KETONAL RETARD 150mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Ketonal Retard 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat conţine 150 mg ketoprofen.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă.

Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian, cu proprietăţi antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.

Ketoprofenul este utilizat pentru tratamentul bolilor reumatice inflamatorii, degenerative şi metabolice şi ameliorarea durerii în anumite sindroame dureroase.

Indicaţiile pentru utilizarea Ketonal Retard sunt următoarele:

Artrită reumatoidă

Spondilartrite sero-negative (spondilită anchilozantă, artrită psoriazică, artrită reactivă)

Gută, pseudogută

Osteoartrită

Reumatism extraarticular (tendinite, bursite, capsulite ale umărului).

Durere:

Dureri posttraumatice

Dureri ortopedice postoperatorii

Adulţi şi copii cu vârsta peste 15 ani:

Doza obişnuită este de 1 comprimat Ketonal retard (150 mg) zilnic.

Reacţiile adverse se pot reduce prin utilizarea celei mai mici doze eficace, pe perioada cea mai scurtă pentru controlul simptomelor (a se vedea cap. 4.4).

Doza maximă zilnică de ketoprofen este de 200 mg.

Înainte de a iniţia tratamentul cu 200 mg ketoprofen zilnic trebuie evaluat atent raportul risc-beneficiu şi nu se recomană administrarea de doze mai mari decât doza maximă zilnică (vezi de asemenea pct. 4.4).

Comprimatele de Ketonal Retard trebuie luate cu sau fără alimente, cu cel puţin 100 ml lapte sau apă.

Pacientul poate lua antiacide în acelaşi timp, pentru a scădea posibilitatea apariţiei reacţiilor adverse ale ketoprofenului asupra tractului digestiv.

Pacienţii vârstnici au un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse cu evoluţie severă.

Dacă administrarea AINS se consideră necesară, trebuie administrată doza cea mai mică şi pacientul trebuie monitorizat privind hemoragiile gastro-intestinale timp de 4 săptămâni după iniţierea terapiei cu AINS.

La copii, dozajul nu este stabilit.

Ketonal Retard este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la ketoprofen sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Ketoprofenul este contraindicat la pacienţii cu antecedente de reacţii de hipersensibilitate, cum ar fi bronhospasm, atacuri de astm bronșic, rinită, urticarie sau alte reacţii de tip alergic la ketoprofen, ASA sau alte AINS. Reacțiile severe, rareori letale, anafilactice au fost raportate la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Ketoprofen este, de asemenea, contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.

Ketoprofenul este contraindicat în următoarele cazuri:

- insuficienţă cardiacă severă;

- ulcer peptic activ sau orice antecedente de hemoragie, ulceraţie sau perforaţie gastro-intestinală;

- diateză hemoragică;

- insuficienţă renală severă;

- insuficienţă hepatică severă;

Atenționări

Reacţiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară controlării simptomelor.

Utilizarea ketoprofenului în asociere cu AINS inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază 2 trebuie evitată.

Reacții gastro-intestinale

Se recomandă prudenţă la pacienţii cărora li se administrează în asociere medicamente care pot creşte riscul pentru ulceraţii sau hemoragii cum sunt glucocorticoizi cu administrare orală, anticoagulante cum sunt warfarina, inhibitorii selectivi de recaptare ai serotoninei sau medicamente antiplachetare ca acidul acetilsalicilic sau nicorandil (vezi pct.4.5).

Hemoragii, ulceraţii şi perforaţii gastro-intestinale cu potenţial letal s-au raportat în orice moment în cursul tratamentului cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), însoţite sau nu de simptome de avertizare sau de antecedente de manifestări gastro-intestinale severe.

Pacienţii vârstnici au o frecvență crescută a reacțiilor adverse la AINS, în special sângerările și perforațiile gastrointestinale, care pot fi letale (vezi pct. 4.2).

Când apar sângerări gastro-intestinale sau ulcerații la pacienții cărora li se administrează ketoprofen, tratamentul trebuie întrerupt.

Riscul de hemoragii gastro-intestinale, ulceraţie sau perforaţie creşte cu creșterea dozelor de AINS, la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special dacă este complicat cu hemoragii sau perforaţii (vezi pct. 4.3), şi la pacienţii vârstnici. Aceşti pacienţi ar trebui să înceapă tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă. Tratamentul asociat cu agenţi de protecţie (de exemplu misoprostol sau inhibitorii pompei protonice) trebuie luat în considerare pentru aceşti pacienţi şi, de asemenea, pentru pacienții care necesită doze mici de acid acetilsalicilic, sau alte medicamente asemănătoare care pot creşte riscul de hemoragii gastro-intestinale (vezi mai jos şi pct. 4.5).

La pacienţii cu antecedente de toxicitate gastro-intestinală, în special la pacienţii vârstnici, se recomandă raportarea oricărui simptom gastro-intestinal (în special sângerări gastro-intestinale), în special la începutul tratamentului.

Unele date epidemiologice sugerează că ketoprofenul, comparativ cu alte AINS, poate fi asociat cu un risc crescut de toxicitate gastro-intestinală severă, în special în doze mari (vezi pct. 4.3).

AINS trebuie administrate cu prudenţă pacienţilor cu antecedente de afecţiuni gastro-intestinale (colita ulcerativă, boala Crohn) deoarece starea lor se poate agrava (vezi pct. 4.8 ).

Reacții cardiovasculare și cerebrovasculare

Datele din studiile clinice şi epidemiologice sugerează că utilizarea unor AINS (în special în doze mari şi pe termen lung), se poate asocia cu un risc crescut de evenimente trombotice (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Datele care să excludă acest risc pentru ketoprofen sunt insuficiente.

Similar tuturor AINS, se recomandă prudență în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială necontrolată, insuficienţă cardiacă congestivă, boală cardiacă ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară, precum și înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factor de risc în ceea ce priveşte apariţia de boli cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).

Un risc crescut de evenimente trombotice arteriale a fost raportat la pacienții tratați cu AINS, altele decât aspirină, pentru durerea perioperatorie în stabilirea intervenției chirurgicale de bypass coronarian.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară sau moderată, deoarece raportările au arătat că tratamentul cu AINS poate determina retenţie lichidiană şi edem.

La utilizarea AINS pot apărea foarte rar reacţii cutanate grave, unele dintre acestea cu potenţial letal cum sunt dermatita exfoliativă, sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică (vezi pct. 4.8). Pacienţii sunt expuşi unui risc mai mare în stadiile iniţiale ale tratamentului, debutul acestor reacţii are loc de obicei pe parcursul primei luni de tratament. Tratamentul cu ketoprofen trebuie întrerupt la primele semne de apariţie ale unei erupţii cutanate tranzitorii, leziuni mucoase sau orice alt semn de hipersensibilitate.

Pacienţii cu astm bronşic asociat cu rinită cronică, sinuzită cronică şi/sau polipoză nazală sunt mai expuşi riscului pentru reacţii alergice la acid acetilsalicilic şi/sau AINS decât populaţia generală.

Administrarea acestui medicament poate declanşa o criză de astm bronşic sau bronhospasm, în special la pacienţii alergici la acid acetilsalicilic sau AINS (vezi pct. 4.3).

Poate apărea hiperkaliemie, în special la pacienții cu diabet zaharat, insuficiență renală și/sau tratament concomitent cu agenți de promovare a hiperkaliemiei (vezi pct. 4.5). Nivelul de potasiu trebuie monitorizat în aceste circumstanțe.

Functia renală

La iniţierea tratamentului funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, ciroză sau nefroză, celor cărora li se administrează tratament diuretic, cei cu insuficienţă renală cronică, în special la pacienţii vârstnici. La aceşti pacienţi administrarea de ketoprofen poate determina o reducere a fluxului renal prin inhibarea prostaglandinelor ducând la decompensare renală.

La pacienţii cu teste hepatice anormale sau cu antecedente de afecţiune hepatică, trebuie evaluate periodic concentraţiile transaminazelor, mai ales pe parcursul tratamentului pe termen lung.

S-au raportat cazuri rare de icter şi hepatită în cazul administrării ketoprofenului.

Alte efecte

În cazul unei boli infecţioase similar altor AINS, ketoprofen poate masca semnele obişnuite ale acesteia, precum febra, prin proprietăţile sale antiinflamatorii, analgezice şi antipiretice.

Administrarea AINS poate afecta fertilitatea la femei şi nu se recomandă la femeile care încearcă să rămână gravide. În cazul femeilor cu dificultăţi în a rămâne însărcinate sau care sunt investigate pentru infertilitate, trebuie avut în vedere întreruperea tratamentului cu ketoprofen.

În cazul în care apar tulburări ale vederii, în special vedere înceţoşată, se recomandă întreruperea tratamentului.

Asocieri medicamentoase nerecomandate

Alte medicamente AINS (inclusiv ciclooxigenază-2 inhibitori selectivi) şi cu doze mari de salicilaţi cresc riscul de ulceraţii sau sângerări gastro-intestinale

Anticoagulantele

Risc crescut de sângerare

- heparină

- antagoniști ai vitaminei K (cum ar fi warfarina)

- inhibitori de agregare a trombocitelor (cum ar fi ticlopidina, clopidogrelul)

- inhibitori de trombină (cum ar fi dabigatranul)

- inhibitori direcți ai factorului Xa (cum ar fi apixaban, rivaroxaban, edoxaban)

Dacă administrarea concomitentă este inevitabilă, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape.

Litiu: Risc de creştere a concentraţiilor plasmatice ale litiului, uneori putând atinge valori toxice datorită reducerii excreţiei renale a litiului. Dacă este necesar, concentraţiile plasmatice ale litiului trebuie atent monitorizate şi valorile litiului trebuie ajustate corespunzător în timpul şi după tratamentul cu AINS.

Metotrexat în doze mai mari de 15 mg/săptămână

Risc crescut de toxicitate hematologică a metotrexatului, în special dacă este administrat în doze mari (>15 mg/săptămână), prin reducerea clearanceului renal şi desfacerea acestuia de pe proteinele plasmatice unde este legat.

Medicamente a căror asociere necesită precauţie

Medicamentele și categoriile terapeutice care pot promova hiperkaliemia (adică, sărurile de potasiu, diureticele care economisesc potasiul, inhibitorii ECA și antagoniștii angiotensinei II, AINS, heparinele (cu greutate moleculară mică sau nefracționată), ciclosporină, tacrolimus și trimetoprim)

Riscul de hiperkaliemie poate fi sporit atunci când medicamentele menționate mai sus sunt administrate concomitent.

Pacienţii, în special cei deshidrataţi care utilizează diuretice sunt expuşi unui risc mai mare de a dezvolta insuficienţă renală secundară datorită reducerii fluxului renal prin inhibare prostaglandinică.

Aceşti pacienţi trebuie rehidrataţi înainte de administrarea tratamentului asociat şi funcţia renală trebuie monitorizată la iniţierea tratamentului (vezi pct.4.4).

Inhibitori ECA şi antagonişti ai angiotensinei II

La pacienţii cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici, asocierea unui inhibitor ECA sau antagonist al angiotensinei II sau medicament care inhibă ciclooxigenaza poate accentua deteriorarea funcţiei renale, chiar până la insuficienţă renală acută.

Metotrexat la doze mai mici de 15 mg/săptămână

În timpul primelor săptămâni de tratament combinat, hemograma completă trebuie monitorizată săptămânal. Dacă apar orice modificări ale funcţiei renale sau dacă pacientul este în vârstă, se recomandă monitorizarea strictă a pacientului.

Pentoxifilina

Există un risc crescut de sângerare. Este necesară monitorizarea clinică mai frecventă și monitorizarea timpului de sângerare.

Administrarea concomitentă de fumarat de tenofovir disoproxil și AINS poate crește riscul de insuficiență renală.

Nicorandil

Administrarea concomitentă a nicorandilului și AINS poate crește riscul complicațiilor grave, cum ar fi ulcerația gastrointestinală, perforația și hemoragia (vezi pct. 4.4).

Glicozide cardiace

Nu a fost demonstrată o interacțiune farmacocinetică între ketoprofen și digoxin. Cu toate acestea, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, deoarece AINS pot reduce funcția renală și pot scădea clearance-ul renal al glicozidelor cardiace.

Corticosteroizii

Risc crescut de ulcerație sau hemoragie gastrointestinală (vezi pct. 4.4).

Antihipertensive (betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice)

Risc de reducere a efectului hipotensor (reducerea acțiunii prostaglandinelor vasodilatatoare de către

AINS).

Risc crescut de hemoragie gastro-intestinală (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă de probenecid poate reduce semnificativ clearance-ul plasmatic al ketoprofenului.

Ciclosporină, Tacrolimus

Risc de efect nefrotoxic aditiv, mai ales la vârstnici.

Inhibarea sintezei prostaglandinelor poate afecta sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală.

Datele din studiile epidemiologice arată un risc crescut pentru avort, malformaţii cardiace şi gastroschizis la utilizarea unui inhibitor al sintezei proteinelor la începutul sarcinii. Riscul absolut pentru malformaţii cardio-vasculare a crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale la care s-a administrat pe parcursul organogenezei un inhibitor al sintezei prostaglandinelor, a crescut şansa de avort pre- şi post-nidare şi mortalitatea embrio-fetală. În plus, au fost raportate cu incidenţă crescută diferite malformaţii, inclusiv cardio-vasculare. Datele au fost raportate la animale care au primit un inhibitor de sinteză de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză. Ketoprofenul nu trebuie administrat pe parcursul trimestrului întâi şi al doilea de sarcină decât dacă este absolut necesar. Dacă ketoprofenul este utilizat de o femeie care doreşte să aibă o sarcină sau pe parcursul primelor 2 trimestre de sarcină, doza şi durata tratamentului trebuie să fie cât mai reduse.

Dacă sunt administraţi pe parcursul celui de al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei prostaglandinelor expun fătul la:

- toxicitate cardio-pulmonară (cu închidere prematură a ductului arterial şi hipertensiune pulmonară)

- disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligohidramnios

Mama și nou-născutul, la sfârșitul sarcinii:

- prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant plachetar poate apărea chiar la doze mici

- inhibarea contracţiilor uterine care determină travaliu întârziat sau prelungit

Prin urmare, ketoprofenul este contraindicat în al treilea trimestru de sarcină.

Nu sunt date disponibile referitoare la excreţia ketoprofenului în laptele matern. Ketoprofenul nu se recomandă pe parcursul alăptării.

Pacienţii trebuie avertizaţi despre posibila apariţie a somnolenţei, ameţelilor sau convulsiilor şi despre atenţionarea de a nu conduce vehicule şi de a folosi utilaje dacă apar aceste simptome.

Clasificarea după frecvenţele aşteptate: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţiile adverse observate cel mai frecvent sunt de natură gastro-intestinală. Pot apărea ulcere peptice, perforaţii sau sângerări gastro-intestinale, uneori letale, în mod special la vârstnici (vezi pct. 4.4). Greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă exacerbări ale colitelor şi a bolii Crohn (vezi pct. 4.4) au fost raportate după administrare. Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.

La adulţi, au fost raportate următoarele reacţii adverse pentru ketoprofen:

- rare: anemie prin hemoragie;

- cu frecvenţă necunoscută: agranulocitoză, trombocitopenie, leucopenie, anemie hemolitică, insuficienţă medulară.

- cu frecvenţă necunoscută: reacţii anafilactice (inclusiv şoc anafilactic).

Tulburări metabolice și de nutriție

Cu frecvență necunoscută: Hiponatremie, hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

- cu frecvenţă necunoscută: confuzie, tulburări ale dispoziţiei.

- mai puţin frecvente: cefalee, ameţeli şi somnolenţă;

- rare: parestezie;

- cu frecvenţă necunoscută: meningită aseptică, convulsii, disgeuzie, vertij.

- rare: vedere înceţoşată (vezi pct. 4.4).

- rare: tinitus.

- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă cardiacă.

- cu frecvenţă necunoscută: hipertensiunea arterială, vasodilataţie, vasculită (inclusiv vasculită leucocitoclastică).

- rare: astm bronşic;

- cu frecvenţă necunoscută: bronhospasm (mai ales la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid acetilsalicilic şi la alte AINS), rinită.

- frecvente: dispepsie, greaţă, durere abdominală, vărsături;

- mai puţin frecvente: constipaţie, diaree, flatulenţă, gastrite;

- rare: stomatite, ulcer gastro-duodenal;

- cu frecvenţă necunoscută: exacerbări de colită şi de boală Crohn, hemoragie şi perforaţie gastro-intestinală, pancreatită;

La doze de 200 mg/zi pe cale orală, ketoprofenul accentuează sângerările oculte de la nivelul tractului gastro-intestinal: sângerările sunt cu atât mai frecvente cu cât doza este mai mare. Cele mai grave reacţii adverse sunt ulcerul gastro-duodenal, hemoragia gastro-intestinală şi perforaţia intestinală. Acestea pot fi letale, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4).

- rare: hepatită, creşteri ale valorilor transaminazelor, creşteri ale bilirubinemiei, determinate de tulburări hepatice.

- mai puţin frecvente: erupţie cutanată, prurit;

- cu frecvenţă necunoscută: reacţie de fotosensibilitate, alopecie, urticarie, edem angioneurotic şi erupţii cutanate buloase, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză toxică epidermică, pustuloză exantematoasă generalizată acută.

- cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală acută, nefrită tubulointerstiţială, sindrom nefritic, rezultate anormale la testele funcţiei renale.

- mai puţin frecvente: edem;

- cu frecvenţă necunoscută: fatigabilitate.

- rare: creştere în greutate.

Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează că utilizarea anumitor AINS (în special în doze mari şi în tratamentul pe termen lung) se poate asocia cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral) (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

S-au raportat cazuri de supradozaj la doze de până la 2,5 g ketoprofen. În cele mai multe cazuri simptomele observate au fost benigne și limitate la letargie, somnolenţă, greaţă, vărsături şi durere epigastrică.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu ketoprofen. În cazul suspectării unui supradozaj masiv, se recomandă lavaj gastric şi tratament simptomatic şi de susţinere pentru a compensa deshidratarea, monitorizarea excreţiei urinare şi corectarea acidozei dacă aceasta este prezentă.

Dacă este prezentă insuficienţa renală pentru a îndepărta medicamentul din circulaţie se poate folosi hemodializa. Trebuie asigurată o diureză adecvată.

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare şi antireumatice nesteroidiene, codul ATC: M01AE03.

Ketoprofenul este un medicament antiinflamator nesteroidian. Este un derivat de acid arilcarboxilic, aparţinând grupului acidului propionic. Are următoarele proprietăţi:

- acţiune analgetică periferică şi centrală

- acţiune antipiretică

- acţiune antiinflamatorie

- acţiune inhibitorie de scurtă durată a agregării plachetare.

Toate aceste efecte sunt mediate de sinteza prostaglandinelor.

S-a demonstrat că administrarea ketoprofenului a inhibat sinteza prostaglandinelor şi leukotrienelor prin inhibiţia ciclooxigenazei (cel puţin două izo-enzime, ciclooxygenaza-1 şi ciclooxygenaza-2 care catalizează sinteza prostaglandinelor în metabolismul acidului arahidonic.

Ketoprofenul stabilizează membranele lizozomale in vitro şi in vivo, inhibă sinteza leukotrienelor la concentraţii mari şi are o activitate antibradikininică.

Mecanismul de acţiune antipiretică a ketoprofenului nu se cunoaşte, dar probabil inhibă sinteza prostaglandinelor la nivelul sistemului nervos central (cel mai probabil la nivelul hipotalamusului).

La anumite femei, ketoprofenul reduce simptomele principale de dismenoree, probabil datorită inhibării sintezei şi/sau eficacităţii prostaglandinei.

Ketoprofenul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal. După o doză orală de 100 mg ketoprofen, concentraţia plasmatică de vârf (10,4 micrograme/ml) este atinsă în 1 oră şi 22 minute, iar după administrarea orală a comprimatelor cu eliberare prelungită (150 mg de două ori pe zi) în 4-6 ore.

Concentraţia plasmatică de vârf scade după 12 ore. Disponibilitatea ketoprofenului după administrarea orală a unei doze de 50 mg este de 90 % şi creşte liniar cu doza. Comparativ cu capsulele standard, biodisponibilitatea comprimatelor cu eliberare prelungită este de 93%. Ketoprofenul este o mixtură racemică, dar farmacocinetica celor doi enantiomeri este similară.

Ketoprofenul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice, în special de albumine. Volumul de distribuţie în ţesuturi este de 0,1-0,2 l/kg. Ketoprofenul pătrunde în lichidul sinovial. La trei ore după administrarea a 100 mg ketoprofen, concentraţia sa plasmatică este de aproximativ 3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 1,5 micrograme/ml. După nouă ore, concentraţia sa plasmatică este de 0,3 micrograme/ml iar concentraţia în lichidul sinovial este de 0,8 micrograme/ml. Aceasta înseamnă că, ketoprofenul pătrunde lent în lichidul sinovial şi este eliminat lent, în timp ce concentraţia plasmatică scade mai rapid. Concentraţii stabile ale ketoprofenului sunt atinse după 24 ore de la începerea tratamentului.

Concentraţia comprimatelor cu eliberare prelungită ce conţin ketoprofen este stabilă chiar după prima doză. La vârstnici, concentraţia plasmatică stabilă atinsă în 8,7 ore este de 6,3 μg/ml.

Nu există diferenţe semnificative în parametrii farmacocinetici între pacienţii vârstnici şi tineri care folosesc ketoprofen comprimate cu eliberare prelungită.

Absorbţia ketoprofenului este încetinită şi concentraţia plasmatică este uşor redusă dacă ketoprofenul este administrat cu alimente, dar biodisponibilitatea este aceeaşi.

După administrarea orală de ketoprofen (50 mg de patru ori pe zi) împreună cu alimente, concentraţia plasmatică de vârf de 3,9 micrograme/ml a fost obţinută în 1,5 ore, comparativ cu 2 micrograme/ml la două ore după ce ketoprofenul a fost administrat după masă.

Ketoprofenul nu se acumulează în ţesuturi.

Ketoprofenul este metabolizat intens în ficat de către enzimele microzomale hepatice.

El este legat de acidul glucuronic şi eliminat din organism în această formă. În urma administrării orale concentraţia sa plasmatică este de 1,16 ml/min/kg. Datorită metabolismului rapid, timpul de înjumătăţire este doar de două ore. Până la 80% din ketoprofen este excretat prin urină, în cea mai mare parte (peste 90%) sub formă de ketoprofen glucuronid; aproximativ 10% este excretat prin fecale.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, probabil datorită hipoalbuminemiei (nu se leagă biologic activ de ketoprofen), concentraţia de ketoprofen este aproximativ dublă şi necesită administrarea celei mai mici doze eficiente de ketoprofen.

La pacienţii cu insuficienţă renală clearance-ul ketoprofenului este redus. La pacienţii cu insuficienţă severă este necesară reducerea dozei.

DL50 a ketoprofenului la şoareci după administrarea orală este de 360 mg/kg corp, la şobolani 160 mg/kg corp şi la porcii de Guineea 1300 mg/kg corp. DL50 a ketoprofenului este de câteva ori mai mare decât a indometacinului.

Au fost administrate oral la şobolani doze de 2, 6 şi respectiv 18 mg ketoprofen per kg corp, timp de 4 săptămâni. Din ziua a 6-a şi până în a 30-a, 10% dintre animalele tratate cu 18 mg/kg corp au murit; la unii şobolani au apărut ulceraţii gastrice. La câini au fost raportate doar ulceraţii gastrice asociate cu această doză şi nici unul dintre animale nu a murit. Dintre animalele care au primit 6 mg indometacin/kg corp, 50% au murit; toate animalele care au primit 18 mg/kg corp au murit, de asemeni.

Într-un studiu de 6 luni efectuat pe şobolani, s-au administrat oral 3, 6 sau 9 mg ketoprofen/kg corp.

După 8 săptămâni, 53% dintre şobolanii masculi trataţi cu 6 mg/kg au fost sacrificaţi, şi 67% dintre masculi şi 20% dintre şobolanii femelă trataţi cu 9 mg/kg au murit de asemeni. La animalele tratate cu 9 mg/kg corp concentraţiile plasmatice ale proteinelor totale au scăzut iar greutatea splinei şi ficatului au crescut. Nu au fost raportate modificări patologice importante la grupul de animale care au supravieţuit.

Carcinogenicitate, mutagenicitate, influenţa asupra reproducerii

Toxicitatea orală cronică studiată la şoareci care au primit ketoprofen până la 32 mg/kg corp/zi nu a indicat efecte carcinogenice ale ketoprofenului. Ketoprofenul nu a prezentat potenţial mutagenic la testul Ames. Ketoprofenul administrat la şobolanii masculi în doze până la 9 mg/kg corp/zi, nu a afectat fertilitatea. La şobolanii femelă administrarea a 6 sau 9 mg/kg corp/zi a determinat scăderea numărului situsurilor de implantare. La şobolanii masculi şi câini a fost inhibată spermatogeneza.

Scăderea greutăţii testiculelor a fost observată la câini şi maimuţe care au primit doze crescute de ketoprofen.

Nu au fost demonstrate efecte teratogenice sau embriotoxice, la şoareci ce au primit ketoprofen în doze până la 12 mg/kg corp/zi şi la şobolani, la doze până la 9 mg/kg corp/zi.

În studiile pe iepuri, dozele toxice materne au fost asociate cu embriotoxicitatea, dar nu au avut efect teratogenic.

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

Povidonă

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Nu este cazul.

5 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original.

Cutie cu un flacon din sticlă brună închis cu capac din PEÎD prevăzut cu desicant a 20 comprimate cu eliberare prelungită.

Fără cerinţe speciale

Lek Pharmaceuticals dd

Verovskova 57, 1526, Ljubljana

Slovenia

11475/2019/01

Reinnoirea autorizatiei - Martie 2019

Martie 2019