KRUFTON 200mg capsule prospect medicament

Krufton 50 mg capsule

Krufton 150 mg capsule

Krufton 200 mg capsule

Krufton 50 mg capsule

O capsulă conține clorhidrat dihidrat de nilotinib echivalent cu nilotinib 50 mg.

O capsulă conţine lactoză 35 mg.

Krufton 150 mg capsule

O capsulă conține clorhidrat dihidrat de nilotinib echivalent cu nilotinib 150 mg.

O capsulă conţine lactoză monohidrat 104 mg.

Krufton 200 mg capsule

O capsulă conţine clorhidrat dihidrat de nilotinib echivalent cu nilotinib 200 mg.

O capsulă conţine lactoză monohidrat 139 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Krufton 50 mg capsule

Capsule (din HPMC) de mărime 4 (lungime aproximativ 14,4 mm), cu capac opac de culoare roșu si corp opac de culoare galben deschis, imprimate orizontal pe corp cu “50 mg” cu cerneală neagră, conținând o pulbere albă până la gălbuie.

Krufton 150 mg capsule

Capsule (din HPMC) de mărime 1 (lungime aproximativ 19,3 mm), cu capac opac de culoare roșu si corp opac de culoare roșu, imprimate orizontal pe corp cu “150 mg” cu cerneală neagră, conținând o pulbere albă până la gălbuie.

Krufton 200 mg capsule

Capsule (din HPMC) de mărime 0 (lungime aproximativ 21,4 mm), cu capac opac de culoare galben deschis si corp opac de culoare galben deschis, imprimate orizontal pe corp cu “200 mg” cu cerneală neagră, conținând o pulbere albă până la gălbuie.

Krufton este indicat pentru tratamentul:

- pacienţilor adulţi și copii și adolescenți cu leucemie granulocitară cronică (LGC) recent diagnosticată, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică,

- pacienţilor adulţi cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară care a inclus imatinib. Date despre eficacitatea la pacienţii cu LGC în faza de criză blastică nu sunt disponibile,

- pacienţilor copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la terapie anterioară care a inclus imatinib.

Terapia trebuie începută de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul pacienţilor cu LGC.

Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.

Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.

Doze la pacienții adulți cu LGC, cu cromozom Philadelphia

Doza recomandată este:

- 300 mg de două ori pe zi la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică,

- 400 mg de două ori pe zila pacienţii cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistenţă sau intoleranţă laterapie anterioară.

Doze la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia

Dozele la pacienții copii și adolescenți sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/m2). Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/m2 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1). Pot fi combinate capsule Krufton de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.

Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

Tabelul 1 Schema de dozare a nilotinib 230 mg/m2 de două ori pe zi la copii și adolescenți

Suprafață corporală Doza în mg (de două ori (SC) pe zi)

Până la 0,32 m2 50 mg 0,33 - 0,54 m2 100 mg 0,55 - 0,76 m2 150 mg 0,77 - 0,97 m2 200 mg 0,98 - 1,19 m2 250 mg 1,20 - 1,41 m2 300 mg 1,42 - 1,63 m2 350 mg ≥1,64 m2 400 mg

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib ca tratament de primă intenție și care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR4.5)

Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom

Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, timp de minimum 3 ani, dacă răspunsul molecular profund este susținut timp de minimum un an, imediat înainte de întreruperea tratamentului. Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei

BCR-ABL trebuie efectuată împreună cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-

ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții care pierd MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI), dar nu și RMM (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) pe durata etapei în care nu se administrează tratament, nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie monitorizate la interval de 2 săptămâni, până când acestea revin într-un interval între MR4 și MR4,5.

Pacienții la care se mențin nivelurile BCR-ABL între RMM și MR4 la minimum 4 măsurători consecutive pot reveni la schema inițială de monitorizare.

La pacienții la care se pierde RMM trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg, administrată de două ori pe zi sau cu o doză mai mică, de 400 mg, administrată o dată pe zi, dacă pacientul a utilizat o doză redusă înainte de întreruperea tratamentului. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește RMM și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Pacienți adulți cu LGC cu cromozom Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au obținut răspuns molecular profund, susținut (MR 4,5) la administrarea nilotinib după terapie anterioară cu imatinib

Poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții adulți eligibili, cu LGC cu cromozom

Philadelphia (Ph+), în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib timp de minimum 3 ani, dacă un răspuns molecular profund este susținut timp de minimum un an imediat înainte de întreruperea tratamentului.

Întreruperea tratamentului cu nilotinib trebuie inițiată de un medic cu experiență în tratarea pacienților cu

LGC (vezi pct. 4.4 și 5.1).

La pacienții eligibili, care întrerup administrarea nilotinib, nivelurile transcriptazei BCR-ABL și hemoleucograma completă diferențială trebuie monitorizate lunar, timp de un an, apoi, la interval de 6 săptămâni în al doilea an și, ulterior, la interval de 12 săptămâni. Monitorizarea nivelurilor transcriptazei

BCR-ABL trebuie efectuată împreună cu un test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile de răspuns molecular pe Scala Internațională (SI), cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-

ABL/ABL ≤0,0032% SI).

La pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4= BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI) în timpul fazei în care nu se administrează tratament (două măsurători consecutive la interval de minimum 4 săptămâni, indicând pierderea MR4) sau pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Tratamentul cu nilotinib trebuie reinițiat cu o doză de 300 mg sau 400 mg, administrată de două ori pe zi. Pacienților cărora li se reinițiază administrarea nilotinib trebuie să li se monitorizeze lunar nivelurile transcriptazei BCR-ABL până se restabilește răspunsul molecular major sau MR4 și, ulterior, la interval de 12 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ajustări sau modificări ale dozei

Poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Krufton şi/sau reducerea dozei ca urmare a apariţiei manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de leucemia deja existentă (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2 Ajustări ale dozei în caz de neutropenie şi trombocitopenie

Pacienți adulți cu LGC NAN*<1,0 x 109/l şi/sau numărul de 1. Tratamentul cu nilotinib trebuie întrerupt şi în fază cronică, recent trombocite <50 x 109/l hemoleucograma trebuie monitorizată.

diagnosticată, în cazul 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 administrării dozei de săptămâni la doza anterioară dacă NAN >1,0 300 mg de două ori pe x 109/l şi /sau numărul de trombocite >50 x zi 109/l.

şi 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân

LGC care prezintă scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la rezistenţă sau 400 mg o dată pe zi.

intoleranţă la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi

Pacienți adulți cu LGC NAN* <0,5 x 109/l şi/sau numărul 1. Tratamentul cu nilotinib trebuie întrerupt şi care prezintă rezistenţă de trombocite <10 x 109/l hemoleucograma trebuie monitorizată.

sau intoleranţă la 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 imatinib în cazul săptămâni la doza anterioară dacă NAN>1,0 x administrării dozei de 109/l şi /sau numărul de trombocite >20 x 400 mg de două ori pe 109/l.

zi 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.

Pacienți copii și NAN* <1,0 x 109/l şi/sau numărul 1. Tratamentul cu nilotinib trebuie întrerupt şi adolescenți, recent de trombocite <50 x 109/l hemoleucograma trebuie monitorizată.

diagnosticați cu LGC, 2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 în fază cronică, tratați săptămâni la doza anterioară dacă NAN >1,5 cu 230 mg/m2 de două x 109/l şi /sau numărul de trombocite >75 x ori pe zi, și cu LGC, 109/l.

care prezintă rezistență 3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân sau intoleranță la scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la imatinib, în fază 230 mg/m2 o dată pe zi.

cronică, tratați cu 4. Dacă apare orice eveniment după scăderea 230 mg/m2 de două ori dozei, se va avea în vedere întreruperea pe zi tratamentului.

*NAN = numărul absolut de neutrofile

Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic, trebuie întreruptă administrarea și pacienții trebuie monitorizați și tratați ca atare. Dacă doza anterioară a fost de 300 mg de două ori pe zi la pacienții adulți, recent diagnosticați cu LGC, în fază cronică, sau de 400 mg de două ori pe zi la pacienții adulți cu LGC cu rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică sau accelerată, sau de 230 mg/m2 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți, aceasta poate fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, la pacienții adulți, și prin administrarea dozei de 230 mg/m2 o dată pe zi, la pacienții copii și adolescenți, după remisiunea manifestărilor toxice. Dacă doza anterioară a fost 400 mg o dată pe zi la pacienții adulți sau 230 mg/m2 o dată pe zi la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creşterea din nou a dozei la doza iniţială de 300 mg de două ori pe zi la pacienţii adulți cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienţii adulți cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică sau accelerată, sau la 230 mg/m2 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți.

Creşteri ale valorilor lipazemiei: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, la pacienții adulți trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. La pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt până când evenimentul revine la gradul ≤1.

Ulterior, dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 de două ori pe zi, tratamentul poate fi reluat la o doză de 230 mg/m2 o dată pe zi. Dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 o data pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic (vezi pct. 4.4).

Creşteri ale valorilor bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice: În cazul creşterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei şi transaminazelor hepatice, la pacienții adulți trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului. În cazul creșterii valorilor bilirubinemiei la gradul ≥2 sau creșterilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice la gradul ≥3 la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie întrerupt până când nivelurile revin la gradul ≤1.

Ulterior, dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 de două ori pe zi, tratamentul poate fi reluat la 230 mg/m2 o dată pe zi. Dacă doza inițială a fost de 230 mg/m2 o dată pe zi și revenirea la gradul ≤1 durează peste 28 zile, tratamentul trebuie întrerupt. Valorile bilirubinemiei şi ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.

Aproximativ 12% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază III la pacienţi cu diagnostic recent de LGC în fază cronică şi aproximativ 30% din subiecţii înrolaţi în studiul de fază II la pacienţi cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi accelerată au fost persoane cu vârstă de peste 65 ani.

Nu s-au observat diferenţe majore în ceea ce priveşte profilul de eficacitate şi siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥65 ani comparativ cu cel observat la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18-65 ani.

Nu s-au efectuat studii clinice la pacienţii cu insuficienţă renală.

Deoarece nilotinibul şi metaboliţii săi nu sunt excretaţi pe cale renală, nu se anticipează o scădere a clearance-ului total la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinib. Ajustarea dozei nu este considerată necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă (de exemplu, infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic). Este necesară precauţie la pacienţii cu tulburări cardiace relevante (vezi pct. 4.4). Au fost raportate creşteri ale nivelului colesterolului total în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4).

Profilul lipidic trebuie stabilit înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată.

Au fost raportate creşteri ale nivelului glicemiei în timpul tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.4). Profilul glicemic trebuie evaluat înainte de iniţierea tratamentului cu nilotinib şi monitorizat în timpul tratamentului.

Au fost stabilite siguranța și eficacitatea Krufton la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom

Philadelphia, în fază cronică, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Nu există experiență la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani sau la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în faza accelerată sau în faza de criză blastică. Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.

Krufton trebuie administrat de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore şi nu trebuie administrat împreună cu alimente. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă. Nu trebuie să se consume alimente timp de 2 ore înainte de administrarea dozei şi nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei.

Pentru pacienţii cu dificultăți de deglutiție, inclusiv pacienți copii și adolescenți care nu pot să înghită capsulele, trebuie utilizate ale medicamente care conțin nilotinib, în locul Krufton.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1

Tratamentul cu nilotinib se asociază cu trombocitopenie, neutropenie şi anemie (gradul 3 și 4 conform

Criteriilor Uzuale de Toxicitate ale National Cancer Institute). Apariţia acestora este mult mai frecventă la pacienţi LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, mai ales la pacienţi cu LGC în fază accelerată. Trebuie efectuată hemoleucograma la intervale de două săptămâni în primele 2 luni şi apoi lunar sau aşa cum o necesită starea clinică. În general, mielosupresia a fost reversibilă şi, de obicei, controlabilă în urma întreruperii temporare a administrării Krufton sau a reducerii dozei (vezi pct. 4.2).

Conform măsurătorilor intervalului QT pe ECG de suprafaţă, s-a dovedit că nilotinib determină prelungirea repolarizării cardiace ventriculare într-o manieră dependentă de concentraţie la pacienții adulți și copii și adolescenți.

În cadrul studiului de fază III la pacienţi cu LGC recent diagnosticată, în fază cronică, cărora li se administrează 300 mg nilotinib de două ori pe zi, modificarea valorii iniţiale în intervalul mediu de timp

QTcF, la starea de echilibru, a fost de 6 msec. Niciun pacient nu a prezentat un interval QTcF >480 msec. Nu au fost observate episoade de torsada vârfurilor

În studiul de Fază II efectuat la pacienţi cu LGC în fază cronică şi accelerată, care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul cu imatinib, cărora li se administra 400 mg nilotinib de două ori pe zi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii la starea de echilibru a intervalului QTcF ponderată în funcţie de timp a fost de 5 şi, respectiv, 8 msec. La <1% dintre aceşti pacienţi s-au observat valori ale QTcF >500 msec. Nu s-a observat în studiile clinice apariţia episoadelor de torsadă a vârfurilor.

Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la care expunerile sistemice la medicament au fost comparabile cu cele observate la pacienţi, modificarea faţă de valoarea iniţială a valorii medii a intervalului QTcF ponderat în funcţie de timp, calculată prin excluderea rezultatelor obţinute în cazul administrării placebo, a fost de 7 msec (IÎ ± 4 msec). La niciun subiect nu s-au observat valori ale QTcF >450 msec. Pe lângă aceasta, în timpul desfăşurării studiului, nu s-au observat cazuri de aritmii semnificative clinic. Nu s-au observat, în special, episoade de torsadă a vârfurilor (tranzitorie sau susţinută).

Atunci când nilotinibul este utilizat în mod greşit în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi/sau cu medicamente despre care se ştie că au potenţial de prelungire a intervalului QT şi/sau cu alimente poate să apară prelungirea semnificativă a intervalului QT (vezi pct. 4.5). Prezenţa hipokaliemiei sau hipomagneziemiei poate creşte şi mai mult acest efect. Prelungirea intervalului QT poate expune pacienţii la riscul evoluţiei letale.

Nilotinib trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau care au risc semnificativ de apariţie a prelungirii intervalului QT, cum sunt cei:

- cu prelungire congenitală importantă a intervalului QT

- cu boală cardiacă necontrolată terapeutic sau semnificativă, în această categorie fiind incluşi cei cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă, angină pectorală instabilă sau bradicardie semnificativă clinic.

- care utilizează medicamente antiaritmice sau alte substanţe care determină prelungirea intervalului QT.

Se recomandă monitorizarea atentă pentru evidenţierea unui efect asupra intervalului QTc şi efectuarea unei

ECG iniţiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum şi după cum este indicat clinic.

Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrarea Krufton şi trebuie monitorizate periodic pe parcursul terapiei.

Moarte subită

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente (0,1 până la 1%) de moarte subită la pacienţii care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la tratamentul cu imatinib, în fază cronică sau acceleratăşi care au antecedente de boală cardiacă sau factori semnificativi de risc cardiac. Comorbidităţile, pe lângă afecţiunea malignă, au fost, de asemenea, deseori prezente precum şi administrarea concomitentă de medicamente. Este posibil ca anomaliile ventriculare de repolarizare să fie factori care contribuie la aceasta. Nu au fost raportate cazuri de moarte subită în cadrul studiului de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC în fază cronică.

Retenţie lichidiană şi edem

Într-un studiu de fază III la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, s-au observat mai puţin frecvent (0,1 la 1%) forme severe de retenţie lichidiană asociată medicamentului, cum sunt efuziune pleurală, edem pulmonar şi efuziune pericardică. În raportările de după punerea pe piaţă au fost observate evenimente similare. Luarea în greutate, rapidă şi neaşteptată, trebuie investigată cu atenţie. Dacă, în timpul tratamentului cu nilotinib, apar semne de retenţie lichidiană severă, trebuie evaluată etiologia acesteia, iar pacienţii trebuie trataţi corespunzător (vezi pct. 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor non-hematologice).

Evenimente cardiovasculare au fost raportate într-un studiu randomizat, de fază III, la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, şi observate în raportări de după punerea pe piaţă. În acest studiu clinic, cu o durată mediană a tratamentului de 60,5 luni, evenimentele cardiovasculare de grad 3-4 au inclus boală arterială periferică ocluzivă (1,4% şi 1,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi), boală cardiacă ischemică (2,2% şi 6,1% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi) şi evenimente cerebrovasculare ischemice (1,1% şi 2,2% la 300 mg, respectiv 400 mg nilotinib de două ori pe zi).

Pacienţilor trebuie să li se recomande să solicite asistenţă medicală dacă prezintă semne sau simptome acute de evenimente cardiovasculare. Status-ul cardiovascular al pacienţilor trebuie evaluat, iar factorii de risc cardiovascular monitorizaţi şi trataţi în mod activ în timpul tratamentului cu nilotinib în conformitate cu recomandările standard. Trebuie prescris tratament corespunzător pentru abordarea factorilor de risc cardiovascular (vezi pct 4.2 pentru instrucţiuni privind tratarea toxicităţilor non-hematologice).

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus, după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu nilotinib, pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu nilotinib trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Monitorizarea specială a pacienților adulți cu LGC Ph+, în fază cronică, care au obținut un răspuns molecular profund, susținut

Eligibilitate pentru întreruperea tratamentului

Pacienții eligibili pentru care există confirmarea că exprimă transcriptaza BCR-ABL specifică, e13a2/b2a2 sau e14a2/b3a2, pot fi luați în considerare pentru întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie să aibă transcriptaza BCR-ABL specifică pentru a permite cuantificarea BCR-ABL, evaluarea profunzimii răspunsului molecular și stabilirea unei posibile pierderi a remisiunii moleculare după întreruperea tratamentului cu nilotinib.

Monitorizarea pacienților care au întrerupt tratamentul

Monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR-ABL la pacienții eligibili pentru întreruperea tratamentului trebuie efectuată cu ajutorul unui test de diagnosticare cantitativ, validat pentru a măsura nivelurile răspunsului molecular, cu o sensibilitate de minimum MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% SI).

Nivelurile transcriptazei BCR-ABL trebuie evaluate înaintea și în timpul întreruperii tratamentului (vezi pct.

4.2 și 5.1).

Pierderea răspunsului molecular major (RMM=BCR-ABL/ABL ≤0,1% SI) la pacienții cu LGC la care s-a administrat nilotinib ca tratament de prima și a doua linie sau pierderea confirmată a MR4 (două măsurători consecutive, la interval de minimum 4 săptămâni, care indică pierderea MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% SI)) la pacienții cu LGC la care s-a administrat nilotinib ca tratament de a doua linie va determina reinițierea tratamentului în decurs de 4 săptămâni de la momentul la care se cunoaște că a avut loc pierderea remisiunii. Remisiunea moleculară poate apărea în timpul fazei în care nu se administrează tratament și nu sunt disponibile încă date privind rezultatele pe termen lung. Prin urmare, este esențial să se efectueze monitorizarea frecventă a nivelurilor transcriptazei BCR-ABL și a hemoleucogramei complete diferențiale pentru detectarea pierderii posibile a remisiunii (vezi pct. 4.2). La pacienții care nu obțin RMM la trei luni de la reinițierea tratamentului, trebuie efectuat testul mutației domeniului kinazei BCR-ABL.

Analize de laborator şi monitorizare

Lipide sanguine

În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 1,1% dintre pacienţii trataţi cu 400 mg de nilotinib administrat de două ori pe zi au prezentat o creştere a nivelului colesterolului total la gradul 3-4; cu toate acestea, nu au fost observate creşteri la gradul 3-4 în cadrul grupului în care s-au administrat 300 mg de nilotinib de două ori pe zi (vezi pct. 4.8). Se recomandă stabilirea profilurilor lipidice înainte de începerea tratamentului cu nilotinib, evaluat în lunile 3 şi 6 după iniţierea tratamentului şi cel puţin anual în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.2). Dacă este necesară administrarea unui inhibitor al reductazei HMG-CoA (o substanţă care reduce cantitatea de lipide), vă rugăm vedeţi pct. 4.5 înainte de iniţierea tratamentului deoarece anumiţi inhibitori ai reductazei HMG-CoA sunt, de asemenea, metabolizaţi prin intermediul CYP3A4.

În cadrul unui studiu de fază III efectuat la pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC, 6,9% şi 7,2% dintre pacienţii trataţi cu nilotinib 400 mg şi nilotinib 300 mg de două ori pe zi au prezentat o creştere de gradul 3-4 a glicemei. Se recomandă evaluarea valorilor glicemiei înainte de începerea tratamentului cu Krufton şi monitorizarea în timpul tratamentului conform indicaţiilor clinice (vezi pct. 4.2). Dacă rezultatele testelor confirmă beneficiile tratamentului, medicii trebuie să urmeze strandardele locale de practică şi recomandările privind tratamentul.

Nu trebuie să se administreze nilotinib în asociere cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, claritromicina, telitromicina, ritonavirul precum şi alte medicamente). În cazul în care este necesar tratamentul cu oricare dintre aceste medicamente, se recomandă întreruperea terapiei cu nilotinib, dacă acest lucru este posibil (vezi pct. 4.5).

Dacă nu este posibilă întreruperea temporară a tratamentului, se recomandă monitorizarea atentă a pacientului pentru observarea promptă a apariţiei prelungirii intervalului QT (vezi pct. 4.2, 4.5 și pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă a nilotinib cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul sau preparate pe bază de sunătoare) poate determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. De aceea, la pacienţii care utilizează nilotinib, trebuie aleasă utilizarea concomitentă a altor medicamente cu potenţial mai scăzut de inducere a

CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Alimentele determină creşterea biodisponibilităţii nilotinibului. Krufton nu trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 4.2 și pct. 4.5) şi trebuie administrat la 2 ore după masă. Nu trebuie să se consume alimente timp de cel puţin o oră după administrarea dozei. Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4.

Pentru pacienţii cu dificultăți de deglutiție, inclusiv pacienți copii și adolescenți care nu pot să înghită capsulele, trebuie utilizate ale medicamente care conțin nilotinib, în locul Krufton.

Insuficienţa hepatică are un efect minor asupra farmacocineticii nilotinib. Administrarea de nilotinib în doză unică de 200 mg a condus la creşteri ale ASC de 35%, 35% şi 19% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi severă, comparativ cu un grup de control format din subiecţi cu funcţie hepaticănormală.

Valoarea estimată a Cmax la starea de echilibru a nilotinib a înregistrat o creştere de 29%, 18% şi, respectiv, 22%. S-au exclus din studiile clinice pacienţii cu valori ale alanin transaminazei (ALT) şi/sau ale aspartat transaminazei (AST)>2,5 ori (sau >5 ori, dacă această creştere este determinată de boală) decât limita superioară a valorilor normale şi/sau cu bilirubinemie totală >1,5 ori decât limita superioară a valorilor normale. Metabolizarea nilotinibului este, în principal, hepatică. De aceea, pacienţii cu insuficienţă hepatică pot prezenta o expunere crescută la nilotinib şi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 4.2).

Lipazemie

S-au observat creşteri ale lipazemiei. Se recomandă efectuarea cu precauţie a tratamentului la pacienţii cu antecedente patologice de pancreatită. În cazul în care creşterile valorii lipazei serice sunt însoţite de simptome abdominale, administrarea nilotinib trebuie întreruptă şi trebuie avute în vedere măsuri diagnostice adecvate pentru a exclude apariţia pancreatitei.

Gastrectomie totală

Biodisponibilitatea nilotinibului poate fi redusă la pacienţii cu gastrectomie totală (vezi pct. 5.2). Trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a acestor pacienţi.

Din cauza posibilei apariţii a sindromului de liză tumorală (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor ridicate de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu nilotinib (vezi pct. 4.8).

La copii au fost observate anomalii ale rezultatelor analizelor de laborator privind creșterile tranzitorii, ușoare până la moderate, ale valorilor aminotransferazei și bilirubinei totale, cu o frecvență mai mare decât la adulți, ceea ce indică un risc mai mare de hepatotoxicitate la copii și adolescenți (vezi pct. 4.8). Funcția hepatică (concentrațiile bilirubinei and transaminazelor hepatice) trebuie monitorizată lunar sau după cum este clinic indicat. Creșterile bilirubinemiei și concentrațiilor transaminazelor hepatice trebuie tratate prin întreruperea temporară a administrării nilotinib, scăderea dozei și/sau întreruperea definitivă a nilotinib (vezi pct. 4.2). Într-un studiu la pacienții copii și adolescenți cu LGC, întârzierea creșterii a fost documentată la pacienții tratați cu nilotinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea atentă a creșterii la pacienții copii și adolescenți tratați cu nilotinib

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (mai puțin de 23 mg) per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nilotinib poate fi administrat în asociere cu factori de creştere hematopoietici, cum este eritropoietina sau factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), dacă acest lucru este indicat clinic.

Nilotinib poate fi administrat în asociere cu hidroxiuree sau anagrelidă, dacă acest lucru este indicat clinic.

Nilotinibul este metabolizat în principal la nivel hepatic, CYP3A4 anticipându-se a fi principala enzimă care contribuie la metabolizarea oxidativă. Nilotinib este, de asemenea, substrat al pompei de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp). Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a nilotinibului absorbit sistemic poate fi influenţată de substanţe care afectează CYP3A4 şi/sau P-gp.

Substanţe care pot să determine creşterea concentraţiei plasmatice ale nilotinibului

Administrarea concomitentă de nilotinib şi imatinib (substrat şi moderator de P-gp şi CYP3A4) a avut un efect uşor inhibitor asupra CYP3A4 şi/sau P-gp. ASC a imatinibului a crescut cu 18 până la 39%, iar ASC a nilotinibului a crescut cu 18 până la 40%. Aceste modificări sunt probabil minore din punct de vedere clinic.

La subiecţii sănătoşi expunerea la nilotinib a crescut de 3 ori în cazul administrării în asociere cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4. Nu trebuie efectuat tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, categorie în care sunt incluse ketoconazolul, itraconazolul, voriconazolul, ritonavirul, claritromicina şi telitromicina (vezi pct. 4.4). De asemenea, poate fi de aşteptat creşterea expunerii la nilotinib în cazul utilizării acestuia concomitent cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4. Trebuie avută în vedere utilizarea concomitentă a altor medicamente care nu inhibă sau inhibă în mică măsură CYP3A4.

Substanţe care pot determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale nilotinibului

Rifampicina, un puternic inductor al CYP3A4, scade Cmax a nilotinibului cu 64% şi reduce ASC a nilotinibului cu 80%. Rifampicina şi nilotnibul nu trebuie utilizate concomitent.

Administrarea concomitentă a altor medicamente care induc CYP3A4 (de exemplu fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul şi preparatele pe bază de sunătoare) poate, de asemenea, determina reducerea expunerii sistemice la nilotinib într-o măsură relevantă clinic. La pacienţii care prezintă indicaţie terapeutică pentru utilizarea inductorilor CYP3A4, trebuie alese alte medicamente cu un potenţial mai scăzut de inducere enzimatică.

Solubilitatea nilotinibului este dependentă de pH, solubilitatea fiind cu atât mai mică, cu cât valoarea pH-ului este mai mare. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat ezomeprazol în doze de 40 mg o dată pe zi, timp de 5 zile, valoarea pH-ului gastric a crescut considerabil, dar absorbţia nilotinibului a înregistrat o scădere moderată (27% reducere a Cmax şi 34% reducere a ASC0-∞). Dacă este necesar, nilotinib poate fi utilizat concomitent cu ezomeprazol sau alţi inhibitori de pompă de protoni.

În cadrul unui studiu pe subiecţi sănătoşi, nu s-a observat nicio modificare semnificativă a farmacocineticii nilotinibului când s-a administrat o doză unică de nilotinib de 400 mg la 10 ore după administrarea famotidinei şi cu 2 ore înainte de aceasta. Prin urmare, când este necesară administrarea concomitentă a blocantului H2, acesta se poate administra cu aproximativ 10 ore înainte de doza de nilotinib şi cu aproximativ 2 după aceasta.

În cadrul studiului menţionat mai sus, nici administrarea unui antiacid (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu/simeticonă) cu 2 ore înainte sau după doza unică de nilotinib de 400 mg nu a modificat farmacocinetica nilotinibului. Prin urmare, dacă este necesar, se poate administra un antiacid cu aproximativ 2 ore înainte de administrarea dozei de nilotinib sau cu aproximativ 2 ore după aceasta.

Substanţe ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de către nilotinib

In vitro, nilotinibul este un inhibitor relativ puternic al CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 şi al

UGT1A1 cu valoarea Ki mai mică pentru CYP2C9 (Ki=0,13 microM).

Un studiu cu doză unică privind interacţiunile între medicamente, efectuat la voluntari sănătoşi, cu administrarea a 25 mg warfarină, un substrat sensibil la CYP2C9 şi 800 mg nilotinib, nu a condus la modificări ale parametrilor farmacocinetici ai warfarinei sau ale farmacodinamicii warfarinei măsurate ca timp de protrombină (TP) şi raport normalizat internaţional (INR). Nu există date la starea de echilibru.

Acest studiu sugerează faptul că o interacţiune clinic semnificativă între medicamentele, nilotinib şi warfarină, este mai puţin probabilă la o doză de până la 25 mg de warfarină. Din cauza lipsei datelor la starea de echilibru, se recomandă controlul parametrilor farmacodinamicii warfarinei (INR sau TP) după iniţierea terapiei cu nilotinib (cel puţin în primele 2 săptămâni).

La pacienţii cu LGC, nilotinibul administrat la o doză de 400 mg de două ori pe zi timp de 12 zile a crescut de 2,6 şi respectiv 2,0 ori expunerea sistemică (ASC şi Cmax) a midazolamului (un substrat al CYP3A4) administrat pe cale orală. Nilotinibul este un inhibitor moderat al CYP3A4. Prin urmare, expunerea sistemică a altor medicamente metabolizate, în principal, de CYP3A4 (de exemplu, anumiţi inhibitori ai reductazei

HMG-CoA) poate creşte când acestea sunt administrate concomitent cu nilotinib. Pot fi necesare monitorizarea şi ajustarea dozei medicamentelor care sunt substraturi CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust (inclusiv şi nu numai alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, fentanil, sirolimus şi tacrolimus) când sunt administrate concomitent cu nilotinib.

Asocierea nilotinib cu statine, care sunt eliminate, în principal, prin intermediul CYP3A4, poate crește potențialul apariției miopatiei induse de statine, inclusiv a rabdomiolizei.

Medicamente antiaritmice şi alte substanţe care pot determina prelungirea intervalului QT

Nilotinibul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii care prezintă sau pot prezenta prelungirea intervalului

QT, în această categorie fiind incluşi acei pacienţi care utilizează medicamente antiaritmice, cum ar fi amiodarona, disopiramida, procainamida, chinidina şi sotalolul, sau alte medicamente care pot determina prelungirea intervalului QT, cum ar fi clorochina, halofantrina, claritromicina, haloperidolul, metadona şi moxifloxacina (vezi pct. 4.4).

Absorbţia şi biodisponibilitatea nilotinib este crescută dacă administrarea acestui medicament se face împreună cu alimente, rezultatul acestei interacţiuni fiind obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 5.2). Nu trebuie să se consume suc de grepfrut sau alte alimente despre care se ştie că inhibă CYP3A4.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepție

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul tratamentului cu nilotinib şi timp de până la două săptămâni după finalizarea tratamentului.

Datele provenite din utilizarea nilotinibului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nilotinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii dacă situaţia clinică a femeii nu necesită tratament cu nilotinib. Dacă se utilizează medicamentul în timpul sarcinii, pacienta trebuie să fie informată despre riscul potenţial la care este expus fătul.

Dacă o femeie tratată cu nilotinib ia în considerare să rămână gravidă, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, în funcție de criteriile de eligibilitate pentru întreruperea tratamentului, conform informațiilor de la pct. 4.2 și 4.4. Există date limitate privind sarcinile la pacientele la care încearcă obținerea remisiunii fără administrarea tratamentului (TFR). Dacă sarcina este planificată în timpul fazei în care nu se administrează tratament, pacienta trebuie informată cu privire la necesitatea posibilă de a reiniția tratamentul cu nilotinib în timpul sarcinii (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu se cunoaşte dacă nilotinibul se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au evidenţiat excreţia nilotinibului în lapte (vezi pct. 5.3). Dat fiind că nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu nilotinib și timp de 2 săptămâni de la administrarea ultimei doze.

Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele (vezi pct. 5.3).

Nilotinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra abilității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Totuși, se recomandă ca pacienţii care prezintă ameţeli, stare de oboseală, tulburări vizuale sau alte reacţii adverse care au potenţial de a afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje în condiţii de siguranţă nu trebuie să efectueze aceste activităţi atâta timp cât reacţiile adverse persistă (vezi pct.

4.8).

Profilul de siguranță se bazează pe datele centralizate de la 3422 pacienți tratați cu nilotinib din 13 studii clinice în indicațiile aprobate: pacienți adulți și copii și adolescenți, recent diagnosticați cu leucemie granulocitară cronică (LGC), cu cromozom Philadelphia pozitiv, în fază cronică (5 studii clinice cu 2414 pacienți), pacienți adulți cu LGC, cu cromozom Philadelphia pozitiv, fază cronică și fază accelerată, cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib (6 studii clinice cu 939 pacienți) și pacienți copii și adolescenți, cu LGC, cu cromozom Philadelphia pozitiv, în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib (2 studii clinic la 69 pacienți). Aceste date centralizate reprezintă 9039,34 pacient-ani de expunere.

Profilul de siguranță al nilotinib este constant în toate indicațiile.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (incidență ≥15%) din datele centralizate de siguranță au fost: erupții cutanate tranzitorii (26,4%), infecție a căilor respiratorii superioare (inclusiv faringită, rinofaringită, rinită) (24,8%), cefalee (21,9%), hiperbilirubinemie (inclusiv creșterea concentrației bilirubinei sanguine) (18,6%), artralgie (15,8%), fatigabilitate (15,4%), greață (16,8%), prurit (16,7%) și trombocitopenie (16,4%).

Listă tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse din studii clinice și raportări de după punerea pe piață (Tabelul 3) sunt enumerate în funcție de sistemul MedDRA pe aparate, sisteme și organe și după categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând convenția următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3 Reacții adverse

Foarte frecvente: Infecții ale căilor respiratorii superioare (inclusiv faringită, rinofaringită, rinită)

Frecvente: Foliculită, bronșită, candidoză (inclusiv candidoză orală), pneumonie, gastroenterită, infecție a căilor urinare

Mai puţin frecvente: Infecție cu virusul herpes, abces anal, candidoză (infecție cu Candida), furuncul, septicemie, abces subcutanat, tinea pedis (piciorul atletului sau ciuperca piciorului)

Rare: Reactivarea hepatitei B

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Mai puțin frecvente: Papilom cutanat

Rare: Papilom bucal, paraproteinemie

Foarte frecvente: Anemie, trombocitopenie

Frecvente: Leucopenie, leucocitoză, neutropenie, trombocitopenie

Mai puţin frecvente: Eozinofilie, neutropenie febrilă, limfopenie, pancitopenie

Mai puțin frecvente: Hipersensibilitate

Foarte frecvente: Întârzieri de creștere

Frecvente: Hipotiroidism

Rare: Hiperparatiroidism secundar, tiroidită

Frecvente: Dezechilibru electrolitic (inclusiv hipomagnezemie, hiperkaliemie, hipokaliemie, hiponatremie, hipocalcemie, hipercalcemie, hiperfosfatemie), diabet zaharat, hiperglicemie, apetit alimentar scăzut, gută, hiperuricemie, hipofosfatemie (inclusiv concentraţie sanguină redusă de fosfor)

Mai puţin frecvente: Deshidratare, creştere a apetitului alimentar, dislipidemie, hipoglicemie

Rare: Tulburare de apetit alimentar, sindrom de liză tumorală

Frecvente: Depresie, insomnie, anxietate

Mai puțin frecvente: Amnezie, stare de confuzie, dezorientare

Rare: Disforie

Foarte frecvente: Cefalee

Frecvente: Ameţeli, hipoestezie, parestezie, migrenă

Mai puţin frecvente: Accident vascular cerebral, hemoragie intracraniană/cerebrală, accident vascular cerebral ischemic, accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, infarct cerebral, pierdere a conştienţei (inclusiv sincopă), tremor, tulburări de atenţie, hiperestezie, dizestezie, letargie, neuropatie periferică, sindromul picioarelor neliniștite (boala Willis-Ekbom), paralizie facială

Rare: Stenoza arterei bazilare, edem cerebral, nevrită optică

Frecvente: Conjunctivită, keratoconjunctivită sicca (inclusiv xeroftalmie), iritație oculară, hiperemie (sclerală, conjunctivală, oculară), vedere încețoșată

Mai puţin frecvente: Afectare oculară, hemoragie conjunctivală, acuitate vizuală diminuată, edem la nivelul pleoapelor, blefarită, fotopsie, conjunctivită alergică, diplopie, hemoragie oculară, durere oculară, prurit ocular, tumefiere oculară, afecțiuni ale corneei, edem periorbital, fotofobie

Rare: Corioretinopatie, edem papilar

Frecvente: Vertij, otalgie, tinitus

Mai puțin frecvente: Afectare a azului (hipoacuzie)

Frecvente: Angină pectorală, aritmie (inclusiv bloc atrioventricular, flutter, extrasistole ventriculare, tahicardie, fibrilaţie atrială, bradicardie), palpitaţii, interval QT prelungit, boală arterială coronariană

Mai puţin frecvente: Infarct miocardic, murmur cardiac, exudat pericardic, insuficiență cardiacă, disfuncție diastolică, bloc de ramură stângă, pericardită

Rare: Cianoză, fracție de ejecție redusă

Cu frecvenţă Disfuncţie ventriculară necunoscută:

Frecvente: Hipertensiune arterială, eritem facial tranzitoriu, boală ocluzivă arterială periferică

Mai puţin frecvente: Criză hipertensivă, claudicaţie intermitentă, stenoză arterială periferică, stenoza arterei periferice, hematom, arterioscleroză, hipotensiune arterială, tromboză

Rare: Șoc hemoragic

Foarte frecvente: Tuse

Frecvente: Dispnee, dispnee de efort, epistaxis, durere oro-faringiană

Mai puţin frecvente: Edem pulmonar, exudat pleural, boală pulmonară interstiţială, pleurodinie, pleurezie, iritaţie faringiană, disfonie, hipertensiune pulmonară, wheezing

Rare: Durere faringo-laringiană

Foarte frecvente: Greață, durere în partea superioară a abdomenului, constipație, diaree, vărsături

Frecvente: Pancreatită, disconfort abdominal, distensie abdominală, flatulenţă, durere abdominală, dispepsie, gastrită, reflux gastro-esofagian, hemoroizi, stomatită

Mai puţin frecvente: Hemoragie gastro-intestinală, melenă, ulceraţii bucale, durere esofagiană, xerostomie, sensibilitatea dinţilor (hiperestezie dentară), disgeuzie, enterocolită, ulcer gastric, gingivită, hernie hiatală, hemoragie rectală

Rare: Perforaţie a ulcerului gastro-intestinal, hematemeză, ulcer esofagian, esofagită ulcerativă, hemoragie retroperitoneală, subileus

Foarte frecvente: Hiperbilirubinemie (inclusiv concentraţii sanguine crescute ale bilirubinei)

Frecvente: Valori anormale ale funcţiei hepatice

Mai puţin frecvente: Hepatotoxicitate, hepatită toxică, icter, colestază, hepatomegalie

Foarte frecvente: Erupții cutanate tranzitorii, prurit, alopecie

Frecvente: Transpiraţii nocturne, eczemă, urticarie, hiperhidroză, contuzie, acnee, dermatită (inclusiv alergică, exfoliativă şi acneiformă), xerodermie, eritem

Mai puţin frecvente: Erupţie cutanată exfoliativă, erupţie determinată de medicamente, durere la nivelul pielii, echimoze, edem facial, vezicule, chisturi la nivelul pielii, eritem nodos, hiperkeratoză, peteșii, fotosensibilitate, psoriazis, modificare a culorii tegumentelor, exfoliere cutanată, hiperpigmentare a pielii, hipertrofie cutanată, ulceraţii cutanate

Rare Eritem polimorf, eritrodisestezie palmo-plantară (sindromul mână-picior), hiperplazie a glandelor sebacee, atrofie tegumentară

Foarte frecvente: Mialgie, artralgie, dorsalgie, durere la nivelul extremităților

Frecvente: Durere musculo-scheletică toracică, durere musculo-scheletică, cervicalgie, slăbiciune musculară, spasme musculare, durere la nivelul oaselor

Mai puţin frecvente: Rigiditate musculoscheletică, tumefiere articulară, artrită, durere în flanc

Frecvente: Polakiurie, disurie

Mai puţin frecvente: Micţiune imperioasă, nicturie, cromaturie, hematurie, insuficiență renală, incontinență urinară

Frecvente: Disfuncție erectilă, menoragie

Mai puţin frecvente: Mastodinie, ginecomastie, disfuncţie erectilă, edem la nivelul mamelonului

Rare: Indurație la nivelul sânului

Foarte frecvente: Fatigabilitate, pirexie

Frecvente: Durere toracică (inclusiv durere toracică necardiacă), durere, disconfort toracic, stare generală de rău, astenie și edem periferic, frisoane, sindrom asemănător gripei

Mai puţin frecvente: Edem facial, edeme gravitaţionale, frisoane, senzaţie de modificare a temperaturii corpului (inclusiv senzaţie de căldură, senzaţie de frig), edem localizat

Rare: Moarte subită

Foarte frecvente: Valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale lipazei

Frecvente: Valori scăzute ale hemoglobinei, valori crescute ale amilazemiei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale concentraţiei plasmatice de fosfatază alcalină, creşterea concentraţiei plasmatice a gamma-glutamiltransferazei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatininfosfokinazei, pierdere în greutate, creştere în greutate, valori crescute ale creatininei, valori crescute ale colesterolului total

Mai puţin frecvente: Valori crescute ale concentraţiei plasmatice a lactat dehidrogenazei, valori crescute ale uremiei, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a bilirubinei neconjugate, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a hormonului paratiroidian, valori crescute ale concentraţiei plasmatice a trigliceridelor, valori crescute ale globulinelor, valori crescute ale colesterolului (inclusiv lipoproteine de mică și mare densitate), valori crescute ale troponinei

Rare: Valori scăzute ale glicemiei sanguine, valori crescute ale insulinei, valori scăzute ale insulinei și valori scăzute ale peptidului C

Moarte subită

Au fost raportate cazuri mai puţin frecvente (0,1 până la 1%) de moarte subită în cadrul studiilor clinice cu

Krufton şi/sau în cadrul programelor de utilizare umanitară, la pacienţii cu LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică sau fază accelerată, cu antecedente de boală cardiacă sau factori semnificativi de risc cardiac (vezi pct. 4.4.).

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.

Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Siguranța nilotinib la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și <18 ani) cu LGC, cu cromozom Philadelphia, în fază cronică (n=58), a fost investigată într-un studiu principal pe o perioadă de 60 luni (vezi pt. 5.1). La pacienții copii și adolescenți, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor observate au corespuns, în general, celor observate la adulți, cu excepția anomaliilor de laborator, hiperbilirubinemiei/creșterea valorilor bilirubinei sanguine (gradul 3/4: 10,3%) și creșterilor concentrațiilor transaminazelor (AST gradul 3/4: 1.7%, ALT gradul 3/4: 12,1%), care au fost raportate ca având o frecvență mai mare decât la pacienții adulți. Pe durata tratamentului trebuie monitorizate concentrațiile bilirubinei și transaminazelor hepatice (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Întârzierea creșterii la pacienții copii și adolescenți

Într-un studiu efectuat la pacienții copii și adolescenți cu LGC, cu o expunere mediană de 51,9 luni la pacienții recent diagnosticați și 59,9 luni la pacienții cu LGC Ph+ rezistenți la imatinib/dasatinib sau intoleranți la imatinib, întârzierea creșterii (depășind minimum două linii procentuale față de valoarea inițială) a fost observată la opt pacienți: cinci (8,6%) au depășit două linii procentuale față de valoarea inițială și trei (5,2%) au depășit trei linii procentuale față de valoarea inițială. Evenimentele legate de întârzierea creșterii a fost raportată la 3 pacienți (5,2%). Se recomandă o monitorizare atentă a creșterii la pacienții copii și adolescenți tratați cu nilotinib (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.

web-site: www.anm.ro.

Au fost raportate cazuri izolate de supradozaj intenţionat în care a fost ingerat un număr nespecificat de capsule de nilotinib concomitent cu alcool etilic şi alte medicamente. Evenimentele au inclus neutropenie, vărsături şi somnolenţă. Nu au fost raportate modificări ale ECG sau hepatotoxicitate. Rezultatele au fost raportate pe măsură ce au fost înregistrate.

În cazul producerii unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament adecvat de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: Substanţe antineoplazice, inhibitori ai tirozin-kinazei BCR-ABL, codul ATC:

L01EA03.

Nilotinib este un inhibitor potent al activităţii tirozin kinazice a subunităţii ABL din cadrul oncoproteinei

BCR-ABL atât în cadrul liniilor celulare cât şi în cadrul celulelor leucemice primare care prezintă cromozomul Philadelphia. Substanţa activă se leagă cu afinitate înaltă de situsul de legare a ATP-ului în aşa fel încât aceasta este un inhibitor potent al variantei sălbatice a BCR-ABL şi îşi menţine activitatea şi asupra formelor mutante 32/33 ale BCR-ABL rezistente la imatinib. Drept consecinţă a acestui mod biochimic de acţiune, nilotinibul inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza în cadrul liniilor celulare şi în cadrul celulelor leucemice primare care prezintă cromozomul Philadelphia ale pacienţilor cu LGC. În cadrul modelelor de studiu realizate la şoareci cu LGC, nilotinibul, administrat pe cale orală ca monoterapie, reduce încărcarea tumorală şi prelungeşte perioada de supravieţuire.

Nilotinib nu are niciun efect sau are efect minor asupra majorităţii celorlalte protein kinaze studiate, inclusiv

Src, cu excepţia kinazelor receptorilor PDGF, KIT şi Ephrin, pe care le inhibă în cazul atingerii unor concentraţii cuprinse în intervalul celor obţinute după administrarea orală a dozelor terapeutice recomandate pentru tratamentul LGC (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4 Profilul kinazic al nilotinibului (CI50 ale fosforilării nM)

BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210

Studii clinice privind LGC recent diagnosticată, în fază cronică

A fost efectuat un studiu deschis, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a se stabili eficacitatea nilotinib în comparaţie cu imatinib la 846 de pacienţi adulţi cu LGC, cu cromozom Philadelphia, recent diagnosticată, confirmată citogenetic, în fază cronică. Pacienţii se aflau la şase luni de la stabilirea diagnosticului şi nu fuseseră trataţi anterior, cu excepţia administrării de hidroxiuree şi/sau anagrelidă.

Pacienţii au fost randomizaţi 1:1:1 pentru a li se administra nilotinib 300 mg de două ori pe zi (n=282), nilotinib 400 mg de două ori pe zi (n=281) sau imatinib 400 mg o dată pe zi (n=283). Randomizarea a fost stratificată prin scorul de risc Sokal la data stabilirii diagnosticului.

Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele trei braţe de tratament. Vârsta mediană a fost de 47 de ani în ambele braţe de tratament cu nilotinib şi de 46 de ani în braţul de tratament cu imatinib, cu 12,8%, 10,0% şi 12,4% dintre pacienţi cu vârsta ≥65 ani în braţele de tratament cărora li s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, nilotinib 400 mg de două ori pe zi, respectiv imatinib 400 mg o dată pe zi. Numărul de pacienţi de sex masculin a fost puţin mai mare decât numărul de paciente (56,0%, 62,3% şi 55,8%, în braţul de tratament căruia i s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 400 mg de două ori pe zi, respectiv imatinib 400 mg o dată pe zi). Mai mult de 60% dintre toţi pacienţii au fost albi şi 25% dintre toţi pacienţii au fost asiatici.

Data analizei primare a informaţiilor a fost la finalizarea celor 12 luni de tratament de către toţi cei 846 de pacienţi (sau la întreruperea prematură a acestuia). Analizele ulterioare reflectă momentul în care pacienţii au finalizat 24, 36, 48, 60 și 72 de luni de tratament (sau l-au întrerupt prematur). Durata mediană a tratamentului a fost de aproximativ 70 de luni în grupele de tratament în care s-a administrat nilotinib și de 64 luni în grupa de tratament în care s-a administrat imatinib. Intensitatea mediană a dozei a fost de 593 mg/zi pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 772 mg/zi pentru nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 400 mg/zi pentru imatinib 400 mg o dată pe zi. Studiul este în curs.

Criteriul final de evaluare principal privind eficacitatea a fost răspunsul molecular major (RMM) la 12 luni.

RMM a fost definit ca ≤0,1% BCR-ABL/ABL% conform scării internaţionale (SI) măsurate prin RQ-PCR, care corespunde unei reduceri ≥3 log a transcript BCR-ABL faţă de valoarea iniţială standardizată. Rata

RMM la 12 luni a fost semnificativ mai mare din punct de vedere statistic pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi (44,3% faţă de 22,3%, p<0,0001). Rata RMM la 12 luni a fost, de asemenea, semnificativ mai mare din punct de vedere statistic pentru nilotinib 400 mg de două ori pe zi în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi (42,7% faţă de 22,3%, p<0,0001).

Ratele RMM la 3, 6, 9 şi 12 luni au fost 8,9%, 33,0%, 43,3% şi 44,3% pentru nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 5,0%, 29,5%, 38,1% şi 42,7% pentru nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 0,7%, 12,0%, 18,0% şi 22,3% pentru imatinib 400 mg o dată pe zi.

Rata RMM la 12, 24, 36, 48, 60 și 72 de luni este prezentată în Tabelul 5.

Tabelul 5 Rata RMM Nilotinib Nilotinib Imatinib 300 mg de două ori pe zi 400 mg de două ori pe 400 mg o dată pe zi n=282 (%) zi n=283 n=281 (%) (%)

RMM la 12 luni

Răspuns (IÎ 95%) 44,31 (38,4; 50,3) 42,71 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)

RMM la 24 luni

Răspuns (IÎ 95%) 61,71 (55,8; 67,4) 59,11 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)

RMM la 36 luni2

Răspuns (IÎ 95%) 58,51 (52,5; 64,3) 57,31 (51,3; 63,2) 38,5 (32,8; 44,5)

RMM la 48 luni3

Răspuns (IÎ 95%) 59,91 (54,0; 65,7) 55,2 (49,1; 61,1) 43,8 (38,0; 49,8)

RMM la 60 luni4

Răspuns (IÎ 95%) 62,8 (56,8; 68,4) 61,2 (55,2; 66,9) 49,1 (43,2; 55,1)

RMM la 72 luni5

Răspuns (IÎ 95%) 52,5 (46,5; 58,4) 57,7 (51,6; 63,5) 41,7 (35,9; 47,7) 1 Valoarea p test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pentru rata de răspuns (comparativ cu imatinib 400 mg) <0,0001 2 Numai pacienţii care au fost în RMM la un anumit moment sunt incluşi ca subiecţi la acel moment. Un total de 199 (35,2%) dintre toţi pacienţii nu a putut fi evaluat din punctul de vedere al RMM la 36 de luni (87 în grupul nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi 112 în grupul imatinib) din cauza evaluărilor PCR lipsă/care nu pot fi efectuate (n=17), transcripturi atipice la momentul iniţial (n=7) sau oprirea tratamentului înainte de luna 36 (n=175). 3 Numai pacienţii care au fost în RMM la un anumit moment sunt incluşi ca subiecţi la acel moment. Un total de 305 (36,1%) dintre toţi pacienţii nu a putut fi evaluat din punctul de vedere al RMM la 48 de luni (98 în grupul nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 88 în grupul imatinib 400 mg de două ori pe zi şi 119 în grupul imatinib) din cauza evaluărilor PCR lipsă/care nu pot fi efectuate (n=18), transcripturi atipice la momentul iniţial (n=8) sau oprirea tratamentului înainte de luna 48 (n=279). 4 Numai pacienţii care au fost în RMM la un anumit moment sunt incluşi ca subiecţi la acel moment. Un total de 322 (38,1%) dintre toţi pacienţii nu a putut fi evaluat din punctul de vedere al RMM la 60 de luni (99 în grupul nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 93 în grupul imatinib 400 mg de două ori pe zi şi 130 în grupul imatinib) din cauza evaluărilor PCR lipsă/care nu pot fi efectuate (n=9), transcripturi atipice la momentul iniţial (n=8) sau oprirea tratamentului înainte de luna 60 (n=305). 5 Numai pacienții care au fost în RMM la un anumit moment sunt incluși ca subiecţi la acel moment. Un total de 395 (46,7%) dintre toți pacienții nu a putut fi evaluat din punctul de vedere al RMM la 72 luni (130 în grupul în care s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 110 în grupul în care s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi și 155 în grupul în care s-a administrat nilotinib) din cauza evaluărilor

PCR lipsă/care nu pot fi efectuate (n=25), transcripturi atipice la momentul iniţial (n=8) sau oprirea tratamentului înainte de luna 72 (n=362).

Ratele RMM în funcţie de diferitele momente (inclusiv pacienţi care au atins RMM la sau înainte de acele momente ca subiecţi) sunt prezentate la incidenţa cumulativă a RMM (vezi Figura 1).

Figura 1 Incidenţa cumulativă a RMM

Pentru toate grupele de risc Sokal, ratele RMM la toate momentele au fost în mod constant mai mari pentru cele două grupuri în cadrul cărora s-a administrat nilotinib decât pentru grupul în cadrul căruia s-a administrat imatinib.

În cadrul unei analize retrospective, 91% (234/258) dintre pacienţii cărora li s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi au atins niveluri BCR-ABL ≤10% la 3 luni de tratament comparativ cu 67% (176/264) dintre pacienţii cărora li s-a administrat imatinib 400 mg o dată pe zi. Pacienţii cu niveluri BCR-ABL ≤10% la 3 luni de tratament au prezentat o rată mai mare a supravieţuirii totale la 72 de luni comparativ cu cei care nu au atins acest nivel de răspuns molecular (94,5% comparativ cu 77,1% [p=0,0005]).

Pe baza analizei Kaplan-Meier a timpului până la primul RMM, probabilitatea atingerii RMM la diverse momente din timp a fost mai mare atât pentru nilotinib la 300 mg, cât şi 400 mg de două ori pe zi în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi (RR=2,17 şi valoare logaritmică stratificată a p<0,0001 între nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi imatinib 400 mg o dată pe zi, RR=1,88 şi valoare logaritmică stratificată a p<0,0001 între nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi imatinib 400 mg o dată pe zi).

Proporţia de pacienţi care au avut un răspuns molecular de ≤0,01% şi ≤0,0032% în funcţie de SI la diferite momente este prezentată în Tabelul 6, iar proporţia de pacienţi care au avut un răspuns molecular de ≤0,01% şi ≤0,0032% în funcţie de SI în funcţie de diferitele momente este prezentată în Figurile 2 şi 3. Răspunsurile moleculare de ≤0,01% şi ≤0,0032% în funcţie de SI corespunde unei reduceri ≥4 log, respectiv unei reduceri ≥4,5 log a transcript BCR-ABL faţă de valoarea iniţială standardizată.

Tabelul 6 Proporţiile de pacienţi care au avut un răspuns molecular de ≤0,01% (reducere 4 log) şi ≤0,0032% (reducere 4,5 log) Nilotinib Nilotinib Imatinib 300 mg de două ori pe zi 400 mg de două ori pe zi 400 mg o dată pe zi n=283 n=282 n=281 (%) (%) (%) ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032% ≤0,01% ≤0,0032%

La 12 luni 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4

La 24 luni 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8

La 36 luni 29,4 13,8 23,8 12,4,1 8,1

La 48 luni 33,0 16,3 29,9 17,9,8 10,2

La 60 luni 47,9 32,3 43,4 29,5 31,9,8

La 72 luni 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0

Figura 2 Incidenţa cumulativă a răspunsului molecular de ≤0,01% (reducere 4 log)

Figura 3 Incidenţa cumulativă a răspunsului molecular de ≤0,0032% (reducere 4,5 log)

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier privind perioada până la atingerea primului RMM, proporţiile de pacienţi care au menţinut răspunsul timp de 72 de luni dintre pacienţii care au atins RMM au fost 92,5% (IÎ 95%:

88,6-96,4%) din grupul căruia i s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 92,2% (IÎ 95%: 88,5-95,9%) din grupul căruia i s-a administrat nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 88,0% (IÎ 95%: 83,0-93,1%) din grupul căruia i s-a administrat imatinib 400 mg o dată pe zi.

Răspunsul citogenetic complet (CCyR) a fost definit la 0% Ph+ metafaze la nivelul măduvei osoase pe baza unui număr minim de 20 metafaze evaluate. Cea mai bună rată CCyR până la 12 luni (inclusiv pacienţi care au atins CCyR la sau înainte de momentul 12 luni ca subiecţi) a fost statistic mai mare atât pentru nilotinib 300 mg, cât şi pentru 400 mg de două ori pe zi, în comparaţie cu imatinib 400 mg o dată pe zi, vezi Tabelul 7.

Rata CCyR până la24 de luni (include pacienţi care au atins CCyR la sau înainte de 24 de luni ca pacienţicare au răspuns la tratament) a fost mai mare din punct de vedere statistic la ambelegrupuri cărora li s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi comparativ cu grupul căruia i s-a administrat 400 mg o dată pe zi.

Tabelul 7 Cea mai bună rată a CCyR Nilotinib 300 mg de Nilotinib 400 mg de Imatinib 400 mg o două două dată pe ori pe zi ori pe zi zi n=282 (%) n=281 (%) n=283 (%)

Până la 12 luni

Răspuns (IÎ 95%) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)

Fără răspuns 19,9 22,1 35,0

Valoare p test CMH pentru rata de <0,000,0005 răspuns (faţă de imatinib 400 mg o dată pe zi)

Până la 24 luni

Răspuns (IÎ 95%) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)

Fără răspuns 13,5,3 23,0

Valoare p test CMH pentru rata de 0,0018 0,0160 răspuns (faţă de imatinib 400 mg o dată pe zi)

Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, proporţiile de pacienţi care au menţinut răspunsul timp de 72 de luni dintre pacienţii care au atins CCyR au fost 99,1% (IÎ 95%: 97,9-100%) din grupul căruia i s-a administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 98,7% (IÎ 95%: 97,1-100%) din grupul căruia i s-a administrat nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 97,0% (IÎ 95%: 94,7-99,4%) din grupul căruia i s-a administrat imatinib 400 mg o dată pe zi.

Evoluţia la faza accelerată (FA) sau faza de criză blastică (CB) în timpul tratamentului este definită ca perioada de timp de la data randomizării până la prima evoluţie documentată a bolii la faza accelerată sau faza de criză blastică sau deces din cauza LGC.Evoluţia la faza accelerată sau faza de criză blastică a fost observată la un total de 17 pacienţi: 2 pacienţi cărora li s-au administrat nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 3 pacienţi cărorali s-au administrat nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 12 pacienţi cărora li s-au administrat imatinib 400 mg o dată pe zi. Ratele estimate de pacienţi fără evoluţia bolii la faza accelerată sau faza de criză blastică la 72 de luni au fost de 99,3%, 98,7%, respectiv 95,2% (RR=0,1599 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0059 între nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi imatinib o dată pe zi, RR=0,2457 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0185 între nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi imatinib o dată pe zi). Nu au fost raportate noi evenimente de evoluţie a FA/CB după analiza la 2 ani.

Incluzând evoluţia clonală drept criteriu al evoluţiei bolii, un total de 25 de pacienţi a evoluat la faza accelerată sau faza de criză blastică în timpul tratamentului până la data centralizării (3 din grupul de tratament cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 5 din grupul de tratament cu nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 17 din grupul de tratament cu imatinib 400 mg o dată pe zi). Ratele estimate ale pacienţilor fără evoluţia bolii, la faza accelerată sau faza de criză blastică, inclusiv evoluţia clonală la 72 de luni au fost 98,7%, 97,9%, respectiv 93,2% (RR=0,1626 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0009 între nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi imatinib o dată pe zi, RR = 0,2848 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0085 între nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi imatinib o dată pe zi).

Un total de 55 de pacienţi au decedat în timpul tratamentului sau în timpul perioadei de urmărire după întreruperea tratamentului (21 din grupul de tratament cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 11 din grupul de tratament cu nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 23 din grupul de tratament cu imatinib 400 mg o dată pe zi). Douăzeci şi şase (26) din aceste 55 de decese au fost legate de LGC (6 din grupul de tratament cu nilotinib 300 mg de două ori pe zi, 4 din grupul de tratament cu nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi 16 din grupul de tratament cu imatinib 400 mg o dată pe zi). Ratele estimate de pacienţi în viaţă la 72 de luni au fost 91,6%, 95,8%, respectiv 91,4% (RR=0,8934 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,7085 între nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi imatinib, RR=0,4632 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0314 între nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi imatinib). Luând în considerare numai decesele cauzate de LGC ca evenimente, ratele estimate de supravieţuire totală la 72 de luni au fost de 97,7%, 98,5%, respectiv 93,9% (RR=0,3694 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0302 între nilotinib 300 mg de două ori pe zi şi imatinib, RR=0,2433 şi valoare logaritmică stratificată a p=0,0061 între nilotinib 400 mg de două ori pe zi şi imatinib).

Studii clinice privind LGC care prezintă rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, în fază cronică şi fază accelerată

S-a efectuat un studiu de Fază II, deschis, necontrolat, multicentric pentru a se determina eficacitatea nilotinib la pacienţii adulți cu LGC, care prezentau rezistenţă sau intoleranţă la imatinib, cu braţe separate de tratament pentru faza cronică şi pentru faza accelerată a bolii. Evaluarea eficacităţii s-a făcut pe baza datelor obţinute de la 321 de pacienţi înrolaţi în FC şi de la 137 de pacienţi înrolaţi în FA. Valoarea mediană a duratei de tratament a fost de 561 zile pentru pacienţii în FC şi 264 zile pentru pacienţii în FA (vezi Tabelul 8). S-a administrat Krufton în mod continuu (de două ori pe zi la 2 ore după masă şi fără a se consuma alimente timp de cel puţin o oră după administrare) cu excepţia cazurilor în care au existat semne ale unui răspuns terapeutic inadecvat sau ale progresiei bolii. Doza a fost de 400 mg de două ori pe zi şi s-a permis creşterea dozei la 600 mg de două ori pe zi.

Tabelul 8 Durata de expunere la nilotinib Faza cronică n=321 Faza accelerată n=137

Valoarea mediană a duratei terapiei 5664 exprimată în zile (196-852) (115-595) (între a 25-a şi a 75-a percentilă)

În categoria de rezistenţă la imatinib s-au inclus cazurile de lipsă de obţinere a unui răspuns hematologic complet (în decurs de 3 luni), a unui răspuns citogenetic complet (în decurs de 6 luni) sau a unui răspuns citogenetic major (în decurs de 12 luni) sau de progresie a bolii după obţinerea anterioară a unui răspuns citogenetic sau hematologic. În categoria de rezistenţă la imatinib s-au inclus şi cazurile de întrerupere a administrării imatinibului datorită manifestărilor toxice apărute şi care nu prezentau răspuns citogenetic major în momentul înrolării în studiu.

În general, 73% dintre pacienţi prezentau rezistenţă la imatinib, în timp ce 27% prezentau intoleranţă la imatinib. Majoritatea acestor pacienţi prezentau un istoric îndelungat al LGC şi de tratament anterior intensiv cu alte medicamente antineoplazice, inclusiv imatinib, hidroxiuree, interferon, iar unii au prezentat chiar eşec terapeutic al transplantului de organ (Tabelul 9). Cea mai mare valoare mediană a dozei anterioare de imatinib a fost de 600 mg/zi. Cea mai mare doză anterioară de imatinib a fost de ≥600 mg/zi în cazul a 74% din totalul pacienţilor, la 40% dintre pacienţi administrându-se doze de imatinib de ≥800 mg/zi.

Tabelul 9 Caracteristicile istoricului LGC Faza cronică (n=321) Faza accelerată (n=137)*

Valoarea mediană a duratei din momentul 58 71 diagnosticului exprimată în luni (5-275) (2-298) (interval)

Imatinib Rezistenţă 226 (70%) 109 (80%) Intoleranţă fără RCM 95 (30%) 27 (20%)

Valoarea mediană a duratei de 975 857 tratament cu imatinib exprimată în zile (519-1488) (424-1497) (între a 25-a şi a 75-a percentilă)

Tratament anterior cu hidroxiuree 83% 91%

Tratament anterior cu interferon 58% 50%

Transplant anterior de măduvă osoasă 7% 8%

* Informaţii lipsă privind starea de rezistenţă/intoleranţă la imatinib pentru un pacient.

Pentru categoria de pacienţi aflaţi în FC, obiectivul principal a fost răspunsul citogenetic major (RCM), definit ca eliminarea (RCC, răspuns citogenetic complet) sau reducerea semnificativă de <35% a metafazelor Ph+ (răspuns citogenetic parţial) din celulele hematopoietice Ph+. Pentru categoria de pacienţi aflaţi în FC, răspunsul hematologic complet (RHC) a fost evaluat ca obiectiv secundar. Pentru categoria de pacienţi aflaţi în FA, obiectivul principal a fost răspunsul hematologic (RH) general confirmat, definit fie ca răspuns hematologic complet, fie ca lipsa semnelor de leucemie sau trecerea pacientului în fază cronică.

Faza cronică

Rata RCM la cei 321 de pacienţi aflaţi în FC a fost de 51%. La majoritatea celor care au prezentat răspuns terapeutic, RCM a fost obţinut rapid, în decurs de 3 luni (mediana 2,8 luni) după începerea tratamentului cu nilotinib şi a fost susţinut. Valoarea mediană a duratei de obţinere a RCC a fost puţin peste 3 luni (valoarea mediană 3,4 luni). Dintre pacienţii care au obţinut RCM, 77% (IÎ 95%: 70% - 84%) au menţinut răspunsul la 24 luni. Valoarea mediană a duratei de obţinere a RCM nu a fost atinsă. Dintre pacienţii care au obţinut

RCC, 85% (IÎ 95%: 78% - 93%) au menţinut răspunsul la 24 luni. Valoarea mediană a duratei de obţinere a

RCC nu a fost atinsă. La pacienţii care prezentau RHC în momentul iniţial RCM s-a obţinut mai repede (1,9 luni faţă de 2,8 luni). Dintre pacienţii care în momentul iniţial se aflau în FC, dar nu prezentau RHC, la 70% s-a obţinut RHC, valoarea mediană a duratei de obţinere a RHC a fost de 1 lună, iar valoarea mediană a duratei RHC a fost de 32,8 luni. Rata estimată totală de supravieţuire la 24 de luni la pacienţii LGC-FC a fost de 87%.

La cei 137 de pacienţi aflaţi în FA, rata medie a RH confirmat a fost de 50%. La majoritatea celor care au prezentat răspuns terapeutic, RH a fost obţinut rapid după începerea tratamentului cu nilotinib (mediana 1,0 lună) şi a fost durabil (mediana duratei confirmată a RH a fost de 24,2 luni). Dintre pacienţii care au obţinut

RH, 53% (IÎ95%: 39% - 67%) au menţinut răspunsul la 24 luni. Rata RCM a fost de 30% iar mediana timpului până în momentul obţinerii răspunsului a fost de 2,8 luni. Dintre pacienţii care au obţinut RCM, 63% (IÎ95%: 45% - 80%) au menţinut răspunsul la 24 luni. Mediana duratei de obţinere a RCM a fost de 32,7 luni. Rata estimată totală de supravieţuire la 24 de luni la pacienţii LGC-FC a fost de 70%.

Ratele răspunsurilor din cadrul celor două braţe de tratament sunt raportate în Tabelul 10.

Tabelul 10 Răspuns în LGC (Cea mai bună rată Fază cronică Accelerată de răspuns)

Intoleranţă Rezistenţă Total Intoleranţă Rezistenţă Total* (n=237) (n=95) (n=226) (n=321) (n=27) (n=109)

Răspuns hematologic (%)

Total (IÎ 95%) - - - 48 (29-68) 51 (42-61) 50 (42-59)

Complet 87 (74-94) 65 (56-72) 701 (63-76) 37 28 30

ASL - - - 7 10 9

Revenire la faza - - 4 13 11 cronică

Răspuns citogenetic (%)

Major (IÎ 95%) 57 (46-67) 49 (42-56) 51 (46-57) 33 (17-54) 29 (21-39) 30 (22-38)

Complet Parţial 41 35 37 22 19 20 16 14 15 10 10

ASL = absenţa semnelor de leucemie/răspuns medular 14 pacienţi aflaţi în FC au prezentat RHC în momentul iniţial şi, de aceea, nu au fost evaluabili din punct de vedere al răspunsului hematologic complet

* Informaţii lipsă privind starea de rezistenţă/intoleranţă la imatinib pentru un pacient.

Datele privind eficacitatea administrării la pacienţii cu LGC-CB nu sunt disponibile. Cele două braţe de tratament s-au inclus, de asemenea, în studiul de Fază II efectuat pentru investigarea nilotinib la un grup de pacienţi aflaţi în FC şi FA cărora li s-a efectuat tratament anterior intensiv, alcătuit din mai multe terapii care au inclus un medicament inhibitor de tirozin kinază în asociere cu imatinib. Dintre aceşti pacienţi 30/36 (83%) prezentau rezistenţă dar nu intoleranţă. La 22 de pacienţi aflaţi în FC, la care sa evaluat eficacitatea terapeutică, nilotinib a determinat o rată a RCM de 32% şi o rată a RHC de 50%. La 11 pacienţi aflaţi în FA, la care s-a evaluat eficacitatea terapeutică, tratamentul a determinat o rată medie a RH de 36%.

După eşecul terapiei cu imatinib, la 42% dintre pacienţii cu LGC în FC şi la 54% dintre pacienţii cu LGC în

FA, care au fost investigaţi pentru evidenţierea mutaţiilor, s-au observat 24 mutaţii diferite ale BCR-ABL. S-a demonstrat eficacitatea nilotinib la pacienţii care prezentau diverse mutaţii ale BCR-ABL asociate cu rezistenţă la imatinib, cu excepţia celor care prezentau mutaţia T315I.

Întreruperea tratamentului la pacienți adulți cu LGC Ph+, în fază cronică, care au fost tratați cu nilotinib ca terapie de primă linie și care au obținut un răspuns molecular profund, susținut

Într-un studiu deschis, cu un singur braț de tratament, 215 pacienți adulți cu LGC Ph+, în fază cronică, tratați cu nilotinib ca tratament de primă linie timp de ≥2 ani, care au obținut MR4,5, conform măsurătorilor efectuate cu testul Molecular MD MRDx BCR-ABL, au fost înrolați pentru a continua tratamentul cu nilotinib timp de încă 52 săptămâni (faza de consolidare cu nilotinib). 190 din 215 pacienți (88,4%) au intrat în faza TFR după obținerea unui răspuns molecular profund, susținut, în timpul fazei consolidate, definit conform criteriilor următoare:

- ultimele 4 evaluări trimestriale (efectuate la interval de 12 săptămâni) au fost de minimum MR4 (BCR-

ABL/ABL ≤0,01% IS), și menținute timp de un an

- ultima evaluare fiind MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

- nu mai mult de două evaluări care se încadrează între MR4.0 și MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Criteriul principal de evaluare a fost procentul de pacienți cu RMM la 48 săptămâni de la începerea fazei

TFR (luând în considerare orice pacient care a necesitat reinițierea tratamentului din cauza lipsei răspunsului la tratament).

Tabelul 11 Remisiunea bolii fără tratament după administrarea nilotinib în tratamentul de primă linie

Pacienți care au intrat în faza TFR 190 săptămâni după începerea fazei TFR 48 săptămâni 264 săptămâni pacienți care au rămas în RMM sau mai 98 (51,6%, [IÎ 95%: 44,2; 79[2] (41,6%, IÎ 95%: 34,5; profund 58,9]) 48,9)

Pacienți care au întrerupt definitiv faza 93 [1] 109

TFR din cauza pierderii RMM 88 (46,3%) 94 (49,5%) din alte motive 5 15

Pacienți care au reînceput tratamentul 86 91 după pierderea RMM recâștigarea RMM 85 (98,8%) 90 (98,9%) recâștigarea MR4.5 76 (88,4%) 84 (92,3%) [1] Un pacient nu a pierdut RMM până în săptămâna 48, dar a întrerupt definitiv faza TFR.

[2] La 2 pacienți, evaluarea PCR nu a fost disponibilă în săptămâna 264, prin urmare, răspunsul lor nu a fost luat în considerare la analiza de centralizare a datelor din săptămâna 264.

Timpul până la care 50% dintre toți pacienții retratați au recâștigat RMM și MR4.5 a fost de 7, respectiv 12,9 săptămâni. Rata cumulativă a RMM, recâștigat la 24 săptămâni după reînceperea tratamentului a fost de 97,8% (89/91 pacienți) și a RM4.5 recâștigat la 48 săptămâni a fost de 91,2% (83/91 pacienți).

Estimarea Kaplan-Meier a supraviețuirii mediane fără tratament (TFS) a fost de 120,1 săptămâni (IÎ 95%:

36,9, nefiind estimată [NE]) (Figura 4); 91 din 190 pacienți (47,9%) nu au prezentat un eveniment TFS.

Figura 4 Estimarea Kaplan-Meier a supraviețuirii fără tratament după începerea TFR (set complet de analiză)

Întreruperea tratamentului la pacienții adulți cu LGC, în fază cronică, care au atins un răspuns molecular profund, susținut, la administrarea tratamentului cu nilotinib, după administrarea unui tratament anterior cu imatinib

Într-un studiu deschis, cu un singur braț de tratament, 163 pacienți adulți cu LGC Ph+, în faza cronică, cărora li s-au administrat inhibitori de tirozin kinază (TKI) timp de ≥3 ani (imatinib ca tratament inițial TKI timp de peste 4 săptămâni, fără MR4,5 documentat în timpul tratamentului cu imatinib la momentul schimbării tratamentulului cu nilotinib, cărora li s-a administrat apoi tratament cu nilotinib timp de minimum doi ani) și care au atins MR4,5 la administrarea tratamentului cu nilotinib conform măsurătorilor efectuate cu testul

MolecularMD MRDx BCR-ABL, au fost înrolați pentru a continua tratamentul cu nilotinib timp de încă 52 săptămâni (faza de consolidare cu nilotinib). 126 din 163 pacienți (77,3%) au intrat în faza TFR după ce au atins un răspuns molecular profund, susținut, în faza de consolidare, definit după criteriul următor:

- Ultimele 4 evaluări trimestriale (efectuate la interval de 12 săptămâni) nu au evidențiat nicio pierdere confirmată a MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) pe parcursul unui an.

Criteriul principal a fost procentul de pacienți fără pierdere confirmată a MR4,0 sau pierderea RMM în 48 săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Tabelul 12 Remisiunea bolii fără tratament după tratamentul cu nilotinib în urma terapiei prealabile cu imatinib

Pacienți care au intrat în faza TFR 126 săptămâni după începerea fazei TFR 48 săptămâni 264 săptămâni pacienți care au rămas în RMM, fără 73 (57,9%, [IÎ 95%: 48,8; 54 (42,9% [54/126, IÎ 95%:

pierderea confirmată a MR4.0 și fără 66,7]) 34,1; 52,0]) reînceperea administrării nilotinib

Pacienți care au întrerupt definitiv faza 53 74 [1]

TFR din cauza pierderii confirmate a MR4.0 53 (42,1%) 61 (82,4%) sau pierderii RMM din alte motive 0 13

Pacienți care au reînceput tratamentul 51 59 după pierderea RMM sau pierderea confirmată a MR4.0 recâștigarea MR4.0 48 (94,1%) 56 (94,9%) recâștigarea MR4.5 47 (92,2%) 54 (91,5%) [1] doi pacienți au prezentat RMM (evaluare PCR) la 264 săptămâni, dar ulterior au întrerupt definitiv și nu au efectuat o altă evaluare PCR.

Timpul median Kaplan-Meier estimat în care s-a administrat nilotinib pentru redobândirea MR4,0 și MR4,5 a fost de 11,1 săptămâni (IÎ 95%: 8,1, 12,1), respectiv 13,1 săptămâni (IÎ 95%: 12,0, 15,9). Rata cumulativă a

RM4 și RM4.5 recâștigatpână la 48 săptămâni după reinitierea tratamentului a fost de 94,9% (56/59 pacienți), respectiv 91,5% (54/59 pacienți).

Estimarea Kaplan-Meier a supravietuirii mediane fara tratament TFS este de 224 săptămâni (IÎ 95%: 39,9,

NE) (Figura 5); 63 din 126 pacienți (50,0%) nu au prezentat un eveniment TFS.

Figura 5 Estimarea Kaplan-Meier privind supraviețuirea fără tratament după începerea TFR (set complet de analiză)

În studiul principal efectuat cu nilotinib la copii și adolescenți, un total de 58 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani (25 pacienți recent diagnosticați cu Ph+ CML, în fază cronică, și 33 pacienți cu Ph+ CML, în fază cronică, rezistenți la imatinib/dasatinib sau intoleranți la imatinib) a primit tratamentul cu nilotinib la o doză de 230 mg/m2 , de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropiată doză de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg). Datele-cheie ale studiului sunt sintetizate în Tabelul 13.

Tabelul 13 Rezumatul datelor privind studiul principal efectuat cu nilotinib la copii și adolescenți Pacienți recent diagnosticați cu Pacienți cu Ph+ CML - faza

Ph+ CML - faza cronică (n=25) cronică, cu rezistență sau intoleranță (n=33)

Timp median de administrare a 51,9 (1,4 - 61,2) 60,5 (0,7 - 63,5) tratamentului în luni, (interval)

Concentrația mediană a dozei 377,0 (149 - 468) 436,9 (196 - 493) reale (interval) (mg/m2/zi)

Concentrația relativă a dozei (%) comparativ cu doza planificată de 230 mg/m2, de două ori pe zi Mediană (interval) 82,0 (32-102) 95,0 (43-107) Număr de pacienți cu >90% 12 (48,0%) 19 (57,6%)

RMM (BCR-ABL/ABL ≤0,1% 60%, (38,7, 78,9) 48,5%, (30,8, 66,5)

SI) la 12 cicluri de tratament, (IÎ 95%)

RMM până la ciclul 12 de 64,0%, (42,5, 82,0) 57,6%, (39,2, 74,5) tratament, (IÎ 95%)

RMM până la ciclul 66 de 76,0%, (54,9, 90,6) 60,6%, (42,1, 77,1) tratament, (IÎ 95%)

Timpul median până la RMM în 5,56 (5,52, 10,84) 2,79 (0,03, 5,75) luni (IÎ 95%)

Nr. de pacienți (%) care au atins 14 (56,0%) 9 (27,3%)

MR4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01%

IS) până la ciclul 66 de tratament

Nr. de pacienți (%) care au atins 11 (44,0%) 4 (12,1%)

MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) până la ciclul 66 de tratament

Pierdere confirmată a RMM în 3 din 19 0 din 20 rândul pacienților care au atins

RMM

Mutație care a apărut în timpul 0 0 tratamentului

Progresia bolii în timpul 1 pacient s-a încadrat temporar în 1 pacient a progresat până la tratamentului definiția tehnică a progresiei până AP/BC după 10,1 luni de la AP/BC * tratament

Supraviețuire generală

Nr. de evenimente 0 0

Deces în timpul tratamentului 3 (12%) 1 (3%)

Deces în timpul urmăririi Nu este estimat Nu este estimat supraviețuirii

* un pacient s-a încadrat temporar în definiția tehnică a progresiei până la FA/CB (din cauza numărului crescut de bazofile), la o lună de la începerea tratamentului cu nilotinib (cu întreruperea temporară a tratamentului pentru o perioadă de 13 zile în timpul primului ciclu de tratament).

Pacientul a rămas în cadrul studiului, a revenit la FC și a fost în RHC și CCyR până la 6 cicluri de tratament cu nilotinib.

Concentraţiile plasmatice maxime ale nilotinibului se obţin la 3 ore după administrarea orală. După administrare orală, absorbţia nilotinibului a fost de aproximativ 30%. Nu s-a stabilit biodisponibilitatea absolută a nilotinibului. Comparativ cu o soluţie orală (pH de 1,2 la 1,3), biodisponibilitatea relativă a capsulei de nilotinib este de aproximativ 50%. La voluntarii sănătoşi, în cazul administrării Krufton în timpul consumului de alimente, Cmax şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ale nilotinibului sunt crescute cu 112% şi, respectiv, 82%, comparativ cu cele obţinute în condiţii de repaus alimentar. Administrarea Krufton la 30 minute sau 2 ore după consumul de alimente a avut ca efect creşterea biodisponibilităţii nilotinibului cu 29% sau, respectiv, 15% (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Absorbţia nilotinibului (biodisponibilitate relativă) poate fi redusă cu aproximativ 48% şi 22% la pacienţii cu gastrectomie totală, respectiv parţială.

Raportul concentraţiilor din sânge faţă de cele din plasmă ale nilotinibului este de 0,71. Conform studiilor in vitro, legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 98%.

Principalele căi de metabolizare identificate la subiecţii sănătoşi sunt oxidarea şi hidroxilarea. Nilotinibul este principalul compus circulant decelat în ser. Niciunul dintre metaboliţi nu contribuie la activitatea farmacologică a nilotinibului. Nilotinibul este metabolizat, în principal, de către CYP3A4 şi, posibil, în mai mică măsură, de către CYP2C8.

După administrarea la subiecţii sănătoşi a unei doze de nilotinib marcat radioactiv, peste 90% din doza administrată s-a eliminat în decurs de 7 zile, în principal în materiile fecale (94% din doza administrată).

Medicamentul sub formă nemetabolizată a constituit 69% din doza eliminată.

Timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat conform profilului farmacocinetic al dozelor multiple în cazul administrării zilnice a fost de aproximativ 17 ore. Variabilitatea de la un pacient la altul a parametrilor farmacocinetici ai nilotinibului a fost de amploare moderată până la înaltă.

Expunerea la nilotinib la starea de echilibru a fost dependentă de doză, în cazul administrării zilnice a dozelor unice mai mari de 400 mg creşterile expunerii sistemice fiind mai puţin decât proporţionale cu doza administrată. În cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi, la starea de echilibru, expunerea sistemică zilnică la nilotinib a fost cu 35% mai mare decât cea determinată de administrarea zilnică a dozei unice de 800 mg. Expunerea sistemică (ASC) la nilotinib, la starea de echilibru, la un nivel de dozare de 400 mg de două ori pe zi a fost cu aproximativ 13,4% mai mare decât la un nivel de dozare de 300 mg de două ori pe zi. Concentraţiile medii şi maxime de nilotinib într-un interval de 12 luni au fost cu aproximativ 15,7% şi 14,8% mai mari decât după administrarea dozelor de 400 mg de două ori pe zi în comparaţie cu 300 mg de două ori pe zi. Nu a existat nicio creştere relevantă a expunerii la nilotinib în cazul creşterii dozei de la 400 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi.

Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au obţinut în principal în ziua 8. Creşterea expunerii serice la nilotinib dintre cea determinată de prima doză administrată şi cea observată la starea de echilibru a fost de aproximativ 2 ori în cazul administrării zilnice în doză unică şi de 3,8 ori în cazul administrării de două ori pe zi.

Pentru pacienţii cu dificultăți de deglutiție, inclusiv pacienți copii și adolescenți care nu pot înghiţi capsulele, trebuie utilizate ale medicamente care conțin nilotinib, în locul Krufton.

În urma administrării nilotinib la pacienții copii și adolescenți la o doză de 230 mg/m2 de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg), expunerea la starea de echilibru și clearance-ul nilotinibului au fost similare (mai puțin de duble) cu cele la pacienții adulți tratați cu 400 mg de două ori pe zi. Expunerea farmacocinetică a nilotinibului după administrarea de doze unice sau multiple a părut comparabilă la pacienții copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 10 ani și ≥10 ani și sub 18 ani.

Nilotinibul a fost evaluat în studii de siguranţă farmacologică, toxicitate după dozelor repetate, genotoxicitate, toxicitate asupra funcţiei de reproducere, fototoxicitate şi carcinogeneză (la șobolan și șoarece).

Studii privind farmacologia de siguranță

Nilotinibul nu a determinat efecte asupra SNC sau asupra funcţiei respiratorii. Studiile in vitro de siguranţă cardiacă au demonstrat semnalarea încă din faza preclinică a prelungirii intervalului QT, pe baza blocării de către nilotinib a curenţilor hERG şi a prelungirii duratei potenţialului de acţiune în cadrul modelului de studiu cu inimă de iepure izolată. Nu s-au observat efecte în cazul determinărilor ECG la câinii şi maimuţele cărora li s-a administrat tratament timp de până la 39 săptămâni sau într-un studiu special de telemetrie efectuat la câini.

Studii privind toxicitatea la doze repetate

Studiile de toxicitate cu administrarea de dozele repetate efectuate la câini, pe durata a până la 4 săptămâni, şi la maimuţele macac (Cynomolgus), pe durata a până la 9 luni, au indicat ficatul ca principalul organ ţintă a toxicităţii determinate de nilotinib. Modificările au inclus intensificarea activităţii alanin-aminotransferazei şi a fosfatazei alcaline şi aspecte histopatologice (în principal hiperplazia/hipertrofia celulelor sinusoidale sau celulelor Kupffer, hiperplazia ductelor biliare şi fibroză periportală). În general, modificările biochimice au fost reversibile în totalitate după o perioadă de întrerupere a administrării de patru săptămâni, în timp ce modificările histologice s-au dovedit a fi parţial reversibile. Expunerile determinate de cele mai mici doze după administrarea cărora s-au putut observa efectele hepatice au fost mai mici decât expunerea observată la om după administrarea dozei de 800 mg/zi. La şoarecii sau şobolanii la care sa administrat tratament timp de până la 26 săptămâni s-au observat doar modificări hepatice minore. La şobolani, câini şi maimuţe s-au observat creşteri de regulă reversibile ale colesterolemiei.

Studii de genotoxicitate

Studiile de genotoxicitate efectuate in vitro la modele de studiu bacteriene precum şi cele efectuate in vitro şi in vivo la modele de studiu de mamifere, cu sau fără activare metabolică, nu au evidenţiat niciun semn care să demonstreze potenţialul nilotinibului de determinare a mutagenezei.

Studii de carcinogenitate

În cadrul unui studiu de carcinogeneză la şobolan, cu durata de 2 ani, organul ţintă principal afectat de leziuni non-neoplazice a fost uterul (dilatare, ectazie vasculară, hiperplazie celulelor endoteliale, inflamare şi/sau hiperplazie epitelială). Nu au existat dovezi de carcinogeneză la administrarea nilotinib în doze de 5, 15 şi 40 mg/kg şi zi. Expunerile (din punctul de vedere al ASC) la cel mai ridicat nivel al dozei au reprezentat aproximativ 2 până la 3 ori expunerea zilnică la stare de echilibru la om (pe baza ASC) la nilotinib administrat în doză de 800 mg/zi.

Într-un studiu privind carcinogenza, la șoarece Tg.rasH2, cu durata de 26 săptămâni, în care nilotinib a fost administrat în doze de 30, 100 și 300 mg/kg și zi, au fost detectate papiloame/carcinoame cutanate la administrarea dozei de 300 mg/kg, reprezentând aproximativ de 30 până la 40 ori (pe baza ASC) nivelul de expunere umană la doza maximă aprobată de 800 mg/zi (administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi).

Nivelul la care nu s-au observat efecte pentru leziunile neoplazice cutanate a fost de 100 mg/kg și zi, reprezentând aproximativ de 10 până la 20 ori nivelul de expunere umană la doza maximă aprobată de 800 mg/zi (administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi). Organele principale țintă pentru leziunie non-neoplazice au fost pielea (hiperplazie epitelială), creșterea dinților (degenerare/atrofie a smalţului incisivilor superiori și inflamația gingiilor/epiteliului odontogenic al incisivilor) și timusul (incidență crescută și/sau scăderea gravă a numărului de limfocite).

Studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și studii de fertilitate

Nilotinibul nu determină efecte teratogene, dar a determinat embrio şi fetotoxicitate în cazul administrării dozelor care au determinat, de asemenea, maternotoxicitate. Atât în studiile de fertilitate, în care s-a administrat tratament atât masculilor cât şi femelelor, cât şi în studiile de embriotoxicitate, în care s-a administrat tratament femelelor, s-a observat creşterea incidenţei avorturilor post-nidare. În studiile de embriotoxicitate efectuate la şobolani s-au observat embrio-letalitate şi afectare fetală (în principal greutate fetală scăzută, fuziune prematură a oaselor faciale (fuziune între mandibulă şi zigomatic), anomalii viscerale şi scheletice), iar în cele efectuate la iepuri s-au observat creşterea incidenţei resorbţiei fetale şi anomalii scheletice. În cadrul unui studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolani, expunerea maternă la nilotinib a determinat reducerea greutăţii corporale a puilor asociată cu modificări ale parametrilor de dezvoltare fizică, precum şi indici reduşi de împerechere şi fertilitate la pui. Expunerea la nilotinib a femelelor, cuprinsă în intervalul valorilor la care nu se observă reacţii adverse, a fost, în general, mai mică sau egală cu cea observată la om în cazul administrării dozei de 800 mg/zi.

Nu au fost observate efecte asupra numărului de spermatozoizi/motilitate sau asupra fertilității la șobolani masculi și femele până la cea mai mare doză testată, aproximativ de 5 ori doza recomandată la om.

Studii la animalele tinere

În cadrul unui studiu privind dezvoltarea juvenilă, nilotinib a fost administrat prin gavaj oral la puii de şobolani din prima săptămână post-partum până la vârsta de tânăr adult (ziua 70 post-partum) la doze de 2, 6 şi 20 mg/kg şi zi. Pe lângă parametrii standard ai studiului, au fost efectuate evaluări ale reperelor de dezvoltare, efecte asupra SNC, împerecherii şi fertilităţii. Pe baza unei scăderi în greutate la ambele sexe şi a unei separări întârziate a prepuţului la masculi (care poate fi asociată cu scăderea în greutate), valoarea la care nu se observă reacţii adverse la şobolanii tineri a fost considerată a fi cea de 6 mg/kg şi zi. Puii nu au prezentat o sensibilitate crescută la nilotinib faţă de adulţi. În plus, profilul de toxicitate la puii de şobolani a fost comparabil cu cel observat la şobolanii adulţi.

S-a dovedit că nilotinibul absoarbe radiaţiile luminoase din spectrul UV-B şi UV-A, se distribuie la nivelul pielii şi că, in vitro, posedă potenţial fototoxic, dar, in vivo, nu s-a observat astfel de efect. De aceea, se consideră că riscul ca nilotinibul să determine fotosensibilizare la pacienţi este foarte mic

Krufton 50 mg capsule

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Eritrozină (E127)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Apă, purificată

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de potasiu (E525)

Oxid negru de fer (E172)

Krufton 150 mg capsule

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Eritrozină (E127)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Apă, purificată

Shellac (E904)

Propilen glicol (E1520)

Hidroxid de potasiu (E525)

Oxid negru de fer (E172)

Krufton 200 mg hard capsules

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Apă, purificată

Shellac (E904)

Propilen glicol (E1520)

Hidroxid de potasiu (E525)

Oxid negru de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Krufton este disponibil în următoarele mărimi de ambalaje:

Krufton 50 mg capsule

Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau OPA-Al-PVC/Al

* Ambalaj multiplu conținând 120 (3 cutii x 40) capsule.

Krufton 150 mg capsule

Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau OPA-Al-PVC/Al

* Ambalaj multiplu conținând 112 (4 cutii x 28) capsule.

Krufton 200 mg capsule

Blistere din PVC-PE-PVdC/Al sau OPA-Al-PVC/Al

* Ambalaj multiplu conținând 112 (4 cutii x 28) capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta

Ungaria

15592/2024/01-02 15593/2024/01-02 15594/2024/01-02

Data primei autorizări: August 2024

August 2024