KOSELUGO 10mg capsule prospect medicament

Koselugo 10 mg capsule

Koselugo 25 mg capsule

Koselugo 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Koselugo 25 mg capsule

Fiecare capsulă conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsule.

Koselugo 10 mg capsule

Capsulă de culoare albă până la aproape albă, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este marcată cu 'SEL 10' cu cerneală neagră.

Koselugo 25 mg capsule

Capsulă de culoare albastră, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este marcată cu 'SEL 25' cu cerneală neagră.

Koselugo în monoterapie este indicat la copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste, pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) simptomatice inoperabile din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).

Tratamentul cu Koselugo trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticul și îngrijireapacienților cu tumori asociate NF1.

Doza recomandată de Koselugo este de 25 mg/m2 din aria suprafeței corporale, administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la 12 ore).

Administrarea este individualizată în funcție de suprafața corporală (mg/m2) și este rotunjită la cea mai apropiată doză de 5 mg sau 10 mg, care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de Koselugo de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza corespunzătoare (Tabelul 1).

Tabelul 1. Doza recomandată în funcție de aria suprafeței corporale

Aria suprafeței corporale a Doza recomandată0,55 - 0,69 m2 20 mg dimineața și 10 mg seara0,70 - 0,89 m2 20 mg de două ori/zi0,90 - 1,09 m2 25 mg de două ori/zi1,10 - 1,29 m2 30 mg de două ori/zi1,30 - 1,49 m2 35 mg de două ori/zi1,50 - 1,69 m2 40 mg de două ori/zi1,70 - 1,89 m2 45 mg de două ori/zi≥ 1,90 m2 50 mg de două ori/zia Doza recomandată pentru pacienții cu suprafață corporală mai mică de 0,55 m2 nu a fost stabilită.

Tratamentul cu Koselugo trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani, prin urmare, continuarea tratamentului la adulți trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile individuale ale pacienților, conform evaluării medicului. Cu toate acestea, începerea tratamentului la adulți nu este recomandată.

Dacă este omisă o doză de Koselugo, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.

Dacă apar vărsături după administrarea Koselugo, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară.

Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

Întreruperea și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesarepe baza siguranței și a tolerabilității individuale (vezi pct. 4.4 și 4.8). Recomandările privind reducereadozelor sunt prezentate în Tabelul 2 și pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică.

Tabelul 2. Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacțiilor adverse

Aria suprafeței Doza inițială de Prima reducere a dozei A doua reducere a dozei corporale Koselugoa (mg/doză) (mg/doză)b(mg/de două ori pe Dimineața Seara Dimineața Searazi)2 20 mg dimineața și0,55 - 0,69 m 10 10 10 mg o dată/zi10 mg seara0,70 - 0,89 m2 20 20 10 10 100,90 - 1,09 m2 25 25 10 10 101,10 - 1,29 m2 30 25 20 20 101,30 - 1,49 m2 35 25 25 25 101,50 - 1,69 m2 40 30 30 25 201,70 - 1,89 m2 45 35 30 25 20≥ 1,90 m2 50 35 35 25 25a În funcție de suprafața corporală, conform Tabelului 1.b Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Koselugo după două reduceri de doză.

Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în

Tabelul 3.

Tabelul 3. Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse

Grad CTCAE* Modificarea recomandată a dozei

Grad 1 sau 2 (tolerabile Se continuă tratamentul și se monitorizează conform indicațiilor clinice - pot fi controlate cu tratament de suport)

Grad 2 (intolerabile - Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reducenu pot fi controlate cu doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2)tratament de suport) sau

Grad 3

Grad 4 Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reducedoza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2). Se ia în considerare oprirea tratamentului

*Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)

Recomandări de modificare a dozei în cazul reducerii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În situațiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu ≥10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2).

La pacienții cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic (vezi pct. 4.4).

Recomandări de modificare a dozei în cazul toxicității oculare

Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 2). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută lainterval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al

CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Koselugo este după cum urmează:

- Dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/m2 de două ori/zi.

- Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/m2 de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/m2 de două ori/zi (vezi Tabelul 4 și pct. 4.5).

Tabelul 3. Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau 15 mg/m2 de două ori/zi 20 mg/m2 de două ori pe zi 15 mg/m2 de două ori pe zi

Aria suprafeței (mg/doză) (mg/doză)corporale Dimineața Seara Dimineața Seara0,55 - 0,69 m2 10 10 10 mg o dată/zi0,70 - 0,89 m2 20 10 10 10

Tabelul 3. Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau 15 mg/m2 de două ori/zi 20 mg/m2 de două ori pe zi 15 mg/m2 de două ori pe zi

Aria suprafeței (mg/doză) (mg/doză)corporale Dimineața Seara Dimineața Seara0,90 - 1,09 m2 20 20 20 101,10 - 1,29 m2 25 25 25 101,30 - 1,49 m2 30 25 25 201,50 - 1,69 m2 35 30 25 251,70 - 1,89 m2 35 35 30 25≥ 1,90 m2 40 40 30 30

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST) (vezi pct. 5.2).

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/m2 suprafață corporală, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 4). Administrarea Koselugo este contraindicată lapacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecții adulți de rasă asiatică, deși există suprapunerea considerabilă cu subiecții din Vest, după corecția pentru greutatea corporală. Nu este recomandată nicio modificare a dozei de inițiere pentru copiii și adolescenții de rasă asiatică, totuși acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea Koselugo la copiii cu vârsta mai mică de 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Koselugo se administrează oral. Poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Capsulele trebuie înghițite întreagi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau desfăcute deoarece acest lucru poate afecta eliberarea medicamentului și influența absorbția selumetinib.

Koselugo nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă.

Pacienții trebuie evaluați pentru abilitatea acestora de a înghiți o capsulă înainte de a iniția tratamentul.

Este de așteptat ca tehnicile standard de înghițire a medicamentelor să fie suficiente pentru înghițireacapsulelor de selumetinib. Pentru pacienții cu dificultăți la înghițirea capsulelor, trimiterea către un profesionist din domeniul sănătății corespunzător, precum un logoped, ar putea fi luată în considerare pentru a identifica metodele potrivite care pot fi adaptate fiecărui pacient.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

Reducerea asimptomatică a fracției de ejecție a ventriculului stâng a fost raportată la 26% dinpopulația pediatrică din studiul clinic de înregistrare. Timpul median până la debutul acestor reacții adverse a fost de 232 de zile. A fost raportat un număr redus de evenimente grave de FEVS asociate cu selumetinib la pacienții copii și adolescenți care au participat la un program de acces prelungit (vezi pct. 4.8).

Pacienții pediatrici cu istoric de afectare a funcției ventriculului stâng sau valoare FEVS sub LIN acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiografie înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile de la momentul inițial. Înainte de inițierea tratamentului cu selumetinib, pacienții trebuie să aibă fracția de ejecție peste LIN acceptată.

FEVS trebuie evaluat la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprierea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate oculară

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Reacții adverse precumvedere încețoșată au fost raportate la pacienții copii și adolescenți care utilizau selumetinib. Au fost observate cazuri izolate de DEPR, RSC și OVR la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori, care primeau tratament cu selumetinib în monoterapie și în combinație cu alte medicamente antineoplazice și la un singur pacient din populația pediatrică cu astrocitom pilocitic în monoterapie cu selumetinib (vezi pct. 4.8).

În acord cu practica clinică, se recomandă o evaluare oftalmologică înainte de inițierea tratamentului și la orice moment dacă pacientul raportează tulburări de vedere nou apărute. La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare. Dacă se stabilește diagnosticul de DEPR sau RSC și este afectată acuitatea vizuală, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Dacă se stabilește diagnosticul de OVR, tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.2).

Valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică

În timpul tratamentului cu selumetinib pot să apară valori anormale ale analizelor de laborator pentrufuncția hepatică, mai ales creșteri ale AST și ALT (vezi pct. 4.8). Valorile analizelor de laborator pentru evaluarea funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea selumetinib și cel puțin lunar în primele 6 luni de tratament și ulterior conform indicațiilor clinice. Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 2 la pct. 4.2).

Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiul clinic pivot (vezi pct. 4.8).

Xerodermie, modificări ale culorii părului, paronichie și erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani).

Administrare suplimentară de vitamina E

Pacienții trebuie sfătuiți să nu utilizeze niciun supliment cu vitamina E. Koselugo capsule 10 mg conține 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS). Koselugo capsule 25 mg conține 36 mg de vitamina E sub formă de TPGS. Dozelemari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei deanticoagulant sau antiagregant plachetar (vezi pct. 4.5).

Risc de sufocare

Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă (vezi pct. 4.2).

Koselugo nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.6).

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulții sănătoși (vârsta ≥ 18 ani).

Substanțe active care pot crește concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a crescut Cmax a selumetinib cu 19% (90% IÎ 4, 35) și ASC cu 49% (90% IÎ 40, 59) la subiecții adulți sănătoși.

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP2C19/moderat al CYP3A4 (fluconazol 200 mg o dată pe zi timp de 4 zile) a crescut Cmax a selumetinib cu 26% (90% IÎ 10, 43) și ASC cu 53% (90% IÎ 44, 63) la subiecții adulți sănătoși.

Se anticipează că utilizarea concomitentă de eritromicină (inhibitor moderat al CYP3A4) sau fluoxetină (inhibitor puternic al CYP2C19/CYP2D6) va crește ASC a selumetinib cu aproximativ 30-40% și Cmax cu aproximativ 20%.

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată.

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și Tabelul 4).

Substanțe active care pot reduce concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A4 (rifampicină 600 mg zilnic, timp de 8 zile) a scăzut Cmax a selumetinib cu -26% (90% IÎ -17, -34) și ASC cu -51% (90% IÎ -47, -54).

Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Koselugo trebuie evitată.

Substanțe active ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de selumetinib

In vitro, selumetinib este un inhibitor al OAT3. Potențialul unui efect relevant clinic asupra farmacocineticii administrării concomitente a substraturilor OAT3 (de exemplu, metotrexat și furosemid) nu poate fi exclus (vezi pct. 5.2).

TPGS este un inhibitor in vitro al gp-P și nu poate fi exclusă o interacțiune relevantă clinic cu substaturile gp-P (de exemplu, digoxină sau fexofenadină).

Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6).

Efectul substanțelor care reduc aciditatea gastrică asupra selumetinib

Dizolvarea selumetinib capsule nu este dependentă de pH. Koselugo poate fi utilizat concomitent cu substanțele care modifică pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții, cu excepția omeprazol, care este un inhibitor CYP2C19.

Vitamina E

Koselugo capsule conține vitamina E sub forma excipientului TPGS. Prin urmare, pacienții trebuie săevite utilizarea suplimentară de vitamina E, iar evaluările tratamentului anticoagulant trebuie efectuate mai frecvent la pacienții care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină în timpul tratamentului cu

Koselugo. Înainte de inițierea tratamentului este recomandată efectuarea unui test de sarcină la femeile aflate la vârstă fertilă.

Atât pacienții de sex masculin, cât și de sex feminin (aflați la vârstă fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin o săptămână după finalizarea tratamentului cu Koselugo. Nu poate fi exclus ca selumetinib să reducă eficacitatea contraceptivelor orale, prin urmare femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să folosească o metodă suplimentară de contracepție (vezi pct. 4.5).

Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Studiile efectuate la animal au arătat toxicitate reproductivă, inclusiv deces embriofetal, defecte structurale și greutate fetală redusă (vezi pct. 5.3). Koselugo nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizeză Koselugo rămȃne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Nu se cunoaște dacă selumetinib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Selumetinib și metaboliții săi activi sunt excretați în laptele matern al șoarecilor (vezi pct. 5.3). Riscul asupra sugarului alăptat nu poate fi exclus, așadar alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

Koselugo.

Nu există date privind efectului Koselugo asupra fertilității la om. Selumetinib nu a avut niciun impact asupra fertilității și performanței de împerechere la șoarecii masculi și femele, deși a fost observată reducerea supraviețuirii embrionare la femelele de șoarece (vezi pct. 5.3).

Koselugo ar putea avea o influență scăzută asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Fatigabilitatea, astenia și tulburările vizuale au fost raportate în timpul tratamentului cu selumetinib și pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie prudenți când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Profilul de siguranță al selumetinib în monoterapie la pacienții pediatrici cu NF1 și NP inoperabile a fost determinat în urma evaluării unei populații combinate de siguranță care a inclus 74 de pacienți copii și adolescenți (20-30 mg/m2 de două ori pe zi). Acest grup de pacienți de vârstă pediatrică a inclus 50 de pacienți din studiul SPRINT de fază II, grupul 1, tratați cu selumetinib 25 mg/m2 de două ori pe zi (setul de date de înregistrare) și 24 de pacienți din studiul SPRINT de fază I tratați cu selumetinib 20 până la 30 mg/m2 de două ori pe zi (studiul de determinare a dozei). Nu au existat diferențe relevante clinic privind profilul de siguranță din studiul SPRINT de fază I și studiul SPRINT de fază II, grupul 1. De asemenea, acest profil de siguranță a fost completat cu datele de siguranță din7 studii clinice sponsorizate de AstraZeneca, efectuate la pacienții adulți cu tipuri multiple de tumori (N=347), care au primit 75 până la 100 mg de două ori pe zi.

În grupul de copii și adolescenți, durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la pacienții cu

NF1 și NP a fost de 55 de luni (interval: <1 până la 97 de luni), 61% dintre pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib >48 de luni și 16% pentru >72 luni. Pacienții cu vârsta ≥2 ani până la 11 ani (N=45) au avut o incidență mai mare a următoarelor reacții adverse la medicament (RAM) în comparație cu pacienții cu vârsta de la 12 până la 18 ani (N= 29): hipoalbuminemie, xerodermie, febră, modificări ale culorii părului, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară și paronichie.

În grupul cumulat de copii și adolescenți (N=74; inclusiv datele de la 50 de pacienți din studiul înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 și 24 de pacienți din setul de date din studiul de suport

SPRINT de fază I), cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥45%) au fost vărsăturile (86%), diaree (81%) creșterea nivelului creatin-fosfokinazei sangvine (77%), greața (77%), xerodermia (65%), febra (61%), dermatită acneiformă (61%), astenie (59%), paronichie (57%), stomatită (55%), scăderea nivelului seric de hemoglobină (54%), erupția cutanată tranzitorie non acneiformă (53%), hipoalbuminemia (51%) și creșterea nivelului de aspartat-aminotransferază (51%).

Întreruperile și reducerile dozei din cauza evenimentelor adverse au fost raportate la 82% și, respectiv,39% dintre pacienți. Cele mai frecvent raportate RAM care au condus la modificarea dozei (întreruperea sau reducerea dozei) de selumetinib au fost vărsăturile (32%), paronichia (23%), greața (19%), diareea (15%) și febră (11%). Oprirea permanentă din cauza evenimentelor adverse a fost raportată la 12% dintre pacienți. Următoarele reacții adverse grave au fost raportate: diaree (3%), anemie (3%), febră (3%), creatin-fosfokinază (CPK) sangvină crescută (3%), creatinină sangvinăcrescută (1%), edeme periferice (1%) și vărsături (1%).

Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse identificate la pacienții copii și adolescenți cu NF1 care prezintă

NP inoperabile și la pacienții adulți (vezi nota de sub Tabelul 5). Frecvența este determinată din setul de date din grupul cumulat de copii și adolescenți (N=74), constituit din datele de la 50 de pacienți din studiul înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 și 24 de pacienți din setul de date din studiul de suport

SPRINT de fază I. Reacțiile adverse la medicament (RAM) sunt organizate conform MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a severității.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10);frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000);foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile), inclusiv raportări izolate.

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în grupul cumulat de copii și adolescenți (studiul de înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 [N = 50] și studiul de suport SPRINT de fază I [N=24]) și din alte studii clinice identificate la pacienții adulți (N=347) ††

Clasificarea MedDRA pe Termen MedDRA Frecvența Frecvențaaparate, sisteme și organe generală reacțiilor de grad (orice grad 3 CTCAE sau

CTCAE) mai mare†

Grupul cumulat Grupul cumulat de copii și de copii și adolescenți NF1‡ adolescenți NF1‡(N=74) (N=74)

Tulburări oculare Vedere încețoșată^ Foarte frecvente -(15%)

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în grupul cumulat de copii și adolescenți (studiul de înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 [N = 50] și studiul de suport SPRINT de fază I [N=24]) și din alte studii clinice identificate la pacienții adulți (N=347) ††

Clasificarea MedDRA pe Termen MedDRA Frecvența Frecvențaaparate, sisteme și organe generală reacțiilor de grad (orice grad 3 CTCAE sau

CTCAE) mai mare†

Grupul cumulat Grupul cumulat de copii și de copii și adolescenți NF1‡ adolescenți NF1‡(N=74) (N=74)

Dezlipirea epiteliului Mai puțin -pigmentar retinian (RPED)/ frecvente (0,6%)

Retinopatie seroasă centrală (CSR)* ††

Ocluzia venei retiniene Mai puțin -(RVO)* †† frecvente (0,3%)

Tulburări respiratorii, toracice Dispnee* Frecvente (8%) -și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături^ Foarte frecvente Frecvente (9%)(86%)

Diaree^ Foarte frecvente Foarte frecvente (81%) (15%)

Greață^ Foarte frecvente Frecvente (3%)(77%)

Stomatită^ Foarte frecvente Frecvente (1%)(55%)

Xerostomie Frecvente (5%) -

Tulburări cutanate și ale Xerodermie Foarte frecvente Frecvente (1%)țesutului subcutanat (65%)

Dermatită acneiformă^ * Foarte frecvente Frecvente (4%)(61%)

Paronichie^ Foarte frecvente Foarte frecvente (57%) (14%)

Erupție cutanată tranzitorie Foarte frecvente Frecvente (3%)(non acneiformă)^ * (53%)

Modificări ale părului^ * Foarte frecvente -(39%)

Tulburări generale Febră Foarte frecvente Frecvente (8%)(61%)

Evenimente asociate cu Foarte frecvente -astenia* (59%)

Edeme periferice* Foarte frecvente -(31%)

Edem facial* Frecvente (8%) -

Investigații diagnostice CPK sangvină crescută^ Foarte frecvente Frecvente (9%)(77%)

Hemoglobină scăzută* Foarte frecvente Frecvente (3%)(54%)

Hipoalbuminemie Foarte frecvente -(51%)

AST crescută Foarte frecvente Frecvente (1%)(51%)

ALT crescută Foarte frecvente Frecvente (3%)(39%)

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în grupul cumulat de copii și adolescenți (studiul de înregistrare SPRINT de fază II, grupul 1 [N = 50] și studiul de suport SPRINT de fază I [N=24]) și din alte studii clinice identificate la pacienții adulți (N=347) ††

Clasificarea MedDRA pe Termen MedDRA Frecvența Frecvențaaparate, sisteme și organe generală reacțiilor de grad (orice grad 3 CTCAE sau

CTCAE) mai mare†

Grupul cumulat Grupul cumulat de copii și de copii și adolescenți NF1‡ adolescenți NF1‡(N=74) (N=74)

Creatinină sangvină Foarte frecvente Frecvente (1%)crescută (32%)

Scăderea fracției de ejecție^ Foarte frecvente Frecvente (1%)(28%)

Tensiune arterială crescută* Foarte frecvente -(18%)

Conform CTCAE ale Institutului Național de Oncologie versiunea 4.03

CPK=creatin-fosfokinază; AST=aspartat-aminotransferază; ALT=alanin-aminotransferază.^ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate† Toate reacțiile au fost de grad 3 CTCAE, cu excepția unui eveniment de grad 4 CTCAE de creștere a CPKsangvine și a unui eveniment de grad 4 CTCAE de creștere a creatininei sangvine. Nu au existat cazuri de deces.†† RAM identificate în alte studii clinice la pacienți adulți (N=347), cu tipuri multiple de tumori, în tratament cu selumetinib (75 mg de două ori pe zi). Aceste RAM nu au fost raportate la pacienții copii și adolescenți cu NF1 și NP inoperabile;‡ Procentele în grupul de copii și adolescenți (N=74) au fost rotunjite la cea mai apropiată zecimală.

*RAM în funcție de gruparea termenilor preferați (TP) individuali:

Evenimente asociate cu astenie: astenie, fatigabilitate

RSC/DEPR: detașarea epiteliului pigmentar retinian macular, corioretinopatie

Dispnee: dispnee de efort, dispnee, dispnee de repaus

Edem facial: edem la nivelul feței, edem periorbital

Hemoglobină scăzută: anemie, scăderea nivelului de hemoglobină

Modificări ale părului: alopecie, modificarea culorii părului

Tensiune arterială crescută: tensiune arterială crescută, hipertensiune arterială

Edeme periferice: edeme periferice, edeme, edeme localizate, umflare periferică

Erupție cutanată tranzitorie (non-acneiformă): erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară

OVR: tulburare vasculară retiniană, ocluzie venoasă retiniană, tromboză venoasă retiniană

Reducerea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, reducerea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 13 (26%) pacienți; toate cazurile au fost de grad 2, asimptomatice și nu au condus la oprirea administrării, un caz (2%) a condus la întreruperea tratamentului urmat de reducerea dozei.

Dintre cei 13 pacienți, 11 pacienți s-au recuperat și pentru 2 pacienți evoluția nu a fost raportată.

Perioada de timp mediană până la primul eveniment de reducere a FEVS a fost de 232 de zile (durata mediană de 252 de zile). Majoritatea reacțiilor adverse asociate reducerii FEVS au fost raportate ca reducere față de momentul inițial (reducere ≥10%) dar au fost considerate ca fiind în intervalulvalorilor normale. Pacienții cu FEVS sub LIN acceptată la momentul inițial nu au fost incluși în studiul de înregistrare. În plus, un număr mic de cazuri grave de reducere a FEVS asociate cu selumetinib au fost raportate la pacienții copii și adolescenți care au participat într-un program cu acces extins. Pentru strategia clinică în cazul reducerii FEVS (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Toxicitate oculară

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, reacții adverse de vedere încețoșată de grad 1 și 2 au fostraportate la 7 (14%) pacienți. Doi pacienți au necesitat întreruperea administrării. Toate reacțiile adverse au fost controlate fără reducerea dozei. Pentru strategia clinică în cazul tulburărilor de vedere nou apărute (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În plus, un singur eveniment de tip DEPR a fost raportat la un pacient din grupul de copii și adolescenți în tratament cu selumetinib în monoterapie (25 mg/m2 de două ori pe zi) pentru astrocitiom pilocitic cu afectare a nervului optic, într-un studiu sponsorizat extern la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Paronichie

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, paronichia a fost raportată la 28 (56%) de pacienți, perioada de timp mediană până la apariția primei reacții adverse de paronichie de grad maxim a fost de 423 zile și durata medie a reacțiilor adverse a fost de 51 de zile. Majoritatea acestor reacții adverse au fost de grad 1 sau 2 și au fost tratate cu tratament de susținere sau simptomatic și/sau modificarea dozei.

Evenimentele de grad ≥3 au avut loc la 4 (8%) pacienți. La 10 pacienți (3 cu reacție adversă de grad maxim 3 și 7 cu reacție adversă de grad maxim 2) a fost întreruptă administrarea de selumetinib din cauza reacțiilor adverse de paronichie, iar la 5 dintre ei, întreruperea administrării a fost urmată de reducerea dozei (2 pacienți au necesitat o a doua reducere a dozei). La un pacient (2%) evenimentul a determinat oprirea tratamentului.

Creșterea nivelului sangvin de creatinfosfokinază (CPK)

Reacțiile adverse asociate creșterii nivelului de CPK au apărut la 39 (78%) dintre pacienții din studiul

SPRINT de fază II, grupul 1. Perioada de timp mediană până la primul eveniment de grad maxim de creștere a CPK a fost de 112 zile și durata mediană a reacțiilor adverse a fost de 153 de zile.

Majoritatea reacțiilor adverse au fost de grad 1 sau 2 și au fost rezolvate fără modificarea dozei de selumetinib. Reacții adverse de grad ≥3 au apărut la 3 (6%) pacienți. O reacție adversă de grad 4 a determinat întreruperea administrării urmată de reducerea dozei.

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, vărsăturile (43 de pacienți, 86%, durata mediană de 3 zile), diareea (37 de pacienți, 74%, durata mediană de 6 zile), greața (36 de pacienți, 72%, durata mediană de 15 zile) și stomatita (26 de pacienți, 52%, durata mediană de 27 zile) au fost cele mai frecvent raportate reacții gastrointestinale (GI). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2 și nu au necesitat nicio întrerupere sau reducere a dozei.

Reacții adverse de grad 3 au fost raportate pentru diaree (8 pacienți, 16%), greață (2 pacienți, 4%) și vărsături (4 pacienți, 8%). La un pacient, diareea a determinat reducerea dozei și oprirea ulterioară a tratamentului. Nu a fost necesară reducerea sau întreruperea dozei pentru reacțiile adverse de greață, vărsături sau stomatită.

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, dermatita acneiformă a fost observată la 28 (56%) de pacienți (perioada de timp mediană până la debut a fost de 43 zile; durata mediană a fost de 202 de zile pentru evenimentul de grad maxim CTCAE). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2, au fostobservate după pubertate (>12 ani) și nu au necesitat nicio întrerupere sau reducere a dozei. Reacțiile adverse de grad 3 au fost raportate la 3 (6%) dintre pacienți.

Alte erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 27 (54%) de pacienți în studiul de înregistrare și au fost predominant de grad 1 sau 2.

Modificări ale părului

În studiul SPRINT, de fază II, grupul 1, 16 (32%) dintre pacienții care au avut modificări ale părului (au raportat deschiderea culorii părului [TP: modificări ale culorii părului] la 12 pacienți (24%) și subțierea părului [TP: alopecie] la 12 pacienți (24%); la 8 pacienți (16%) atât alopecia, cât și modificarea culorii părului au fost raportate în timpul tratamentului. Toate cazurile au fost de grad 1 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a identifica semnele și simptomele reacțiilor adverse și să primească tratament de susținere cu monitorizare corespunzătoare, după cum este necesar. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EE04

Selumetinib este un inhibitor selectiv al proteinkinazei kinazelor 1 și 2 activate de mitogen (MEK 1/2).

Selumetinib inhibă activitatea MEK și calea RAF-MEK-ERK. Prin urmare, inhibarea MEK poate opri proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale pentru care calea RAF-MEK-ERK este activată.

Eficacitatea Koselugo a fost evaluată într-un studiu clinic (SPRINT) multicentric, cu un singur braț de tratament, cu design deschis, de fază II, grupul 1, la 50 de pacienți copii și adolescenți cu NF1 având

NP inoperabile. NP inoperabile au fost definite ca NP care nu pot fi îndepărtate complet prin intervenție chirurgicală fără riscul de afectare semnificativă din cauza încorporării sau a proximitățiistructurilor vitale, invazivității sau vascularizării înalte a NP. Pacienții au fost excluși pentru următoarele toxicități oculare: orice eveniment de tip RSC în prezent sau în istoric, OVR în prezent sau în istoric, presiune intraoculară crescută >21 mmHg cunoscută (sau limita superioară normală ajustată în funcție de vârstă) sau glaucom necontrolat. Pacienții au primit 25 mg/m2 (suprafață corporală) de două ori pe zi, timp de 28 de zile (1 ciclu de tratament), în administrare continuă.

Tratamentul a fost întrerupt dacă pacientul nu mai avea beneficiu clinic, prezenta toxicitate inacceptabilă sau progresia NP sau conform deciziei investigatorului.

Leziunile NP țintă, acele NP care au cauzat simptome sau complicații relevante clinic (morbidități asociate NP), au fost evaluate pentru rata de răspuns utilizând analiza volumetrică a imaginii prin rezonanță magnetică (RMN) interpretată la nivel central conform criteriilor de evaluare a răspunsului în neurofibromatoză și schwanomatoză (REiNS). Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul tratamentului la interval de 4 cicluri timp de 2 ani, apoi la interval de 6 cicluri.

Pacienții au avut evaluări volumetrice prin RMN ale NP țintă și evaluări ale evoluției clinice, care au inclus estimări funcționale și rezultate raportate de pacienți.

La momentul înrolării, vârsta mediană a pacienților a fost 10,2 ani (interval: 3,5 până la 17,4 ani), 60% au fost de sex masculin și 84% au fost caucazieni.

Volumul median al NP țintă la momentul inițial a fost 487,5 ml (interval: 5,6 - 3820 ml). Morbiditățile asociate NP care au fost prezente la ≥20% dintre pacienți au inclus deformări ale feței, tulburări motorii, durere, afecțiuni ale căilor respiratorii, afectarea vederii și tulburări ale vezicii urinare/intestinale.

Obiectivul primar de eficacitate a fost rata de răspuns obiectiv (RRO), definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (definit ca dispariția leziunilor NP țintă) sau răspuns parțial confirmat (definit ca reducerea ≥20% a volumului NP, confirmată la evaluarea tumorală ulterioară în termen de 3-6 luni), pe baza evaluării centralizate a Institutului Național de Oncologie (NCI). De asemenea, a fost evaluată durata răspunsului (DR).

Rezultatele de eficacitate sunt furnizate pe baza unei date limită de colectare din martie 2021, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiul SPRINT de fază II grupul 1

Parametru de eficacitate SPRINT(N = 50)

Rata de răspuns obiectiv a, b

Rata de răspuns obiectiv, % (95% IÎ) 34 (68%) (53,3 - 80,5)

Răspuns complet 0

Răspuns parțial confirmat, n (%)b 34 (68%)

Durata răspunsului

DR ≥ 12 luni, n (%) 31 (91,2%)

DR ≥ 24 luni, n (%) 26 (76,5%)

DR ≥ 36 luni, n (%) 21 (61,8%)

IÎ - interval de încredere, DR - durata răspunsuluia Răspunsurile au necesitat confirmarea la cel puțin 3 luni după îndeplinirea criteriilor pentru primul răspuns parțial.b Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea ≥20% a volumului leziunii NP țintă față de momentul inițial.

O evaluare independentă centralizată a răspunsului tumoral conform criteriilor REiNS (data limită de colectare a datelor iunie 2018) a obținut RRO de 44% (95% IÎ: 30,0, 58,7).

Perioada de timp mediană până la apariția răspunsului a fost de 7,2 luni (interval: 3,3 luni până la 3,2 ani). Perioada de timp mediană (min-max) de la momentul inițial până la reducerea NP maximă a fost 15,1 luni (interval: 3,3 luni până la 5,2 ani). DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă; la data limită de colectare a datelor, perioada de timp mediană de monitorizare a fost de 41,3 luni.

Perioada mediană de timp de la inițierea tratamentului până la progresia bolii în timpul tratamentului nu a fost atinsă.

La data limită de colectare a datelor sau ultimul control în timpul tratamentului pentru pacienții care au întrerupt tratamentul, 25 (50%) pacienți au rămas cu răspuns parțial confirmat, 1 (2%) a avut răspunsuri parțiale neconfirmate, 12 (24%) au avut boală stabilă și 10 (20%) au avut boală progresivă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Koselugo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în NF1 NP (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Pentru doza recomandată de 25 mg/m2 de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de la 3 până la ≤ 18 ani), media geometrică (coeficient de variație [CV%]) a concentrației plasmaticemaxime (Cmax) a fost 731 (62%) ng/ml și pentru aria de sub curba concentrației plasmatice a medicamentului (ASC0-12) după prima doză a fost 2009 (35%) ng·h/ml. Acumularea minimă de ~1,1ori a fost observată în starea de echilibru după administrarea de două ori pe zi.

La pacienții copii și adolescenți, la un nivel al dozei de 25 mg/m2, selumetinib are un clearance oral aparent de 8,8 l/h, volumul mediu aparent de distribuție în starea de echilibru de 78 l și timpul mediude înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~6,2 ore.

La subiecții adulți sănătoși, biodisponibilitatea absolută orală medie a selumetinib a fost 62%. După administrarea orală, selumetinib se absoarbe rapid, producând concentrații plasmatice maxime înstarea de echilibru (tmax) între 1-1,5 ore de la administrarea dozei.

În studii clinice diferite, la subiecții adulți sănătoși și la pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, la doza de 75 mg, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă bogată în lipide a avut ca rezultat scăderea medie a Cmax cu 50% și, respectiv, 62%, în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC medie pentru selumetinib a fost redusă cu 16% și, respectiv, 19%, iar perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (tmax) a fost întârziată cu aproximativ 1,5 până la 3 ore (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, la doza de 50 mg, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă săracă în lipide a avut ca rezultat scăderea Cmax cu 60% în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 38% și perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (tmax) a fost întârziată cu aproximativ 0,9 ore (vezi pct. 4.2).

La pacienții adolescenți cu NF1 și NP inoperabilă tratați cu doze multiple de 25 mg/m2 de două ori pe zi, administrarea concomitentă de selumetinib cu o masă cu conținut scăzut în lipide a dus la o Cmax cu 24% mai mică comparativ cu administrarea a jeun. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 8%, iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 0,57 ore (vezi pct. 4.2).

O analiză FC populațională, incluzând pacienți copii și adolescenți cu NF1 și NP inoperabilă, pacienți adulți cu tumori maligne solide avansate și subiecți adulți sănătoși, selectați din 15 studii, a arătat că administrarea concomitentă a unei mese cu conținut scăzut sau bogat în lipide a dus la o scădere medie a expunerii (ASC) de selumetinib comparativ cu administrarea a jeun (23,1% și, respectiv, 20,7%), care nu a fost considerată relevantă clinic.

Volumul aparent de distribuție mediu în starea de echilibru pentru selumetinib de la 20 până la 30 mg/m2 a variat de la 78 până la 171 l la pacienții copii și adolescenți, indicând o distribuție moderată la nivel tisular.

Legarea in vitro de proteinele plasmatice la om este de 98,4%. Selumetinib se leagă în principal de albumina serică (96,1%) față de α-1 glicoproteina acidă (<35%).

In vitro selumetinib trece prin reacții metabolice de fază 1, inclusiv oxidarea lanțului lateral, N-demetilare și pierderea lanțului lateral pentru a forma metaboliți amidici și acizi. CYP3A4 este izoforma predominantă responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a selumetinib cu implicare mai redusă a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A5. Studiile in vitro arată că selumetinib trece, de asemenea, prin reacții metabolice directe de fază 2 pentru a forma conjugați glucuronici, implicând în principal enzimele UGT1A1 și UGT1A3. Glucuronidarea este o cale semnificativă de eliminare pentru metaboliții de fază 1 ai selumetinib, implicând multiple izoforme UGT.

După administrarea orală de selumetinib-C14 la subiecții sănătoși de sex masculin, selumetinib nemetabolizat (~40% din radioactivitate) împreună cu alți metaboliți, inclusiv glucuronida metabolitului imidazolindazol (M2; 22%), glucuronida selumetinib (M4; 7%), N-desmetil selumetinib, (M8; 3%) și acid N-desmetil carboxilic (M11; 4%) au reprezentat majoritatea radioactivității circulante plasmatice la om. Compusul N-desmetil selumetinib reprezintă mai puțin de 10% din nivelul plasmatic de selumetinib la om, dar este de aproximativ 3 până la 5 ori mai potent decât compusul părinte, contribuind la aproximativ 21% până la 35% din activitatea farmacologică generală.

In vitro, selumetinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și CYP2E1. In vitro, selumetinib nu este un inductor al CYP1A2 și

CYP2B6. Selumetinib este un inductor al CYP3A4 in vitro, totuși nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant clinic.

In vitro, selumetinib inhibă UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 și UGT1A9, totuși nu este de așteptat ca aceste efecte să fie relevante clinic.

Interacțiuni cu proteinele de transport

Pe baza studiilor in vitro, selumetinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, dar este puțin probabil să fie supus unor interacțiuni relevante clinic. Studiile in vitro sugerează că selumetinib nu inhibă proteina de rezistență a neoplasmului mamar (BCRP), glicoproteina-P (gp-P), OATP1B1,

OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 și MATE2K la doza recomandată la copii și adolescenți. Un efect relevant clinic asupra farmacocineticii substraturilor OAT3 administrate concomitent nu poate fi exclus.

La subiecții adulți sănătoși, după o singură doză orală de selumetinib 75 mg marcat radioactiv, 59% din doză a fost recuperată din fecale (19% nemetabolizată), în timp ce 33% din doza administrată (<1% sub forma compusului părinte) a fost găsită în urină prin prelevarea de mostre timp de 9 zile.

Expunerea la selumetinib 50 mg administrat oral a fost investigată la subiecții adulți cu funcție renală normală (n=11) și pacienți cu BRST (n=12). În grupul cu BRST, Cmax și ASC au fost mai scăzute cu 16% și, respectiv, 28%, iar fracția de selumetinib nelegat a fost mai mare cu 35% la pacienții cu

BRST. Prin urmare, rapoartele Cmax și ASC pentru fracția nelegată au fost 0,97 și 1,13 în grupul cu

BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. O creștere ușoară a ASC, de aproximativ 20%, a raportului dintre metabolitul N-desmetilat și compusul părinte a fost detectată în grupul cu

BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. Deoarece expunerea subiecților cu BRST a fost similară cu a celor cu funcție renală normală, nu au fost efectuate investigații la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib (vezi pct. 4.2).

Subiecții adulți cu funcție hepatică normală (n=8) și pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-

Pugh A, n = 8) au primit selumetinib 50 mg, pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-

Pugh B, n = 8) au primit o doză de 50 sau 25 mg și pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-

Pugh C, n = 8) au primit o doză de 20 mg. ASC normalizată pentru doza totală de selumetinib și ASC pentru fracția nelegată au fost 86% și, respectiv, 69% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu valorile ASC pentru subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea selumetinib (ASC) a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și severă (Child-

Pugh C); ASC totală și ASC pentru fracția nelegată au fost 159% și 141% (Child-Pugh B) și 157% și, respectiv, 317% (Child-Pugh C) față de valorile de la subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct.

4.2). A fost observată o tendință de legare mai mică a proteinelor la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deși legarea de proteine s-a menținut >99% (vezi pct. 4.3).

După o singură doză, expunerea la selumetinib pare să fie mai mare la subiecții adulți sănătoși japonezi, asiatici non-japonezi și indieni în comparație cu subiecții adulți din Vest, totuși, există o suprapunere importantă cu subiecții din Vest după corecția pentru greutate corporală și suprafață corporală (vezi pct. 4.2).

Pacienți adulți (vârstă >18 ani)

Parametrii FC la subiecții adulți sănătoși și pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat sunt similari cu ai pacienților copii și adolescenți (vârstă de la 3 până la ≤18 ani) cu NF1.

La pacienții adulți, Cmax și ASC au crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze de la 25 mg până la 100 mg.

Testul cu selumetinib a fost pozitiv în studiul micronucleului la șoarece printr-un mecanism aneugenic. Expunerea liberă medie (Cmax) la valoarea la care nu se observă niciun efect (NOEL) a fost de aproximativ 27 de ori mai mare față de expunerea liberă clinică la doza maximă recomandată la om (MRHD) de 25 mg/m2.

Selumetinib nu a prezentat carcinogenitate la șobolan sau șoarece transgenic.

În studiie privind toxicitatea după doze repetate la șoarece, șobolan și maimuță, efectele principale observate după expunerea la selumetinib au fost la nivel cutanat, tractul GI și osos. La șobolan au fost observate cruste asociate cu eroziuni și ulcerații microscopice la o expunere liberă similară expunerii clinice (ASC liberă) la MRHD. La șoareci au fost observate evenimente inflamatorii și ulcerative la nivelul tractului GI asociate cu modificări secundare la nivelul ficatului și sistemului limforeticular, la expunerea liberă de aproximativ 28 de ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD.

Displazia cartilajului de creștere (epifizar) a fost observată la șobolanii masculi după administrarea selumetinib până la 3 luni, la o expunere liberă de 11 ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la

MRHD. Evenimentele GI au fost reversibile după perioada de recuperare. Reversibilitatea pentru toxicitatea cutanată și displazia epifizară nu a fost evaluată. Congestionarea vasculară a corpului cavernos al mușchiului bulbocavernos a fost observată la șoareci masculi într-un studiu de 26 de săptămâni, la o doză de 40 mg/kg/zi (de 28 ori ASC liberă la om la MRHD), ducând la obstrucție semnificativă a tractului urinar, cât și la inflamație și hemoragie luminală a uretrei care a dus la moarte timpurie la șoareci masculi.

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere au fost efectuate la șoarece.

Fertilitatea nu a fost afectată la șoarecii masculi la doze de până la 40 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 de ori ASC liberă la om, la MRHD). La femele, performanța de împerechere și fertilitatea nu au fost afectate în doze de până la 75 mg/kg/zi, dar o scădere reversibilă a numărului fetușilor vii a fost observată la acest nivel de doză; valoarea NOAEL pentru efectele asupra performanței de împerechere a fost 5 mg/kg/zi (de aproximativ 3,5 ori ASC liberă la om, la MRHD). Creșterea incidenței malformațiilor externe în legătură cu tratamentul (ochi deschis, palat despicat) a fost raportată în absența toxicității materne în studiile de dezvoltare embrio-fetală la >5 mg/kg/zi și în studiul de dezvoltare pre- și post-natală la ≥1 mg/kg/zi (corespunzător cu de 0,4 ori Cmax liberă la om, la MRHD).

În aceste studii, celelalte efecte asociate tratamentului observate la valori ale dozei considerate non-toxice pentru mamă au constat în mortalitate embrionară și greutate fetală scăzută la doze ≥25 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 ori ASC liberă la om, la MRHD), reducerea creșterii post-natale a puilor și un număr mai mic de pui care au îndeplinit criteriul constricției pupilei la înțărcare, la o doză de 15 mg/kg/zi (corespunzător cu de 3,6 ori Cmax liberă la om, la MRHD). Selumetinib și metaboliții săi activi au fost excretați în laptele femelelor de șoarece în perioada de lactație cu concentrații aproximativ egale cu cele plasmatice.

Tocofersolan (Vitamina E polietilenglicol succinat /D α-tocoferil polietilenglicol succinat).

Koselugo 10 mg capsule

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Dioxid de titan (E171)

Ceară carnauba (E903)

Koselugo 25 mg capsule

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Dioxid de titan (E171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară carnauba (E903)

Amidon de porumb

Koselugo 10 mg capsule

Shellac, standard (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu (E527)

Koselugo 25 mg capsule

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Ceară carnauba (E903)

Shellac, standard (E904)

Monooleat de gliceril

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

A se păstra flaconul bine închis.

Koselugo 10 mg capsule

Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac alb din polipropilenă cu sistemde închidere securizat pentru copii.

Koselugo 25 mg capsule

Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac albastru din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține 60 capsule și un desicant cu silicagel. Fiecare cutie conține un flacon.

Pacienții vor fi instruiți să nu înlăture gelul desicant din flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

EU/1/21/1552/001 capsule 10 mg

EU/1/21/1552/002 capsule 25 mg

Data primei autorizări: 17 iunie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 31 Mai 2023

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.