LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA TEVA 150mg / 300mg comprimate filmate prospect medicament

Lamivudină/Zidovudină Teva 150 mg/300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține lamivudină 150 mg și zidovudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate de culoare albă, în formă de capsulă, biconvexe, cu linie mediană, gravate cu ,,L/Z” pe una dintre fețe și cu “150/300” pe cealaltă față.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Lamivudină/Zidovudină Teva este indicat în cadrul terapiei antiretrovirale combinate pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV) (vezi pct. 4.2).

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic specializat în tratarea infecției cu HIV.

Lamivudină/Zidovudină Teva poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghițit(e) întreg(i), fără a fi zdrobite. În cazul pacienților care nu pot înghiți comprimatele, comprimatele pot fi sfărâmate și amestecate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghițite imediat (vezi pct. 5.2).

Adulți și adolescenți cu greutatea de cel puțin 30 kg

Doza recomandată de Lamivudină/Zidovudină Teva este de un comprimat de două ori pe zi.

Copii cu greutatea între 21 kg și 30 kg

Doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Teva este de jumătate de comprimat administrat dimineața și un comprimat întreg administrat seara.

Copii cu greutatea între 14 kg și 21 kg

Doza orală recomandată de Lamivudină/Zidovudină Teva este de jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi.

Schema de tratament pentru copiii cu greutatea între 14 kg și 30 kg s-a bazat inițial pe modelul farmacocinetic și a fost susținută de date provenite din studii clinice efectuate cu lamivudină și zidovudină, utilizate separat. Deoarece poate apărea o supraexpunere farmacocinetică la zidovudină, trebuie efectuată o monitorizare atentă privind siguranța la acești pacienți. În cazul apariției intoleranței gastro-intestinale la pacienții cu greutatea de 21-30 kg, poate fi utilizată o schemă de tratament alternativă, cu jumătate de comprimat administrat de două ori pe zi, în încercarea de a îmbunătăți tolerabilitatea.

Comprimatele de Lamivudină/Zidovudină Teva nu trebuie utilizate la copii cu greutate mai mică de 14 kg, deoarece doza nu poate fi ajustată corespunzător cu greutatea copilului. La acești pacienți, trebuie administrate medicamente separate de lamivudină și zidovudină, conform recomandărilor de doză a acestor medicamente. Pentru acești pacienți și pentru pacienții care au dificultăți în înghițirea comprimatelor, sunt disponibile soluții orale de lamivudină și zidovudină.

Pentru situațiile în care este necesară întreruperea terapiei cu una dintre substanțele active din

Lamivudină/Zidovudină Teva sau reducerea dozelor, sunt disponibile medicamente separate de lamivudină și zidovudină sub formă de comprimate/capsule și de soluție orală.

Concentrațiile de lamivudină și de zidovudină sunt crescute la pacienții cu insuficiență renală din cauza scăderii clearance-ului (vezi pct. 4.4). De aceea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor acestor medicamente, la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei ≤30 ml/minut) se recomandă administrarea de medicamente separate de lamivudină și zidovudină. Medicii trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Datele limitate de la pacienții cu ciroză sugerează că la pacienții cu insuficiență hepatică poate apărea acumularea de zidovudină din cauza scăderii procesului de glucuronoconjugare. Datele obținute de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată până la severă evidențiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este afectată semnificativ de către disfuncția hepatică. Cu toate acestea, deoarece poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină, la pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea medicamentelor separate de lamivudină și zidovudină. Medicii trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Ajustarea dozelor la pacienții cu reacții adverse hematologice

Poate fi necesară ajustarea dozelor de zidovudină în cazul scăderii concentrației de hemoglobină sub 9 g/dl sau 5,59 mmol/l sau în cazul scăderii numărului de neutrofile sub 1,0 x 109/l (vezi pct. 4.3 și 4.4). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Teva, trebuie utilizate medicamente separate de lamivudină și zidovudină. Medicii trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Dozele la vârstnici

Nu sunt disponibile date specifice, însă se recomandă precauție specială la această categorie de pacienți din cauza modificărilor asociate cu vârsta, cum sunt scăderea funcției renale și alterarea parametrilor hematologici.

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Zidovudina este contraindicată la pacienții cu număr de leucocite sub valoarea normală (<0,75 x 109/l) sau cu concentrații scăzute de hemoglobină (<7,5 g/dl sau 4,65 mmol/l). De aceea,

Lamivudină/Zidovudină Teva este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Deși s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanțial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

La acest punct sunt incluse atenționările și precauțiile speciale relevante, atât pentru lamivudină, cât și pentru zidovudină. Nu există atenționări și precauții suplimentare relevante pentru asocierea

Lamivudină/Zidovudină Teva.

În cazurile în care este necesară ajustarea dozelor, se recomandă administrarea medicamentelor separate de lamivudină și zidovudină (vezi pct. 4.2). În aceste cazuri, medicul trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Trebuie evitată administrarea stavudinei concomitent cu zidovudina (vezi pct. 4.5).

Pacienții cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Teva sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecții oportuniste și alte complicații ale infecției cu HIV. De aceea, pacienții trebuie să rămână în continuare sub supravegherea clinică atentă a unui medic specializat în tratarea infecției cu HIV.

Reacții adverse hematologice

Se poate aștepta apariția anemiei, neutropeniei și leucopeniei (de obicei secundară neutropeniei) la pacienții tratați cu zidovudină. Acestea apar mai frecvent la doze mari de zidovudină (1200-1500 mg pe zi) și la pacienții cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului, în special la cei cu stadii avansate de boală HIV. De aceea, parametrii hematologici trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.3) la pacienții tratați cu Lamivudină/Zidovudină Teva. Aceste efecte hematologice nu sunt observate de obicei înainte de patru până la șase săptămâni de terapie. La pacienții cu stadii avansate simptomatice de boală HIV, se recomandă, în general, efectuarea de analize sanguine cel puțin o dată la două săptămâni în timpul primelor trei luni de terapie și cel puțin o dată pe lună după aceea.

La pacienții cu stadii inițiale de boală HIV, reacțiile adverse hematologice apar rareori. În funcție de starea generală a pacientului, analizele de sânge pot fi efectuate mai puțin frecvent, de exemplu între o dată pe lună până la o dată la trei luni. Poate fi necesară ajustarea suplimentară a dozelor de zidovudină în cazul apariției anemiei sau mielosupresiei severe în timpul tratamentului cu

Lamivudină/Zidovudină Teva sau la pacienții cu afectare preexistentă a măduvei osoase hematogene, de exemplu, cu hemoglobină <9 g/dl (5,59 mmol/l) sau cu număr de neutrofile <1,0 x 109/l (vezi pct. 4.2). Deoarece nu este posibilă ajustarea dozelor de Lamivudină/Zidovudină Teva, trebuie utilizate medicamente separate de lamivudină și zidovudină. Medicii trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere a acestor medicamente.

Au apărut rareori cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu lamivudină și zidovudină. Cu toate acestea, nu este clar dacă aceste cazuri s-au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Teva trebuie oprit imediat dacă apar semne clinice, simptome sau valori anormale ale parametrilor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

În timpul utilizării zidovudinei a fost raportată apariția acidozei lactice, asociată de obicei cu hepatomegalie și steatoză hepatică. Simptomele inițiale (hiperlactacidemia simptomatică) includ simptome digestive benigne (greață, vărsături și durere abdominală), stare de rău general nespecifică, scăderea apetitului alimentar, scădere în greutate, simptome respiratorii (respirație accelerată și/sau profundă) sau simptome neurologice (inclusiv slăbiciune musculară).

Acidoza lactică are o mortalitate ridicată și se poate asocia cu pancreatită, insuficiență hepatică sau insuficiență renală.

Acidoza lactică apare, în general, după câteva sau mai multe luni de tratament.

Tratamentul cu zidovudină trebuie întrerupt în cazul apariției hiperlactacidemiei simptomatice și acidozei metabolice/lactice, hepatomegaliei progresive sau creșterii rapide a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor.

Se recomandă precauție în cazul administrării zidovudinei la orice pacient (în special în cazul femeilor obeze) cu hepatomegalie, hepatită sau cu alți factori de risc cunoscuți pentru boală hepatică și steatoză hepatică (inclusiv administrarea anumitor medicamente și consumul de alcool etilic). Pacienții cu infecție asociată cu virusul hepatitei C, aflați în tratament cu interferon alfa și ribavirină, pot constitui o categorie cu risc special.

Pacienții cu risc crescut trebuie monitorizați cu atenție.

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuși la analogi nucleozidici in utero și/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se știe dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel național privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecției cu HIV.

Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariția grăsimii subcutanate, care a fost asociată cu toxicitate mitocondrială. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt asociate cu expunerea simultană.

Această dispariție a țesutului adipos, evidențiată în special la nivelul feței, membrelor și feselor, poate fi ireversibilă la trecerea către un regim terapeutic fără zidovudină. În timpul tratamentului cu zidovudină și cu medicamente care conțin zidovudină, pacienții trebuie supuși unei evaluări periodice pentru evidențierea semnelor de lipoatrofie. În situația în care există suspiciune de apariție a lipoatrofiei, trebuie utilizată o schemă alternativă de tratament.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale, a concentrației lipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie la agenți patogeni oportuniști reziduali sau asimptomatici care să determine afecțiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacții au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la inițierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecțiile generalizate și/sau localizate cu micobacterii și pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (denumită adesea PPC). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este boala

Graves și hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot apare la câteva luni de la inițierea tratamentului.

Dacă lamivudina este utilizată în același timp pentru tratamentul infecțiilor cu HIV și virusul hepatitic B (VHB), în RCP-ul pentru lamivudină 100 mg sunt disponibile informații suplimentare referitoare la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea zidovudinei la pacienții cu boli hepatice subadiacente importante.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C tratați cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe și potențial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să consultați și informațiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea Lamivudină/Zidovudină Teva la pacienții care au și infecție cu VHB, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcționale hepatice și a markerilor de replicare virală a VHB pe o perioadă de 4 luni, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei.

Pacienții cu disfuncții hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcționale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate și trebuie monitorizați în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la acești pacienți există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă sau temporară a tratamentului.

Pacienți infectați concomitent cu virusul hepatitic C

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină, din cauza riscului crescut de apariție a anemiei (vezi pct. 4.5).

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienții cu boală HIV avansată și/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienții trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mișcare.

Lamivudină/Zidovudină Teva nu trebuie administrat în asociere cu alte medicamente care conțin lamivudină sau cu medicamente care conțin emtricitabină.

Combinația lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Administrarea la subiecți cu insuficiență renală moderată

Pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min cărora li se administrează

Lamivudină/Zidovudină Teva pot prezenta o expunere la lamivudină (ASC) de 1,6-3,3 ori mai mare, comparativ cu pacienții cu clearance-ul creatininei ≥50 ml/min. Nu sunt disponibile date privind siguranța din studii randomizate, controlate, de comparare a Lamivudină/Zidovudină Teva cu componentele individuale la pacienții cu clearance-ul creatininei între 30 și 49 ml/min la care s-au administrat doze ajustate de lamivudină. În studiile inițiale pentru acordarea autorizației de punere pe piață, în cazul administrării de lamivudină în asociere cu zidovudină, expunerile mai mari la lamivudină au fost asociate cu rate mai mari de toxicitate hematologică (neutropenie și anemie), deși întreruperea tratamentului din cauza neutropeniei sau anemiei a fost raportată la <1% dintre subiecți.

Este posibil să apară și alte evenimente adverse asociate cu administrarea lamivudinei (cum ar fi tulburări gastro-intestinale și hepatice).

Pacienții cu valori persistente ale clearance-ului creatininei între 30 și 49 ml/min tratați cu

Lamivudină/Zidovudină Teva trebuie să fie monitorizați pentru apariția evenimentelor adverse asociate cu administrarea lamivudinei, în special pentru toxicitățile hematologice. În cazul apariției sau agravării neutropeniei sau anemiei, este indicată ajustarea dozei de lamivudină, conform informațiilor de prescriere pentru lamivudină, ceea ce nu se poate realiza cu Lamivudină/Zidovudină Teva.

Tratamentul cu Lamivudină/Zidovudină Teva trebuie întrerupt și trebuie utilizate componentele individuale pentru asigurarea schemei terapeutice.

Excipient(ți)

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Lamivudină/Zidovudină Teva conține lamivudină și zidovudină; prin urmare, orice interacțiune identificată pentru fiecare substanță activă în parte, poate să apară și în cazul utilizării

Lamivudină/Zidovudină Teva. Studiile clinice au demonstrat că nu există interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic între lamivudină și zidovudină.

Zidovudina este metabolizată în principal de către enzimele UGT; administrarea concomitentă de inductori sau inhibitori ai enzimelor UGT ar putea modifica expunerea la zidovudină. Lamivudina este eliminată renal. Secreția renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul transportorilor cationici organici (TCO); administrarea concomitentă de lamivudină cu inhibitori ai

TCO sau cu medicamente nefrotoxice poate crește expunerea la lamivudină.

Lamivudina și zidovudina nu sunt metabolizate semnificativ de către izoenzimele citocromului P450 (cum sunt CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2D6) și nici nu produc inhibarea sau inducerea acestui sistem enzimatic. Prin urmare, riscul de interacțiuni cu inhibitorii de protează, analogii non-nucleozidici și alte medicamente metabolizate de principalele izoenzime ale citocromului P450, este scăzut.

Au fost efectuate studii de interacțiune numai la adulți. Lista interacțiunilor prezentată mai jos nu este exhaustivă, dar este reprezentativă pentru clasele de medicamente studiate.

Medicamente clasificate în Interacțiune Recomandare cu privire la funcție de aria terapeutică Modificarea mediei administrarea concomitentă geometrice (%) (Mecanism posibil)

MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE

Didanozină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei

Didanozină /Zidovudină Interacțiunea nu a fost studiată.

Stavudină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Combinația nu este

Stavudină/Zidovudină Antagonismul in vitro al recomandată.

activității anti-HIV între stavudină și zidovudină poate determina scăderea eficacității ambelor medicamente.

MEDICAMENTE ANTIINFECȚIOASE

Atovaquonă/Lamivudină Interațiunea nu a fost studiată. Deoarece sunt disponibile date

Atovaquonă/Zidovudină Zidovudină ASC ↑33% limitate, importanța clinică este (750 mg de două ori pe zi, după Atovaquonă ASC ↔ necunoscută. masă/200 mg de trei ori pe zi)

Claritromicină/Lamivudină Interațiunea nu a fost studiată. Lamivudină/Zidovudină Teva

Claritromicină/Zidovudină Zidovudină ASC ↓12% trebuie administrat la cel puțin (500 mg de două ori pe 2 ore diferență de zi/100 mg la interval de 4 ore) claritromicină.

Trimetoprim/sulfametoxazol Lamivudină: ASC ↑40% Nu este necesară ajustarea (Cotrimoxazol)/Lamivudină dozei de (160 mg/800 mg o dată pe zi, Trimetoprim: ASC ↔ Lamivudină/Zidovudină Teva, timp de 5 zile/300 mg în doză Sulfametoxazol: ASC ↔ cu excepția cazului în care unică) pacientul are insuficiență renală (inhibarea transportorilor (vezi pct. 4.2). cationici organici)

Când administrarea concomitentă cu cotrimoxazol este necesară, pacienții trebuie monitorizați clinic. Doze crescute de trimetoprim/sulfametoxazol pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jirovecii (PPC) și toxoplasmozei nu au fost studiate și trebuie evitate.

ANTIFUNGICE

Fluconazol/Lamivudină Interațiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele

Fluconazol/Zidovudină Zidovudină ASC ↑74% disponibile sunt limitate, (400 mg o dată pe zi /200 mg de semnificația clinică este trei ori pe zi) (Inhibarea UGT) necunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8).

MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL INFECȚIILOR CU

MICOBACTERII

Rifampicină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a

Rifampicină/Zidovudină (600 Zidovudină ASC ↓48% recomanda ajustarea dozei. mg o dată pe zi/200 mg de trei ori pe zi) (Inducție UGT)

ANTICONVULSIVANTE

Fenobarbital/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Date insuficiente pentru a

Fenobarbital/Zidovudină Interacțiunea nu a fost studiată. recomanda ajustarea dozei.

Este posibilă o ușoară scădere a concentrațiilor plasmatice de zidovudină prin inducția UGT.

Fenitoină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Monitorizarea concentrațiilor

Fenitoină/Zidovudină Fenitoină ASC ↑↓ plasmatice de fenitoină.

Acid valproic/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele

Acid valproic/Zidovudină Zidovudină ASC ↑80% disponibile sunt limitate, (250 mg sau 500 mg de trei ori semnificația clinică este pe zi/100 mg de trei ori pe zi) (Inhibarea UGT) necunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8).

ANTIHISTAMINICE (ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR HISTAMINICI H1)

Ranitidină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu sunt anticipate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic. Ranitidina se elimină doar parțial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

Ranitidină/Zidovudină Interacțiunea nu a fost studiată.

Cimetidină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu sunt anticipate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic. Cimetidina se elimină doar parțial prin intermediul transportorilor cationici organici renali.

Cimetidină/Zidovudină Interacțiunea nu a fost studiată.

CITOTOXICE

Cladribină/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată . De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu

In vitro, lamivudina inhibă cladribina nu este recomandată fosforilarea intracelulară a (vezi pct. 4.4). cladribinei ducând la un potențial risc de pierdere a eficacității cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susțin, de asemenea, o posibilă interacțiune între lamivudină și cladribină.

OPIOIDE

Metadonă/Lamivudină Interacțiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele

Metadonă/Zidovudină Zidovudină ASC ↑43% disponibile sunt limitate, (30 până la 90 mg o dată pe zi Metadonă ASC ↔ semnificația clinică este /200 mg la interval de 4 ore) necunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8).

Ajustarea dozei de metadonă este puțin probabilă la majoritatea pacienților; ocazional poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă.

URICOZURICE

Probenecid/Lamivudină Interațiunea nu a fost studiată. Având în vedere că datele

Probenecid/Zidovudină Zidovudină ASC ↑106% disponibile sunt limitate, (500 mg de patru ori pe semnificația clinică este zi/2mg/kg de trei ori pe zi) (Inhibiție UGT) necunoscută.

Monitorizare pentru semnele de toxicitate ale zidovudinei (vezi pct. 4.8).

ALTELE

Sorbitol soluție (3,2 g; 10,2 g; O singură doză de 300 mg de Atunci când este posibil, evitați 13,4 g)/Lamivudină lamivudină soluție orală administrarea pe termen lung a Lamivudină/Zidovudină Teva

Lamivudină: împreună cu medicamente care conțin sorbitol sau alți

ASC ↓ 14%; 32%; 36% polialcooli cu acțiune osmotică

Cmax ↓ 28%; 52%; 55% sau alcooli derivați din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luați în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată.

Abrevieri: ↑ = Creștere; ↓=Scădere; ↔= nicio modificare semnificativă; ASC=aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp; Cmax=concentrația maximă observată; Cl/F=clearance-ul oral aparent

S-a raportat exacerbarea anemiei determinate de ribavirină, atunci când zidovudina a făcut parte din schema de tratament pentru HIV deși nu se cunoaște mecanismul exact. Administrarea concomitentă a ribavirinei cu zidovudină nu este recomandată din cauza riscului crescut de anemie (vezi pct. 4.4).

Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei în schema de tratament combinată ART, în cazul în care aceasta este deja stabilită. Acest lucru este deosebit de important la pacienții cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Tratamentul concomitent, în special terapia acută, cu medicamente cu potențial nefrotoxic sau mielosupresiv (de exemplu pentamidină administrată sistemic, dapsonă, pirimetamină, cotrimoxazol, amfotericină, flucitozină, ganciclovir, interferon, vincristină, vinblastină și doxorubicină) poate, de asemenea, să crească riscul de reacții adverse la zidovudină. Dacă tratamentul concomitent cu

Lamivudină/Zidovudină Teva și oricare dintre aceste medicamente este necesar, se recomandă atenție sporită în monitorizarea funcției renale și a parametrilor hematologici și, dacă este necesar, doza unuia sau mai multor medicamente trebuie redusă.

Datele limitate obținute din studiile clinice nu indică un risc semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse la zidovudină în asociere cu cotrimoxazol (vezi informațiile de mai sus privind interacțiunile referitoare la administrarea concomitentă de lamivudină și cotrimoxazol), pentamidină sub formă de aerosoli, pirimetamină și aciclovir la doze administrate în profilaxie.

Ca regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV la gravide și, prin urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se țină cont de datele obținute din studiile la animale și de experiența clinică la gravide. În speță, utilizarea zidovudinei în monoterapie, la gravide, cu tratament ulterior la nou-născuți, reduce rata de transmitere materno-fetală a HIV. Un număr crescut de date referitoare la gravide (mai mult de 3000 expuneri în primul trimestru de sarcină, din care 2000 de expuneri atât la lamivudină, cât și la zidovudină) tratate cu lamivudină sau zidovudină nu au indicat toxicitate malformativă. Având în vedere numărul mare de date obținute, riscul de apariție al malformațiilor la om este puțin probabil.

Substanțele active din Lamivudină/Zidovudină Teva pot inhiba replicarea ADN-ului celular și, într-un studiu la animale s-a dovedit că zidovudina este carcinogenă transplacentar (vezi pct. 5.3). Relevanța clinică a acestor observații nu este cunoscută.

Pentru pacientele co-infectate cu virsul hepatic care sunt tratate cu medicamente care conțin lavivudină precum Lamivudină/Zidovudină Teva și care rămân gravide ulterior, trebuie avută în vedere posibilitatea recurenței hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncția mitocondrială: S-a demonstrat in vitro și in vivo că analogii nucleozidici și nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncție mitocondrială la feți/nou-născuți HIV-negativ, expuși in utero și/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Atât lamivudina cât și zidovudina au fost excretate în laptele matern în concentrații similare celor serice.

Pe baza observațiilor la peste 200 perechi mamă/copil tratați pentru infecția cu HIV a fost demonstrat că, concentrațiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptați de mame tratate pentru infecția cu HIV sunt foarte mici (<4% din concentrația plasmatică maternă) și scad progresiv până la concentrații nedetectabile atunci când copiii alăptați ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranța administrării lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

După administrarea unei unidoze de 200 mg zidovudină la mame infectate cu HIV, concentrația medie de zidovudină a fost similară, în laptele matern și în sânge.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu își alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Studiile la șobolani masculi și femele, au evidențiat că nici lamivudina, nici zidovudina nu afectează fertilitatea. Nu există date privind efectele lor asupra fertilității femeilor.

La bărbați, nu s-a demonstrat că zidovudina ar afecta numărul, morfologia sau motilitatea spermatozoizilor.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

S-a raportat apariția de reacții adverse în timpul tratamentului infecției cu HIV cu lamivudină și zidovudină, administrate separat sau în asociere. În cazul multora dintre aceste evenimente nu este clar dacă sunt legate de lamivudină, de zidovudină, de numeroasele medicamente utilizate pentru tratamentul bolii HIV sau dacă sunt rezultatul evoluției bolii subiacente.

Deoarece Lamivudină/Zidovudină Teva conține lamivudină și zidovudină, se așteaptă ca tipul și severitatea reacțiilor adverse să fie cele asociate cu fiecare componentă în parte. Nu există dovezi de toxicitate suplimentară în cazul administrării concomitente a celor doi compuși.

În timpul utilizării zidovudinei au fost raportate cazuri de acidoză lactică, uneori letale, asociate de obicei cu hepatomegalie severă și steatoză hepatică (vezi pct. 4.4).

Tratamentul cu zidovudină a fost asociat cu dispariția grăsimii subcutanate, vizibilă în special la nivelul feței, membrelor și feselor. Pacienții cărora li se administrează Lamivudină/Zidovudină Teva trebuie examinați și evaluați în mod frecvent pentru semne de lipoatrofie. În cazul apariției acestor semne, trebuie întreruptă administrarea de Lamivudină/Zidovudină Teva (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, ale concentrațiilor lipidelor plasmatice și ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă la momentul inițierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacție inflamatorie la infecțiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves și hepatita autoimună) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil și aceste evenimente pot apărea la câteva luni de la inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienții cu factori generali de risc dovediți, boală

HIV avansată sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvența acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Reacțiile adverse considerate a avea cel puțin o relație de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvența absolută. Frecvența evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (>1/1000 și <1/100), rare (>1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Mai puțin frecvente: Neutropenie și anemie (ambele ocazional severe), trombocitopenie

Foarte rare: Aplazie eritrocitară pură

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte rare: Acidoză lactică

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Frecvente: Greață, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creșteri ale amilazei serice

Mai puțin frecvente: Creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: Hepatită

Frecvente: Erupții cutanate tranzitorii, alopecie

Rare: Angioedem

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Frecvente: Fatigabilitate, stare generală de rău, febră

Profilul reacțiilor adverse este similar la adulți și adolescenți. Cele mai grave reacții adverse includ anemia (care poate necesita transfuzii de sânge), neutropenia și leucopenia. Acestea apar mai frecvent la doze mari (1200-1500 mg pe zi) și la pacienți cu stadii avansate ale bolii HIV (mai ales în cazurile cu rezervă medulară scăzută anterior tratamentului) și în special la pacienții cu număr de celule CD4 sub 100 /mm3 (vezi pct. 4.4).

De asemenea, incidența neutropeniei a fost crescută la acei pacienți la care numărul de neutrofile, concentrația hemoglobinei și concentrația serică de vitamina B12 au fost scăzute în momentul inițierii terapiei cu zidovudină.

1 3

Reacțiile adverse considerate a avea cel puțin o relație de cauzalitate cu tratamentul sunt enumerate mai jos, fiind clasificate pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvența absolută. Frecvența evenimentelor este definită astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (>1/1000 și <1/100), rare (>1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000). Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descreșterii gravității în cadrul fiecărei grupe de frecvență.

Frecvente: Anemie, neutropenie și leucopenie

Mai puțin frecvente: Trombocitopenie și pancitopenie (cu hipoplazie medulară)

Rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Foarte rare: Anemie aplastică

Tulburări metabolice și de nutriție

Rare: Acidoză lactică în absența hipoxemiei, anorexie

Rare: Anxietate și depresie

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Amețeli

Rare: Insomnie, parestezii, somnolență, pierderea acuității mentale, convulsii

Rare: Cardiomiopatie

Mai puțin frecvente: Dispnee

Rare: Tuse

Foarte frecvente: Greață

Frecvente: Vărsături, dureri abdominale și diaree

Mai puțin frecvente: Flatulență

Rare: Pigmentarea mucoasei bucale, modificări ale gustului și dispepsie. Pancreatită

Frecvente: Creșterea concentrațiilor sanguine ale enzimelor hepatice și bilirubinei

Rare: Tulburări hepatice, cum sunt hepatomegalie severă cu steatoză

Mai puțin frecvente: Erupție cutanată tranzitorie și prurit

Rare: Pigmentare cutanată și a unghiilor, urticarie și hipersudorație

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv 1 4

Frecvente: Mialgie

Mai puțin frecvente: Miopatie

Rare: Polakiurie

Rare: Ginecomastie

Frecvente: Stare generală de rău

Mai puțin frecvente: Febră, durere generalizată și astenie

Rare: Frisoane, durere toracică și sindrom pseudogripal

Datele disponibile din studiile deschise și cele controlate cu placebo indică faptul că incidența senzației de greață și a altor evenimente adverse clinice raportate frecvent scade de obicei pe parcursul primelor săptămâni de tratament cu zidovudină.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există o experiență limitată referitoare la supradozajul cu lamivudină/zidovudină. Nu au fost identificate simptome sau semne specifice ca urmare a supradozajului acut cu zidovudină sau lamivudină, în afara celor deja enumerate ca reacții adverse.

În cazul apariției supradozajului, pacientul trebuie să fie monitorizat pentru a identifica apariția semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.8) și, în funcție de caz, va fi inițiat tratamentul de susținere standard.

Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că nu a fost studiat acest lucru. Hemodializa și dializa peritoneală par să aibă un efect limitat asupra eliminării zidovudinei, însă cresc eliminarea metabolitului glucuronoconjugat.

Pentru mai multe detalii, medicii trebuie să consulte informațiile individuale de prescriere pentru lamivudină și zidovudină.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale utilizate pentru tratarea infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV), combinații, codul ATC: J05AR01.

Lamivudina și zidovudina sunt analogi nucleozidici care acționează împotriva HIV. În plus, lamivudina are acțiune împotriva virusului hepatitic B (VHB). Ambele medicamente sunt metabolizate intracelular la formele lor active, lamivudină 5’ - trifosfat (TP), respectiv zidovudină 5’ - TP.

Principalul lor mecanism de acțiune este cel de stopare a lanțului în timpul transcripției inverse virale.

Lamivudina-TP și zidovudina-TP au acțiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 și HIV-2 in 1 5 vitro; lamivudina este, de asemenea, activă împotriva izolatelor clinice de HIV rezistente la zidovudină. Pentru medicamentele care conțin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidențiate efecte antagoniste in vitro (substanțe active testate: abacavir, didanozină și nevirapină).

Pentru medicamentele care conțin zidovudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidențiate efecte antagoniste in vitro (substanțe active testate: abacavir, didanozină și interferon-alfa).

Rezistența HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât și la pacienții infectați cu HIV-1 tratați cu terapie antiretrovirală care conține lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină și capacitate de replicare redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că izolatele virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în același timp rezistență la lamivudină. Semnificația clinică a acestor observații nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariției mutației M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiției virale compromise). Semnificația clinică a acestor observații nu este stabilită. Într-adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate și împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat inițierea unui tratament cu analogi nucleozidici inhibitori ai revers transcriptazei (INRT) la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menținerea terapiei de întreținere cu lamivudină în ciuda apariției mutației

M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

În cadrul medicamentelor antiretrovirale, rezistența încrucișată dată de M184V RT este limitată la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina și stavudina își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva

HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavirul își păstrează acțiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutația M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere < de 4 ori a sensibilității la didanozină; semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

Testarea sensibilității in vitro nu a fost standardizată și rezultatele pot fi variabile în funcție de factorii metodologici.

Lamivudina prezintă citotoxicitate mică față de limfocitele din sângele periferic, față de liniile celulare stabile de limfocite și monocite-macrofage și față de diverse celule precursoare de la nivelul măduvei osoase hematogene, in vitro. Rezistența la analogi de timidină (din care face parte și zidovudina) este bine cunoscută și este dată de acumularea în etape succesive de până la 6 mutații specifice ale reverstranscriptazei HIV la nivelul codonilor 41, 67, 70, 210, 215 și 219. Virusurile dobândesc rezistență fenotipică la analogii de timidină prin combinarea mutațiilor de la nivelul codonilor 41 și 215 sau prin acumularea a cel puțin patru din cele șase mutații. Doar aceste mutații legate de analogii de timidină nu determină un nivel crescut de rezistență încrucișată cu alți analogi nucleozidici, permițând utilizarea ulterioară a oricărui alt inhibitor de reverstranscriptază aprobat.

Două modele de mutații care conferă rezistență multiplă la medicamente, prima caracterizată prin mutațiile reverstranscriptazei la nivelul codonilor 62, 75, 77, 116 și 151, iar cea de-a doua implicând mutația T69S împreună cu inserția unei perechi de 6 baze în aceeași poziție, duc la rezistență fenotipică la AZT precum și la alți INRT aprobați. Oricare dintre aceste două modele de mutații care conferă rezistență multiplă la analogi nucleozidici limitează drastic opțiunile terapeutice viitoare.

Experiența clinică

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în combinație cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 și crește numărul celulelor CD4. Datele referitoare la obiectivele finale clinice indică faptul că lamivudina în combinație cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii și a mortalității.

1 6

Lamivudina și zidovudina au fost folosite pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeași clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptază).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conținând lamivudină este eficace la pacienții care nu au mai fost tratați anterior cu antiretrovirale, precum și la pacienții care sunt infectați cu virusuri care conțin mutații M184V.

Dovezile din studiile clinice evidențiază faptul că lamivudina împreună cu zidovudina întârzie apariția tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienții care nu au mai fost tratați anterior cu antiretrovirale.

Subiecții care au fost tratați cu lamivudină și zidovudină, cu sau fără asocierea altor terapii antiretrovirale, și care erau deja infectați cu virus cu mutații M184V, au prezentat, de asemenea, o întârziere în ceea ce privește apariția mutațiilor care conferă rezistență la zidovudină și stavudină (Mutații legate de analogii de timidină; MAT).

Legătura dintre sensibilitatea HIV la lamivudină și zidovudină in vitro și răspunsul clinic la terapia care conține lamivudină/zidovudină este încă în curs de investigare.

S-a demonstrat de asemenea că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienților adulți cu infecție cronică cu VHB (pentru detalii referitoare la studiile clinice, vezi informațiile de prescriere ale lamivudinei 100 mg). Însă, pentru tratamentul infecției cu HIV s-a dovedit eficace numai o doză zilnică de lamivudină de 300 mg (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale).

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienții cu infecție concomitentă cu HIV și VHB.

Lamivudina și zidovudina sunt bine absorbite din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulți este în mod normal de 80-85%, iar a zidovudinei de 60-70%.

Un studiu de bioechivalență a comparat administrarea lamivudină/zidovudină cu administrarea concomitentă a comprimatelor de 150 mg de lamivudină și de 300 mg de zidovudină. A fost studiat de asemenea efectul alimentelor asupra ratei și gradului de absorbție. S-a demonstrat că medicamentul lamivudină/zidovudină este bioechivalent cu 150 mg de lamivudină și cu 300 mg de zidovudină, administrate sub formă de comprimate separate, în cazul administrării a jeun.

După administrarea unei doze unice de lamivudină/zidovudină la voluntari sănătoși, valorile medii ale

Cmax (VC) de lamivudină și zidovudină au fost 1,6 µg/ml (32%), respectiv 2,0 µg/ml (40%), iar valorile corespondente pentru ASC au fost de 6,1 µg h/ml (20%), respectiv 2,4 µg h/ml (29%).

Valorile mediane (intervalul) ale tmax de lamivudină și zidovudină au fost de 0,75 (0,50-2,00) ore, respectiv de 0,50 (0,25-2,00) ore. Gradul de absorbție a lamivudinei și zidovudinei (ASC∞) și estimările timpului de înjumătățire după administrarea lamivudină/zidovudină împreună cu alimente au fost similare comparativ cu administrarea à jeun, deși ratele de absorbție (Cmax, tmax) au fost mai scăzute. Pe baza acestor date, lamivudină/zidovudină poate fi administrat cu sau fără alimente.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de așteptat să aibă un impact asupra calității farmaceutice, și, prin urmare, nu este de așteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice și farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobește și utilizează 100% comprimatul și îl înghite imediat.

Distribuție 1 7

În urma studiilor cu administrare intravenoasă a lamivudinei și zidovudinei, volumul mediu aparent de distribuție este de 1,3 l/kg, respectiv de 1,6 l/kg. Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul dozelor folosite în terapie și se leagă puțin de proteina plasmatică majoră albumina (<36% de albumina serică în studiile in vitro). Legarea zidovudinei de proteinele plasmatice este între 34% și 38%. În cazul Lamivudină/Zidovudină Teva, nu sunt de anticipat interacțiuni care presupun deplasarea de pe proteinele transportoare.

Datele evidențiază faptul că lamivudina și zidovudina pătrund la nivelul sistemului nervos central (SNC) și ajung în lichidul cefalorahidian (LCR). Raportul mediu al concentrațiilor de lamivudină și zidovudină din LCR/ser la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12, respectiv de 0,5. Gradul real de pătrundere al lamivudinei la nivelul sistemului nervos central și legătura cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacțiunilor medicamentoase metabolice ale lamivudinei cu alte substanțe este mică, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) și legării în proporție mică de proteinele plasmatice.

Glucuronoconjugatul 5’ al zidovudinei este metabolitul principal atât la nivel plasmatic cât și urinar, reprezentând aproximativ 50-80% din doza administrată eliminată pe cale renală. 3’- amino 3’- deoxitimidina (AMT) a fost identificată ca metabolit al zidovudinei după administrarea intravenoasă.

Timpul de înjumătățire prin eliminare al lamivudinei este cuprins între 18 și 19 ore. Clearance-ul sistemic mediu al lamivudinei este de aproximativ 0,32 l/oră și kg, fiind predominant renal (>70%) prin intermediul sistemului organic cationic de transport. Studiile la pacienți cu insuficiență renală evidențiază faptul că eliminarea lamivudinei este influențată de disfuncția renală. La pacienții cu clearance-ul creatininei ≤ 30 ml/minut este necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

În studiile cu administrare intravenoasă de zidovudină, timpul mediu de înjumătățire plasmatică terminal a fost de 1,1 ore și clearance-ul mediu sistemic a fost de 1,6 l/oră și kg. Clearance-ul renal al zidovudinei este estimat la 0,34 l/oră și kg, indicând filtrare glomerulară și secreție renală tubulară activă. Concentrațiile de zidovudină sunt crescute la pacienții cu stadii avansate de insuficiență renală.

Farmacocinetica la copii

La copiii cu vârsta peste 5-6 luni, profilul farmacocinetic al zidovudinei este similar celui de la adulți.

Zidovudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal și, în cazul tuturor dozelor studiate la adulți și copii, biodisponibilitatea a fost cuprinsă între 60-74%, cu o medie de 65%. Concentrația plasmatică maximă Cmax a fost de 4,45 μM (1,19 μg/ml) după o doză de 120 mg zidovudină (în soluție)/m2 suprafață corporală și de 7,7 μM (2,06 μg/ml) la o doză de 180 mg/m2 suprafață corporală. Dozele de 180 mg/m2 administrate la copii, de patru ori pe zi, au produs o expunere sistemică similară (ASC la 24 ore de 40,0 h μM sau 10,7 h μg/ml) cu dozele de 200 mg administrate la adulți, de șase ori pe zi (40,7 h μM sau 10,9 h μg/ml).

La șase copii infectați cu HIV, cu vârsta cuprinsă între 2 și 13 ani, farmacocinetica plasmatică a zidovudinei a fost evaluată în timp ce subiecții primeau 120 mg/m2 de zidovudină, administrată de trei ori pe zi și apoi din nou, la trecerea la doza de 180 mg/m2, administrată de două ori pe zi. Expunerea sistemică (ASC și Cmax zilnice) în plasmă în cazul schemei de tratament cu administrare de două ori pe zi, a apărut a fi echivalentă cu cea din cazul dozei zilnice totale administrată divizat în trei prize.

1 8

În general, farmacocinetica lamivudinei la copii este asemănătoare cu cea de la adulți. Cu toate acestea, biodisponibilitatea absolută (aproximativ 55-65%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. În plus, valorile clearance-ului plasmatic au fost mai mari la copiii cu vârste mai mici și au scăzut cu vârsta, atingând valorile de la adulți în jurul vârstei de 12 ani. Datorită acestor diferențe, doza de lamivudină recomandată la copii (cu vârsta mai mare de trei luni și greutatea sub 30 kg) este de 4 mg/kg de două ori pe zi. Această doză va determina o medie a ASC0-12 variind de la aproximativ 3800 până la 5300 ngh/ml. Rezultate recente au arătat că expunerea la copiii cu vârsta <6 ani ar putea fi redusă cu aproximativ 30% comparativ cu alte grupe de vârstă. Sunt așteptate date suplimentare cu privire la acest aspect. Datele existente în prezent, nu sugerează că lamivudina este mai puțin eficace la acest grup de vârstă.

Farmacocinetica în sarcină

Farmacocinetica lamivudinei și zidovudinei a fost similară cu cea de la femeile care nu sunt gravide.

Efectele relevante clinic ale administrării asociate de lamivudină și zidovudină sunt anemia, neutropenia și leucopenia.

Nici lamivudina, nici zidovudina nu au fost mutagene în testele bacteriene, dar în comparație cu alți analogi nucleozidici, inhibă replicarea ADN-ului celular la testele pe celule de mamifere in vitro, cum este testul pe limfomul de șoarece.

Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate în studiile in vivo la doze care au determinat concentrații plasmatice de aproximativ până la 40-50 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice clinice.

Zidovudina a prezentat efecte clastogene pe micronuclei într-un test cu administrare orală de doze repetate la șoarece. De asemenea, s-a observat că limfocitele din sângele periferic al pacienților cu sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA) care au primit tratament cu zidovudină conțin un număr mare de rupturi cromozomiale.

Un studiu pilot a demonstrat că zidovudina este încorporată în ADN-ul nuclear leucocitar la adulți, inclusiv la femei gravide, care iau zidovudină pentru tratamentul infecției cu HIV-1 sau pentru prevenția transmiterii virale de la mamă la făt. Zidovudina a fost, de asemenea, încorporată în ADN-ul leucocitelor din sângele de la nivelul cordonului ombilical al nou-născuților din mame tratate cu zidovudină. Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuțe a comparat zidovudina administrată în monoterapie cu asocierea zidovudină-lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetușii expuși intrauterin la asocierea lamivudină-zidovudină au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale și a evidențiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuși numai la zidovudină.

Semnificația clinică a acestor observații nu este cunoscută.

Nu a fost evaluat potențialul carcinogen al asocierii lamivudină-zidovudină.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la șobolan și șoarece nu au evidențiat niciun potențial carcinogen.

În studiile de carcinogenitate cu administrare orală a zidovudinei la șoarece și șobolan s-a observat apariția tardivă a tumorilor epiteliale vaginale. Un studiu ulterior de carcinogenitate intravaginală a confirmat ipoteza că tumorile vaginale au fost rezultatul expunerii locale pe termen lung a epiteliului vaginal de rozătoare la concentrații urinare mari de zidovudină nemetabolizată. Nu au fost observate alte tumori legate de administrarea de zidovudină nici la femelele, nici la masculii ambelor specii.

1 9

În plus, au fost efectuate două studii de carcinogenitate transplacentară la șoarece. Într-unul dintre studii, efectuat de către US National Cancer Institute, zidovudina a fost administrată în dozele maxim tolerate la femele gestante de șoarece între zilele 12 și 18 de gestație. La un an după naștere, s-a înregistrat o creștere a tumorilor pulmonare, hepatice și ale aparatului genital la descendenți expuși la cele mai mari doze (420 mg/kg la termen).

Într-un al doilea studiu, șoarecilor li s-a administrat zidovudină în doze de până la 40 mg/kg timp de 24 de luni, expunerea începând prenatal în a 10-a zi de gestație. Rezultatele legate de tratament au fost limitate la apariția tardivă de tumori epiteliale vaginale, care au prezentat incidență și moment al debutului similare cu cele din studiul de carcinogenitate cu administrare orală standard. Al doilea studiu nu a furnizat așadar dovezi că zidovudina acționează ca un carcinogen transplacentar.

Chiar dacă relevanța clinică a acestor observații este necunoscută, aceste date sugerează că beneficiul clinic posibil depășește riscul de carcinogenitate la om.

În cadrul studiilor efectelor toxice ale lamivudinei asupra funcției de reproducere, s-a demonstrat că aceasta determină o creștere a morții embrionare precoce la iepure, la expuneri sistemice relativ mici, comparabile cu cele obținute la om, dar nu și la șobolan, chiar la expuneri sistemice foarte mari.

Zidovudina a avut un efect similar la ambele specii, dar numai la expuneri sistemice foarte mari.

Lamivudina nu a prezentat efecte teratogene în studiile la animale. La doze toxice materne, zidovudina administrată la șobolan în timpul organogenezei a dus la o creștere a incidenței malformațiilor, dar nu au fost observate anomalii fetale la doze mai mici.

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearil fumarat de sodiu

Hipromeloză 3cP

Hipromeloză 6 cP

Polisorbat 80

Macrogol 400

Dioxid de titan E171

Nu este cazul

30 luni

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

2 0

Blistere din OPA/Al/PVC

Flacoane din PEID, de culoare albă, opacă cu sistem de închidere securizat pentru copii din polietilenă, de culoare albă, opacă și cu capac din aluminiu.

Fiecare tip de ambalaj conține 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5 2031GA Haarlem

Olanda

EU/1/10/663/001

EU/1/10/663/002

Data primei autorizări: 2 Martie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 Noiembrie 2015

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

2 1