LATIB 400mg capsule prospect medicament

Latib 100 mg capsule

Latib 400 mg capsule

<100 mg>: Fiecare capsulă conţine imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

<400 mg>: Fiecare capsulă conţine imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

<100 mg>: Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 12,518 mg.

<400 mg>: Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 50,072 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă <100 mg>: Capsule de mărimea '3” având corp şi capac de culoare portocalie care conțin granule de culoare gălbui deschis.

<400 mg>: Capsule de mărimea 00 având corpul şi capacul de culoare caramel care conțin granule de culoare gălbui deschis.

Imatinib este indicat pentru tratamentul

* pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

* pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu interferon-alfa, sau în faza accelerată sau în criză blastică.

* pacienţilor adulţi, copii și adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

* pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

* pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).

* pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Rα.

Nu a fost determinat efectul Latib asupra rezultatului unui transplant medular.

Latib este indicat pentru

* tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastro-intestinale (TSGI) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

* tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor TSGI cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

* tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului în LCG se bazează pe frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a bolii, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi TSGI inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul TSGI cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepția LGC în fază cronică recent diagnosticată, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

<400 mg>: Pentru alte doze decât 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibilă capsula de 100 mg.

Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Deoarece studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, iar riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă care deschid capsulele trebuie sfătuite să manipuleze conţinutul cu prudenţă şi să evite contactul cu tegumentul sau cu ochii sau inhalarea (vezi pct.

4.6). Mâinile trebuie spălate imediat după manipularea capsulelor deschise.

Doza recomandată de Latib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 × 109/l.

Doza recomandată de Latib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti  15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite  30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic  20%, plachete < 100 × 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de Latib este de 600 mg pe zi la pacienţii adulţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.

Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând), lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale

LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize - una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând), lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament, lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Latib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului cu Latib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Latib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de Latib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile - 60 luni).

Doza recomandată de Latib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în TSGI

Doza recomandată de Latib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Latib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Latib este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei în caz de reacţii adverse

Dacă în timpul utilizării de Latib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 × limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 × LSSVN, tratamentul cu

Latib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 × LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 × LSSVN. Tratamentul cu Latib poate fi continuat ulterior cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială 100 NAN < 1,0 × 109/l 1. Tratamentul cu Latib se întrerupe mg) şi/sau până când NAN ≥ 1,5 × 109/l şi numărul plachetelor numărul plachetelor ≥ 75 × 109/l.

< 50 × 109/l 2. Tratamentul cu Latib se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

LGC în fază cronică, NAN < 1,0 × 109 l 1. Tratamentul cu Latib se întrerupe

MDS/MPD şi TSGI (doza şi/sau până când NAN ≥ 1,5 × 109/l şi iniţială 400 mg) numărul plachetelor numărul plachetelor ≥ 75 × 109/l.

SHE/LEC (la doza de 400 < 50 × 109/l 2. Tratamentul cu Latib se reia la doza mg) anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 × 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Latib la doza redusă de 300 mg.

LGC în fază cronică la copii NAN < 1,0 × 109/l 1. Tratamentul cu Latib se întrerupe şi adolescenţi (la doza de şi/sau până când NAN ≥ 1,5 × 109/l şi 340 mg/m2) numărul plachetelor numărul plachetelor ≥ 75 × 109/l.

< 50 × 109/l 2. Tratamentul cu Latib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 × 109/l sau numărul plachetelor < 50 × 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Latib la doza redusă de 260 mg/m2.

Faza accelerată a LGC și aNAN < 0,5 × 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este criza blastică şi LLA Ph+ şi/sau asociată leucemiei (aspirat medular sau (doza iniţială 600 mg) numărul plachetelor biopsie).

< 10 × 109/l 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei se reduce doza de Latib la 400 mg.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Latib până când

NAN > 1 × 109/l şi numărul plachetelor > 20 × 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi aNAN < 0,5 × 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este criza blastică la copii şi şi/sau asociată leucemiei (aspirat medular sau adolescenţi (doza iniţială numărul plachetelor biopsie medulară).

340 mg/m2) < 10 × 109/l 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Latib până când

NAN ≥ 1 × 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 × 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

PDFS NAN < 1,0 × 109/l Tratamentul cu Latib se întrerupe până (la doza de 800 mg) şi/sau când NAN ≥ 1,5 × 109/l şi numărul numărul plachetelor plachetelor ≥ 75 × 109/l.

< 50 × 109/l 2. Tratamentul cu Latib se reia la doza de 600 mg.

3. Dacă NAN revine la < 1,0 × 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 × 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Latib la doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament

Utilizarea la copii şi adolescenţi

Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani și la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1).

Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, PDFS, TSGI şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, PDFS, TSGI and SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice

Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN

ASAT: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubinemia totală este >LSVN)

Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN

ASAT: orice valoare

Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN

ASAT: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

ASAT = aspartataminotransferază

Pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită, în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar cu o cantitate suficientă de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale.

Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi capsulele, conţinutul acestora poate fi dispersat într-un pahar cu apă sau cu suc de mere.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), sau substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină,pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial al eşecului terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). Trebuie avut în vedere că pacienţii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul în care se administrează corticosteroizi cu acţiune sistemică, se aplică măsurile de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi se întrerupe temporar tratamentul cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la pacienţii cu SHE/LEC, înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinibului, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu sindroame mielodisplazice (SMD)/boli mieloproliferative (BMP) asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un medic specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1-2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragie gastro-intestinală

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastro-intestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu TSGI la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastro-intestinale, la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8).

Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării imatinibului.

Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării semnificative din punct de vedere clinic şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Latib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Latib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Expunerea la lumina solară directă trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fototoxicității asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbracăminte de protecție și cremă cu factor de protecție solară (SPF) ridicată.

Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv raportări individuale de cazuri pentru imatinib (vezi pct. 4.8). Dacă, la un pacient care utilizează

Latib, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie întrerupt definitiv și trebuie concepută o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activității ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anticorpilor anti-ADAMTS13-antibody sunt crescute, asociate cu o activitate scăzută a ADAMTS13, tratamentul cu Latib nu trebuie reluat.

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.

Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminaze, bilirubină, fosfatază alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată atent pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii și la copii aflați la vârsta pubertății cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la copii și adolescenți cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copii și la copii aflați la vârsta pubertății trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Latib conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazolul, itraconazolul posaconazolul, voriconazolul; anumite macrolide cum sunt eritromicina, claritromicina și telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinibului au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al

CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină.

Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de către imatinib

Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc).

Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinibului (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinibul se administrează concomitent cu substraturi ale CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie luată în considerare monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.

Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozei de imatinib 400 mg cu doza de paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii cu leucemie limfatică acută (LLA) Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu Latib.

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3) și riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot elimina în lapte. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi la 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea tratamentului cu imatinib.

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată, deși au fost observate efecte asupra parametrilor funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresiei acesteia şi administrării concomitente a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu TSGI, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, au avut hemoragii de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), hemoragii gastro-intestinale (3 pacienţi), hemoragii intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastro-intestinale să fi fost cauza hemoragiilor gastro-intestinale (vezi pct. 4.4). Hemoragiile gastro-intestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chimioterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascita, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de 'retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.

Studiile clinice efectuate la copii nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Mai puţin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis

Rare: Micoză

Cu frecvență necunoscută Reactivare a hepatitei B*

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare: Sindrom de liză tumorală

Cu frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*

Cu frecvență necunoscută: Şoc anafilactic*

Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie

Rare: Anemie hemolitică, microangiopatie trombotică

Frecvente: Anorexie

Mai puţin frecvente: Hipokaliemie, creşterea apetitului alimentar, hipofosfatemie, scăderea apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatremie

Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Frecvente: Insomnie

Mai puţin frecvente: Depresie, scăderea libidoului, anxietate

Rare: Stare de confuzie

Foarte frecvente: Cefalee2

Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectarea memoriei, sciatică, sindrom Wittmaack-Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală

Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Cu frecvență necunoscută: Edem cerebral*

Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar

Cu frecvență necunoscută Hemoragie vitreeană*

Mai puţin frecvente: Vertij, tinitus, surditate

Mai puţin frecvente: Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare: Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angina pectorală, revărsat pericardic

Cu frecvență necunoscută Pericardită*, tamponadă cardiacă*

Tulburări vasculare4

Frecvente: Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Cu frecvență necunoscută Tromboză/embolism*

Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară

Cu frecvență necunoscută: Insuficienţă respiratorie acută10*, boală pulmonară interstiţială*

Foarte frecvente: Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente: Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastro-intestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită

Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală,

Cu frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastro-intestinală*, diverticulită*, ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Frecvente: Creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul

Sweet), modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vascularită leucocitoclastică, sindrom

Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Cu frecvență necunoscută: Sindrom eritrodizestezic palmoplantar*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie*

Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie9, artralgie, dureri osoase10

Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară

Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Cu frecvență necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârzierea creşterii la copii*

Mai puţin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creşterea frecvenţei micţiunilor

Cu frecvență necunoscută Insuficienţă renală cronică

Mai puţin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărirea sânilor, edem scrotal

Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău

Investigaţii diagnostic

Foarte frecvente: Creştere ponderală

Frecvente: Scădere ponderală

Mai puţin frecvente: Creşterea creatininemiei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, creşterea concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alkaline

Rare: Creşterea amilazemiei

* Aceste tipuri de reacții au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib. 1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu

TSGI. 2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSGI. 3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi cu LGC transformată (LGC-AP şi

LGC-BC). 5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică. 6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastro-intestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu

TSGI. 8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică. 9 În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării tratamentului cu imatinib sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia. 10 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu TSGI. 11 Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente.

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 × 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 × 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 × 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 × 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie a fost cuprinsă, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib dar, în cazuri rare, pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastro-intestinale sau intratumorale. Neutropenia de grad 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).

Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu TSGI (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALAT (alaninaminotransferază) şi creşteri de grad 3 sau 4 ale valorilor serice ale ASAT (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCRABL.

Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost 'ameliorat” sau 'recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:

Adulţi 1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastro-intestinale. 6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastro-intestinale.

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente antineoplazice, inhibitoare de tirozin - kinază BCR-ABL, codul ATC: L01EA01

Imatinibul este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva TK receptoare: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptorii de domeniu discoidin (DDR1 şi

DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFRbeta). De asemenea, imatinibul poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinase receptoare.

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare

Bcr-Abl pozitive, precum şi pe cea a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom

Philadelphia pozitiv și pacienți cu leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul prezintă acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la modele animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de

FCDP şi FCS. In vitro, imatinibul inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastro-intestinale (TSGI), care exprimă o mutaţie activatoare a kit-ului. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi

PDFS. Imatinibul inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticată, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu LGC în fază avansată, criză blastică sau fază accelerată a bolii, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC

Ph+. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu imatinib în monoterapie sau cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara).

Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu imatinib, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu

C-Ara administrat subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.

Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu imatinib, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu imatinib a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat imatinib ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg.

Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii. Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni) (Cele mai bune rate de Imatinib IFN+C-Ara răspuns) N = 553 N = 553

Răspuns hematologic

Rata RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [IÎ 95%] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Răspuns citogenetic

Răspuns major n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [IÎ 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] RC complet n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* RC parţial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Răspuns molecular

Răspuns major după 12 luni (%) 153/305 = 50,2% 8/83 = 9,6%

Răspuns major după 24 luni (%) 73/104 = 70,2% 3/12 = 25%

Răspuns major după 84 luni (%) 102/116 = 87,9% 3/4 = 75%

* p< 0,001, testul exact Fischer

** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile

Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

Număr de leucocite < 10 × 109/l, număr de plachete < 450 × 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.

Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%), minor (36-65%) sau minim (66-95%). Un răspuns major (0-35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial.

Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a reverstranscriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.

Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu imatinib s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.

Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu

Imatinib: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.

Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu imatinib comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an.

Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu imatinib şi de 60,6% în braţul de control (p< 0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul imatinib au scăzut în timp.

În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu imatinib, respectiv, cu

IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80, 87) în grupul randomizat cu imatinib, respectiv, cu IFN+C-Ara (p = 0,073, testul log-rank). Acest criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la IFN+C-Ara la imatinib. Efectul tratamentului cu imatinib asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la imatinib raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-Ara (n=325) într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea imatinib faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p< 0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%) pacienţi trataţi cu imatinib şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu IFN+C-Ara.

Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienţii trataţi cu imatinib. În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu

RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p< 0,001 în total, p = 0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.

În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n = 551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.

Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg. Pacienţii au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec cytogenetic (35%) sau intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze 25 × 106 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).

În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.

Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 3). Este, de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.

Criză blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică ('pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi ('pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p = 0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.

Criză blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n = 10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabel 3 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, rezultat din studii

Studiul 0110 Studiul 0109 Studiul 0102 date după 37 luni date după 40,5 luni date după 38 luni

Faza cronică, eşec Faza accelerată Criza blastică mieloidă la IFN (n = 235) (n = 260) (n = 532) % pacienți (IÎ 95%)

Răspuns hematologic1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)

Răspuns hematologic 95% 42% 8% complet (RHC)

Absenţa semnelor de leucemie Nu este cazul 12% 5% (ASL)

Revenire la faza cronică Nu este cazul 17% 18% (RFC)

Răspuns citogenetic 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) major2 53% 20% 7%

Complet (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,0] (2%) [0,6-4,4] (Confirmat3) [IÎ 95%] 12% 7% 8%

Parţial 1Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 × 109/l, număr de plachete < 450 × 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN ≥ 1,5 × 109/l, număr de plachete ≥ 100 × 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]

ASL Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 × 109/l şi număr de plachete ≥ 20 × 109/l (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2Criterii de răspuns citogenetic

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu

LGC în fază cronică (n = 11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n = 15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 şi zi (n = 5), 340 mg/m2 şi zi (n = 9), 440 mg/m2 şi zi (n = 7) şi 570 mg/m2 şi zi (n = 5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată şi netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m2 şi zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut

RCC, acesta a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) al imatinibului comparativ cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p = 0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p = 0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p = 0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p = 0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) au condus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE 10

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;

CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

I, III, V

Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; consolidare VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5

II, IV

Studiul AAU02

Tratament de inducţie Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; (LLA Ph+ de novo) VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA Ph+ C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; de novo) mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; consolidare vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;

MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 şi zi oral

Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX consolidare 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

Studiul AUS01

Tratament de inducţie- Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; consolidare vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;

DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1,

C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1 VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5 (3 săptămâni) Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5

MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 (3 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze) iii: Zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1

ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai redusă

Bloc reinducţie 1 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 1 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doses) iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducţie 2 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doses) iii: zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Întreţinere MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zi 1 (cicluri de 8 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h

Ciclurile 1-4 x 6 doses)iii: zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

MESNA IV zilele 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43

Întreţinere Iradiere craniană (numai Bloc 5) (cicluri de 8 săptămâni) 12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5 diagnosticare 18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreţinere VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 (cicluri de 8 săptămâni) DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat,

IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină,

CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA = 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 μM, q6h = la fiecare 6 ore,

Gy = Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinibului la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu

LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.

(De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA

Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării imatinibului în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu

MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC, RCC și

MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni).

Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile - 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform

RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinibului la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii cu MDS/MPD. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinibul a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-

FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune

FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastro-intestinal.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 ani şi 16 ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în TSGI inoperabile şi/sau metastatice

Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale gastro-intestinale (TSGI) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de

TSGI maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria,

CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.

Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern

Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 6.

Tabelul 6 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (TSGI) Toate dozele (n = 147) 400 mg (n = 73)

Răspunsul cel mai bun 600 mg (n = 74) n (%)

Răspuns complet 1 (0,7)

Răspuns parţial 98 (66,7)

Boală stabilă 23 (15,6)

Boală progresivă 18 (12,2)

Neevaluabil 5 (3,4)

Necunoscut 2 (1,4)

Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109). Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.

În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinibului.

Studii clinice privind TSGI cu tratament adjuvant

În cadrul tratamentului adjuvant, imatinibul a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de TSGI primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii TSGI primare în decurs de 14-70 zile înainte de înreTSGIrare. După rezecţia tumorii TSGI primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.

Imatinibul a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p< 0,0001). După un an, SFR generală era semnificativ superioară pentru imatinib (97,7%) faţă de placebo (82,3%), (p< 0,0001). Riscul de recidivă a fost astfel redus cu aproximativ 89% în grupul tratat cu imatinib comparativ cu placebo (rata riscului = 0,113 [0,049-0,264]).

Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii TSGI primare a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor

Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în tabelul 7. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.

Tabelul 7 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP

Criterii de Nivel de % din Nr. de Rata Rate SFR (%) risc risc pacienţi evenimente/Nr. globală a de pacienţi riscului (interval de

Imatinib faţă încredere 12 luni 24 luni de placebo 95%)* Imatinib Imatinib faţă de faţă de placebo placebo

Mic 29.5 0/86 faţă de. N.E. 100 faţă de 100 faţă de 2/90 98,7 95.5

NIH Intermediar 25.7 4/75 faţă de 0,59 (0.17; 100 faţă de 97,8 faţă de 6/78 2.10) 94,8 89,5

Mare 44.8 21/140 faţă de 0,29 (0.18; 94,8 faţă de 80,7 faţă de 51/127 0,49) 64,0 46,6

Foarte mic 20.7 0/52 faţă de N.E. 100 faţă de 100 faţă de 2/63 98,1 93,0

Mic 25.0 2/70 faţă de. N.E. 100 faţă de 97,8 faţă de

AFIP 0/69 100 100 Moderat 24.6 2/70 faţă de 0,16 (0,03; 97,9 faţă de 97,9 faţă 11/67 0,70) 90,8 de73,3

Mare 29.7 16/84 faţă de 0,27 (0,15; 98,7 faţă de 79,9 faţă de 39/81 0,48) 56,1 41,5

* Întreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima

Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a

TSGI şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ni). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.

Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.

Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p< 0,0001) (tabelul 8, figura 1).

În plus, tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire totală (ST) comparativ cu tratamentul cu imatinib cu o durată de 12 luni (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (tabelul 8, figura 2).

Durata mai lungă a tratamentului (> 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.

Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de tratament cu durata de 36 luni.

Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza

ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.

Tabelul 8 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO) Braţ de tratament cu Braţ de tratament cu durata de 12 luni durata de 36 luni

SRB %(IÎ) %(IÎ) 12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)

Supravieţuire 36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) 60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)

Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu TSGI cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu TSGI (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinibul a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul mestastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru TSGI, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu

PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;

PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu.

Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu DFSP trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinibul a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au atins starea de echilibru.

Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib în forma farmaceutică de capsule este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după administrarea orală a unei doze. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă cu conţinut mare de lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar.

Efectul unei intervenţii chirurgicale gastro-intestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,

CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l şi, respectiv, 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2 - 4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinibul nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM).

Această valoare Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib preconizate la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în fecale), restul fiind metaboliţi.

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 2 mg-1000 mg. După administrări repetate în doză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu TSGI

La pacienţii cu TSGI expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu

TSGI, au fost identificate trei variabile (albuminemie, număr de leucocite (NL) şi bilirubinemie) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, ALL Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Insuficienţă a funcţiilor unor organe

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 până la de 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinibul nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.

La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generaţia de pui F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.

Suplimentar, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15 mg/kg şi zi , 30 mg/m2 şi zi şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere, semnificativă statistic, a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.

Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru organismele din sedimente.

Crospovidonă (tip A)

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Gelatină

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172) <400 mg>: Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

30 luni.

A nu se păstra la temperaturi peste 300C.

<100 mg>: Cutie cu blistere din PA-Aluminiu-PVC/Aluminiu conţinând 30, 60, 100, 120 sau 180 capsule.

<400 mg>: Cutie cu blistere din PA-Aluminiu/PVC//Aluminiu conţinând 10, 30, 90 sau 100 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106, Budapesta,

Ungaria

13980/2021/01-05 13981/2021/01-04

Data primei autorizări: Mai 2013

Reautorizare: Iunie 2021

Ianuarie 2022