KETILEPT EP 50mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Ketilept EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Ketilept EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Ketilept EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Ketilept EP 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

Ketilept EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită:

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține quetiapină 50 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 14 mg

Ketilept EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține quetiapină 150 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 42 mg

Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține quetiapină 200 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 56 mg

Ketilept EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține quetiapină 300 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 85 mg

Ketilept EP 400 comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită mg conține quetiapină 400 mg (sub formă de fumarat de quetiapină).

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține lactoză (anhidră) 113 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită

Ketilept EP 50 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '50' pe o faţă, cu diametrul de 7,1 mm și grosimea de 3,2 mm

Ketilept EP 150 mg comprimate cu eliberare prelungite: comprimate de formă alungită, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '150' pe o faţă, cu lungimea de 13,6 mm, lățimea de 6,6 mm și grosimea de 4,2 mm.

Ketilept EP 200 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate de formă alungită, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '200' pe o faţă, cu lungimea de 15,2 mm, lățimea de 7,7 mm și grosimea de 4,8 mm.

Ketilept EP 300 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate de formă alungită, biconvexe, de culoare albă sau până la aproape albă, marcate cu '300' pe o faţă, cu lungimea de 18,2 mm, lățimea de 8,2 mm și grosimea de 5,4 mm.

Ketilept EP 400 mg comprimate cu eliberare prelungită: comprimate de formă alungită, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, marcate cu '400' pe o faţă, cu lungimea de 20,7 mm, lățimea de 10,2 mm și grosimea de 6,3 mm.

Ketilept EP este indicat pentru:

- tratamentul schizofreniei

- tratamentul tulburării afective bipolare:

- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe asociate tulburării afective bipolare

- pentru tratamentul episoadelor depresive majore asociate tulburării afective bipolare

- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii cu tulburare afectivă bipolară la care episodul maniacal sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.

- tratamentul episoadelor depresive majore la pacienţi cu tulburare depresivă majoră (TDM) ca terapie adăugată la pacienţii care au prezentat răspuns suboptim la monoterapia cu antidepresive (vezi pct. 5.1). Înainte de iniţierea tratamentului, medicii trebuie să ia în considerare profilul de siguranţă al quetiapinei cu eliberare prelungită (vezi pct.4.4).

Pentru fiecare indicaţie există scheme terapeutice diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.

Ketilept EP trebuie administrat cu cel puţin o oră înainte de masă. Doza zilnică la iniţierea tratamentului este 300 mg în ziua 1, 600 mg în ziua 2. Doza zilnică recomandată este de 600 mg, dar în funcţie de răspunsul clinic doza poate fi crescută şi până la 800 mg zilnic. Doza zilnică poate fi ajustată în intervalul de doze eficace de la 400 mg la 800 mg, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului. În cazul tratamentului de întreţinere în schizofrenie, ajustarea dozelor nu este necesară.

Pentru tratamentul episoadelor depresive majore din tulburarea afectivă bipolară

Ketilept EP trebuie administrat seara, la culcare. Doza zilnică totală pentru primele 4 zile de tratament este 50 mg (ziua 1), 100 mg (ziua 2), 200 mg (ziua 3) şi 300 mg (ziua 4).

Doza zilnică recomandată este 300 mg pe zi. În studiile clinice, nu s-au observat beneficii suplimentare în grupul tratat cu doza de 600 mg, comparativ cu grupul tratat cu doza de 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg. Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în eventualitatea situaţiilor de intolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o scădere a dozei la minim 200 mg.

Pentru prevenirea recurenţei episoadelor maniacale, mixte sau depresive în tulburarea afectivă bipolară, pacienţii care au răspuns la Ketilept EP ca tratament acut al tulburării afective bipolare trebuie să continue tratamentul cu Ketilept EP în aceeaşi doză administrată seara la culcare. Doza de Ketilept EP poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală în intervalul de doze 300 mg - 800 mg pe zi. Este important să fie utilizată cea mai mică doză eficace ca tratament de întreţinere.

Ca terapie adăugată la tratamentul episoadelor depresive majore în TDM

Ketilept EP trebuie administrat seara, înainte de culcare. Doza zilnică la inițierea tratamentului este de 50 mg în ziua 1 şi 2 şi de 150 mg în ziua 3 şi 4. Efectul antidepresiv a fost observat la doze de 150 şi 300 mg/zi utilizate în studiile cu durată scurtă ca terapie adăugată (cu amitriptilină, bupropion, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină şi venlafaxină - vezi pct. 5.1) şi la doza de 50 mg/zi utilizată în studiile pe termen scurt cu monoterapie. Există un risc crescut de evenimente adverse la doze mai mari. Ca urmare, medicii trebuie să se asigure că pentru tratament este utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu doza de 50 mg/zi. Necesitatea de a creşte doza de la 150 la 300 mg pe zi trebuie să se facă evaluând fiecare pacient în parte.

Trecerea de la tratamentul cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată

Pentru o administrare mai comodă, pacienţii care urmează un tratament cu quetiapină sub formă de comprimate cu eliberare imediată în mai multe prize zilnice, pot trece la tratamentul cu Ketilept EP utilizând o doză echivalentă cu doza zilnică totală de quetiapină asigurată de comprimatele cu eliberare imediată, care să fie administrată o singură dată pe zi. Pot fi necesare ajustări individuale ale dozelor.

Similar altor antipsihotice şi antidepresive, Ketilept EP trebuie administrat cu prudenţă la vârstnici, mai ales în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. Ritmul de creştere treptată a dozelor de Ketilept EP poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu 30% până la 50% în cazul pacienţilor vârstnici, în comparaţie cu pacienţii mai tineri. Tratamentul la pacienţii vârstnici trebuie iniţiat cu o doză de 50 mg pe zi. Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.

La pacienţii vârstnici cu episoade depresive majore în cadrul TDM, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 50 mg/zi în zilele 1-3, crescând dozele la 100 mg/zi în ziua 4 şi la 150 mg/zi în ziua 8. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace, începând cu 50 mg/zi. În funcţie de evaluarea fiecărui pacient în parte, dacă se impune creşterea dozei la 300 mg/zi, aceasta nu trebuie efectuată înainte de ziua 22 a tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost evaluate la pacienţi cu vârstă peste 65 ani cu episoade depresive din cadrul tulburării afective bipolare.

Ketilept EP nu este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de vârstă. Datele disponibile din studiile placebo-controlate sunt descrise la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Nu este necesară ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală.

Quetiapina este metabolizată în cantitate mare la nivel hepatic. De aceea, Ketilept EP trebuie utilizat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei de iniţiere a tratamentului. La pacienţii cu insuficienţă hepatică tratamentul trebuie inițiat cu doza de 50 mg pe zi.

Doza poate fi crescută cu câte 50 mg pe zi până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.

Ketilept EP trebuie administrat o dată pe zi, înainte de masă. Comprimatele trebuie înghițite întregi, fără a fi divizate, mestecate sau sfărâmate.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu inhibitori ai citocromului P450 cum sunt inhibitorii proteazei-HIV, antifungice cu structură azolică, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă este contraindicată (vezi pct. 4.5).

Ketilept EP este indicat pentru tratamentul mai multor afecțiuni, și de aceea profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.

Eficacitatea și siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate în cazul monoterapiei la pacienţii adulţi (vezi pct. 5.1)

Quetiapina nu este indicată la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor care să susţină administrarea la această grupă de vârstă. Studiile clinice au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă identificat la adulţi (vezi pct. 4.8), anumite evenimente adverse apar mai frecvent la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale concentraţiei de prolactină serică, vărsături, rinită și sincopă) sau pot avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi au identificat o reacţie adversă care nu a fost observată anterior la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). La copii şi adolescenţi au fost observate, de asemenea, modificări ale testelor funcţiei tiroidiene.

De asemenea, implicaţiile pe termen lung privind siguranţa administrării tratamentului asupra creşterii şi maturizării nu au fost studiate pe o perioadă mai lungă de 26 de săptămâni. Implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale nu sunt cunoscute.

În studiile clinice placebo-controlate la copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară și depresie în tulburarea afectivă bipolară, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau agravare a stării clinice

Depresia este asociată cu o creştere a ideaţiei suicidare, a riscului de autovătămare şi a riscului de suicid (evenimente legate de suicid). Riscul de suicid persistă până la apariţia remisiei semnificative. Pentru că îmbunătăţirea stării nu apare în primele săptămâni de tratament, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până la obținerea unei ameliorări. Din experiența clinică, riscul de suicid poate creşte în stadiile incipiente ale recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapină se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor depresive majore.

Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid sau cei care prezintă un grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de inițierea tratamentului au un risc mai mare de gânduri suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O metaanaliză a studiilor clinice placebo-controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor, comparativ cu placebo, la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor. Pacienţii (şi persoanele care au grijă de pacienţi) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste simptome.

În studiile clinice de durată scurtă, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu episoade depresive majore în cadrul tulburării bipolare, a fost observat un risc crescut de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) care au fost trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei din grupul cu administrare de placebo (3% faţă de 0%). În studiile clinice efectuate la pacienţi cu TDM, incidenţa evenimentelor legate de suicid observate la pacienţii adulţi tineri (cu vârsta sub 25 de ani) a fost de 2,1% (3/144) pentru quetiapină şi de 1,3% (1/75) pentru placebo. Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapină pentru tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 25 și 64 de ani fără antecedente de autovătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive.

Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic, incluzând variațiile ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidemia, parametrii metabolici ai pacienților trebuie evaluați la inițierea tratamentului și controlați cu regularitate în timpul tratamentului.

Agravarea acestor parametrii trebuie abordată terapeutic corespunzător din punct de vedere clinic (vezi de asemenea pct. 4.8).

În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare şi a tulburării depresive majore (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi nocivă.

Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu apariţia somnolenţei şi a altor simptome asemănătoare, cum este sedarea (vezi pct. 4.8.). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie din cadrul tulburării bipolare şi a tulburării depresive majore, somnolenţa a apărut în general în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de intensitate medie sau moderată. Pacienţii la care apare somnolenţă de intensitate severă pot necesita monitorizare mai atentă pentru o perioadă de minim 2 săptămâni de la debutul somnolenţei, sau până când simptomele se remit; întreruperea tratamentului poate să fie luată în considerare dacă este nevoie.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi de stabilire treptată a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.

Quetiapina trebuie administrată cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni cardiovasculare cunoscute, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Trebuie luate în considerare reducerea dozelor sau o creştere mai lentă a acestora în cazul apariției hipotensiunii arteriale ortostatice, mai ales la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare preexistente.

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienți care au utilizat quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care au prezentat în antecedente sau prezintă risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

În studiile clinice controlate nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu terapia antipsihotică, inclusiv cu quetiapina (vezi pct. 4.8).

Manifestările clinice includ hipertermie, modificări ale stării de conștiență, rigiditate musculară, distonie vegetativă şi creştere a valorilor creatin-fosfokinazei. În cazul apariţiei acestui sindrom, tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt şi administrat tratament medical adecvat.

Neutropenia severă (număr de neutrofile < 0,5 x 109/l) a fost raportată în studiile clinice cu quetiapină.

Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut în interval de 2 luni de la iniţierea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat aparent o relaţie cu doza administrată. Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat unele cazuri cu evoluție letală. Posibilii factori de risc pentru neutropenie includ pre-existenţa unui număr scăzut de leucocite şi antecedente de neutropenie indusă medicamentos. Cu toate acestea au fost semnalate unele cazuri la pacienți fără factori de risc în antecedente. Tratamentul cu quetiapină trebuie întrerupt la pacienţii cu un număr de neutrofile < 1,0 x 109/l. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de infecţie, iar numărul de neutrofile monitorizat permanent (până când depăşeşte 1,5 x 109/l) (vezi pct 5.1).

Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau febră, mai ales în absența unor factori obiectivi predispozanți și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.

Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi determinate de agranulocitoză sau prezența unei infecții (cum sunt pirexie, slăbiciune, letargie sau gât inflamat) oricând în timpul tratamentului cu quetiapină. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul de leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați cu medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie de prostată semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi îngust (vezi pct. 4.5, pct. 4.8, 5.1 și 4.9).

Vezi şi pct. 4.5.

Administrarea concomitentă a quetiapinei cu inductori puternici ai enzimelor hepatice de tipul carbamazepinei sau fenitoinei duce la o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice de quetiapină, fapt care poate afecta eficacitatea terapiei cu quetiapină. Iniţierea terapiei cu quetiapină la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici hepatici trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate eliminării din tratament a inductorului enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu non - inductori (de exemplu valproat de sodiu).

La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Rar au fost raportate hiperglicemie şi/sau apariţia ori exacerbarea diabetului zaharat, asociate ocazional cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în comformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.

Creşterea concentraţiilor trigliceridelor, LDL colesterolului şi colesterolului total și scăderea concentrațiilor HDL colesterolului au fost observate în studiile clinice cu quetiapină (vezi şi pct. 4.8.).

Creşterea lipidemiei va fi tratată în funcţie de starea clinică.

În cursul studiilor clinice şi al administrării conform cu schemele terapeutice recomandate, utilizarea quetiapinei nu a fost asociată cu o prelungire persistentă, în valoare absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a constatat prelungirea intervalului QT la doze terapeutice (vezi pct. 4.8) şi în cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă ca prescrierea quetiapinei să se facă cu precauţie la pacienţii cu boli cardiovasculare sau cu antecedente familiale de interval QT prelungit. De asemenea, sunt necesare măsuri de precauţie atunci când quetiapina este prescrisă concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT sau cu neuroleptice, în special la vârstnici, la pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5.).

În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatia și miocardita, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu administrarea quetiapinei. Tratamentul cu quetiapină trebuie re-evaluat la pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită.

Sindromul întreruperii bruşte a tratamentului

Simptomele acute de întrerupere a tratamentului cum sunt insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli și iritabilitate au fost descrise după întreruperea bruscă a terapiei cu quetiapină. Din acest motiv se recomandă întreruperea treptată, pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).

Vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei

Quetiapina nu este recomandată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.

Studii clinice randomizate, placebo-controlate au pus în evidenţă la pacienţii cu demenţă creşterea de 3 ori a riscului apariţiei evenimentelor adverse cerebrovasculare în cazul tratamentului cu unele antipsihotice atipice. Mecanismul care determină creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Din acest motiv, quetiapina va fi utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice, s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei, comparativ cu placebo. În două studii efectuate cu quetiapină, placebo-controlate, cu durata de 10 săptămâni, la acelaşi grup de pacienţi (n=710, vârsta medie: 83 ani; intervalul: 56-99 ani), rata mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5%, comparativ cu 3,2% la grupul cu administrare de placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de vârstă.

Vârstnici cu boală Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapină pentru tratamentul MDD a evidențiat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Se recomandă prudență dacă se prescrie quetiapină la pacienții vârstnici cu BP.

Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată la administrarea de quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc de pneumonie de aspiraţie.

Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția intestinală au fost raportate după administrarea quetiapinei (vezi pct. 4.8). Au fost semnalate cazuri cu sfârșit letal, raportate la pacienți care au risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cazurile în care s-au administrat concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care nu s-au raportat simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paralitic trebuie atent monitorizați și trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.

La pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV). Deoarece pacienţii trataţi cu antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, aceştia trebuie identificaţi atât înainte cât şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsurile preventive necesare.

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost însoţite de factori de risc, în raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4.), litiază biliară şi consum de alcool.

Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele maniacale moderate până la severe sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3.

Comprimatele cu eliberare prelungită Ketilept EP conţin lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Utilizare greșită și abuz:

Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Prescrierea quetiapinei la pacienți cu antecedente de abuz de alcool și medicamente trebuie să se facă cu precauție.

Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, aceasta trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați cu medicamente cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

Enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP) este principala enzimă implicată în metabolizarea quetiapinei prin intermediul sistemului citocromului P450. Într-un studiu cu privire la interacţiuni efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de quetiapină (doze de 25 mg) şi ketoconazol, un inhibitor al

CYP3A4, a provocat o creştere a ASC a quetiapinei de 5 până la 8 ori. Din aceste considerente este contraindicată administrarea concomitentă de quetiapină şi inhibitori ai CYP3A4. De asemenea, nu se recomandă consumul sucului de grepfrut în timpul tratamentului cu quetiapină.

Într-un studiu clinic cu doze repetate, efectuat pentru evaluarea proprietăţilor farmacocinetice ale quetiapinei administrate înaintea şi în cursul tratamentului cu carbamazepină (un inductor enzimatic hepatic cunoscut), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a redus expunerea sistemică la quetiapină (măsurată cu ajutorul ASC), în medie cu 13% din expunerea observată în timpul administrării de quetiapină în monoterapie; cu toate acestea la unii pacienţi s-a observat un efect mai puternic. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, poate apărea scăderea concentraţiilor plasmatice, ceea ce ar putea afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoină (un alt inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic, iniţierea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non - inductor (de exemplu valproat de sodiu) (vezi pct. 4.4.).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente a următoarelor antidepresive: imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente a următoarelor antipsihotice: risperidonă sau haloperidol. Administrarea concomitentă de quetiapină şi tioridazină provoacă o creştere a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 70%.

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate ca urmare a administrării concomitente de cimetidină.

Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu quetiapină.

În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrarea de litiu și quetiapină cu eliberare prelungită cu utilizarea de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență crescută a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență și creșteri ale greutății corporale la grupul la care s-a administrat litiu în asociere cu quetiapină, față de grupul la care s-a administrat placebo cu quetiapină (vezi pct. 5.1).

Proprietăţile farmacocinetice ale valproatului de sodiu şi ale quetiapinei nu au fost modificate într-o măsură care să fie relevantă din punct de vedere clinic când aceste două medicamente au fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu retrospectiv la care s-au administrat la copii și adolescenți valproat de sodiu, quetiapină sau amândouă s-a observant o incidență crescută a leucopeniei și neutropeniei la grupul la care s-a administrat asocierea, față de grupurile la care s-a administrat monoterapie.

Nu s-au efectuat studii cu privire la interacţiunile specifice cu medicamentele pentru tratarea bolilor cardiovasculare utilizate în mod obişnuit.

Este necesară prudenţă la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicamente care pot influenţa echilibrul hidro-electrolitic sau pot prelungi intervalul QT.

Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi antidepresive triciclice la pacienţii care au utilizat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.

Există o cantitate moderată de date publicate despre expunerea în timpul sarcinii (adică rezultate provenite de la un număr de sarcini cuprins între 300-1000), incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului de apariție a malformațiilor determinate de tratament. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate trage o concluzie. Studiile la animale au pus în evidență o toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Trimestrul trei

Nou născuții expuși la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapină) în timpul trimestrului al treilea de sarcină prezintă risc de reacții adverse, incluzând simptome extrapiramidale și/sau simptome de întrerupere, care pot varia ca intensitate sau durată după naștere. Au fost raportate agitație, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolență, detresă respiratorie sau tulburări de alimentare. În consecință, nou-născuții trebuie monitorizați cu atenție.

Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern la om, excreția quetiapinei în cazul administrării de doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficiente, decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu quetiapină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.

Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind creșterea concentrațiilor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare la om (vezi pct. 5.3).

Deoarece acţionează în principal asupra sistemului nervos central, quetiapina poate influenţa activităţile care necesită o atenţie crescută. De aceea, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu conducă sau să folosească utilaje, până când nu este cunoscută sensibilitatea individuală în ceea ce priveşte afectarea acestor activităţi.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (≥ 10%) sunt somnolenţă, ameţeli, cefalee, xerostomie, simptome de întrerupere, creștere a concentrațiilor plasmatice de trigliceride, creștere a concentrației plasmatice a colesterolului total (predominant LDL colesterol), scădere a concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scădere a valorilor hemoglobinei și simptome extrapiramidale.

Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom

Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos (Tabelul 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabelul 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Foarte frecvente Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu sisteme și frecvente frecvență organe necunoscută

Tulburări Scădere a Leucopenie Neutropenie1 Agranulocitoz hemaotologic hemoglobinei22 1,28 scădere Trombocitope ă26 e și limfatice a numărului nie, anemie, de scădere a neutrofile, numărului de creștere a trombocite13 numărului de eozinofile27

Tulburări ale Hipersensibilit Reacție sistemului ate (incluzând anafilactică5 imunitar reacţii cutanate alergice)

Tulburări Hiperprolac Scăderi ale Secreţie endocrine tinemie15, T 24 3 liber, inadecvată a scăderi ale hipotiroidism21 hormonului

T 244 total, antidiuretic scăderi ale

T 244 liber, scăderi ale

T 243 total, creșteri ale

TSH24

Tulburări Creşteri ale Apetit Hiponatremie1 Sindrom metabolice şi concentraţiilor alimentar 9, Diabet metabolic29 de nutriţie serice de crescut, zaharat1,5 trigliceride10,30 creştere a Exacerbare a

Creşteri ale concentrație unui colesterolemiei i glucozei diabet zaharat totale în sânge preexistent (predominant până la

LDL colesterol)11, valori 30 hiperglicem

Scădere a HDL ice6,30 colesterolului17, 30,

Creştere ponderală8,30,

Tulburări Vise Somnambulis psihice anormale şi m şi coşmaruri, simptomatolog

Ideaţie ie asociată ca suicidară şi vorbit în somn comportam sau tulburări ent alimentare în suicidar20 somn

Tulburări ale Ameţeli4,16, Dizartrie Convulsii1, sistemului somnolenţă2, 16, Sindromul nervos cefalee, simtome picioarelor extrapiramidale1,2 neliniştite, 1 Diskinezie tardivă1,5, sincopă4,16

Tulburări Vedere oculare încețoșată

Tulburări Tahicardie4, Prelungire a cardiace palpitații23 intervalului

QT1,12,18, bradicardie32

Tulburări Hipotensiun Tromboemboli Accident vasculare e arterială sm venos1 vascular ortostatică4, cerebral33

Tulburări Dispnee23 Rinită respiratorii toracice și mediastinale

Tulburări Xerostomie Constipație, Disfagie7 Pancreatită1, gastro- dispepsie, obstrucție intestinale vărsături25 intestinală/ileus paralitic

Tulburări Creşteri ale Creşteri ale Icter5, Hepatită hepatobiliare valorilor valorilor serice serice ale ale aspartat-alanin- amino-amino- transferazei transferazei serice (AST)3 serice (ALT)3

Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale gama-

GT3

Afecţiuni Angioedem5, Necroliză cutanate şi sindrom epidermică ale ţesutului Stevens- toxică, subcutanat Johnson5 eritem polimorf, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Tulburări Rabdomioliză musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Retenție renale și ale urinară căilor urinare

Sarcină, Sindrom de afecţiuni întrerupere puerperale şi neonatal32 perinatale

Tulburări ale Disfuncție Priapism, aparatului sexuală galactoree, genital şi mărire în sânului volum a sânilor, tulburări menstruale

Tulburări Simptome de Astenie Sindrom generale şi la întrerupere 1, 9 uşoară, neuroleptic nivelul edem malign1, locului de periferic, hipotermie administrare iritabilitate, pirexie

Investigații Creşteri ale diagnostice concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei14 (1) Vezi pct. 4.4. (2) Poate să apară somnolenţă, frecvent în primele două săptămâni de tratament care, în general, se remite la continuarea tratamentului cu quetiapină (3) S-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori ≥3 x LSN în orice moment) ale valorilor serice ale transaminazelor (AST, ALT) sau ale gama - GT la anumiţi pacienţi la care s-a administrat quetiapină. Aceste creşteri au fost, în general, reversibile la continuarea tratamentului cu quetiapină. (4) Similar altor antipsihotice cu activitate de blocare a receptorilor alfa 1 adrenergici, quetiapina poate induce frecvent apariţia hipotensiunii arteriale ortostatice, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la anumiţi pacienţi, sincopă, în special în cursul perioadei iniţiale de ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4.) (5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată exclusiv pe baza datelor din perioada după punerea pe piaţă pentru quetiapină forma farmaceutică cu eliberare imediată (6) Glicemia în condiții de repaus alimentar ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) cel puţin la o determinare. (7) S-a observat o creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei după administrarea de quetiapină, faţă de placebo, doar în studiile clinice la pacienţi cu depresie în cadrul tulburării bipolare. (8) Pe baza unei creşteri peste 7% a greutăţii corporale faţă de momentul iniţial. Survine mai ales în timpul primelor săptămâni de tratament. (9) Următoarele simptome ale sindromului de întrerupere au fost observate cel mai frecvent în studiile clinice cu monoterapie, placebo-controlate, care au evaluat simptomele sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate. Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după 1 săptămână de la întreruperea tratamentului. (10) Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi ≥18 ani) sau ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienţi < 18 ani) cel puţin la o determinare. A fost observată foarte frecvent o creștere a concentrației

LDL colesterolului ≥30 mg/dl (≥0769 mmol/l). Valoarea medie a modificării la pacienții care au prezentat această creștere a fost de 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l). (11) Colesterol ≥ 240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani) sau ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienţi cu vârsta < 18 ani) cel puţin la o determinare. (12) A se vedea textul de mai jos (13) Trombocite ≤100 x 109/l cel puţin la o determinare (14) Pe baza raportărilor evenimentelor adverse din studiile clinice de creştere a concentrațiilor plasmatice ale creatin fosfokinazei, neasociate cu sindromul neuroleptic malign (15) Concentraţii de prolactină (la pacienţi cu vârsta >18 ani): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) la bărbaţi; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) la femei, la oricare dintre determinări. (16) Poate duce la căderi din poziţia de ortostatism. (17) HDL-colesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) la bărbaţi; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) la femei la fiecare determinare (18) Frecvenţa cazurilor cu prelungirea intervalului QT de la < 450 msec la ≥ 450 msec cu o variaţie ≥ 30 msec. În studiile clinice placebo-controlate cu quetiapină, frecvenţa apariţiei cazurilor de prelungire a intervalului QT cu semnificaţie clinică este similară pentru quetiapină şi placebo. (19) Modificări de la >132 mmol/l la ≤132 mmol/l la cel puţin o determinare (20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1) (21) Vezi pct. 5.1. (22) Scăderea valorii hemoglobinei la ≤ 13g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi, ≤12g/dl (7,45 mmol/l) la femei, la cel puţin o determinare, s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a valorii hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl. (23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente. (24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important, în orice moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0.8 x LLN (pmol/l) şi TSH > 5 mUI/l la orice determinare. (25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vărsături la pacienţii vârstnici (cu vârstă ≥65 de ani). (26) Scăderi ale numărului de neutrofile de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/l la valori <0,5 x 109/l în orice moment al tratamentului și luând în considerare pacienții cu neutropenie severă (<0,5 x 109/l) și infecții în timpul studiilor clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.4). (27) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important, în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Creşterea numărului eozinofilelor este definită ca >1 x 109 celule/l în orice moment (28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤ 3 x 109 celule/l în orice moment. (29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină. (30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o agravare a mai mult de un factor metabolic, cum sunt greutatea, glicemia şi lipidemia (Vezi pct. 4.4). (31)Vezi pct. 4.6. (32)Poate să apară la sau imediat după inițierea tratamentului și poate fi asociat cu hipotensiune arterială și/sau sincopă. Frecvența bradicardiei bazată pe reacțiile adverse raportate și a celor asociate în toate studiile clinice cu quetiapină. (33) Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat

Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită cardiacă, stop cardiac şi torsada vârfurilor au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.

Aceleaşi reacţii adverse la medicament (RAM) descrise mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă pe scurt reacţiile adverse ce apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani) decât la populaţia adultă sau RAM ce nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabelul 2 RAM la copii și adolescenți determinate de tratamentul cu quetiapină care au apărut cu o frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la populația adultă

Frecvenţa reacţiilor adverse a fost ierarhizată astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări endocrine Creștere a valorilor prolactinei1

Tulburări metabolice şi de Creștere a apetitului alimentar nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale3,4 Sincopă

Tulburări vasculare Creștere a tensiunii arteriale2

Tulburări respiratorii, toracice și Rinită mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale și la nivelul Iritabilitate3 locului de administrare (1) Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi < 18 ani): > 20 microg/l (> 869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 microg/l (> 1130,428 pmol/l) la fete, la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii de prolactină > 100 microg/l. (2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului

Naţional de Sănătate) sau creşterea > 20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau > 10 mm

Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) placebo-controlate la copii şi adolescenţi. (3) Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii. (4) Vezi pct. 5.1

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

În general semnele și simptomele raportate sunt determinate de exacerbarea efectelor farmacologice cunoscute ale substanței active, de exemplu somnolență și sedare, tahicardie și hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.

Supradozajul poate determina prelungirea intervalului QT, convulsii, status epileptic, rabdomioliză, deprimare respiratorie, retenție urinară, confuzie, delir și/sau agitație, comă și deces.

Pacienţii cu boală cardiacă severă pre-existentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului (vezi pct. 4.4: Hipotensiune arterială ortostatică).

Nu există un antidot specific pentru quetiapină. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă măsuri de terapie intensivă, incluzând asigurarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea unei oxigenări şi ventilaţii adecvate şi monitorizarea şi susţinerea aparatului cardiovascular.

Având în vedere datele din literatură, pacienții cu delirium și agitație și cu sindrom anticolinergic clar stabilit pot fi tratați cu fizostigmină 1-2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negativ al fizostigminei asupra conducerii cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată numai în cazul lipsei modificărilor pe ECG. Nu poate fi utilizată fizostigmina în caz de aritmii cardiace, bloc cardiac de orice grad sau lărgire a QRS.

Deși nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicaţia severă, dacă este posibil la maximum o oră după ingestie. Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.

În cazul supradozajului cu quetiapină, hipotensiunea arterială refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, cum sunt: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Utilizarea de adrenalină şi dopamină trebuie evitată, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea arterială, în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.

Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, există o întârziere a perioadei de sedare maximă și a perioadei cu puls maxim, precum și prelungirea perioadei de recuperare, comparativ cu supradozajul cu quetiapină cu eliberare imediată.

În cazul supradozajului cu quetiapină cu eliberare prelungită, a fost raportată formarea unui bezoar gastric și se recomandă examene imagistice în scop diagnostic, care să conducă tratamentul ulterior.

În unele cazuri a fost efectuată cu succes îndepărtarea endoscopică a bezoarului de cauză medicamentoasă.

Grupa farmacoterapeutică: antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine, codul ATC:

N05AH04.

Quetiapina este un antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul ei activ plasmatic, norquetiapina, interacţionează cu un spectru larg de receptori ai neurotransmiţătorilor. Quetiapina şi norquetiapina au o afinitate mai mare atât pentru receptorii serotoninergici (5HT2) cât şi pentru cei dopaminergici (D1 şi D2) de la nivel central. Se consideră că această acţiune mixtă de antagonism faţă de receptori, cu selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5HT2, decât pentru receptorii D2, stă atât la baza proprietăţilor antipsihotice ale quetiapinei cât şi a manifestării reduse a simptomelor extrapiramidale (SEP), comparativ cu antipsihoticele tipice. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă față de receptorii benzodiazepinici, dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa 1-adrenergici şi histaminergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa 2-adrenergici. Quetiapina are, de asemenea, afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are o afinitate moderată spre mare față de unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă asupra receptorilor 5HT1A ale norquetiapinei pot contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei cu eliberare prelungită.

Quetiapina a avut efect la testele pentru activitatea antipsihotică, cum este evitarea condiţionată. De asemenea, blochează acţiunea agoniştilor dopaminergici, ce poate fi măsurată atât comportamental cât şi electrofiziologic, creşte concentraţia metaboliţilor dopaminei, un index neurochimic al blocării receptorilor D2.

Rezultatele studiilor preclinice la animale, predictive pentru sindromul extrapiramidal (SEP), au arătat că quatiapina este diferită faţă de antipsihoticele tipice şi are un profil atipic. Quetiapina nu determină stimularea excesivă a receptorilor D2-dopaminergici după administrarea cronică. Quetiapina determină doar o uşoară catalepsie la doze care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina acţionează selectiv la nivelul sistemului limbic, determinând blocarea depolarizării neuronilor dopaminergici mezolimbici, dar nu și a celor de la nivel nigrostriat, după administrarea pe termen lung.

Quetiapina prezintă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus cu sensibilitate la haloperidol sau cărora nu li s-a administrat anterior medicamentul, după administrare pe termen scurt şi lung. (vezi pct. 4.8)

Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită în tratamentul schizofreniei a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni, placebo-controlat, la pacienţi care întruneau criteriile DSM-IV pentru schizofrenie şi într-un studiu activ-controlat, de trecere de la quetiapină cu eliberare imediată la quetiapină cu eliberare prelungită la pacienţi cu schizofrenie trataţi în ambulatoriu, stabili din punct de vedere clinic.

Principala variabilă rezultată în studiul placebo-controlat a fost modificarea scorului total PANSS la evaluarea finală, faţă de valoarea sa iniţială la debutul studiului. Quetiapina cu eliberare prelungită în doze de 400 mg pe zi, 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi a fost asociată cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic ale simptomelor psihotice, comparativ cu placebo. Efectul a fost mai important în cazul administrării dozelor de 600 mg pe zi şi 800 mg pe zi, comparativ cu doza de 400 mg pe zi.

Într-un studiu de schimbare a medicaţiei, cu o durată de 6 săptămâni, controlat activ, principala variabilă rezultată a fost proporţia pacienţilor la care medicamentul nu era eficace, de exemplu, care întrerupeau tratamentul din cauza lipsei eficacităţii sau al căror scor PANSS creştea cu 20% sau mai mult între vizite.

În cazul pacienţilor stabili, care urmau tratament cu quetiapină cu eliberare imediată în doze de la 400 mg de până la 800 mg, eficacitatea s-a menţinut şi după ce pacienţii au fost trecuţi pe tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită într-o doză echivalentă, administrată însă o singură dată pe zi.

Într-un studiu pe termen lung la pacienţi schizofrenici stabilizaţi clinic care au urmat un tratament de întreţinere cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de 16 săptămâni, s-a dovedit că quetiapina cu eliberare prelungită a fost mai eficace decât placebo în prevenirea recăderilor. Riscul estimat de recădere după 6 luni de tratament a fost de 14,3% pentru quetiapina cu eliberare prelungită, comparativ cu 68,2% pentru placebo. Doza medie a fost de 669 mg. Nu au existat reacţii adverse noi asociate tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită timp de până la 9 luni (medie de 7 luni). În mod particular, s-au raportat reacţii adverse corelate cu SEP şi creştere în greutate, dar acestea nu s-au accentuat în cazul prelungirii tratamentului cu quetiapină cu eliberare prelungită.

Tulburare bipolară

În două studii cu quetiapină în monoterapie, quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe, prin reducerea simptomelor maniacale, evaluată la 3 şi la 12 săptămâni. Eficacitatea quetiapinei cu eliberare prelungită a fost demonstrată comparativ cu placebo într-un studiu diferit, cu durata de 3 săptămâni. Quetiapina cu eliberare prelungită s-a administrat în doze de 400 până la 800 mg pe zi, doza medie fiind de aproximativ 600 mg pe zi. Datele privitoare la administrarea quetiapinei în asociere cu valproat de sodiu sau litiu în episoadele moderat - severe de manie la 3 şi 6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia asociată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Într-un studiu clinic, la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară tip I sau tip II, quetiapina cu eliberare prelungită în doză de 300 mg pe zi, a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în scăderea scorului MADRS total.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolare tip I sau II, quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doze de 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo în ameliorarea medie a scorului MADRS total și în ceea ce privește răspunsul terapeutic definit ca ameliorare cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită la doza de 300 mg, faţă de cei trataţi cu doza de 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapina cu eliberare prelungită 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

Într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, care a comparat administrarea de litiu și quetiapină cu eliberare prelungită cu utilizarea de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la adulți cu episoade acute de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între grupul la care s-a adminstrat litiu în asociere, față de placebo, a fost de 2,8 puncte și diferența procentuală a respondenților (definită ca ameliorare a YMRS cu 50% față de inițial) a fost de 11% (79% în grupul la care s-a adminstrat litiu în asociere, față de 68% în grupul la care s-a administrat placebo în asociere).

În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în ceea ce privește prelungirea timpului până la prima recădere pentru oricare tip de episod (maniacal, mixt sau depresiv). Quetiapina a fost administrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu pe termen lung (cu durată de până la 2 ani de tratament) care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi trataţi pentru episoade de tulburare bipolară maniacale, depresive sau mixte, quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia unui nou eveniment de tulburare bipolară (maniacal, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I. Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul de tratament cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu administrare de placebo şi 95 (26,1%) în grupul de tratament cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la terapia cu litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Episoade depresive majore în cadrul TDM

Două studii cu durată scurtă (6 săptămâni) au inclus pacienţi care au prezentat un răspuns inadecvat la cel puţin un antidepresiv. Quetiapina cu eliberare prelungită în doze de 150 mg şi 300 mg/zi, ca terapie adăugată la un tratament curent cu un antidepresiv (amitriptilină, bupropionă, citalopram, duloxetină, escitalopram, fluoxetină, paroxetină, sertralină sau venlafaxină) a demonstrat superioritate faţă de monoterapia cu antidepresiv în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo de 2-3,3 puncte).

Eficacitatea și siguranţa tratamentului pe termen lung la pacienţii cu TDM nu au fost evaluate în cazul terapiei adăugate, însă acestea au fost evaluate la pacienţii adulţi trataţi cu monoterapie (vezi mai jos).

Următoarele studii au fost efectuate cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată ca monoterapie, deşi quetiapina cu eliberare prelungită este indicată numai pentru utilizarea ca şi terapie adăugată.

În cadrul a trei din patru studii cu durată scurtă (de până la 8 săptămâni) cu monoterapie, la pacienţii cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită în doze de 50 mg, 150 mg şi 300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total MADRS (Scala de evaluare a depresiei Montgomery- Åsberg) (modificare medie de 2-4 puncte a CMMP comparativ cu placebo).

În cadrul unui studiu asupra prevenţiei recăderii efectuat la pacienții tratați cu monoterapie, pacienţii cu episoade depresive stabilizaţi cu tratament în regim deschis cu quetiapină cu eliberare prelungită administrată timp de cel puţin 12 săptămâni au fost randomizaţi fie în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită o dată pe zi, fie în grupul cu administrare de placebo, timp de până la 52 de săptămâni.

Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită în timpul fazei randomizate a fost de 177 mg/zi.

Incidenţa recurenței a fost de 14,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină cu eliberare prelungită şi de 34,4% la pacienţii din grupul cu administrare de placebo.

În cadrul unui studiu de scurtă durată (9 săptămâni) efectuat la pacienţi vârstnici fără demenţă (cu vârsta cuprinsă între 66 şi 89 de ani) cu tulburare depresivă majoră, quetiapina cu eliberare prelungită administrată în doză variabilă în intervalul 50 mg - 300 mg/zi a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte ameliorarea simptomelor de depresie, evaluată prin îmbunătăţirea scorului total

MADRS (modificare medie a CMMP comparativ cu placebo -7,54). În cadrul acestui studiu, pacienţilor repartizaţi randomizat în grupul de tratament cu quetiapină cu eliberare prelungită li s-au administrat 50 mg/zi în zilele 1-3, doza a putut fi crescută la 100 mg/zi în ziua 4, 150 mg/zi în ziua 8 şi până la 300 mg/zi, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea individuală. Doza medie de quetiapină cu eliberare prelungită a fost de 160 mg/zi. Cu excepţia incidenţei simptomelor extrapiramidale (vezi pct. 4.8 şi 'Siguranţa clinică” de mai jos), tolerabilitatea pacienţilor vârstnici la administrarea quetiapinei cu eliberare prelungită o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulţi (cu vârste cuprinse între 18 şi 65 de ani). Procentul de pacienţi randomizaţi, cu vârsta peste 75 de ani a fost de 19%.

Siguranţa clinică

În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, efectuate la pacienţi cu TMD şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină, comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, placebo-controlate efectuate la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină, comparativ cu 3,8% pentru placebo. În studiile clinice de scurtă durată, placebo-controlate, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, placebo-controlat, cu monoterapie, efectuat la pacienţi vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei cu eliberare prelungită şi de 2,3% în cazul placebo. Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM, incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.

În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, placebo-controlate (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥ 7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 mg şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Un studiu randomizat cu durata de 6 săptămâni care a comparat administrarea de litiu și quetiapină cu eliberare prelungită cu utilizarea de placebo și quetiapină cu eliberare prelungită la pacienți adulți cu episoade acute de manie a indicat faptul că asocierea quetiapinei cu eliberare prelungită cu litiu determină mai multe evenimente adverse (63%, față de 48% în cazul utilizării de quetiapină cu eliberare prelungită în combinație cu placebo). Rezultatele privind siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul litiu-quetiapină cu eliberare prelungită și la 6,6% dintre pacienții din grupul placebo-quetiapină cu eliberare prelungită, majoritatea simptomelor constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu-quetiapină cu eliberare prelungită și 4,9% în grupul placebo-quetiapină cu eliberare prelungită. Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul litiu-quetiapină cu eliberare prelungită (12,7%), comparativ cu grupul placebo-quetiapină cu eliberare prelungită (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu-quetiapină cu eliberare prelungită (8,0%) au prezentat creșteri în greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului, comparativ cu pacienții din grupul placebo-quetiapină cu eliberare prelungită (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recurenței au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul cu administrare de placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, în săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul cu administrare de placebo, creşterea medie în greutate pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea medie în greutate a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studii placebo-controlate efectuate la pacienţii vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacient-an nu a fost mai mare la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de cei la care s-a administrat placebo.

În toate studiile clinice de scurtă durată placebo-controlate, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥ 1,5 x 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de număr de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină, faţă de 1,5% la pacienţii la care s-a administrat placebo. Incidenţa unui număr de neutrofile >0,5-<1,0 x 109/l a fost de 0,2% atât la pacienţii trataţi cu quetiapină cât şi la pacienţii la care s-a administrat placebo. În toate studiile clinice (placebo-controlate, deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 109/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9%, iar pentru valori de <0,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi dependente de doză ale concentraţiilor hormonilor tiroidieni. Incidenţa modificărilor TSH a fost de 3,2% pentru quetiapină, faţă de 2,7% pentru placebo.

Incidenţa scăderilor reciproce, potenţial semnificative clinic, atât T3 cât și T4 precum şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate la concentraţiile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic. Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. În 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.

Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogen al quetiapinei (200 - 800 mg/zi) versus risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%), la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost evaluate într-un studiu placebo-controlat, cu durata de 3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n = 284 pacienţi din SUA cu vârsta cuprinsă între 10 şi 17 ani).

Aproximativ 45% din populaţia de pacienţi a fost diagnosticată şi cu ADHD. În plus, a fost efectuat un studiu placebo-controlat, cu durata de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n = 222 pacienți cu vârsta cuprinsă între 13 şi 17 ani). Din ambele studii au fost excluşi pacienţii despre care se cunoştea că nu răspund la terapia cu quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu doza de 50 mg pe zi, iar în ziua a doua a fost crescută la 100 mg pe zi; apoi doza a fost ajustată treptat, până la o doză țintă (400-600 mg pe zi în manie şi 400-800 mg pe zi în schizofrenie), prin creşterea cu câte 100 mg pe zi, în două sau trei prize zilnice.

În studiul efectuat la pacienţi cu manie, diferența în variaţia medie a CMMP a scorului YMRS total la finalul studiului faţă de valorile iniţiale (tratament cu substanță activă versus placebo) a fost de -5,21 pentru quetiapină 400 mg pe zi şi de -6,56 pentru quetiapină 600 mg pe zi. Rata de răspuns terapeutic (definit ca ameliorarea YMRS ≥ 50%) a fost de 64% în grupul de tratament cu quetiapină 400 mg pe zi, 58% în grupul de tratament cu quetiapină 600 mg pe zi şi 37% în grupul cu administrare de placebo.

În studiul efectuat la pacienţi cu schizofrenie, diferența în variaţia medie a CMMP a scorului PANSS total la finalul studiului față de valorile iniţiale (tratament cu substanță activă versus placebo) a fost de -8,16 în grupul de tratament cu quetiapină 400 mg/zi şi de -9,29 în grupul de tratament cu quetiapină 800 mg/zi.

Nici regimul de tratament cu quetiapină în doză mică (400 mg/zi), nici cel în doză mare (800 mg/zi) nu a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte procentajul de pacienţi care au obţinut un răspuns, definit drept o reducere ≥ 30% din valoarea de la debut a scorului total PANSS. Atât în manie, cât şi în schizofrenie, dozele mai mari au determinat rate de răspuns mai reduse numeric.

Într-un al treilea studiu placebo controlat în care s-a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii afective bipolare, nu a fost demonstrată eficacitatea.

Nu sunt disponibile date referitoare la tratamentul de întreţinere sau de prevenire a recurenţelor la acest grup de vârstă.

În studiile clinice pe termen scurt efectuate cu quetiapină la copii și adolescenți, descrise mai sus, rata EPS în grupul de tratament cu substanță activă față de placebo a fost de 12,9% față de 5,3% în studiul pentru indicația de schizofrenie, 3,6% față de 1,1% în studiul pentru indicația de manie din tulburarea afectivă, și 1,1% față de 0% în studiul privind indicația de depresie din tulburarea bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% față de momentul inițial la grupul de tratament cu substanță activă față de placebo a fost de 17% față de 2,5% în studiile pentru indicațiile de schizofrenie și tulburare bipolară, și 13,7% față de 6,8% în studiul pentru indicația de depresie în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul de tratament cu substanță activă față de placebo a fost de 1,4% față de 1,3% în studiul pentru indicația de schizofrenie, 1,0% față de 0% în studiul pentru indicația de manie din tulburarea bipolară și 1,1% față de 0% în studiul pentru indicația de depresie din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei de urmărire extinsă după terminarea studiului pentru indicația de depresie din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu quetiapină în momentul evenimentului.

Siguranța în tratamentul de lungă durată

Un studiu deschis, cu durata de 26 săptămâni, extensie a studiilor pe termen scurt (n = 380 pacienţi), cu quetiapină în doze variabile cuprinse între 400 şi 800 mg pe zi a oferit date de siguranţă suplimentare.

Creşterea tensiunii arteriale a fost raportată la copii şi adolescenţi în timp ce creşterea apetitului alimentar, creșterea incidenței simptomelor extrapiramidale şi creşterea prolactinei serice, au fost raportate cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi faţă de adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În ceea ce privește creșterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat că variaţia greutăţii cu cel puţin 0,5 deviaţie standard faţă de valoarea iniţială a IMC (indicelui de masă corporală) reprezintă o creştere semnificativă clinic a greutăţii; 18,3% din pacienţii trataţi cu quetiapină cel puțin 26 săptămâni au întrunit acest criteriu.

Quetiapina are o absorbţie bună după administrarea orală. Quetiapina cu eliberare prelungită atinge concentraţiile plasmatice maxime pentru quetiapină şi norquetiapină la aproximativ 6 ore după administrare (tmax). Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapină este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt liniare și proporționale cu doza pentru doze până la 800 mg pe zi. În cazul în care quetiapina cu eliberare prelungită este administrată o dată pe zi şi comparată cu aceeaşi doză de quetiapină fumarat (quetiapină forma cu eliberare imediată) administrată în două prize zilnice, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) este echivalentă, dar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) este cu 13% mai mică la echilibru. Când quetiapina cu eliberare prelungită este comparată cu quetiapina cu eliberare imediată, ASC a metabolitului norquetiapină este cu 18% mai mică.

Într-un studiu ce a evaluat efectele alimentelor asupra biodisponibilităţii quetiapinei, s-a demonstrat că o masă hiperlipidică determină o creştere semnificativă a Cmax şi ASC pentru quetiapina cu eliberare prelungită, de apoximativ 50% respectiv 20%. Nu se poate exclude faptul că efectul meselor hiperlipidice asupra formei farmaceutice poate fi şi mai mare. În schimb, mesele hipolipidice nu au un efect semnificativ asupra Cmax sau ASC al quetiapinei. Se recomandă ca quetiapina cu eliberare prelungită să se administreze o dată pe zi, fără alimente.

Quetiapina se leagă în proporţie de 83% de proteinele plasmatice.

Quetiapina se metabolizează în cantitate mare la nivel hepatic, mai puţin de 5% din doză se excretă în formă nemodificată în urină sau materiile fecale, fapt demonstrat prin administrarea de quetiapină marcată radioactiv.

Investigaţiile in vitro au stabilit că CYP 3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei mediată de citocromul P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin intervenţia CYP 3A4.

Quetiapina şi mai mulţi dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) s-au dovedit a fi inhibitori slabi ai activităţii in vitro a izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4 ale citocromului P450. Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de aproximativ 5 până la 50 ori mai mari decât cele observate în urma administrării unor doze terapeutice între 300 şi 800 mg pe zi la oameni. Pe baza acestor rezultate in vitro, este puţin probabil că în urma administrării quetiapinei concomitent cu alte substanțe active să rezulte o inhibare semnificativă din punct de vedere clinic a citocromului P450, care să afecteze metabolizarea celorlalte substanțe active. În urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450. Într-un studiu de interacţiune specifică efectuat la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nicio creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 ore, respectiv 12 ore. Aproximativ 73% din substanţa activă marcată radioactiv se excretă în urină şi 21% în materiile fecale; mai puţin de 5% din totalul substanţei active marcate radioactiv se elimină nemodificată. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ la om - norquetiapina se excretă în proporţie de < 5% în urină.

Farmacocinetica quetiapinei nu diferă între bărbaţi şi femei.

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu aproximativ 30% până la 50% mai scăzut decât la adulţii cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei a fost mai mic cu aproximativ 25% la subiecţii cu insuficienţă renală severă (cu clearance-ul creatininei mai scăzut de 30 ml/min şi 1,73m2), dar valorile clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.2).

Datele farmacocinetice au fost colectate de la un eşantion de 9 copii între 10 şi 12 ani şi 12 adolescenţi, tratați cu doza de întreţinere de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La atingerea stării de echilibru, concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, la copii şi adolescenţi (10-17 ani), au fost în general similare cu cele de la adulţi, deşi Cmax la copii a fost la limita superioară a intervalului observat la adulţi. ASC şi Cmax pentru metabolitul activ, norquetiapina, au fost mai crescute, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.

Nu sunt disponibile informaţii pentru quetiapina cu eliberare prelungită la copii şi adolescenţi.

În urma unor studii de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo nu s-a evidenţiat efect genotoxic. În studiile efectuate la animale de laborator care au fost expuse la valori clinic relevante s-au observat următoarele reacţii adverse, care nu au fost încă confirmate şi de studiile pe termen lung: la şobolani s-a observat depunerea de pigment la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s-a observat hipertrofia celulelor foliculare tiroidiene, o scădere a valorii plasmatice a T3, scăderea concentraţiei hemoglobinei şi scăderea numărului de eritrocite şi leucocite; iar la câini s-a observat opacifierea cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/ opacifierea cristalinului vezi pct. 5.1).

În cadrul unui studiu de toxicitate embriofetală la iepuri, incidența flexării carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii în greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similare sau ușor mai ridicate ca cele umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, s-au observat reducerea fertilității la mascul și sarcină falsă, perioade prelungite de diestru, creșterea intervalului precoital și reducerea ratei de sarcini. Aceste efecte sunt legate de concentrațiile crescute de prolactină și nu sunt relevante pentru om, din cauza diferenței în controlul hormonal al reproducerii al fiecărei specii.

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), tip A

Lactoză anhidră

Stearat de magneziu

Maltoză cristalină

Talc

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1), tip A

Trietil citrat

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie de carton cu blistere din PVC-PCTFE/Al care conține 10, 30, 50, 60, și 100 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

13542/2020/01-05 13543/2020/01-05 13544/2020/01-05 13545/2020/01-05 13546/2020/01-05

Data primei autorizări: Aprilie 2015.

Data reînnoirii autorizației: Noiembrie 2020

Noiembrie 2020