KINPEYGO 4mg capsule cu eliberare modificată prospect medicament

Kinpeygo 4 mg capsule cu eliberare modificată

Fiecare capsulă cu eliberare modificată conține budesonidă 4 mg.

Fiecare capsulă conține 230 mg de zahăr.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Capsulă cu eliberare modificată.

Capsule opace, filmate, de culoare albă de 19 mm, inscripționate cu 'CAL10 4MG” cu cerneală neagră.

Kinpeygo este indicat în tratamentul adulților cu nefropatie primară (IgAN) cu imunoglobulină A cu un raport de excreție a proteinelor ≥1,0 g/zi (sau cu un raport proteine urinare - creatinină urinară ≥0,8 g/g).

Doza recomandată este de 16 mg o dată pe zi, dimineața, cu cel puțin o oră înainte de masă, cu o durată inițială de 9 luni. Atunci când tratamentul trebuie oprit, doza trebuie redusă la 8 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni de tratament; doza poate fi redusă la 4 mg o dată pe zi timp de încă 2 săptămâni, la latitudinea medicului curant.

Reluarea tratamentului poate fi avută în vedere de către medicul curant. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu următoarele cure de Kinpeygo nu au fost stabilite.

Dacă pacientul omite tratamentul cu Kinpeygo, trebuie să-și administreze Kinpeygo a doua zi dimineața, ca de obicei. Pacientul nu trebuie să administreze o doză zilnică dublă pentru a compensa o doză omisă.

Experiența privind administrarea Kinpeygo la vârstnici este limitată. Cu toate acestea, din datele clinice disponibile, se estimează că eficacitatea și siguranța lui Kinpeygo sunt similare cu cele ale altor grupe de vârstă studiate.

Siguranța și eficacitatea administrării capsulelor de Kinpeygo la pacienți cu insuficiență hepatică nu au fost studiate.

Kinpeygo este contraindicat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și 5.2.

Nu se așteaptă ca farmacocinetica budesonidei să fie modificată la pacienții cu insuficiență renală.

Siguranța și eficacitatea administrării capsulelor de Kinpeygo la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Kinpeygo este indicat pentru administrare orală. Capsulele cu eliberare modificată trebuie înghițite întregi cu apă dimineața, cu cel puțin 1 oră înainte de masă (vezi pct. 5.2). Capsulele nu trebuie deschise, zdrobite sau mestecate deoarece acest lucru poate afecta profilul de eliberare.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Când glucocorticoizii sunt administrați cronic, pot apărea efecte sistemice, cum sunt hipercorticismul și supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Glucocorticoizii pot reduce răspunsul axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (HPA) la stres. În situațiile în care pacienții sunt supuși unei operații chirurgicale sau altor situații de stres, se recomandă suplimentarea cu un glucocorticoid sistemic.

Deoarece Kinpeygo conține un glucocorticoid, trebuie respectate atenționările generale referitoare la glucocorticoid, așa cum sunt prezentate mai jos.

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa B, respectiv C în clasificarea Child-Pugh) pot avea un risc crescut de hipercorticism și de supresie a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian din cauza expunerii sistemice crescute la budesonida administrată pe cale orală. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh) trebuie monitorizați pentru semne și/sau simptome crescute de hipercorticism.

Pacienții care sunt trecuți de la tratamentul cu glucocorticoizi cu disponibilitate sistemică mare la glucocorticoizi cu disponibilitate sistemică mai mică, de exemplu budesonida, trebuie monitorizați, deoarece se pot dezvolta simptome atribuite întreruperii tratamentului cu steroizi, inclusiv de supresie acută a axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian sau hipertensiune intracraniană benignă. La acești pacienți poate fi necesară monitorizarea funcției corticosuprarenaliene, iar doza de glucocorticoizi cu efecte sistemice mari trebuie redusă cu prudență.

Înlocuirea glucocorticoizilor sistemici cu budesonidă poate declanșa alergii (de exemplu, rinită și eczeme), care anterior erau controlate de medicamentul sistemic.

Pacienții cărora li se administrează medicamente care suprimă sistemul imunitar sunt mai susceptibili la infecții decât persoanele sănătoase. Varicela și rujeola, de exemplu, pot avea o evoluție mai gravă sau chiar letală la pacienții susceptibili sau la pacienții cărora li se administrează doze imunosupresoare de glucocorticoizi. La pacienții care nu au avut aceste boli, trebuie să se acorde o atenție deosebită pentru a evita expunerea.

Nu se cunoaște modul în care doza, calea și durata administrării de glucocorticoizi afectează riscul de a dezvolta o infecție diseminată. De asemenea, nu se cunoaște contribuția la acest risc a afecțiunii de bază și/sau a tratamentului anterior cu glucocorticoizi. În cazul expunerii la varicelă, poate fi indicat un tratament cu imunoglobulină varicelo-zosteriană (IGVZ) sau imunoglobulină intravenoasă (IGIG) administrată in bolus, după caz. În cazul expunerii la rujeolă, poate fi indicată profilaxia cu imunoglobulină intramusculară (IG) in bolus. (Vezi Rezumatele caracteristicilor produsului pentru IGVZ și IG.) În cazul apariției varicelei, se poate lua în considerare tratamentul cu medicamente antivirale.

Glucocorticoizii trebuie utilizați cu prudență, dacă este cazul, la pacienții cu infecție tuberculoasă activă sau latentă, infecții fungice, bacteriene, virale sistemice sau parazitare netratate sau herpes simplex ocular.

Trebuie monitorizați pacienții cu infecții, hipertensiune arterială, diabet zaharat, osteoporoză, ulcer peptic, glaucom sau cataractă, sau cu antecedente familiale de diabet zaharat sau glaucom, sau cu altă afecțiune în care utilizarea glucocorticoizilor poate fi asociată cu un risc crescut de reacții adverse.

Tulburări de vedere pot fi raportate la administrarea sistemică și locală de glucocorticoizi. Dacă un pacient prezintă simptome precum vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere, trebuie trimis la un oftalmolog pentru evaluarea posibilelor cauze care pot include cataractă, glaucom sau boli rare ca, de exemplu corioretinopatia seroasă centrală (CRSC), care s-au raportat după administrarea sistemică și locală de glucocorticoizi.

Se estimează că tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, inclusiv ketoconazol și medicamente care conțin cobicistat, mărește riscul de reacții adverse sistemice atribuibile budesonidei.

Asocierea trebuie evitată cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul crescut de reacții adverse sistemice ale glucocorticoizilor. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul dintre tratamente trebuie să fie cât mai lung și ar putea fi luată în considerare și reducerea dozei de budesonidă la 8 mg pe zi (vezi pct. 4.5).

După ingestia de suc de grepfrut în cantitate mare (care inhibă activitatea CYP3A4 predominant în mucoasa intestinală), expunerea sistemică la budesonidă după administrare orală a crescut de aproximativ două ori.

Ca și alte medicamente metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, trebuie evitată ingestia regulată de grepfrut sau sucul acestuia în asociere cu administrarea de Kinpeygo (alte sucuri, ca sucul de portocale sau sucul de mere, nu inhibă CYP3A4). Vezi și pct. 4.5.

Deoarece funcția suprarenală poate fi suprimată, un test de stimulare cu ACTH pentru diagnosticarea insuficienței hipofizare ar putea prezenta rezultate false (valori mici).

Pacienților cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Budesonida este metabolizată prin intermediul CYP3A4. Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot mări concentrațiile plasmatice de budesonidă. Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, sau consumul de suc de grepfrut a dus la o creștere de 6,5 ori și, respectiv, de 2 ori a biodisponibilității budesonidei, comparativ cu budesonida administrată în monoterapie.

Astfel, sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu inhibitori puternici ai CYP3A, de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, eritromicină, ciclosporină și suc de grepfrut, și pot mări concentrațiile sistemice de budesonidă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Tratamentul concomitent cu inductori ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina, poate reduce expunerea sistemică a budesonidei.

Având în vedere afinitatea sa mică pentru CYP3A4 și P-gp, precum și formularea, caracteristicile farmacocinetice (PK) și expunerea sistemică mică, este puțin probabil ca Kinpeygo să afecteze expunerea sistemică a altor medicamente.

Contraceptivele orale care conțin etinilestradiol, metabolizate tot prin CYP3A4, nu afectează farmacocinetica budesonidei.

Farmacocinetica budesonidei nu a fost evaluată în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP). Într-un studiu care a evaluat pH-ul gastric și duodenal la voluntari sănătoși după administrarea repetată cu IPP omeprazol 40 mg o dată pe zi, pH-ul gastric și duodenal nu a depășit pH-ul necesar pentru dezintegrarea

Kinpeygo. Dincolo de duoden, este puțin probabil ca IPP-urile, de exemplu omeprazolul, să afecteze pH-ul.

Tratamentul cu budesonidă poate scădea potasiul seric, ceea ce trebuie avut în vedere când Kinpeygo este administrat concomitent cu un medicament ale cărui efecte farmacologice pot fi potențate de un valorile scăzute ale potasiului seric, cum sunt glucozidele cardiace, sau când este administrat concomitent cu diuretice care reduc potasiul seric.

Administrarea în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepția cazurilor în care există motive imperioase pentru tratamentul cu Kinpeygo. Există doar câteva date privind efectele asupra sarcinii după administrarea orală de budesonidă la om. Deși datele privind utilizarea budesonidei administrate pe cale inhalatorie la un număr mare de sarcini expuse nu indică nicio reacție adversă, este de așteptat că concentrația plasmatică maximă de budesonidă va fi mai mare în asociere cu tratamentul cu Kinpeygo comparativ cu budesonida administrată pe cale inhalatorie. La animalele gestante s-a demonstrat că budesonida, ca și alți glucocorticoizi, provoacă anomalii ale dezvoltării fetale (vezi pct. 5.3). Relevanța acestui fapt pentru om nu a fost stabilită.

Prin urmare, Kinpeygo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu budesonidă. Beneficiile estimate pentru femeia gravidă trebuie puse în balanță cu potențialul risc pentru făt.

S-a constatat că budesonida traversează bariera placentară. Relevanța acestei observații la om nu a fost stabilită.

Hipoadrenalismul poate apărea la nou-născuții expuși la glucocorticoizi in utero; a se urmări cu atenție nou-născuții pentru semne și simptome de hipoadrenalism.

Budesonida este excretată în laptele matern.

Nu au fost efectuate studii privind alăptarea în cazul budesonidei administrate pe cale orală, inclusiv

Kinpeygo, și nu sunt disponibile informații privind efectele medicamentului asupra sugarului alăptat sau efectele medicamentului asupra producției de lapte. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat la sân.

Dacă Kinpeygo este administrat când mama alăptează, trebuie luată o decizie privind oprirea alăptării sau oprirea/abținerea de la tratamentul cu budesonidă, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu există date despre efectul budesonidei asupra fertilității la om. Nu au existat efecte asupra fertilității la șobolani după tratamentul cu budesonidă.

Nu s-au efectuat studii privind efectele Kinpeygo asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Se preconizează că Kinpeygo nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

În studiul clinic de fază 3 Kinpeygo, cele mai frecvent raportate reacții adverse la medicament au fost acneea, raportată la aproximativ 10% din pacienți, edemul periferic, edemul facial, creșterea ponderală și creșterea numărului de globule albe în sânge, fiecare apărând la aproximativ 5% din pacienți; acestea au fost în principal de severitate ușoară sau moderată și reversibile, reflectând expunerea sistemică mică la budesonidă după administrarea orală.

Reacțiile adverse la medicament raportate în studiul clinic pivot de fază 3 și din datele post-autorizare cu

Kinpeygo sunt prezentate în tabelul 1.

Reacțiile adverse raportate sunt enumerate în funcție de următoarea frecvență: Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1.000 și < 1/100); rare (≥ 1/10.000 și < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000).

Tabelul 1: Reacții adverse la medicament în funcție de frecvență și de clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Clasificarea pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe conform

MedDRA

Tulburări ale sistemului vascular Frecvente Număr crescut de globule albe în și limfatic sânge

Frecvente Număr crescut de neutrofile

Tulburări endocrine Frecvente Caracteristici cushingoide

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Hipokaliemie nutriție Frecvente Diabet zaharat*

Tulburări oculare Rare Vedere încețoșată (vezi, de asemenea, pct. 4.4)

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Dispepsie

Afecțiuni cutanate și ale Foarte frecvente Reacții cutanate (acnee, dermatită) țesutului subcutanat

Tulburări musculo-scheletice și Frecvente Spasme musculare ale țesutului conjunctiv

Tulburări generale și la nivelul Frecvente Edem periferic locului de administrare Frecvente Edem facial

* Toți pacienții cu debut nou de diabet zaharat diagnosticat în timpul sau după tratamentul cu Kinpeygo au avut niveluri de FBG și HbA1c înainte de începerea tratamentului care indicau pre-diabet (HbA1c ≥ 5,7% sau FBG≥100 mg/dL).

Pot apărea reacții adverse tipice glucocorticoizilor sistemici (de exemplu, caracteristici cushingoide, tensiune arterială crescută, risc crescut de infecție, vindecare întârziată a plăgilor, toleranță redusă la glucoză, retenție de sodiu cu formare de edeme, slăbiciune musculară, osteoporoză, glaucom, tulburări psihice, ulcer peptic, risc mărit de tromboză). Aceste reacții adverse la medicament depind de doză, de durata tratamentului, de administrarea concomitentă și anterioară de glucocorticoizi și de sensibilitatea individuală. Nu toate aceste reacții adverse au fost observate în programul de studii clinice cu Kinpeygo.

Nu există date disponibile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Raportările de toxicitate acută sau deces în urma supradozajului de glucocorticoizi sunt rare. Supradozajul acut, chiar și în doze excesive, nu se preconizează că duce la consecințe semnificative clinic. În caz de supradozaj acut, nu este disponibil un antidot specific. Tratamentul constă în terapie de susținere și simptomatică.

Grupa farmacoterapeutică: Antidiareice, medicamente antiinflamatoare /antibiotice intestinale, glucocorticoizi cu acțiune locală, codul ATC: A07EA06

Acțiunea avută în vedere de Kinpeygo este suprimarea celulelor B mucoase, localizate în plăcile Peyer din ileon, unde se produc majoritatea anticorpilor IgA1 cu deficit de galactoză (Gd-IgA1). Inhibarea proliferării și diferențierii acestora în celule plasmatice, se preconizează că reduce apariția anticorpilor Gd-IgA1 și, prin urmare, formarea de complexe imune în circulația sistemică, prevenind astfel efectele din aval ale depunerii glomerulare mezangiale de complexe imune care conțin Gd-IgA1, manifestându-se ca glomerulonefrită și pierderea funcției renale.

Kinpeygo este o formulare de budesonidă sub formă de capsule cu eliberare modificată, pentru administrare orală, care combină o dezintegrare întârziată a capsulei cu o eliberare prelungită a substanței active de budesonidă în ileon. Prin direcționarea eliberării de budesonidă către ileon, unde se află o densitate mare de plăci Peyer, se anticipează un efect farmacologic local.

Eficacitatea Kinpeygo a fost evaluată în 2 studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu IgAN primară, cărora li s-a administrat doza optimizată (doza maximă permisă sau doza maximă tolerată) de tratament cu inhibitori ai sistemului renină-angiotensină (SRA) drept îngrijire standard (SOC).

Efectul Kinpeygo asupra funcției renale scade în funcție de rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) și a reducerii proteinuriei pe baza raportului proteină-creatinină urinară (RUAC) a fost evaluat în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, multicentric de fază 3 la pacienții cu IgAN dovedit prin biopsie. 364 de pacienți din cadrul Setului complet de analiză au fost randomizați în raport de 1:1 fie la tratament cu

Kinpeygo 16 mg o dată pe zi, fie placebo sau au fost tratați timp de 9 luni urmată de o fază de reducere treptată de 2 săptămâni cu 8 mg și urmărire observațională timp de 15 luni.

Analiza finală a studiului a demonstrat că pentru o perioadă de peste 2 ani, un regim de tratament de 9 luni cu Kinpeygo (Nefecon) 16 mg/zi a redus pierderea funcției renale la 2 ani la pacienții cu IgAN primară într-o manieră semnificativă statistic. Beneficiul RFGe interpretat până la sfârșitul celor 9 luni de tratament s-a menținut în timpul celor 15 luni de urmărire observațională.

Figura 1: Modificarea medie absolută a FRGe de la intrarea în studiu în cadrul studiului de fază 3

NefIgArd

Diferența de efect al tratamentului asupra eRFG la 2 ani a fost de 6,00 ml/min/1,73 m2 folosind analiza

MMRM fără ipoteze de date lipsă explicite (ipoteza MAR) și a fost semnificativ statistic..Modificarea față de valoarea inițială a RFGe la 24 de luni a fost -7,50 ml/min/1,73 m2 în grupul cu Kinpeygo comparativ cu -13,50 ml/min/1,73 m2, în grupul cu placebo; a existat un beneficiu al tratamentului cu 6,00 ml/min/1,73 m2 (IÎ 95%: 2,76 până la 10,08) cu Kinpeygo în comparație cu placebo (Tabelul 2).

O analiză suplimentară a pantei totale a RFGe timp de 2 ani folosind o metodă de analiză a efectelor mixte cu divizație liniară pentru a cuantifica fazele acute (valoarea inițială până la 3 ani) și cronice (de la 3 luni în sus) a estimat un beneficiu global al tratamentului de 2,62 ml/min/1,73 m2 pe an (IÎ 95% 1,23 până la 4,00) în favoarea Kinpeygo (Tabelul 2).

Tabelul 2: Analiza RFGe la 24 de luni în cadrul studiului de fază 3 NefIgArd

RFGe (CKD-EPI) (ml/min/1,73 m2) a Kinpeygo Placebo 16 mg (N=182) (N=182)

Modificare medie față de valoarea inițială (ml/min/1,73 m2) la 24 de luni -7,50 -13,50 (15 luni după încheierea tratamentului cu Kinpeygo) b

Kinpeygo 16 mg versus Placebo: (IÎ 95%);

Modificare față de valoarea inițială a RFGe la 24 de luni (ml/min/1,73 m2) b 6,00 (2,76 la 10,08)

Panta RFGe total la 2 ani (ml/min/1,73 m2 pe an) c 2,62 (1,23 la 4,00) a Inclusiv toate datele RFGe observate înregistrate după utilizarea de medicamente interzise. b Raportul cele mai mici medii pătratice ajustate a RFGe față de valoarea inițială analizat folosind analiza unui model de măsuri mixte repetate. Media modificărilor extrasă direct din analiza efectuată pe scală logaritmică. c Modelul liiar cu efecte mixte în care RFGe a fost modelat simultan și separat în fazele acute (valoarea inițială până la 3 luni) și cronice (de la 3 luni în sus) și apoi combinate pentru a estima panta totală generală. Datele care nu au fost transformate logaritmic și inclusiv toate datele RFGe observate indiferent de utilizarea de medicamente interzise sau inițierea dializei sau efectuarea unui transplant renal.

IÎ: interval de încredere; RFGe (CKD-EPI): rată de filtrare glomerulară estimată pe baza calculului grupului de colaborare în epidemiologie a bolii renale cronice

Efectul tratamentului asupra RFGe la 2 ani a fost consecvent în cadrul tuturor subgrupurilor cheie, inclusiv caracteristicile demografice cheie (cum ar fi vârsta, sexul, rasa) și boala la intrarea în studiu (cum ar fi proteinuria inițială).

Durata până la o reducere de 30% confirmată a RFGe sau boala renală în stadiu terminal (definită ca deces din cauze renale, transplant renal, dializă sau RFGe susținut >15 ml/min/1,73 m2) a fost întârziată la pacienții cărora li s-a administrat Kinpeygo comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo (RR 0,45: IÎ 95% 0, 26 până la 0,75). Proporția de pacienți cu un eveniment confirmat într-o perioadă de studiu de 2 ani a fost de 11,5% în grupul cu Kinpeygo față de 21,4% pacienți în grupul cu placebo.

Analiza finală a efectului tratamentului asupra proteinuriei la 2 ani a fost consecventă cu datele observate la sfârșitul regimului de 9 luni de tratament cu Kinpeygo. Cu toate acestea, în brațul cu tratament cu Kinpeygo proteinuria a crescut după o reducere de vârf observată la 12 luni (Tabelul 3). Efectul tratamentului asupra

RUAC la 9 luni a fost extrem de consecvent în rândul subgrupurilor, inclusiv caracteristicile demografice (cum ar fi vârsta, sexul, rasa) și boala inițială (cum ar fi proteinuria inițială). A fost observat un model similar consecvent pentru RUAC în rândul subgrupurilor la 2 ani.

Tabelul 3: Reducerea proteinuriei la 9, 12 și 24 de luni și valorile medii în decurs de 12 până la 24 de luni în cadrul studiului de fază 3 NefIgArd

Reducere procentuală față de valorile inițiale a RUAC Kinpeygo Placebo g/g a, b 16 mg (N=182) (N=182)

La 9 luni c 34% 5%

La 12 luni (3 luni după încheierea tratamentului cu 51% 3%

Kinpeygo)

La 24 de luni (la 15 luni după încheierea tratamentului cu 31% 1%

Kinpeygo)

Kinpeygo 16 mg versus placebo: Reducerea procentuală medie a RUAC în decurs de12 până la 24 luni comparativ cu 41% (32% până la 49%) valoarea inițială d (IÎ 95%) a Exclusiv date RUAC înregistrate după utilizarea medicației interzise.

b Raportul celor mai mici medii pătratice ale RUAC față de valorile inițiale s-a bazat pe un model cu măsuri repetate longitudinal.

c Reducerera procentuală a RUAC a fost anterior evaluată la primii 199 de pacienți randomizați (p=0,0003).

Analiza finală la toți cei 364 de pacienți a confirmat o reducere de 30% a RUAC la 9 luni cu Kinpeygo comparativ cu placebo (IÎ 95% 20% până la 39%).

d Reducerea procentuală medie a RUAC în timpul urmăririi (în decurs de 12 până la 24 luni) pe baza unui model de măsuri repetate longitudinal.

IÎ:interval de încredere; RUAC: raport în urină a proteinelor-creatininei.

Un studiu de susținere de fază 2b cu un design similar de studiu a fost efectuat la un număr total de 153 de pacienți randomizați cărora li s-a administrat Kinpeygo 16 mg, Kinpeygo 8 mg sau placebo, o dată pe zi, timp de 9 luni urmat de o fază de reducere treptată de 2 săptămâni și o perioadă de urmărire observațională de 3 luni, în timp s-a continuat tratamentul cu inhibitori RAS.

Obiectivul principal a fost atins într-o analiză intermediară care a comparat Kinpeygo cu placebo și a indicat o reducere semnificativă statistic a RUAC la 9 luni pentru grupele cu doze combinate de Kinpeygo 16 mg/zi și 8 mg/zi, față de placebo (p=0,0066).

Utilizând aceeași metodologie statistică ca și în studiul de fază 3, s-a demonstrat o reducere semnificativă statistic de 26% a criteriului principal de evaluare a RUAC la 9 luni pentru doza de 16 mg de Kinpeygo față de placebo (p = 0,0100) și o reducere de 29% la 12 luni (p = 0,0027).

Diferența în RFCE CKD-EPI (creatininemie) pentru doza de 16 mg de Kinpeygo față de placebo a fost de 3,57 ml/min/1,73 m2 la 9 luni (p=0,0271), și de 4,46 ml/min/1,73 m2 la 12 luni (p=0,0256). Îmbunătățirea la nivelul pantei RFGe la 1 an a fost estimată la 5,69 ml/min/1,73 m2 pe an cu Kinpeygo 16 mg o dată pe zi comparativ cu placebo (p=0,0007).

Kinpeygo nu a fost studiat la copii și adolescenți.

Formularea Kinpeygo este concepută să elibereze budesonida la nivel topic în ileon. Absorbția orală a budesonidei pare să fie completă și rapidă, iar biodisponibilitatea sistemică, datorată metabolizării mari la primul pasaj, este mică (aproximativ 10 %).

În urma administrării pe cale orală, unice de Kinpeygo 16 mg la subiecții sănătoși, media geometrică a Cmax a variat între 3,2 și 4,4 ng/ml, iar ASC(0-24) a variat între 24,1 și 24,8 ng/ml×h.

Nu s-a observat niciun efect al alimentelor relevant clinic asupra expunerii sistemice globale la budesonidei atunci când s-a consumat o masă cu conținut moderat sau mare de grăsimi la 1 oră după administrarea dozei.

Budesonida se distribuie rapid și pe scară largă în țesuturi și organe. Aproximativ 85-90 % din budesonidă se leagă de proteinele plasmatice din sânge în intervalul de concentrație de la 1 la 100 nmol/l. Volumul de distribuție la starea de echilibru este de 3 până la 4 l/kg.

Budesonida este metabolizată rapid de ficat (și, în mai mică măsură, de intestin), în principal prin căi oxidative prin CYP3A4, în doi metaboliți principali, 16α-hidroxiprednisolon și 6β-hidroxibudesonidă, care au mai puțin de 1 % din afinitatea pentru receptorii glucocorticoizi și activitatea anti-inflamatorie a budesonidei.

Metabolizarea budesonidei este de 2 până la 5 ori mai rapidă decât cea a hidrocortizonului și de 8 până la 15 ori mai rapidă decât cea a prednisolonului.

Budesonida are o rată mare a clearance-ului, de aproximativ 72 până la 80 l/h, care se apropie de fluxul sanguin hepatic estimat, și, în consecință, sugerează că budesonida este un medicament cu clearance hepatic mare.

T½ pentru budesonidă după administrarea dozei de Kinpeygo a variat între 5 și 6,8 ore în studiile la voluntari sănătoși.

Budesonida se excretă în urină și fecale sub formă de metaboliți. Metaboliții principali, inclusiv 16α-hidroxiprednisolonul și 6β-hidroxibudesonida, se excretă în principal pe cale renală, intacți sau sub forme conjugate. Nu s-a detectat budesonidă nemodificată în urină.

Budesonida este metabolizată predominant prin biotransformare hepatică.

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), disponibilitatea sistemică a budesonidei administrate pe cale orală a fost de 3,5 ori mai mare (27 %) în comparație cu voluntarii sănătoși (disponibilitate sistemică 7,4 %); nu a existat o creștere relevantă clinic a disponibilității sistemice la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).

Nu s-au efectuat studii la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Budesonida intactă nu este excretată pe cale renală. Principalii metaboliți ai budesonidei, care au o activitate neglijabilă a glucocorticoizilor, sunt în mare parte (60%) excretați în urină.

Kinpeygo nu a fost studiat la copii și adolescenți.

Siguranța preclinică a budesonidei a fost documentată în studiile efectuate în timpul dezvoltării altor formulări ale acestui compus. Nu s-au efectuat studii preclinice pentru formularea Kinpeygo în sine.

Rezultatele studiilor de toxicitate acută, subacută și cronică arată că efectele sistemice ale budesonidei, de exemplu, scăderea creșterii în greutate corporală și atrofia țesuturilor limfoide și a cortexului suprarenal, sunt mai puțin severe sau similare cu cele observate după administrarea altor glucocorticoizi.

Budesonida, evaluată în șase sisteme de testare diferite, nu a prezentat niciun semn de efecte mutagene sau clastogene.

Incidența crescută a glioamelor cerebrale la șobolanii masculi dintr-un studiu de carcinogenitate nu a putut fi verificată într-un studiu repetat, în care incidența glioamelor nu a diferit între grupele cu tratament activ (budesonidă, prednisolon, triamcinolon acetonidă) și grupul de control.

Modificările hepatice (neoplasme hepatocelulare primare) constatate la șobolanii masculi din studiul inițial de carcinogenitate au fost observate din nou în studiul repetat cu budesonidă, precum și cu glucocorticoizii de referință. Aceste efecte sunt cel mai probabil legate de un efect de receptor și reprezintă astfel un efect de clasă la această specie.

Experiența clinică disponibilă arată că nu există indicii că budesonida sau alți glucocorticoizi ar induce glioame cerebrale sau neoplasme hepatocelulare primare la om.

Budesonida nu a avut niciun efect asupra fertilității la șobolani. La animalele gestante, s-a demonstrat că budesonida, asemenea altor glucocorticoizi, cauzează moartea fătului și anomalii ale dezvoltării fetale (mărimi mai mici ale fătului, întârzierea creșterii intrauterine a fetușilor și anomalii ale scheletului).

Relevanța clinică la om a acestor constatări nu a fost stabilită (vezi secțiunea 4.6).

Toxicitatea budesonidei sub formă de capsule cu eliberare modificată cu accent pe tractul gastrointestinal a fost studiată pe maimuțe cynomolgus la doze de până la 5 mg/kg (de aproximativ 15 ori doza zilnică recomandată de Kinpeygo la om în funcție de doza per greutate corporală) după administrarea orală repetată timp de până la 6 luni. Nu s-au observat efecte la nivelul tractului gastrointestinal, nici din punct de vedere al patologiei macroscopice, nici din punct de vedere histopatologic.

Sfere de zahăr (zahăr și amidon de porumb)

Hipromeloză

Macrogol

Acid citric monohidrat

Etilcelulozã

Trigliceride cu lanț mediu

Acid oleic

Hipromeloză

Macrogol

Dioxid de titan (E171)

Copolimeri de acid metacrilic - metacrilat de metil

Talc

Dibutil sebacat

Șelac

Oxid negru de fier (E172)

Nu este cazul.

3 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C .

Flacon alb din polietilenă de mare densitate (HDPE), prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP) albă, cu sigiliu prin inducție.

Dimensiuni de ambalaj: 1 flacon care conține 28, 100, 120 de capsule cu eliberare modificată și un ambalaj multiplu care conține 360 (3 ambalaje a câte 120) capsule cu eliberare modificată.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel

Germania

EU/1/22/1657/001

EU/1/22/1657/002

EU/1/22/1657/003

EU/1/22/1657/004

Data primei autorizări: 15 iulie 2022

Data ultimei reȋnnoiri a autorizației : 17 iunie 2024

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.