg al claritromicinei, la pacienții cu funcție renală normală nu este necesară reducerea dozei. Cu toate acestea, pentru pacienții cu insuficiență renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: Pentru pacienții cu clearance-ul creatininei cuprins între 30 și 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie redusă la 50%.

Pentru pacienții cu Clcr<30 ml/minut, doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g/zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Trebuie avute în vedere reduceri similare ale dozelor la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când se utilizează ritonavir ca stimulator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori ai proteazelor HIV incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi pct de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).

Efectul claritromicinei asupra altor medicamente

Interacţiuni realizate prin intermediul CYP3A

Administrarea claritromicinei, care inhibă CYP3A şi un medicament metabolizat în principal prin intermediul CYP3A se poate asocia cu creşterea concentraţiei plasmatice a medicamentului care poate determina deopotrivă creşterea sau prelungirea efectului terapeutic al medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, în special în cazul unor limite de siguranţă înguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) şi/sau dacă substratul este intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.

Trebuie avută în vedere reducerea dozelor, şi, dacă este posibil, la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale medicamentului metabolizat primar prin intermediul acestei enzime CYP3A

Se cunoaşte sau se presupune că următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt metabolizate prin intermediul aceleiaşi izoenzime CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapina), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este completă. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului

P450 sunt fenitoina, teofilina şi valproatul.

După punerea pe piață au fost raportate cazuri de torsada vârfurilor în urma administrării concomitente de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. Pe parcursul administrării concomitente de claritromicină cu aceste medicamente ECG trebuie monitorizată pentru prelungirea intervalului QT.

Concentrațiile serice de chinidină și disopiramidă trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu claritromicină.

După punerea pe piață au existat rapoarte de hipoglicemie în urma administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă. Prin urmare, în timpul administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă trebuie monitorizat nivelul glucozei din sânge.

Ciclosporină, tacrolimus și sirolimus

Administrarea orală concomitentă de claritromicină și ciclosporină sau tacrolimus a dus la creșterea de două ori a concentrațiilor Cmin atât pentru ciclosporină cât și pentru tacrolimus. Efecte similare sunt așteptate și pentru sirolimus. Când se inițializează tratamentul cu claritromicină la pacienții cărora li se administrează deja oricare dintre acești agenți imunosupresori, concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei, tacrolimus sau sirolimus trebuie monitorizate cu atenție și dozele acestora se vor reduce după cum este necesar. Când tratamentul cu claritromicină este întrerupt la acești pacienți, monitorizarea atentă a concentrațiilor de ciclosporină, tacrolimus sau sirolimus este din nou necesară pentru ghidarea ajustării dozelor.

Folosirea claritromicinei la pacienții care iau warfarină poate duce la potențarea efectelor warfarinei.

Timpul de protrombină trebuie monitorizat frecvent la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Agenți hipoglicemici orali/insulină

În cazul anumitor medicamente hipoglicemiante, precum nateglidină și repaglidină, inhibarea enzimei

CYP3A de către claritromicină, în cazul asocierii poate determina hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea atentă a glucozei.

Omeprazol

Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat în asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la voluntari adulţi sănătoşi. Concentraţii plasmatice la starea de echilibru pentru omeprazol au crescut (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%) în cazul administrării concomitente de claritromicină. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea omeprazolului în monoterapie şi 5,7 la administrarea concomitentă de omeprazol şi claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Oricare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte de CYP3A şi

CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina creşterea expunerii inhibitorilor de fosfodiesterază. Trebuie avută în vedere posibilitatea reducerii dozei de sildenafil, tadalafil şi vardenafil la administrarea concomitentă a acestora cu claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere modestă dar semnificativă clinic (p=0,05) a concentraţiei plasmatice de teofilină sau carbamazepină la administrarea concomitentă a fiecăruia dintre aceste medicamente cu claritromicină. Trebuie avută în vedere reducerea dozei.

Tolterodină

Calea principală de metabolizare pentru tolderodină este prin intermediul isoformei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-o categorie de pacienţi fără CYP2D6, calea metabolizării este prin intermediul CYP3A. La această categorie, inhibarea CYP3A determină o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în cazul inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele activitate enzimatică CYP2D6 lentă.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

În cazul administrării midazolamului cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată.

Dacă se administrează midazolam intravenos cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru ajustarea dozei. Aceleaşi precauţii trebuie aplicate şi altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt dependente de CYP3A4 pentru eliminarea lor (temazepam, nitrazepam, lorazepam) o interacţiune semnificativă clinic cu claritromicina este puţin probabilă.

La administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolam au existat raportări post-marketing despre interacţiuni medicamentoase şi efecte la nivelul sistemului nervos central (de exemplu somnolenţă şi confuzie). Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru a identifica efectele farmacologice asupra SNC.

Alte interacţiuni medicamentoase

Se recomandă prudența în cazul administrării concomitente de claritromicină cu alte medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide (vezi pct. 4.4).

Colchicina este substrat pentru CYP3A şi transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina şi alte macrolide inhibă CYP3A şi Pgp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei, inhibarea Pgp şi/sau a CYP3A de către claritromicină poate determina creşterea expunerii la colchicină (vezi pct.4.3 și 4.4).

Digoxina este considerată un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (Pgp).

Claritromicina este un cunoscut inhibitor al Pgp. Când claritromicina și digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea Pgp de către claritromicină poate determina o expunere crescută la digoxină. În timpul supravegherii de după punerea pe piaţă s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au prezentat semne clinice caracteristice toxicităţii la digoxină, incluzând aritmii letale. Concentraţiile plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent cu digoxină şi claritromicină.

Administrarea orală concomitentă de claritromicină comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei la starea de echilibru. Deoarece claritromicina interferă cu absorbţia simultană a zidovudinei administrată oral, această interacţiune trebuie evitată prin spaţializarea administrărilor de claritromicină şi zidovudină prin intercalarea unui interval de 4 ore între medicamente. Această interacţiune pare să nu existe la copiii infectaţi cu HIV care utilizează suspensie de claritromicină împreună cu zidovudină sau dideoxinozină. Această interacţiune este puţin probabilă la administrarea claritromicinei prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

Au existat raportări spontane sau publicate de interacţiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzând claritromicina cu medicamente care se crede că nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente la administrarea concomitentă cu claritromicină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale

Claritromicina şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori pentru CYP3A şi există dovezi ale interacţiunilor medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii pentru claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicină, cu o creştere de 28% a ASC pentru atazanavir. Datorită indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderat afectată (clearance al creatininei 30-60 ml/minut) doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu clearance al creatininei < 30 ml/minut doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică adecvată de claritromicină.

Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de proteaze.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de claritromicină și blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei și ale blocantelor canalelor de calciu pot crește datorită interacțiunii. La pacienții care utilizează concomitent claritromicină și verapamil s-au observat hipotensiunea arterială, bradiaritmia și acidoza lactică.

Itraconazol

Claritromicina şi itraconazolul sunt substrate şi inhibitori ai enzimei CYP3A, determinând interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţia plasmatică a itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi itraconazol trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale efectelor farmacologice crescute sau prelungite.

Claritromicina şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai enzimei CYP3A, evidenţiind astfel interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a determinat valori mai mari la starea de echilibru ale valorilor ASC şi Cmax cu 177% şi 187% comparativ cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost cu aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a celor două medicamente pentru perioade de timp determinate cu formule studiate. Observaţiile obţinute în studiile de interacţiune efectuate cu capsule moi pot să nu fie reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observaţiile obţinute din studiile de interacţiune efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitentă a saquinavir cu ritonavir, trebuie acordată atenţie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.

Datele obţinute din utilizarea claritromicinei în timpul primului trimestru de sarcină referitoare la mai mult de 200 sarcini nu au arătat nicio dovadă clară a efectelor teratogenice sau ale efectelor adverse asupra sănătăţii nou-născutului. Datele obţinute la un număr limitat de femei gravide expuse în primul trimestru au indicat un posibil risc crescut de avort. Până în prezent nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

Datele din studiile la animale nu au evidenţiat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Riscul la om este necunoscut. Claritromicina trebuie administrată la femeile gravide numai după o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc.

Claritromicina şi metabolitul său activ se excretă în laptele matern. Prin urmare, diareea şi infecţiile fungice ale mucoaselor pot apare la copiii alăptaţi la sân, astfel încât se impune întreruperea alăptării.

Trebuie avută în vedere posibilitatea sensibilizării. Beneficiul tratamentului la mamă trebuie comparat cu riscul potenţial la sugar.

Nu există date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacienții să conducă vehicule sau să folosească utillaje trebuie să ia în considerare potențialul de apariție a ameţelilor, vertijului, confuziei şi dezorientării.

a. Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse aflate în relaţie cu tratamentul cu claritromicină atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi sunt durere abdominală, diaree, greaţă, vărsături şi alterarea gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt asemănătoare cu profilul de siguranţă al antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).

Nu există o diferenţă semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul studiilor clinice la pacienţii cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.

b. Rezumatul tabelar al reacţiilor adverse

Următorul tabel evidențiază reacțiile adverse raportate în studii clinice și din experiența de după punerea pe piață cu claritromicină.

Reacțiile considerate cel puțin posibil legate de claritromicină sunt afișate pe clase de sisteme și organe și pe frecvență folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) și cu frecvență necunoscută (reacții adverse din experiența de după punerea pe piață; nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin frecvente: Candidoză, infecţie, infecţie vaginală

Cu frecvenţă necunoscută: Colită pseudomembranoasă, erizipel

Mai puţin frecvente: Leucopenie, trombocitemie

Cu frecvenţă necunoscută: Agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar*

Mai puţin frecvente: Hipersensibilitate

Cu frecvenţă necunoscută: reacții anafilactice, edem angioneurotic

Mai puţin frecvente: Anorexie, scădere a apetitului alimentar

Frecvente: Insomnie

Mai puţin frecvente: Anxietate, nervozitate

Cu frecvenţă necunoscută: Tulburări psihotice, confuzie, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinații, vise anormale

Frecvente: disgeuzie, cefalee, alterarea gustului

Mai puţin frecvente: Ameţeli, somnolență*, tremor

Cu frecvenţă necunoscută: Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii

Mai puţin frecvente: Vertij, afectare a auzului, tinitus

Cu frecvenţă necunoscută: Surditate

Mai puţin frecvente: Modificări ale EKG cu prelungirea intervalului QT*, palpitații

Cu frecvenţă necunoscută: Torsada vârfurilor*, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară

Cu frecvenţă necunoscută: Hemoragie#

Frecvente: Diaree*, vărsături, dispepsie, greață, durere abdominală

Mai puţin frecvente: Gastrită, stomatită, glosită, constipaţie, uscăciune a gurii, eructaţii, flatulenţă

Cu frecvenţă necunoscută: Pancreatită acută, decolorarea dinților și a limbii

Frecvente: Teste anormale ale funcției hepatice

Mai puţin frecvente: creșterea nivelului alanin-aminotransferaza și aspartat-aminotransferaza

Cu frecvenţă necunoscută: Insuficienţa hepatică*, icter hepatocelular

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză

Mai puţin frecvente: Prurit, urticarie, erupţie cutanată maculo-papulară

Cu frecvenţă necunoscută: Sindrom Stevens-Johnson* și necroliză epidermică toxică*, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), acnee, pustuloză exantematică generalizată acută (PEGA)

Mai puţin frecvente: Spasme musculare

Cu frecvenţă necunoscută: Miopatie

Cu frecvenţă necunoscută: Insuficiență renală, nefrită interstiţială

Mai puţin frecvente: febră, astenie

Cu frecvenţă necunoscută: Creșterea INR#, prelungirea intervalului de protrombină#, culoare anormală a urinei

* Vezi pct. a) # Vezi pct. c)

În unele raportări referitoare la rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină şi alopurinol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Au existat raportări de după punerea pe piaţă a unor interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra SNC (de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi triazolam.Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru determinarea efectelor asupra SNC (vezi pct.4.5).

Grupe speciale de pacienţi: reacţiile adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct. e)

La copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizând claritromicină suspensie. Prin urmare copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie.

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.

Pacienţi imunocompromişi

În SIDA şi la alţi pacienţi imunocompromişi aflaţi în tratament pentru infecţii micobacteriene cu doze mari de claritromicină pentru perioade lungi de timp, a fost dificil să se identifice reacţiile adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicină de cele determinate de SIDA sau de afecţiunea intercurentă.

La pacienţii adulţi trataţi cu claritromicină în doză de 1000 şi 2000 mg cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost greaţa, vărsăturile, afectarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, afectare a auzului, GOT şi GPT crescute.

Evenimentele cu frecvenţă scăzută sunt dispnee, insomnie şi uscăciune a gurii. Incidenţa a fost comparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventă de 3-4 ori comparativ cu cea observată la pacienţii care au utilizat doze zilnice de 4000 mg claritromicină.

La aceşti pacienţi imunocompromişi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor aflate în afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scăzute) pentru testul specific.

Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacienţii care au primit 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au prezentat valori anormale ale GOT şi GPT şi număr modificat al leucocitelor şi plachetelor. Un procent mic de pacienţi din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentraţii crescute ale ureei plasmatice. S-a observat o incidenţă mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, la pacienţii care au primit 4000 mg zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Simptome ale intoxicaţiei

Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate determina simptome gastro-intestinale. Un pacient cu antecedente de afecţiune bipolară a ingerat opt grame de claritromicină şi a prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie şi hipoxemie.

Nu există antidot specific în caz de supradozaj. Similar tuturor macrolidelor, nu este de așteptat ca nivelurile plasmatice ale claritromicinei să fie afectate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul pot fi tratate prin eliminarea imediată a medicamentului neabsorbit şi măsuri suportive. S-au observat foarte rar reacţii alergice severe acute, de exemplu şoc anafilactic. Tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt la primele semne ale reacţiilor de hipersensibilitate şi trebuie instituite imediat măsurile adecvate.

Proprietăţi generale

Grup farmacoterapeutic: Macrolide, codul ATC: J01FA09.

Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercită acţiune antibacteriană prin legare de subunitatea 50s a ribozomilor bacterieni şi suprimă sinteza proteică.

Claritromicina are activitate bactericidă relevantă împotriva multor tulpini bacteriene aerobe şi anaerobe gram-pozitiv şi gram-negativ.Concentraţia inhibitorie minimă a claritromicinei (CIM) este în general de două ori mai mică comparativ cu cea a eritromicinei.

Metabolitul 14(R)-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru acest metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principal cu excepţia

Haemophilus influenzae împotriva căruia metabolitul este de 1-2 ori mai activ decât componentul principal.

Relaţia farmacodinamie /farmacocinetică

Claritromicina este distribuită în cantitate mare în ţesuturi şi lichide. Datorită penetrării mari în ţesuturi concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile serice.

Cei mai importanţi parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt stabiliţi. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei, ţinând cont de concentraţiile claritromicinei obţinute în ţesutul epitelial şi pulmonar care sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, utilizând parametrii determinaţi pe baza concentraţiilor plasmatice, astfel încât răspunsul infecţiilor tractului respirator este previzionat eronat.

Mecanismul de rezistenţă împotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului ţintă al antibioticului şi se bazează pe modificarea şi/sau efluxul antibioticului.

Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată prin intermediul cromozomilor şi plasmidelor. Bacteria rezistentă la macrolide generează enzime care determină metilarea adeninei reziduale a ARN ribozomal şi consecutiv inhibarea antibioticului legat de ribozom.

Organismele rezistente la macrolide sunt în general rezistente şi la lincosamide şi streptogramina B, bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.

Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. În plus, macrolidele au acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.

Rezistenţa încrucişată completă este prezentă între claritromicină, eritromicină şi azitromicină.

Stafilococcii rezistenţi la meticilină şi la oxacilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină sunt rezistenţi la toate antibioticele beta-lactamice şi macrolide cum este claritromicina.

Următoarele valori critice pentru claritromicină care separă organismele sensibile de cele rezistente au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST)- 20.12.2010 (v 1.2) Valori critice dependente de specie pentru claritromicină

B,C

Patogeni Sensibile ≤ (mg/l) Rezistente > (mg/l)

Enterobacteriacee - -

Pseudomonas spp. - -

Acinetobacter spp. - -

Staphylococcus spp.

Enterococcus spp. - -

Streptococi din grupul A, B, C, 0,25 0,5

G

Streptococcus pneumoniae D 0,25 0,5

Alţi streptococci IE IE

Haemophylus influenzae 1 32

Moraxella catarrhalis 0,25 0,5

Neisseria gonorrhoeae - -

Neisseria meningitidis - -

Aerobi Gram-pozitiv (cu - - excepţia Clostridium difficile)

Aerobi gram-negativ - -

Specii care nu au legătură cu IE IE valorile critice A

A - Valorile critice fără relaţie cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor FD/FC şi sunt independente faţă de distribuţia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru specii care nu sunt menţionate în tabel. Oricum, datele farmacocinetice de calculare a valorilor critice pentru macrolide, lincosamide şi streptogramină nu sunt clare.

B - Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).

C - Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile sălbatice izolate).

D - Corelarea între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele asemănătoare au stabilit H.influenzae tipul sălbatic ca intermediar.

IE - indică dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca ţinte bune pentru tratamentul medicamentos.

Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 micrograme/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru Standarde

Clinice şi de laborator (ISCL)

Susceptibilitate

Prevalenţa rezitenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea unui medicament în mai multe cazuri de infecţii să fie discutabilă.

Patogeni pentru care rezistenţa poate fi o problemă: prevalenţa rezistenţei este egală sau mai mare de 10%, în cel puţin o ţară a Uniunii Europene.

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus grup F

Bordetella pertussis

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Pateurella multocida

Anaerobi

Clostridium spp., altul decât C.difficile

Chlamydia trachomatis

Chlamydia pneumoniae

Clamydophilapsitacci

Mycoplasma pneumoniae

Mycobacterium spp.

Enterococcus spp+

Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+)

Staphylococcus epidermidis+

Streptococcus Grup A*, B, C, G

Streptococcus viridans

Streptococcus pneumoniae*+

Haemophylus influenzae$

Helicobacter pylori

Anaerobi

Bacteroides spp.

Peptococcus/peptostreptococcus spp.

Organisme cu rezistenţă dobândită

Acinetobacter

Enterobacteriacee

Pseudomonas aeruginosa

Anaerobi

Fusobacterium spp.

Mycobacterium tuberculosis # ≥ 10% rezistență în cel puțin o țară a Uniunii Europene

* Specii pentru care s-a demonstrat eficienţa medicamentelor în cadrul unor studii clinice (dacă sunt sensibile) + indică speciile pentru care există rezistenţă mare (de exemplu mai mare de 50%) în una sau mai multe regiuni/ţări/zone ale EU. $ Valorile critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost stabilite pentru a determina tipul de

H.influenzae ca tulpină sălbatică intermediară

Susceptibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus spp la claritromicină poate fi determinată prin testarea eritromicinei. Experienţa obţinută din studiile clinice controlate şi randomizate arată că asocierea claritromicinei 500 mg de două ori pe zi în asociere cu alt antibiotic de exemplu amoxicilină sau metronidazol şi omeprazol (administrat în doza aprobată) pentru 7 zile a determinat eradicarea H.pylori în mai mult de 80% dintre cazuri la pacienţii cu ulcere duodenale.

Conform aşteptărilor, s-au observat valori scăzute ale ratei de eradicare la pacienţii cu H. pylori rezistent la metronidazol. Prin urmare, pentru a se obţine un regim adecvat de tratament pentru eradicarea H.pylori trebuie să se ţină cont de prevalenţa rezistenţei şi de ghidurile terapeutice locale. În plus, la pacienţii cu infecţii persistente pentru stabilirea unei scheme de tratament nou trebuie să se ţină cont de posibilitatea dezvoltării rezistenţei secundare la un medicament antimicrobian (la pacienţii cu tulpini sensibile primar).

După administrarea orală claritromicina se absoarbe bine şi rapid la nivelul tractului gastro-intestinal - primar la nivelul jejunului - şi este metabolizată intens la nivelul primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de claritromicină de 250 mg este de aproximativ 50%.

Alimentele întârzie uşor absorbţia dar nu afectează nivelul de biodisponibilitate. Prin urmare comprimatele de claritromicină trebuie administrate independent de mese. Datorită structurii chimice (6-OH-metileritromicină) claritromicina este relativ rezistentă la degradarea acidă de la nivelul stomacului. S-au observat concentraţii plasmatice de vârf de 1-2 µg/ml claritromicină după administrarea unei doze orale de 250 mg de două ori pe zi la adulţi. După administrarea unei doze orale de 500 mg de două ori pe zi concentraţiile plasmatice de vârf au fost de 2,8 µg/ml.

La copii parametrii stării de echilibru au fost observaţi după a 9a doză în cadrul unui regim terapeutic cu 7,5 mg/kg de două ori pe zi pentru claritromicină: Cmax 4,60 μg/ml, ASC 15,7 µg.oră/ml şi Tmax 2,8 ore. Valorile medii corespunzătoare pentru metabolitul OH au fost 1,64 μg/ml, 6,69 µg.oră/ml şi 2,7 ore.

După administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi metabolitul activ 14-hidroxi a avut concentraţia plasmatică de 0,6 µg/ml. Starea de echilibru se obţine după 2 zile de dozare.

Claritromicina se distribuie uşor în compartimente diferite, cu volume diferite de distribuţie de 200-400 l. În anumite ţesuturi concentraţiile claritromicinei sunt de câteva ori mai mari comparativ cu cele circulante. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.

Claritromicina traversează de asemenea mucoasa gastrică.

La valori terapeutice claritromicina se leagă în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice.

Claritromicina este metabolizată rapid în proporţie mare la nivel hepatic. Metabolizarea la nivel hepatic se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450. Sunt descrişi trei metaboliţi: N-demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-hidroxi-claritromicină.

Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară datorită saturaţiei metabolismului hepatic la doze mari.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 2-4 ore după administrarea de claritromicină 250 mg de două ori pe zi la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de două ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică al metabolitului activ 14-hidroxi este cuprins între 5 şi 6 ore după administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi.

Aproximativ 20-40% din claritromicină se excretă nemetabolizată ca substanţă activă la nivel urinar.

Acest procent creşte odată cu creşterea dozei. Suplimentar se mai excretă în urină în procent de 10-15% ca 14-hidroxi metabolit. Restul se excretă prin fecale. În insuficienţa renală concentraţiile plasmatice ale claritromicinei cresc, în cazul în care doza nu este scăzută. Clearance-ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml/minut (11,7 ml/s), cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/minut (2,8 ml/s).

Insuficienţa renală: scăderea funcţiei renale în insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor plasmatice pentru claritromicină şi pentru metabolitul activ.

Într-un studiu de 4 săptămâni efectuat la animale s-a observat că toxicitatea claritromicinei depinde de doză şi de durata tratamentului. La toate speciile, primele semne de toxicitate s-au observat la nivel hepatic, unde leziunile au apărut la câini şi maimuţe în decurs de 14 zile. Concentraţiile expunerii sistemice datorate acestei toxicităţi nu se cunosc în detaliu dar dozele toxice (300 mg/kg/zi) au fost mult mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte ţesuturi afectate sunt stomacul, timusul şi alte ţesuturi limfatice, precum şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice la câine au fost prezente roşeaţă conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg/zi unii câini şi unele maimuţe au prezentat opacitate corneană şi/sau edem. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial genotoxic pentru claritromicină.

Nu s-au observat efecte mutagene în studiile in vivo şi in vitro cu claritromicină.

Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că administrarea claritromicinei la doze duble faţă de doza clinică la iepure (iv) şi de 10 ori doza clinică la maimuţă (po) au determinat o incidenţă crescută pentru avortul spontan. Aceste doze sunt în relaţie cu toxicitatea maternă. În studiile la şobolan nu s-a observat embriotoxicitate şi teratogenitate. Oricum, în două studii efectuate la şobolan cu doze de 150 mg/kg/zi s-au observat malformaţii cardiovasculare. La şoarece la doze de 70 de ori doza clinică a apărut palatoschizis cu incidenţă variabilă (3-30%).

S-a observat prezenţa claritromicinei în laptele animalelor.

La şoarecii şi şobolanii cu vârsta de 3 zile, valorile LD50 au fost de aproximativ jumătate din cele observate la adulţi.

Animalele tinere au prezentat profiluri similare ale toxicităţii cu animalele mature, cu toate că în unele studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la nou-născuţi. La animalele tinere s-a observat reducere a eritrocitelor, plachetelor şi a leucocitelor.

Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.

Poloxamer 188,

Povidonă K30 (E 1201),

Hipromeloză (E 464),

Macrogol 6000,

Dioxid de titan (E 171),

Acid metacrilic - copolimer acrilat de etil (1:1),

Trietilcitrat (E 1505),

Monostearat de glicerol,

Polisorbat 80 (E 433),

Zahăr,

Maltodextrină,

Sorbat de potasiu (E 202),

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551),

Gumă xantan (E 415),

Aromă de fructe (aromă naturală şi artificială incluzând maltodextrină, amidon modificat şi maltol)

Nu este cazul.

3 ani

După reconstituire 14 zile.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

După reconstituire: A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

60 ml, 120 ml şi 240 ml granule de culoare albă sau bej în flacoane din PEÎD cu sistem de închidere securizat pentru copii şi o seringă de măsurat din PE/PP cu marcaje la 2,5 ml, 3,75 ml şi 5,0 ml și o linguriță dozatoare din PE/PP cu marcaje la 1,25 ml, 2,5 ml și 5,0 ml.

Lekoklar 125 mg/5 ml granule pentru suspensie orală1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 29,5 ml) sau 41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 35,4 ml) sau 54,6 g granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 47,2 ml) sau 68,3 g granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 59,0 ml) sau 81,9 g granule pentru suspensie orală pentru 120 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 70,8 ml)

Lekoklar 250 mg/5 ml granule pentru suspensie orală 1 flacon conţine 34,1 g granule pentru suspensie orală pentru 50 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 28,5 ml) sau 41,0 g granule pentru suspensie orală pentru 60 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 34,2 ml) sau 54,6 g granule pentru suspensie orală pentru 80 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 45,6 ml) sau 68,3 granule pentru suspensie orală pentru 100 ml suspensie constituită (cantitatea de apă necesară 57,0 ml)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flaconul trebuie umplut cu două treimi din cantitatea totală necesară de apă, apoi agitat puternic şi umplut cu apă până la semn şi agitat din nou. Flaconul trebuie agitat energic înainte de fiecare utilizare.

După reconstituirea cu apă, medicamentul devine de culoare albă până la bej.

Dacă doza este administrată utilizând o seringă cu administrare orală, adaptorul seringii trebuie introdus în gâtul flaconului.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr.7A, 540472 Târgu Mureş,

România

10950/2018/01-05 10951/2018/01-04

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: August 2018

August 2018