Prospect KLERIMED 500mg COMPRIMATE FILMATE
Indicat în: infecții bacteriene
Cale de administrare: orală
Substanța: claritromicină (antibiotic macrolidic)
ATC: J01FA09 (Antiinfecțioase de uz sistemic | Macrolide, lincosamide și streptogramine)
Poate necesita ajustarea dozei în boli renale.
Risc de reacție alergică severă. Solicitați urgent ajutor medical dacă apar simptome grave.
Solicitați sfatul medicului dacă apare diaree severă sau persistentă.
Poate avea interacțiuni importante cu alte medicamente.
Poate crește riscul de tulburări de ritm cardiac.
Claritromicina este un antibiotic utilizat pentru a trata o gamă largă de infecții bacteriene, inclusiv infecții respiratorii, infecții ale pielii și infecții ale urechii. Acesta aparține clasei de macrolide și acționează prin inhibarea sintezei proteinelor bacteriene, oprind astfel creșterea bacteriilor.
Medicamentul este administrat oral, de obicei sub formă de tablete sau suspensie, și trebuie utilizat conform indicațiilor medicului. Este important să finalizați întregul tratament, chiar dacă simptomele se ameliorează, pentru a preveni dezvoltarea rezistenței bacteriene.
Efectele secundare pot include greață, diaree, dureri abdominale sau modificări ale gustului. În cazuri rare, pot apărea reacții alergice severe, afectarea ficatului sau alte complicații care necesită asistență medicală imediată.
Pacienții trebuie să informeze medicul despre orice alte medicamente utilizate sau afecțiuni preexistente, cum ar fi bolile hepatice sau aritmiile cardiace, deoarece acestea pot influența siguranța utilizării claritromicinei.
Date generale despre KLERIMED 500mg
- Substanța: claritromicină
- Data ultimei liste de medicamente: 01-04-2025
- Codul comercial: W14044001
- Concentrație: 500mg
- Forma farmaceutică: COMPRIMATE FILMATE
- Cantitate: 14
- Prezentare produs: cutie x2 blist al/pvc-pvdc x7 compr film
- Tip produs: Medicament generic
- Restricții eliberare rețetă: P-RF - Medicamente care se eliberează cu prescripție medicală care se reține în farmacie (nu se reînnoiește).
Forme farmaceutice disponibile pentru claritromicină
Concentrațiile disponibile pentru claritromicină
- 125mg/5ml
- 250mg
- 250mg/5ml
- 250mg/ml
- 500mg
Prospect KLERIMED 500mg
Conținutul prospectului pentru medicamentul KLERIMED 500mg COMPRIMATE FILMATE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
KLERIMED 250 mg comprimate filmate
KLERIMED 500 mg comprimate filmate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
KLERIMED 250 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 250 mg.
KLERIMED 500 mg
Fiecare comprimat filmat conţine claritromicină 500 mg
Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
KLERIMED 250 mg
Comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, convexe, având o linie mediană de rupere pe una din feţe (nu are rol de divizare în două doze egale).
KLERIMED 500 mg
Comprimate filmate de culoare galbenă, ovale, convexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Tratamentul infectiilor determinate de microorganisme sensibile. Indicațiile includ
- infecţii ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronşite, pneumonii).
- infecţii ale căilor respiratorii superioare (de exemplu faringită, sinuzită).
- infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat (de exemplu foliculită, celulită, erizipel).
- tratamentul curativ al infecţiilor cu Mycobacterium avium la pacienţii infectaţi cu HIV, cu o valoare a limfocitelor CD4 mai mică sau egală cu 100/mm³.
- eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori în asociere cu un alt antibiotic şi cu un antisecretor, în caz de boală ulceroasă gastro-duodenală (vezi informații suplimentare) Claritromicina este indicată la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.
Înainte de prescriere, se recomandă consultarea ghidurilor privind prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală privind prescrierea antibioticelor.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulți:
Doza uzuală recomandată este de 250 mg claritromicină (un comprimat filmat 250 mg) de 2 ori pe zi; în cazul infecţiilor severe, doza poate fi crescută până la 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate
Klerimed 250 mg) de 2 ori pe zi. Durata obişnuită a tratamentului este de 6 - 14 zile.
Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi)
Se recomandă aceleaşi doze ca la adulţi.
Copii cu vârsta sub 12 aniStudii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.
Nu este recomandată utilizarea Klacid 250 mg la copiii sub 12 ani. Ca urmare, pentru copiii cu vârsta sub 12 ani, se recomandă administrarea unor forme farmaceutice corespunzătoare vârstei(granule pentru suspensie orală).
Insuficiența renală:În general, nu este necesară scăderea dozei, cu excepțtia cazurilor de insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei < 30 ml/min. În aceste cazuri, doza totală zilnică trebuie redusă la 250 mg claritromicină o dată pe zi în infecâiile usoare/moderate sau la 250 mg claritromicină de 2 ori pe zi in infecțiile severe.
Infecţii micobacteriene:
La adulţi, doza recomandată iniţial este de 500 mg claritromicină (2 comprimate filmate Klacid 250 mg) de 2 ori pe zi.
În cazul pacienţilor cu SIDA, tratamentul infecţiilor extinse cu doza maximă trebuie continuat atâta timp cât se observă o ameliorare clinică şi microbiologică. Claritromicina trebuie administrată în asociere cu alte medicamente antimicobacteriene.
Tratamentul infecţiilor micobacteriene netuberculoase trebuie continuat la recomandarea medicului. La adulţi, doza recomandată este de 500 mg claritromicină.
Eradicarea infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţi cu ulcer duodenal (adulţi).
Scheme terapeutice:
Triplă terapie (7 până la 14 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klerimed 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 până la 14 zile.
Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klerimed 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu lansoprazol 30 mg de 2 ori pe zi şi metronidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.
Triplă terapie (7 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klerimed 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu omeprazol 40 mg o dată pe zi şi amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi sau metranidazol 400 mg de 2 ori pe zi, timp de 7 zile.
Triplă terapie (10 zile): 500 mg claritromicină (2 comprimate Klerimed 250 mg) de 2 ori pe zi în asociere cu amoxicilină 1000 mg de 2 ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi, timp de 10 zile.
Insuficiența hepatică:
De obicei nu este necesară scăderea dozei, dar, deoarece ficatul reprezinta principala cale de excreție, se recomandă prudență.
Mod de administrareKlerimed se administreaza oral. Alimentele nu afecteaza biodisponibilitatea claritromicinei.
4.3 Contraindicaţii
- hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre excipienţii medicamentului (vezi pct. 6.1).
- administrarea concomitentă a claritromicinei cu următoarele medicamente este contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).
- administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
- administrarea concomitentă a claritromicinei cu midazolam cu administrare orală este contraindicată (vezi pct. 4.5).
- administrarea concomitentă a claritromicinei cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu istoric de interval QT prelungit sau de aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
- claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a intervalului
QT).
- claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care suferă de insuficienţă hepatică severă, în asociere cu insuficienţă renală.
- - administrarea concomitentă cu inhibitori ai CoA-HMG reductazei (statine) care sunt metabolizate extensive prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
- ca şi în cazul altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată concomitent cu colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Claritromicina nu trebuie administrată gravidelor, mai ales în primele trei luni de sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2).
Claritromicina este excretată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi avut afecţiuni hepatice preexistente sau au luat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urini hipercrome, prurit sau abdomen sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită care pune viaţa în pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de indicaţie. Trebuie să se facă teste microbiene şi să se iniţieze un tratamemnt adecvat. Trebuie evitate medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicate.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos (vezi pct. 4.5).
Din cauza riscului de prelungire a intervalului QT, claritromicina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, hipomagneziemie, bradicardie (< 50 bătăi pe minut), sau când se administrează concomitent cu alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct.4.5). Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină cu alte medicamente ototoxice, mai ales cu aminoglicozide. Trebuie să se monitorizeze funcţiile vestibulare şi auditive în timpul şi după tratament.
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie claritromicina pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în combinaţie cu alte antibiotice adecvate.
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes, ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul în care antibioticele beta-lactam nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care nu se poate utiliza penicilina.
În cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai CoA-HMG reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3) deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. În cazul pacienţilor căror li s-a adiminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestată prudenţă când se prescrie claritromicina împreună cu alte statine. În situaţiile în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine a cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante oraleEste un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent INR şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu
H. pylori, poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Utilizarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Într- un studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergotRapoartele de după punere pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoemzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A, concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A administrat). Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizate prin citocromul P450, cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, poate accelera metabolismul claritromicinei şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14 OH-claritromicinei, un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile microbiologice ale claritromicinei şi ale 14 OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite, efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă asupra compexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luată în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul MAC.
FluconazolAdministrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18 %. Concentraţia în starea de echilibru a metabolitului activ 14 OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
RitonavirUn studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500 mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (Cmax) a claritromicinei cu 31%, a concentraţiei minime (Cmin) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%.
S-a observat în primul rând o inhibiţie completă a formării 14-hidoxi-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu CLCR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu CLCR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir.
La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale).
Efectele claritromicinei asupra altor medicamente
Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A
Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând creşterea sau prelungirea efectul terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima
CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă.
La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de
CYP3A.
Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulantele orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat.
AntiaritmiceDupă punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicin trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale quinidinei şi disopiramidei.
Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii concomitente de claritromicină şi disopiramidă.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei.
Omeprazol
La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice ale omeprazolului la starea de echilibru crescute (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină.
Sildenafil, tadalafil şi vardenafil
Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar
CYP3A poate fi înhibată de administrarea concomitentă de claritromicină.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau verdenafil poate determina o uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină.
Teofilină, carbamazepină
Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.
Tolterodină
Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin isoformul 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6).
Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgroup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentaţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprozolam, midazolam, triazolam)
Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului şi de 7 ori după administrarea orală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de midazolam cu claritromicină.
În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei.
De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de
CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină.
După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice asupra SNC.
Alte interacţiuni medicamentoase
AminoglicozideSe recomandă precauţie la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în special aminoglicozide (vezi pct. 4.4).
ColchicinăColchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor clinice ca urmare a toxicităţii colchicinei (vezi pct. 4.4). Doza de colchicină trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu claritromicina la pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).
DigoxinăDigoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei.
ZidovudinăLa pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă.
Fenitoină şi valproat
S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente.
Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale
AtazanavirAtât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14 OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare ferasta terapeutică mare a claritromicinei.
La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%.
La pacienţii cu clearance-ul la creatinină <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează.
Blocante ale canalelor de calciu
Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică.
Itraconazol
Atât claritromicina cât şi itraconazol sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei.
Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic.
SaquinavirAtât claritromicina cât şi saquinavir sunt substrate şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune medicamentoasă bidirecţională.
Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie.
Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie.
Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au folosit capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se foloseşte saquinavir capsule gelatinoase tari.
Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir împreună cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei.
4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea
Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile.
AlăptareaSiguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este excretată în laptele matern uman.
4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare.
4.8 Reacţii adverse
a. Rezumat al profilului de siguranţă
Reacţiile adverse cele mai frecvente legate de tratamantul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8)
În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente.
b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverseÎn tabelul următor sunt prezentate reacţii adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată.
Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibil în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate.
Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1, candidoză gastroenterită2, infecţii3, infecţii Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă,
Tulburări hematologice Mai puţin frecvente Leucopenie, şi limfatice neutropenie , trombocitemie3, eozinofilie4 Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale Mai puţin frecvente Reacţii sistemului imunitar5 anafilactoide1, hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem
Tulburări metabolice şi Mai puţin frecvente Anorexie, scăderea de nutriţie apetitului alimentar
Tulburări psihice Frecvente Insomnie Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3, ţipete3 Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, coşmaruri
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee, modificarea gustului Pierderea conştienţei1, dischinezie, ameţeali,
Mai puţin frecvente somnolenţă7, tremor Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii
Tulburări acustice şi MC aif puţin frţăecvente tă Vertij, tulburări ale vestibulare auzului, tinitus Cu frecvenţănecunoscută Surditate
Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1, fibrilaţie atrială1, interval QT prelungit pe elctrocardiogramă7, Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7, tahicardie ventriculară7
Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1 Cu frecvenţănecunoscută Hemoragii8
Tulburări respiratorii, toracice Mai puţin frecvente Astm bronşic1, şi mediastinale epistaxis2, embolie pulmonară1
Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree9, vărsături, dispepsie, greaţă, dureri abdominale
Mai puţin frecvente Esofagită1, boală de reflux gastroesofagian2, gastrită, proctalgie2, stomatită, glosită, distensie abdominală4, constipaţie, xerostomie, eructaţii,
Cu frecvenţă necunoscută flatulenţă
Pancreatită acută,
Tulburări hepatobiliare Frecvente Teste funcţionale hepatice anormale
Mai puţin frecvente Colestază4, hepatită4, creştere a alanin aminotransferazei, creştere a aspartat aminotransferazei, creştere a gama-
Cu frecvenţă necunoscută glutamiltransferazei
Insuficienţă hepatică10, icter hepatocelular
Afecţiuni cutanate şi Frecvente Erupţie cutanată ale ţesutului tranzitorie, hiperhidroză subcutanat
Mai puţin frecvente Dermatită buloasă1, prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie
Cu frecvenţă necunoscută maculo-papulară3
Sindrom Stevens-Johnson5, necroliză toxică cutanată5, erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice, acnee
Tulburări musculo-scheletice Mai puţin frecvente Contracţii musculare3, şi ale ţesutului conjunctiv rigiditate musculoscheletală1, mialgie
Cu frecvenţă necunoscutăRabdomioliză2,12, miopatie
Tulburări renale şi ale Mai puţin frecvente Creştere a creatiniei căilor urinare sanguine , creştere a ureei sanguine1
Cu frecvenţă necunoscutăInsuficienţă renală, nefrită interstiţială
Tulburări generale şi la Foarte Flebită la locul de injectare1nivelul locului de administrare frecvente Durere la locul de injectare1, inflamaţie la locul de injectare1
Frecvente Stare generală de rău4,
Mai puţin frecvente pirexie3, astenie, dureri toracice4, frisoane4, fatigabilitate4
Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Raport albumină-globulină alterat1, creştere a fosfatazei alcaline sanguine4, creştere a lactat-dehidrogenazei
Cu frecvenţă necunoscută sanguine
Creştere a INR8, prelungirea timpului de protrombină8, urinăcolorată anormal.
1Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c) c) Descrierea reacţiilor adverse selectate
Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare.
În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).
După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5).
Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareii.
Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic.
Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e).
d. Copii
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani.
Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică.
Se aşteaptă că frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la adulţi.
e. Alte populaţii speciale
Pacienţi imunocompromişi
Pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente.
La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creşterea valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie.
Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală.
La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost făcute analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă).
Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic.
Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Rapoartele indică faptul că se aşteptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie.
TratamentReacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină.
5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiinfectioase pentru uz sistemic, macrolide, lincosamide, streptogramine, codul ATC: J01FA09.
Mecanism de acţiuneClaritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinate de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriane incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C.
Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare.
Metabolitul claritromicinei, 14-hidroxi, este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium spp. comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei.
Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă activităţii 14-OH claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană.
Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice.
În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii:
Ţesut Concentraţietisulară Concentraţie plasmatică
Amigdale 1,6 µg/g 0,8 µg/ml
Plămâni 8,8 µg/g 1,7 µg/ml
Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri concentraţiile plasmatice ale 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină.
Mecanisme de apariţie a rezistenţei
Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15 antibiotice aparţinând clasei macrolidelor, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt asemănătoare.
Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina).
Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut.
Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie)
Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente:
Praguri CMI,
Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca punctul de referinţă a susceptibilităţii.
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe. La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de mare încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14-OH claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina. Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi a metabolitului său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Aletele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae
Peptococcus niger Legionellapneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate fi constitui o problemă #
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) + Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C,
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca având sensibilitate intermediară.+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
H. pylori este asociat cu boli peptice acide incluzând ulcerul duodenal şi ulcer gastric, caz în care aproximativ 95% şi 80% dintre pacienţi sunt infectaţi. H. pylori este de asemenea implicat ca un factor de contribuţie majoră în dezvoltarea ulcerului gastric şi a ulcerului recurent la aceşti pacienţi.
Claritromicina a fost utilizată la un număr mic de pacienţi în alte regimuri de tratament. Interacţiunile cinetice posibile nu au fost pe deplin investigate. Aceste regimuri de tratament includ:
- claritromicină plus tinidazol şi omeprazol, claritromicina plus tetraciclină, subsalicilat de bismut şi ranitidină, claritromicina plus ranitidină singure.
Studiile clinice au aratat ca eradicarea H. pylori previne recurenta ulcerului utilizând diferite regimuri de eradicare a H. pylori.
După administrare pe cale orală claritromicina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal. Metabolitul microbiologic activ, 14-hidroxiclaritromicina se formează după primul pasaj hepatic. Claritromicina poate fi administrată indiferent de orarul meselor, deoarece alimentele nu-i afectează biodisponibilitatea.
Alimentele întârzie puţin debutul absorbţiei claritromicinei şi formarea metabolitului 14 hidroxi. Deşi farmacocinetica claritromicinei este neliniară, starea de echilibru se atinge în decurs de 2 zile de administrare. La administrarea a 250 mg de 2 ori pe zi 15-20% din medicamentul nemodificat este excretat în urină. La administrarea a 500 mg de 2 ori pe zi eliminarea urinară a medicamentului nemodificat este mai mare (aproximativ 36%). 14-hidroxi-claritromicina este metabolitul urinar principal şi reprezintă 10-15% din doză. Cea mai mare parte din doza rămasă se elimină prin materiile fecale, în principal prin bilă. 5-10% din medicamentul nemodificat se regăseşte în materiile fecale.
Când claritromicină 500 mg se administrează de trei ori pe zi, concentraţiile plasmatice ale claritromicinei sunt crescute în raport cu doza de 500 mg de două ori pe zi.
Claritromicina se găseşte în concentraţii tisulare de câteva ori mai mari decât nivelul circulant al medicamentului. Niveluri crescute au fost găsite în amigdale şi ţesutul pulmonar. Claritromicina este legată în proporţie de 80% de proteinele plasmatice la niveluri terapeutice.
Claritromicina pătrunde de asemenea în mucusul gastric. Nivelurile de claritromicină în mucusul şi ţesutul gastric sunt mai mari atunci când claritromicina este administrată concomitent cu omeprazol decât atunci când claritromicina este administrată în monoterapie.
5.3 Date preclinice de siguranţă
În studiile la şoareci şi şobolani, doza letală medie a fost mai mare decât cea mai mare doză posibilă pentru administrare (5g/kg).
În studiile cu doze repetate, toxicitatea a fost legată de doză, durata tratamentului şi de specii. Câinii au fost mult mai sensibili faţă de primate sau şobolani. Cele mai importante semne clinice la doze toxice au inclus vărsături, slăbiciune, consumul redus de produse alimentare şi creştere în greutate, salivaţie, deshidratare şi hiperactivitate. La toate speciile ficatul a fost organul ţintă principal la doze toxice.
Hepatotoxicitatea a fost detectabilă prin creşteri imediate ale testelor funcţionale hepatice. Întreruperea medicamentului a dus, în general, la o revenire la sau spre rezultate normale. Alte ţesuturi mai frecvent afectate includ stomac, timus şi alte ţesuturi limfoide şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice, a au apărut numai la câini congestie conjunctivală şi lăcrimare. La o doză masivă de 400mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat opacităţi şi/sau edem cornean.
Studiile privind fertilitatea şi reproducerea la şobolani nu au arătat nici o reacţie adversă. Studiile de teratogenitate la şobolani Wistar (pe cale orală) şi Sprague-Dawley (pe cale orală şi intravenoasă), la iepuri albi New Zeeland şi maimuţe cynomolgous nu au demonstrat nici un efect teratogen al claritromicinei. Totuşi, un alt studiu similar efectuat la şobolani Sprague-Dawley a indicat o frecvenţă mică (6%) a malformaţiilor cardiovasculare, care par să se fi datorat exprimării spontane a modificărilor genetice. Două studii efectuate la şoarece au evidenţiat o incidenţă variabilă (3-30%) de apariţie a 16 palatoschizisului, iar la maimuţă s-a observat o pierdere a embrionilor, dar numai la doze sigur toxice la fermele
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Celuloză microcristalină
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Croscarmeloza sodică
Povidonă
Acid stearic
Talc
Stearat de magneziu.
FilmHidroxipropilmetilceluloză
PropilenglicolSorbitan monooleat
Aroma de vanilie
Dioxid de titan (E 171)
Galben de chinolină (E 104)
Hidroxipropilceluloză
Acid sorbic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
Nu sunt necesare conditii speciale pentru pastrare.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu 2 blistere din Al/PVC/PVDC a cate 7 comprimate filmate.
6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Nu este cazul.
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2017