KETILEPT 150mg comprimate filmate prospect medicament

Ketilept 100 mg comprimate filmate

Ketilept 150 mg comprimate filmate

Ketilept 200 mg comprimate filmate

Ketilept 300 mg comprimate filmate

Ketilept 100 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 100 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină 115,13 mg)

Ketilept 150 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 150 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină 172,7 mg)

Ketilept 200 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 200 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină 230,26 mg)

Ketilept 300 mg: fiecare comprimat filmat conţine quetiapină 300 mg (sub formă de hemifumarat de quetiapină 345,4 mg).

Fiecare comprimat filmat Ketilept 100 mg conţine lactoză monohidrat 17,05 mg.

Fiecare comprimat filmat Ketilept 150 mg conţine lactoză monohidrat 25,46 mg.

Fiecare comprimat filmat Ketilept 200 mg conţine lactoză monohidrat 34,1 mg.

Fiecare comprimat filmat Ketilept 300 mg conţine lactoză monohidrat 50,94 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate

Ketilept 100 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros sau aproape fără miros, având marcat 'E202' pe o faţă.

Ketilept 150 mg: comprimate filmate, ovale, biconvexe, de culoare roz pal, fără miros sau aproape fără miros, având marcat doi 'E' aşezaţi în poziţie opusă pe o faţă şi o linie mediană pe ambele fețe.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Ketilept 200 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare roz, fără miros sau aproape fără miros, având marcat 'E204' pe o faţă.

Ketilept 300 mg: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, fără miros sau aproape fără miros, având marcat 'E205' pe o faţă.

Ketilept este indicat pentru :

- Tratamentul schizofreniei.

- Tratamentul bolii bipolare :

- pentru tratamentul episoadelor maniacale moderate până la severe - pentru tratamentul episoadelor depresive majore

- pentru tratamentul de prevenire a recurenţelor, la pacienţii la care episodul maniacal sau depresiv a răspuns la tratamentul cu quetiapină.

Pentru fiecare indicaţie există scheme de dozare diferite. Prin urmare, medicii trebuie să se asigure de faptul că pacienţii au primit informaţii clare cu privire la doza adecvată pentru afecţiunea lor.

Tratamentul schizofreniei

În tratamentul schizofreniei Ketilept trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Începând cu Ziua 4, doza trebuie crescută treptat până la doza eficace recomandată de 300-450 mg quetiapină pe zi. În funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, doza poate fi ajustată în intervalul 150-750 mg/zi.

Tratamentul episoadelor maniacale asociate tulburării bipolare

În tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară, Ketilept trebuie administrat de două ori pe zi. Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este de 100 mg (Ziua 1), 200 mg (Ziua 2), 300 mg (Ziua 3) şi 400 mg (Ziua 4). Ajustarea ulterioară a dozei până la 800 mg pe zi începând cu Ziua 6 se va face cu creşteri care nu vor fi mai mari de 200 mg pe zi.

Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient la valori cuprinse între 200 şi 800 mg pe zi. Doza eficace recomandată este de obicei cuprinsă între 400 şi 800 mg pe zi.

Tratamentul episoadelor depresive majore în tulburarea bipolară

Ketilept trebuie administrat o dată pe zi înainte de culcare.

Doza zilnică totală pentru primele patru zile de tratament este 50 mg (Ziua 1), 100 mg (Ziua 2), 200 mg (Ziua 3) şi 300 mg (Ziua 4). Doza zilnică recomandată este 300 mg.

În cadrul studiilor clinice, nu s-a observat niciun beneficiu suplimetar la grupul tratat cu 600 mg, faţă de cel tratat cu 300 mg (vezi pct. 5.1). Anumiţi pacienţi pot beneficia însă de doza de 600 mg.

Tratamentul cu doze mai mari de 300 mg trebuie iniţiat de către medici cu experienţă în tratamentul tulburării afective bipolare. La unii pacienţi, în cazul problemelor de tolerabilitate, studiile clinice au indicat faptul că se poate lua în considerare o reducere a dozei la minim 200 mg.

Prevenirea recurenţelor în tulburarea afectivă bipolară

Pentru prevenirea recidivei episoadelor maniacale, depresive sau mixte în cadrul tulburării bipolare pacienţii care au răspuns la quetiapină folosită pentru tratamentul acut al tulburării bipolare trebuie să continue tratamentul cu aceeaşi doză. Doza poate fi ajustată în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient, în intervalul 300 până la 800 mg/zi administrate de două ori pe zi. Se recomandă folosirea celei mai scăzute doze eficiente ca tratament de întreţinere.

Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă sporită la administrarea Ketilept la vârstnici, în special în timpul perioadei iniţiale de stabilire a dozei.

Ritmul de creştere treptată a dozelor poate fi încetinit, iar doza terapeutică poate fi mai mică decât cea utilizată în cazul pacienţilor mai tineri, în funcţie de răspunsul clinic şi de tolerabilitatea pacientului.

Clearance-ul plasmatic al quetiapinei după administrare orală a fost scăzut cu 30-50% la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri.

Nu a fost evaluată eficienţa şi siguranţa la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu episoade depresive în cadrul tulburării bipolare.

Ketilept nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de date despre utilizarea acestuia la acest grup de pacienţi. Datele existente din studiile clinice placebo-controlate sunt prezentate la pct. 4.4, pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2.

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală.

Quetiapina este intens metabolizată la nivelul ficatului. De aceea se recomandă precauţie la administrarea quetiapinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută, în special în timpul perioadei iniţiale de administrare. La pacienţii cu insuficienţă hepatică cunoscută se va începe cu doze de 25 mg/zi. Dozele vor fi crescute zilnic cu 25 până la 50 mg, până la o doză eficace, în funcţie de răspunsul clinic şi tolerabilitatea fiecărui pacient.

Ketilept poate fi administrat cu sau fără alimente.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Este contraindicată administrarea concomitentă de inhibitori ai citocromului P450 3A4, cum sunt inhibitorii de protează HIV, antimicotice de tip azolic, eritromicină, claritromicină şi nefazodonă (vezi de asemenea pct. 4.5).

Ketilept este indicat pentru tratamentul mai multor indicaţii terapeutice, si de aceea profilul de siguranţă trebuie luat în considerare ţinând cont de diagnosticul fiecărui pacient în parte şi de doza care se administrează.

Quetiapina nu este recomandată copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 18 ani, datorită lipsei de date asupra utilizării acesteia la acest grup de pacienţi. Studiile clinice cu quetiapină au arătat că, în plus faţă de profilul de siguranţă cunoscut identificat la adulţi (vezi pct 4.8), unele reacţii adverse s-au produs cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi comparativ cu adulţii (creştere a apetitului alimentar, creşteri ale valorii prolactinei serice, vărsături, rinită, și sincopă) sau pot avea implicații diferite pentru copii și adolescenți (simptome extrapiramidale și iritabilitate) şi a fost identificată o reacţie adversă care nu fusese observată la adulţi (creşteri ale tensiunii arteriale). Au fost, de asemenea observate, modificări ale testelor funcţiei tiroidei la copii şi adolescenţi.

Mai mult, nu au fost studiate implicaţiile siguranţei pe termen lung a tratamentului cu quetiapină asupra creşterii sau maturizării la peste 26 săptămâni. Nu sunt cunoscute implicaţiile pe termen lung asupra dezvoltării cognitive şi comportamentale.

În studiile clinice placebo-controlate la pacienţii copii şi adolescenţi, quetiapina a fost asociată cu o incidenţă crescută a simptomelor extrapiramidale (SEP) comparativ cu placebo la pacienţii trataţi pentru schizofrenie, manie bipolară şi depresie în tulburarea afectivă bipolară (vezi pct. 4.8).

Suicid/ideaţie suicidară sau înrăutăţirea stării clinice

Depresia în tulburarea bipolară este asociată cu un risc crescut de ideaţie suicidară, de autovătamare şi suicid (evenimente legate de suicid). Riscul persistă până la apariţia remisiei semnificative. Este posibil ca ameliorarea să nu se producă în primele săptămâni de tratament sau mai mult, pacienţii trebuie monitorizaţi atent până apar semnele de ameliorare. Experienţa clinică generală arată faptul că riscul de suicid poate creşte în etapele timpurii ale recuperării.

În plus, medicii trebuie să ia în considerare riscul potenţial de evenimente legate de suicid după întreruperea bruscă a tratamentului cu quetiapină, din cauza factorilor de risc cunoscuţi pentru afecţiunea tratată.

Alte afecţiuni psihice pentru care se prescrie quetiapina se pot asocia, de asemenea, cu risc crescut de evenimente legate de suicid. În plus, aceste afecţiuni pot reprezenta comorbidităţi ale episoadelor depresive majore. Ca urmare, trebuie avute în vedere aceleaşi precauţii ca în cazul tratării pacienţilor cu episoade depresive majore când se tratează pacienţi cu alte afecţiuni psihice.

Pacienţii care prezintă în antecedente evenimente legate de suicid, sau cei care prezintă grad semnificativ de ideaţie suicidară înainte de începerea tratamentului au un risc mai mare de gânduri suicidare sau de tentative de suicid, şi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului. O meta analiză a studiilor clinice placebo controlate efectuate cu medicamente antidepresive la pacienţii adulţi cu tulburări psihice a evidenţiat un risc crescut de comportament suicidar în cazul antidepresivelor comparativ cu placebo la pacienţi cu vârsta sub 25 de ani.

Supravegherea atentă a pacienţilor, şi îndeosebi a celor cu risc crescut, trebuie să însoţească tratamentul medicamentos, în special în fazele iniţiale ale tratamentului şi după modificarea dozelor.

Pacienţii (şi îngrijitorii pacienţilor) trebuie avertizaţi în legătură cu necesitatea de a urmări orice agravare a stării clinice, apariţia comportamentului suicidar sau a gândurilor suicidare şi orice alte modificări neobişnuite ale comportamentului şi îndrumaţi să se adreseze de urgenţă unui medic dacă apar aceste simptome.

În studiile clinice de durată scurtă controlate cu placebo efectuate la pacienţi cu episoade depresive majore în tulburarea bipolară, a fost observat un risc ridicat de evenimente legate de suicid la pacienţii adulţi (tineri cu vârsta sub 25 de ani) care erau trataţi cu quetiapină comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,0% vs. 0%). Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapină pentru tulburare depresivă majoră a arătat un risc crescut de auto-vătămare și suicid la pacienții cu vârsta cuprinsă între 24 și 64 de ani fără antecedente de autovătămare în timpul utilizării quetiapinei cu alte antidepresive.

Având în vedere riscul observat în cadrul studiilor clinice privind agravarea profilului metabolic, incluzând schimbări ponderale, glicemia (vezi hiperglicemia) și lipidele, parametrii metabolici ai pacienților trebuie evaluați la inițierea tratamentului și controlați cu regularitate în timpul tratamentului. Agravarea acestor parametrii trebuie gestionată corespunzător din punct de vedere clinic (vezi de asemenea pct. 4.8).

În studiile clinice placebo-controlate la adulţi, quetiapina, în comparaţie cu placebo, a fost asociată cu o creştere a incidenţei simptomelor extrapiramidale (SEP) la pacienţii trataţi pentru episoade depresive majore în cadrul tulburării afective bipolare (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1).

Utilizarea quetiapinei a fost asociată cu apariţia acatiziei, manifestată prin agitaţie deranjantă sau neplăcută la nivel subiectiv şi prin nevoia de a se mişca, frecvent însoţită de incapacitatea de a sta pe loc sau de a sta liniştit. Acest lucru este cel mai probabil să se întâmple în primele câteva săptămâni de tratament. La pacienţii la care apar aceste simptome, creşterea dozelor poate fi dăunătoare.

Dacă apar semne şi simptome de diskinezie tardivă, trebuie luată în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului cu quetiapină. Simptomele de diskinezie tardivă se pot agrava sau pot apărea chiar după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Somnolenţă şi ameţeli

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu somnolenţă şi simptome asociate, cum este sedarea (vezi pct. 4.8). În studiile clinice pentru tratamentul pacienţilor cu depresie în tulburarea bipolară, instalarea acestui simptom s-a produs în mod obişnuit în primele 3 zile de tratament şi a fost în special de intensitate scăzută până la moderată. Pacienţii care prezintă somnolenţă de intensitate severă pot necesita un contact mai frecvent pentru minim 2 săptămâni de la apariţia somnolenţei, sau până la ameliorarea simptomelor şi poate fi luată în considerarea întreruperea tratamentului.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu hipotensiune arterială ortostatică şi ameţeli consecutive (vezi pct. 4.8), care, similar somnolenţei au debutat în general în timpul perioadei de iniţiere a terapiei şi titrare a dozelor. Acest lucru poate să determine creşterea incidenţei leziunilor accidentale (căderi), în special la pacienţii vârstnici. Ca urmare, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi până se obişnuesc cu efectele potenţiale ale tratamentului.

Se recomandă o atenţie sporită la utilizarea quetiapinei la pacienţii cu boli cardiovasculare, boli cerebrovasculare sau alte afecţiuni care predispun la hipotensiune arterială. Reducerea dozei sau scăderea lentă a dozelor trebuie luată în considerare dacă apare hipotensiune ortostatică, în special la pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare de fond.

Sindromul de apnee în somn a fost raportat la pacienți care au utilizat quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc tratament concomitent cu deprimante ale sistemului nervos central și care au prezentat în antecedente sau prezintă risc de apnee în somn, cum sunt persoanele supraponderale/obeze sau bărbații.

Studiile clinice controlate nu au relevat diferenţe privind incidenţa convulsiilor la pacienţii trataţi cu quetiapină sau placebo. Nu sunt disponibile date referitoare la incidenţa convulsiilor la pacienţii cu istoric de convulsii. Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în tratarea pacienţilor cu antecedente de convulsii (vezi pct. 4.8).

Sindromul neuroleptic malign a fost asociat cu tratamentul antipsihotic, inclusiv cu tratamentul cu quetiapină (vezi pct. 4.8). Manifestările clinice includ hipertermie, afectare a statusului mintal, rigiditate musculară, instabilitate vegetativă şi valori crescute ale creatin fosfokinazei. În acest caz, se recomandă întreruperea tratamentului cu quetiapină şi prescrierea unui tratament medical de susţinere adecvat.

Neutropenia severă (numărul neutrofilelor <0,5 x 109/l) a fost raportată în studiile clinice efectuate cu quetiapină. Cele mai multe cazuri de neutropenie severă au apărut la un interval de câteva luni de la începerea tratamentului cu quetiapină. Nu a existat o legătură evidentă cu doza administrată.

Experienţa de după punerea pe piaţă a arătat unele cazuri cu evoluție letală. Printre factorii de risc posibili pentru neutropenie se numără pre-existenţa unui număr mic de leucocite şi neutropenie indusă de medicamente în antecedente. Cu toate acestea au fost semnalate unele cazuri la pacienți fără factori de risc în antecedente. Quetiapina trebuie întreruptă la pacienţii cu un număr de neutrofile <1,0 x 109/L. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de infecţie şi pentru o numărătoare a neutrofilelor (până când acestea depăşesc <1,5 x 109) (vezi pct. 5.1)

Neutropenia trebuie avută în vedere la pacienții care prezintă infecții sau febră, mai ales în absența unor factori obiectivi predispozanți, și trebuie gestionată prin metode clinice adecvate.

Pacienții trebuie avertizați să raporteze imediat apariția unor semne/simptome care ar putea fi datorate agranulocitozei sau prezenței unei infecții (cum sunt febră, slăbiciune, letargie, sau gât inflamat) oricând în timpul tratamentului cu Ketilept. La acești pacienți trebuie să se determine imediat numărul de leucocite și de neutrofile, mai ales în absența unor factori predispozanți.

Norquetiapina, un metabolit activ al quetiapinei, are o afinitate moderată spre mare pentru câteva subtipuri de receptori muscarinici. Aceasta contribuie la apariția RAM ce reflectă efecte anticolinergice când quetiapina este utilizată la doze recomandate, când este utilizată concomitent cu alte medicamente cu efecte anticolinergice și în caz de supradozaj. Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice). Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții cu un diagnostic curent sau cu antecedente de retenție urinară, hipertrofie prostatică semnificativă clinic, obstrucție intestinală sau afecțiuni asociate, presiune intraoculară crescută sau glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.5, pct. 4.8, 5.1 și 4.9).

Vezi şi pct. 4.5.

Utilizarea concomitentă a quetiapinei cu un inductor puternic al enzimelor hepatice cum sunt carbamazepina sau fenitoina, scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale quetiapinei, care poate influenţa eficacitatea tratamentului cu quetiapină. La pacienţii la care se administrează un inductor al enzimelor hepatice, tratamentul cu quetiapină trebuie inițiat doar dacă medicul consideră că avantajele tratamentului cu quetiapină depăşesc riscurile întreruperii administrării inductorului enzimatic hepatic.

Este important ca orice modificare a dozei inductorului enzimatic hepatic să se facă treptat, şi dacă este necesar, acest medicament poate fi înlocuit cu un non-inductor enzimatic hepatic (de exemplu valproatul de sodiu).

La pacienţii trataţi cu quetiapină s-a raportat creştere în greutate şi aceasta trebuie monitorizată şi abordată terapeutic în mod adecvat din punct de vedere clinic, în conformitate cu ghidurile referitoare la utilizarea antipsihoticelor (vezi pct. 4.8 şi pct. 5.1).

În timpul tratamentului cu quetiapină a fost raportată rar hiperglicemie şi/sau apariţia sau exacerbarea diabetului zaharat preexistent ocazional asociat cu cetoacidoză sau comă, incluzând câteva cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, s-a raportat creşterea anterioară a greutăţii corporale, care ar putea fi un factor predispozant. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată în conformitate cu ghidurile privind utilizarea antipsihoticelor. Pacienţii trataţi cu orice medicament antipsihotic, incluzând quetiapina, trebuie monitorizaţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de hiperglicemie (cum sunt polidipsia, poliuria, polifagia şi slăbiciunea), iar pacienţii cu diabet zaharat sau cu factori de risc pentru diabet zaharat trebuie monitorizaţi periodic, pentru decelarea deteriorării controlului glicemiei. Greutatea trebuie monitorizată periodic.

În studiile clinice cu quetiapină a fost observată o creştere a valorilor trigliceridelor, a LDL colesterolului şi a colesterolului total şi o scădere a HDL colesterolului (vezi pct. 4.8). Creşterea valorilor lipidelor trebuie abordată terapeutic după cum este necesar din punct de vedere clinic.

În studiile clinice şi în cazul utilizării conform RCP, quetiapina nu a fost asociată cu o prelungire persistentă absolută a intervalului QT. După punerea pe piaţă, s-a observat o prelungire a intervalului

QT la doze terapeutice de quetiapină (vezi pct 4.8) şi în caz de supradozaj (vezi pct. 4.9). Similar altor antipsihotice, se recomandă prudenţă în prescrierea acestui medicament la pacienţii cu boli cardiovasculare sau antecedente de prelungire a intervalului QT. Se recomandă de asemenea prudenţă în prescrierea quetiapinei în asociere cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau în administrare concomitentă cu alte neuroleptice, în special la vârstnici, pacienţi cu sindrom de QT prelungit congenital, insuficienţă cardiacă congestivă, hipertrofie cardiacă, hipokaliemie sau hipomagneziemie (vezi pct. 4.5).

În cadrul studiilor clinice și după punerea pe piață au fost raportate cardiomiopatie și miocardită (vezi pct. 4.8), La pacienții suspectați a avea cardiomiopatie sau miocardită trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu quetiapină.

În timpul tratamentului cu quetiapină au fost raportate foarte rar reacții adverse cutanate grave (RACG) incluzând Sindrom Stevens-Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (NET) și erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS) care pot pune viața în pericol sau pot duce la deces. RACG se prezintă frecvent ca o combinație a următoarelor simptome: erupție cutanată tranzitorie extinsă sau dermatită exfoliativă, febră, adenopatie limfatică și posibil eozinofilie.

Dacă apar aceste semne și simptome sugestive pentru reacția cutanată gravă tratamentul cu quetiapină trebuie imediat întrerupt și trebuie luat în considerare un tratament alternativ.

La întreruperea bruscă a tratamenului cu quetiapină, au fost descrise simptome grave de întrerupere ca insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeală şi iritabilitate. Din acest motiv se recomandă întreruperea gradată pe o perioadă de cel puţin 1 sau 2 săptămâni (vezi pct. 4.8).

Quetiapina nu este aprobată pentru utilizare în tratamentul psihozei asociate demenţei.

O creştere de aproximativ 3 ori a riscului de evenimente adverse cerebrovasculare a fost observată în studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, cu câteva antipsihotice atipice la pacienţi cu demenţă. Mecanismul pentru creşterea acestui risc nu este cunoscut. O creştere a riscului nu poate fi exclusă pentru alte antipsihotice sau alte grupe de pacienţi. Quetiapina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu factori de risc pentru accident vascular cerebral.

În cadrul unei meta-analize efectuate pentru medicamente antipsihotice atipice s-a raportat o creştere a riscului de deces la pacienţii vârstnici cu psihoză în cadrul demenţei comparativ cu placebo. În cadrul a 2 studii controlate cu placebo cu durată de 10 săptămâni cu quetiapină la aceeaşi categorie de pacienţi (n=710, vârsta medie: 83 ani; vârstă cuprinsă între 56-99 ani) s-a pus în evidenţă faptul că incidenţa mortalităţii la pacienţii trataţi cu quetiapină a fost de 5,5% faţă de 3,2% în grupul la care s-a administrat placebo. În cadrul acestui studiu pacienţii au decedat din cauze variate specifice acestei grupe de pacienţi.

Vârstnici cu boală Parkinson (BP)/parkinsonism

Un studiu retrospectiv efectuat la pacienții cărora li s-a administrat quetiapină pentru tratamentul

MDD a evidențiat un risc crescut de deces în timpul utilizării quetiapinei la pacienții cu vârsta > 65 de ani. Această asociere nu a fost prezentă atunci când pacienții cu BP au fost eliminați din analiză. Se recomandă prudență dacă se prescrie quetiapina la pacienții vârstnici cu BP.

Disfagia (vezi pct. 4.8) a fost raportată în timpul tratamentului cu quetiapină. Quetiapina trebuie utilizată cu prudenţă în cazul pacienţilor cu risc de aspiraţie pulmonară.

Constipația reprezintă un factor de risc pentru obstrucția intestinală. Constipația și obstrucția intestinală au fost raportate după administrarea quetiapinei (vezi pct. 4,8). Au fost semnalate cazuri cu sfârșit letal raportate la pacienți care au risc crescut de obstrucție intestinală, inclusiv cazurile în care s-au administrat concomitent mai multe medicamente care scad motilitatea intestinală și/sau în care nu s-au raportat simptome de constipație. Pacienții cu obstrucție intestinală/ileus paraliticus trebuie atent monitorizați și trebuie să primească îngrijiri medicale de urgență.

Au fost raportate cazuri de tromboembolism venos (TEV) la tratamentul cu medicamentele antipsihotice. Deoarece pacienţii trataţi cu medicamente antipsihotice prezintă adesea factori de risc pentru TEV, toţi factorii de risc pentru TEV trebuie identificaţi înainte şi în timpul tratamentului cu quetiapină şi trebuie luate măsuri preventive.

Pancreatita a fost raportată în studiile clinice şi după punerea pe piaţă. Deşi nu toate cazurile au fost însoţite de factori de risc, printre raportările de după punerea pe piaţă, mulţi pacienţi au prezentat factori de risc care sunt cunoscuţi ca fiind asociaţi pancreatitei, precum valori crescute ale trigliceridelor (vezi pct. 4.4 Lipide), litiază biliară şi consum de alcool.

Datele privind asocierea quetiapinei cu divalproex sau litiu în tratamentul episoadelor acute maniacale moderate până la severe sunt limitate; totuşi asocierea a fost bine tolerată (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Datele clinice au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna a 3-a de tratament.

Ketilept conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic ”nu conține sodiu”.

Utilizare greșită și abuz

Au fost raportate cazuri de utilizare greșită și abuz. Prescrierea quetiapinei la pacienți cu antecedente de abuz de alcool și droguri trebuie să se facă cu precauție.

Deoarece quetiapina are efecte în primul rând la nivelul sistemului nervos central, quetiapina trebuie administrată cu prudenţă în asociere cu alte medicamente care acţionează la nivel central sau cu alcoolul etilic.

Quetiapina trebuie utilizată cu precauție la pacienții care primesc medicație cu efecte anticolinergice (muscarinice) (vezi pct. 4.4).

CYP 3A4 este principala enzima a citocromului P450 responsabilă de metabolizarea quetiapinei.

Într-un studiu de interacţiune la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a quetiapinei (25 mg) cu ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, a determinat o creştere de 5 până la 8 ori a ASC a quetinapinei. Având în vedere acest lucru administrarea concomitentă a quetiapinei şi a inhibitorilor

CYP3A4 este contraindicată. De asemenea, nu se recomandă consumul de suc de grapefruit în timpul tratamentului cu quetiapină.

În cadrul unui studiu cu administrare de doze multiple la pacienţi, pentru evaluarea farmacocineticii quetiapinei administrată înainte şi în timpul tratamentului cu carbamazepină (un cunoscut inductor al enzimelor hepatice), administrarea concomitentă a carbamazepinei a determinat o creştere semnificativă a clearance-ului quetiapinei. Această creştere a clearance-ului a scăzut expunerea sistemică la quetiapină (măsurată prin ASC) în medie cu 13% faţă de expunerea în cazul administrării quetiapinei în monoterapie, cu toate că la unii pacienţi s-a semnalat o afectare mai mare. Ca o consecinţă a acestei interacţiuni, concentraţia plasmatică poate fi mai mică, ceea ce poate afecta eficacitatea tratamentului cu quetiapină.

Administrarea concomitentă a quetiapinei cu fenitoina (inductor al enzimelor microzomale) determină o creştere deosebit de pronunţată a clearance-ului quetiapinei, cu aproximativ 450%. La pacienţii trataţi cu un inductor enzimatic hepatic, începerea tratamentului cu quetiapină trebuie să aibă loc numai în cazul în care medicul consideră că beneficiile administrării quetiapinei depăşesc riscurile asociate întreruperii tratamentului cu inductorul enzimatic hepatic. Este important ca orice modificare a administrării inductorilor enzimatici să se facă gradat şi ca aceştia să fie înlocuiţi, dacă este necesar, cu un medicament non-inductor (de exemplu valproat de sodiu). (vezi şi pct. 4.4.)

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente a antidepresivelor imipramină (un inhibitor cunoscut al CYP 2 D6) sau fluoxetină (un inhibitor cunoscut al CYP 3A4 şi al CYP 2D6).

Proprietăţile farmacocinetice ale quetiapinei nu au fost modificate semnificativ ca urmare a administrării concomitente cu antipsihotice ca risperidona şi haloperidolul. Administrarea concomitentă a quetiapinei cu tioridazina determină creșterea cu aproximativ 70% a clearance-ului plasmatic al quetiapinei.

Proprietățile farmacocinetice ale quetiapinei nu s-au modificat când a fost administrată în asociere cu cimetidină.

Proprietăţile farmacocinetice ale litiului nu s-au modificat când a fost administrat în asociere cu quetiapină.

În cadrul unui studiu randomizat pe o perioadă de 6 săptămâni s-a comparat administrarea de litiu și quetiapină cu placebo și quetiapină la pacienți adulți cu manie acută și s-a observat o incidență crescută a evenimentelor extrapiramidale (în special tremor), somnolență, și creșteri ale greutății corporale la grupul la care s-a administrat litiu cu quetiapină față de placebo cu quetiapină (vezi pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de valproat cu quetiapină nu a determinat modificări ale farmacocineticii acestora într-o măsură semnificativă din punct de vedere clinic. În cadrul unui studiu retrospectiv la copii şi adolescenţi care au primit valproat de sodiu, quetiapină sau amândouă a fost pusă în evidenţă o incidenţă crescută a leucopeniei şi neutropeniei la grupul care a primit medicaţie asociată faţă de grupul tratat cu monoterapie.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune ale quetiapinei cu cele mai frecvent utilizate medicamente cardiovasculare.

Este necesară atenţie la administrarea concomitentă a quetiapinei cu medicaţie cunoscută a influenţa balanţa hidro-electrolitică sau a prelungi intervalul QT.

Au fost raportate rezultate fals pozitive ale determinărilor imunoenzimatice pentru metadonă şi antidepresivele triciclice la pacienţii care au luat quetiapină. Este recomandată confirmarea rezultatelor fals pozitive de screening printr-o tehnică cromatografică adecvată.

Există o cantitate moderată de date publicate de expunere în timpul sarcinii (între 300-1000 sarcini), incluzând și rapoarte individuale și unele studii observaționale care nu au sugerat o creștere a riscului de apariție a malformațiilor datorate tratamentului. Totuși, având la bază datele existente, nu se poate trage o concluzie. Studiile la animale au pus în evidență o toxicitate în ceea ce privește funcția de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, quetiapina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale.

Trimestrul trei

Expunerea nou-născuţilor la medicamente antipsihotice (inclusiv quetiapina) în timpul trimestrului 3 de sarcină prezintă riscul apariţiei reacţiilor adverse după naştere incluzând simptomele extrapiramidale şi/sau de întrerupere care pot varia ca severitate şi durată. Au fost raportate agitaţie, hipertonie, hipotonie, tremor, somnolenţă, tulburări respiratorii sau tulburări de hrănire. În consecinţă nou-născuţii trebuie atent monitorizaţi.

Există date limitate din rapoartele publicate privind excreția quetiapinei în laptele matern la om, excreția quetiapinei la doze terapeutice pare a fi inconsecventă. În lipsa unor date suficiente, decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu quetiapină trebuie luată ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.

Nu au fost evaluate efectele quetiapinei asupra fertilității la om. Au fost observate efecte privind creșterea nivelelor plasmatice de prolactină la șobolani, deși acestea nu sunt relevante prin extrapolare la om (vezi pct. 5.3).

Având în vedere că efectele sale se manifestă în principal la nivelul sistemului nervos central, quetiapina poate afecta activităţile care necesită vigilenţă mintală. De aceea, pacienţii vor fi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până la cunoaşterea sensibilităţii individuale la aceasta.

Reacţiile adverse la medicament (RAM) raportate cel mai frecvent în cazul quetiapinei (>10%) sunt somnolenţă, senzație de amețeală, cefalee, xerostomie, simptome de întrerupere, creștere a nivelelor plasmatice de trigliceride, creștere a concentrației plasmatice a colesterolului total (predominant LDL colesterol), scădere a concentrației HDL colesterolului, creștere în greutate, scădere a valorilor hemoglobinei și simptome extrapiramidale.

Pe perioada tratamentului cu quetiapină au fost raportate reacții adverse cutanate severe, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)

Incidenţa apariţiei RAM asociate cu tratamentul cu quetiapină este prezentată în tabelul de mai jos (Tabel 1), în conformitate cu formatul recomandat de către Consiliul pentru Organizaţiile

Internaţionale ale Ştiinţelor Medicale (Grupul de lucru CIOMS III; 1995).

Tabel 1 Reacții adverse asociate tratamentului cu quetiapină

Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, Foarte Frecvente Mai puțin Rare Foarte rare Cu sisteme și frecvente frecvente frecvență organe necunoscută

Tulburări Scădere a Leucopenie1,28 Neutropenie1, Agranulocito hematologice hemoglobinei22 scădere a Trombocitopenie, ză26 și limfatice numărului de anemie, scădere a neutrofile, numărului de creștere a trombocite13 numărului de eozinofile27

Tulburări ale Hipersensibilitate Reacție sistemului (incluzând reacţii anafilactică5 imunitar alergice la nivelul pielii)

Tulburări Hiperprolacti Scăderi ale T 24 3 Secreţie endocrine nemie15, liber, inadecvată a scăderi ale hipotiroidism21 hormonului

T 244 total, antidiuretic scăderi ale

T 244 liber, scăderi ale

T 243 total, creșteri ale

TSH24

Tulburări Creşteri ale Apetit Hiponatremie19, Sindrom metabolice şi concentraţiilor alimentar diabet zaharat1,5 metabolic29 de nutriţie serice de crescut, Exacerbare a trigliceride10,30 creştere a unui diabet

Creşteri ale glucozei în zaharat pre-colesterolemiei sânge până la existent totale valori (predominant hiperglicemic

LDL e6,30 colesterol)11, 30

Scădere a

HDL colesterolului17, 30, Creştere ponderală8,30,

Tulburări Vise Somnambulis psihice anormale şi m şi coşmaruri, simptomatolo

Ideaţie gie asociată suicidară şi ca vorbit în comportament somn sau suicidar20 tulburări alimentare în somn

Tulburări ale Ameţeli4, 16, Dizartrie Convulsii1, sistemului somnolenţă 2, Sindromul nervos 16, cefalee, picioarelor simptome neliniştite, extrapiramidal Diskinezie e1,21 tardivă1,5, sincopă4,16

Tulburări Vedere oculare încețoșată

Tulburări Tahicardie4, Prelungire a Cardiomiocardiace palpitații23 intervalului patie,

QT1,12,18, miocardită bradicardie32

Tulburări Hipotensiune Tromboembo Accident vasculare arterială lism venos1 vascular ortostatică4,16 cerebral33

Tulburări Dispnee23 Rinită respiratorii toracice și mediastinale

Tulburări Xerostomie Constipație, Disfagie7 Pancreatită1, gastro- dispepsie, obstrucție intestinale vărsături25 intestinală/ileus paraliticus

Tulburări Creşteri ale Creşteri ale Icter5, hepatobiliare alaninaminotr concentraţiilor Hepatită ansferazei plasmatice a serice (ALT)3 aminotransferaze

Creșteri ale i (AST)3 concentrațiilor plasmatice a gama-GT3

Afecţiuni Angioedem5 Necroliză cutanate şi ale , sindrom epidermică ţesutului Stevens- toxică, subcutanat Johnson5 eritem polimorf, erupție cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS), vasculită cutanată

Tulburări Rabdomioli musculo- ză scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Retenție urinară renale și ale căilor urinare

Condiții în Sindrom de legătură cu întrerupere sarcina, neonatal31 perioada puerperală şi perinatală

Tulburări ale Disfuncție Priapism, aparatului sexuală galactoree, genital şi mărire de sânului volum a sânilor, tulburări menstruale

Tulburări Simptome de Astenie Sindrom generale şi la întrerupere 1, 9 uşoară, edem neuroleptic nivelul locului periferic, malign1, de iritabilitate, hipotermie administrare pirexie

Investigații Creşteri ale diagnostice concentraţiei plasmatice a creatin fosfokinazei din sânge14 (1) vezi pct. 4.4 .

(2) Somnolenţa poate să apară, de regulă, în timpul primelor două săptămâni de tratament şi ea dispare în general odată cu administrarea continuă a quetiapinei.

(3) La unii pacienţi cărora li s-a administrat quetiapină s-au observat creşteri asimptomatice (de la valori normale la valori >3 x ULN la orice moment) ale valorilor transaminazelor serice (ALT, AST) sau ale valorilor gamma-GT. Aceste creşteri au fost în general reversibile la tratamentul continuu cu quetiapină.

(4) Similar altor antipsihotice cu activitate alpha1-adrenergică, quetiapina poate provoca în mod frecvent hipotensiune arterială ortostatică, asociată cu ameţeli, tahicardie şi, la unii pacienţi, sincopă, în special în timpul perioadei iniţiale de ajustare a dozei (vezi pct. 4.4).

(5) Frecvenţa acestor reacţii adverse a fost calculată pornind doar de la datele obţinute după punerea pe piaţă a medicamentului.

(6) Glicemie în condiţii de repaus alimentar ≥126 mg/dL (≥7,0 mg/dL) sau glicemie postprandială ≥200 mg/dL (≥11,1 mg/dL) cel puţin o dată.

(7) O creştere a frecvenţei de apariţie a disfagiei la tratamentul cu quetiapină vs. placebo a fost observată doar în studiile clinice asupra depresiei asociate tulburării bipolare.

(8) Pe baza creşterii ponderale cu mai mult de 7% faţă de greutatea de la începutul studiului. Se întâmplă predominant în timpul primelor săptămâni de tratament.

(9) În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo cu quetiapină în monoterapie care au evaluat simptomele acute de întrerupere au fost observate cel mai frecvent următoarele simptome ale sindromului de întrerupere: insomnie, greaţă, cefalee, diaree, vărsături, ameţeli şi iritabilitate.

Incidenţa acestor reacţii a scăzut semnificativ după o săptămână de la întreruperea tratamentului.

(10) Trigliceride ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥18 ani) sau ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (pacienţi cu vârsta <18 ani) la cel puţin o determinare.

(11) Colesterol ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienţi cu vârsta ≥18 ani) sau ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (pacienţi cu vârsta <18 ani) la cel puţin o determinare. A fost obervată foarte frecvent o creştere a colesterolului LDL de ≥30mg/dL (≥0,769 mmol/L). Modificarea principală la pacienţii care au prezentat această creştere a fost de 41,7mg/dL (≥1,07mmol/L).

(12) Vezi mai jos.

(13) Trombocite ≤100 x 109/L la cel puţin o determinare.

(14) În baza rapoartelor de reacţii adverse provenite din studiile clinice, creşterea creatinin fosfokinazei plasmatice nu este asociată cu sindromul neuroleptic malign.

(15) Valorile prolactinei (pacienţi cu vârsta >18 ani): >20μg/L (>869,56 pmol/L) la bărbaţi; >30μg/L (>1304,34 pmol/L) la femei la toate determinările.

(16) Poate duce la căderi.

(17) Colesterolul HDL: 40 mg/dL (1,025 mmol/L) la bărbaţi; 50 mg/dL (1,282 mmol/L) la femei la toate determinările.

(18) Incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare a intervalului QTc de la <450 msec la ≥450 msec cu o creştere ≥30 msec. În cadrul studiilor clinice controlate cu placebo cu quetiapină schimbarea medie şi incidenţa pacienţilor care au prezentat o modificare clinic semnificativă este similară între quetiapină şi placebo.

(19) Modificare de la >132 mmol/l la <132 mmol/l cel puţin o dată.

(20) Au fost raportate cazuri de ideaţie suicidară şi comportament suicidar în timpul tratamentului cu quetiapină sau precoce după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1) (21) Vezi pct. 5.1.

(22) Scăderea valorii hemoglobinei sub 13 g/dl (8,07 mmol/l) la bărbaţi şi sub 12 g/dl (7,45 mmol/l) la femei la cel puţin o determinare s-a înregistrat la 11% dintre pacienţii cărora li s-a administrat quetiapină, în toate studiile deschise. Pentru aceşti pacienţi, scăderea medie maximă a hemoglobinei a fost de -1,5 g/dl.

(23) Aceste raportări au apărut adesea în contextul unor tahicardii, ameţeli, hipotensiuni ortostatice şi/sau afecţiuni cardiace/respiratorii subiacente.

(24) Bazate pe variaţiile de la valorile normale de referinţă la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul studiului. Variaţiile semnificative clinic ale T4 total, T4 liber, T3 total şi T3 liber sunt definite ca <0,8 x LLN (pmol/L) şi TSH >5 mIU/L la orice determinare.

(25) Bazată pe creşterea frecvenţei episoadelor de vomă la vârtsnici (cu vârstă ≥65 de ani).

(26) Bazate pe scăderi ale neutrofilelor de la valori iniţiale ≥1,5 x 109/L la valori <0,5 x 109/L în orice moment al tratamentului și luând în considerare pacienții cu neutropenie severă (<0,5 x 109/l și infecții în timpul studiilor clinice cu quetiapină (vezi pct. 4.4).

(27) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Creşterea eozinofilelor este definită ca >1 x 109 celule/L în orice moment.

(28) Bazată pe variaţiile de la valori normale la valori cu impact clinic important în orice moment pe parcursul tuturor studiilor. Scăderea numărului de leucocite este definită ca ≤3 x 109 celule/L în orice moment.

(29) Bazat pe rapoartele de reacţii adverse de sindrom metabolic din toate studiile clinice cu quetiapină.

(30) În studiile clinice, s-a observat la unii pacienţi o înrăutăţire a mai mult de un factor metabolic ca greutatea, glicemia şi lipemia (Vezi pct. 4.4).

(31) Vezi pct. 4.6.

(32) Pot să apară la începerea sau imediat după începerea tratamentului şi sunt asociate cu hipotensiune arterială şi/sau sincopă. Frecvenţa se bazează pe raportările reacţiilor adverse de bradicardie şi reacţii asociate în toate studiile clinice cu quetiapină.

(33) Pe baza unui studiu epidemiologic retrospectiv nerandomizat

Cazurile de prelungire a intervalului QT, aritmie ventriculară, moarte subită, infarct miocardic şi torsadă a vârfurilor, au fost raportate la utilizarea de neuroleptice şi sunt considerate efecte de clasă.

Aceleaşi reactii adverse prezentate mai sus pentru adulţi trebuie avute în vedere şi în cazul copiilor şi adolescenţilor. Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care apar cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 10 si 17 ani, faţă de populaţia adultă sau reacţiile adverse care nu au fost identificate la populaţia adultă.

Tabel 2 RAM la copii și adolescenți datorate tratamentului cu quetiapină care au apărut cu o frecvență mai mare la copii și adolescenți decât la adulți, sau care nu au fost identificate la populația adultă

Reacţiile adverse sunt clasificate, în funcţie de frecvenţă, astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Aparate, sisteme și organe Foarte frecvente Frecvente

Tulburări endocrine Creștere a valorilor prolactinei1

Tulburări metabolice şi de Creștere a apetitului alimentar nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Simptome extrapiramidale3,4 Sincopă

Tulburări vasculare Creștere a tensiunii arteriale2

Tulburări respiratorii, toracice Rinită și mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Vărsături

Tulburări generale și la nivelul Iritabilitate3 locului de administrare (1) Concentraţiile plasmatice ale prolactinei (pacienţi <18 ani): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) la băieţi; > 26 μg/l (>1130,428 pmol/l) la fetiţe la orice moment. Mai puţin de 1% din pacienţi au prezentat o creştere a valorii de prolactină >100 μg/l.

(2) Pe baza modificărilor clinice peste valorile prag semnificative (adaptate după criteriile Institutului

Naţional de Sănătate) sau creşterea >20 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale sistolice sau >10 mm Hg pentru valoarea tensiunii arteriale diastolice la orice moment în 2 studii pe termen scurt (3-6 săptămâni) controlate cu placebo la copii şi adolescenţi.

(3) Notă: frecvenţa este concordantă cu cea observată la adulţi, dar iritabilitatea poate avea implicaţii clinice diferite la copii şi adolescenţi, comparativ cu adulţii.

(4) Vezi pct. 5.1

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă.

Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din Româmoa http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

În general, semnele şi simptomele raportate se datorează exacerbării efectelor farmacologice cunoscute, de exemplu ameţeli şi sedare, tahicardie, hipotensiune arterială și efecte anticolinergice.

Supradozajul poate determina prelungire a intervalului QT, convulsii, status epilepticus, rabdomioliză, depresie respiratorie, retenţie urinară, confuzie, delir şi/sau agitaţie, comă și sfârșit letal.

Pacienţii cu boală cardiacă severă preexistentă pot avea un risc mai mare de apariţie al efectelor supradozajului. (vezi pct. 4.4. Hipotensiune arterială).

Nu există un antidot specific al quetiapinei. În cazurile de intoxicaţie severă, trebuie luată în considerare posibilitatea implicării mai multor medicamente şi se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale, eliberarea şi menţinerea permeabilităţii căilor respiratorii, asigurarea ventilaţiei şi monitorizarea şi susţinerea funcţiei cardiovasculare.

Având în vedere datele din literatură, pacienții cu delirium și agitație și cu sindrom anticolinergic clar stabilit pot fi tratați cu fizostigmină, 1-2 mg (sub monitorizare ECG continuă). Acest tratament nu este recomandat ca un tratament standard, din cauza unui potențial efect negativ al fizostigminei asupra conductilității cardiace. Fizostigmina poate fi utilizată numai în cazul lipsei anomaliilor ECG. Nu poate fi utilizată fizostigmina în cazul aritmiilor cardiace, blocului cardiac de orice grad sau lărgirea

QRS.

Deoarece nu a fost investigat modul de prevenire a absorbţiei în caz de supradozaj, lavajul gastric poate fi indicat în intoxicaţia severă, iar dacă este posibil la maximum o oră după ingestie.

Administrarea de cărbune activat trebuie avută în vedere.

În cazul supradozării quetiapinei, hipotensiunea refractară trebuie tratată prin măsuri adecvate, ca: administrarea intravenoasă de lichide şi/sau agenţi simpatomimetici. Epinefrina şi dopamina trebuie evitate, întrucât beta stimularea poate agrava hipotensiunea în condiţiile alfa blocadei induse de quetiapină.

Se va continua supravegherea medicală şi monitorizarea atentă până la recuperarea pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Psiholeptice,antipsihotice, diazepine, oxazepine, tiazepine și oxepine codul ATC: N05AH04

Quetiapina este un medicament antipsihotic atipic. Quetiapina şi metabolitul activ prezent în plasma umană, N-dezalchil quetiapina interacţionează cu o gamă largă de receptori ai neurotransmiţătorilor.

Quetiapina şi N-dezalchil quetiapina prezintă afinitate pentru receptorii serotoninergici cerebrali (5-

HT2) şi receptorii dopaminergici D1 şi D2. Se consideră că această acţiune combinată de antagonism la nivelul receptorilor cu o selectivitate mai mare pentru receptorii serotoninergici 5-HT2 faţă de receptorii D2, este cea care contribuie la proprietăţile clinice antipsihotice şi la reacţiile adverse extrapiramidale (RAE) reduse ale quetiapinei. Quetiapina şi norquetiapina nu au o afinitate apreciabilă față de receptorii benzodiazepinici dar au o afinitate mare pentru receptorii alfa1-adrenergici, histaminergici și o afinitate moderată faţă de receptorii alfa2-adrenergici. Quetiapina are de asemenea afinitate mică sau nu are afinitate pentru receptorii muscarinici, pe când norquetiapina are o afinitate moderată spre ridicată față de unii receptori muscarinici, ceea ce poate explica efectele anticolinergice (muscarinice). Inhibarea NET și acțiunea parțial agonistă a receptorilor 5HT1A a norquetiapinei poate contribui la eficacitatea terapeutică antidepresivă a quetiapinei.

Quetiapina este activă în testele pentru activitatea antipsihotică, cum ar fi evitarea condiţionată. De asemenea, ea blochează acţiunea agoniştilor dopaminei, evaluată fie comportamental, fie electrofiziologic şi creşte concentraţiile metaboliţilor dopaminei, un indice neurochimic al blocării receptorului D2.

În testele preclinice predictive ale RAE, quetiapina este diferită de antipsihoticele standard şi are un profil atipic. Quetiapina nu produce stimularea excesivă a receptorului dopaminergic D2 după administrare pe termen lung. Quetiapina produce doar o uşoară catalepsie la dozele care blochează eficace receptorul dopaminergic D2. Quetiapina a demonstrat selectivitate pentru sistemul limbic prin blocarea depolarizării la nivelul sistemului mezolimbic dar nu şi a sistemului nigro-striat ce conţine neuroni dopaminergici, după administrarea pe termen lung. După administrarea acută şi cronică quetiapina manifestă un potenţial minim de apariţie a distoniei la maimuţele Cebus sensibilizate la haloperidol sau care nu au fost supuse niciodată tratamentului (vezi pct. 4.8).

În trei studii clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie, ce au utilizat doze variabile de quetiapină, nu s-au observat diferenţe între grupul tratat cu quetiapină şi grupul placebo, în ceea ce priveşte frecvenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice. Într-un studiu controlat cu placebo ce a utilizat doze între 75-50 mg quetiapină/zi nu au fost evidenţiate creşteri ale incidenţei

SEP sau necesitatea de utilizare concomitentă de anticolinergice. Nu a fost verificată eficacitatea pe termen lung a quetiapinei în cadrul unor studii dublu orb pentru prevenirea recăderilor în schizofrenie.

În cadrul studiilor clinice deschise la pacienţi cu schizofrenie, quetiapina a fost eficientă în menţinerea ameliorării clinice în tratamentul continuu la pacienţii care au prezentat un răspuns pozitiv la tratamentul iniţial, sugerând o eficacitate pe termen lung.

Tulburarea bipolară

În 4 studii controlate cu placebo evaluând doze de quetiapină de până la 800 mg/zi pentru tratamentul episoadelor de manie moderate până la severe, două ca monoterapie şi celelalte ca terapie adjuvantă a tratamentului cu litiu sau divalproex, nu s-au raportat diferenţe între grupul de tratament cu quetiapină şi grupul cu placebo cu privire la incidenţa SEP sau necesitatea de a folosi concomitent anticolinergice.

Quetiapina a demonstrat o eficacitate superioară faţă de placebo în tratamentul episoadelor de manie moderat - severe prin reducerea duratei simptomelor maniacale la 3 şi 12 săptămâni, în două studii cu monoterapie. Nu există date de la studiile pe termen lung care să demonstreze eficacitatea quetiapinei în prevenirea episoadelor ulterioare de manie sau depresie. Datele privitoare la administrarea quetiapină în asociere cu divalproex sau litiu în episoadele acute, moderat-severe de manie la 3-6 săptămâni sunt limitate; cu toate acestea, terapia combinată a fost bine tolerată. Datele au evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 3. Un al doilea studiu nu a evidenţiat un efect aditiv în săptămâna 6.

Media dozelor mediane de quetiapină în ultima săptămână la pacienții care au răspuns la tratament a fost de aproximativ 600 mg pe zi și aproximativ 85% dintre pacienții cu răspuns la tratament au primit doze din intervalul 400-800 mg pe zi.

În alte 4 studii clinice cu durată de 8 săptămâni, la pacienţi cu episoade depresive moderate până la severe în cadrul tulburării afective bipolară tip I sau II, quetiapina 300 mg şi 600 mg a fost semnificativ superioară faţă de placebo în: îmbunătăţirea medie a scorului MADRS total, răspunsul terapeutic definit ca îmbunătăţire cu minim 50% a MADRS total, în comparaţie cu scorul iniţial. Nu s-a înregistrat nicio diferenţă de mărime a efectului la pacienţii trataţi cu 300 mg quetiapină faţă de cei trataţi cu 600 mg.

În faza de continuare a două dintre aceste studii, a fost demonstrat faptul că tratamentul pe termen lung, la pacienţii ce au răspuns la quetiapină 300 mg sau 600 mg a fost eficace, în comparaţie cu placebo, în cazul simptomelor depresive, dar nu şi în cazul simptomelor maniacale.

În două studii de prevenire a recurenţei ce au evaluat quetiapina în asociere cu stabilizatorii de dispoziţie, la pacienţii cu episoade de manie, depresie sau episoade mixte, asocierea cu quetiapină a fost superioară monoterapiei cu stabilizatori ai dispoziţiei, în prelungirea timpului până la prima recurenţă în cazul oricărui eveniment referitor la dispoziţie (episod de manie, mixt sau depresie).

Quetiapina a fost adminstrată de 2 ori pe zi, până la o doză totală de 400-800 mg, în asociere cu litiu sau valproat.

Într-un studiu cu durata de 6 săptămâni, randomizat, la care s-a administrat litiu și quetiapină față de quetiapină la adulți cu episoade severe de manie, diferența între ameliorarea medie YMRS între grupul care a primit combinația litiu-quetiapină față de quetiapină ca placebo a fost de 2,8 puncte și diferența procentuală a respondenților (definite ca 50% ameliorare față de inițial a YMRS) a fost de 11% (79% în grupul litiu+quetiapină față de 68% în grupul quetiapină placebo).

Într-un studiu pe termen lung (până la 2 ani de tratament), care a evaluat prevenirea recurenţei la pacienţi tratati pentru un episod afectiv maniacal, depresiv sau mixt quetiapina a fost superioară faţă de placebo în ceea ce priveşte durata de timp până la aparitia oricărui eveniment de tulburare bipolară (manie, mixt sau depresiv) la pacienţii cu tulburare bipolară de tip I.

Numărul de pacienţi cu un eveniment de tulburare bipolară a fost de 91 (22,5%) în grupul cu quetiapină, 208 (51,5%) în grupul cu placebo şi 95 (26,1%) în grupul cu litiu. La pacienţii care au răspuns la quetiapină, când s-a comparat continuarea tratamentului cu quetiapină cu trecerea la litiu, rezultatele au indicat faptul că o trecere la tratamentul cu litiu nu pare să se asocieze cu o creştere a duratei de timp până la recurenţa unui eveniment de tulburare bipolară.

Studiile clinice au demonstrat că quetiapina este eficace în schizofrenie şi manie când este administrată de două ori pe zi, deşi quetiapina are un timp de înjumătăţire de aproximativ 7 ore. Acest aspect este confirmat de date provenind de la un studiu cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET), care a descoperit că efectul quetiapinei de ocupare a receptorilor 5HT2 şi D2 se menţine timp de 12 ore. Siguranţa şi eficacitatea dozelor ce depăşesc 800 mg pe zi nu au fost evaluate.

Siguranţa clinică

În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo, la pacienţi cu schizofrenie şi episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost similară cu cea pentru placebo (schizofrenie: 7,8% pentru quetiapină şi 8% pentru placebo; episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: 11,2% pentru quetiapină şi 11,4% pentru placebo). În studii clinice de scurtă durată, controlate cu placebo, efectuate la pacienţi cu TDM şi depresie bipolară, au fost observate incidenţe mai mari ale simptomelor extrapiramidale la pacienţii trataţi cu quetiapină comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. În studiile clinice pe termen scurt, controlate cu placebo la pacienţi cu episoade depresive din tulburarea afectivă bipolară, incidenţa totală a simptomelor extrapiramidale a fost de 8,9% pentru quetiapină comparativ cu 3,8% pentru placebo.

În studiile clinice de scurtă durată, controlate cu placebo, cu monoterapie, efectuate la pacienţi cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 5,4% în cazul quetiapinei şi de 3,2% în cazul placebo. În cadrul unui studiu clinic de scurtă durată, controlat cu placebo, cu monoterapie, efectuat la vârstnici cu tulburare depresivă majoră, incidenţa cumulată a simptomelor extrapiramidale a fost de 9,0% în cazul quetiapinei şi 2,3% în cazul placebo.

Atât în cazul depresiei bipolare, cât şi în cazul TDM incidenţa reacţiilor adverse individuale (de exemplu acatizie, tulburări extrapiramidale, tremor, diskinezie, distonie, nelinişte, contracţii musculare involuntare, hiperactivitate psihomotorie şi rigiditate musculară) nu a depăşit 4% în niciun grup de tratament.

În cadrul studiilor clinice de scurtă durată, controlate cu placebo (cu durata de la 3 până la 8 săptămâni), cu doză fixă (50 până la 800 mg/zi), valoarea medie a creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu quetiapină a variat între 0,8 kg în cazul dozei de 50 mg/zi, şi 1,4 kg în cazul dozei zilnice de 600 mg/zi (cu o creştere mai mică în cazul dozei zilnice de 800 mg), comparativ cu 0,2 kg în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat placebo. Procentul pacienţilor trataţi cu quetiapină a căror greutate a crescut cu ≥7% a variat de la 5,3% pentru doza zilnică de 50 mg, până la 15,5% pentru doza zilnică de 400 mg (cu o creştere în greutate mai mică pentru dozele zilnice de 600 şi de 800 mg), comparativ cu 3,7% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Studiul randomizat cu durata de 6 săptămâni la care s-a administrat litiu și quetiapină față de placebo la pacienți adulți cu episoade severe de manie a indicat faptul că combinația quetiapinei cu litiu determină mai multe evenimente adverse (63% față de 48% la quetiapina în combinație cu placebo).

Rezultatele privind siguranța au arătat o incidență crescută a simptomelor extrapiramidale raportate la 16,8% dintre pacienții din grupul litiu-quetiapină și 6,6% la grupul placebo, majoritatea simptomelor constând în tremor, raportat la 15,6% dintre pacienții din grupul cu litiu și 4,9% în grupul placebo.

Incidența somnolenței a fost mai mare la grupul quetiapină-litiu (12,7%) comparativ cu grupul quetiapină -placebo (5,5%). În plus, un procent mai mare de pacienți din grupul tratat cu litiu-quetiapină (8,0%) a prezentat creșteri în greutate (≥7%) la sfărșitul tratamentului comparativ cu pacienții din grupul placebo (4,7%).

Studiile de lungă durată referitoare la prevenţia recăderii au avut o perioadă deschisă (de la 4 la 36 de săptămâni) pe durata căreia pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, urmată de o perioadă randomizată pe durata căreia pacienţii au fost alocaţi în grupul de tratament cu quetiapină sau grupul placebo. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul de tratament cu quetiapină, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,56 kg şi, la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 3,22 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă. În cazul pacienţilor randomizaţi în grupul placebo, creşterea în greutate medie pe durata perioadei deschise a fost de 2,39 kg, iar la săptămâna 48 a perioadei randomizate, creşterea în greutate medie a fost de 0,89 kg, comparativ cu valorile iniţiale din perioada deschisă.

În studiile controlate cu placebo efectuate la vârstnici cu psihoze în cadrul demenţei, incidenţa evenimentelor cerebrovasculare la 100 pacienţi ani nu a fost mai mare decât la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de cei trataţi cu placebo.

În studiile de scurtă durată, placebo-controlate în monoterapie la pacientii cu număr de neutrofile la intrarea în studiu ≥1,5 x 109/l, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 1,9% la pacienţii trataţi cu quetiapină faţă de 1,3% la pacienţii trataţi cu placebo.

Incidenţa unui număr de neutrofile >0,5-<1,0 x 109/l a fost aceeaşi de 0,2% la pacienţii trataţi cu quetiapină şi la pacienţii trataţi cu placebo. În toate studiile clinice (controlate cu placebo, deschise, cu comparator activ) la pacienţii cu un număr de neutrofile ≥1,5 x 109/l la intrarea în studiu, incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 2,9% , şi incidenţa de apariţie a cel puţin unei determinări de neutrofile <1,5 x 109/l a fost de 0,21% la pacienţii trataţi cu quetiapină.

Tratamentul cu quetiapină a fost asociat cu scăderi legate de doză, ale concentraţiilor hormonilor tiroidieni. Incidenţa scăderilor reciproce potenţial semnificative clinic ale T3 sau T4 şi TSH în aceste studii clinice a fost foarte redusă, iar modificările observate la concetraţiile hormonilor tiroidieni nu au fost asociate cu hipotiroidism clinic simptomatic.

Reducerea T4 total şi T4 liber a fost maximă în primele şase săptămâni ale tratamentului cu quetiapină, fără alte scăderi în timpul tratamentului de lungă durată. Pentru 2/3 din toate cazurile, întreruperea tratamentului cu quetiapină a fost asociată cu reversibilitatea efectului asupra T4 total şi T4 liber indiferent de durata terapiei.

Cataractă/opacifierea cristalinului

Într-un studiu clinic destinat evaluării potenţialului cataractogenic al quetiapinei (200-800 mg/zi) versus risperidonă (2-8 mg/zi) la pacienţii cu schizofrenie sau tulburare schizoafectivă, procentul de pacienţi ce au prezentat creşterea gradului de opacifiere a cristalinului nu a fost mai mare în cazul quetiapinei (4%), comparativ cu risperidona (10%) la pacienţii cu cel puţin 21 de luni de expunere.

Eficacitatea şi siguranţa quetiapinei au fost studiate într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu o durată de 3 săptămâni, pentru tratamentul maniei (n=284 pacienţi din SUA, cu vârsta cuprinsă între 10-17 ani). Aproximativ 45% dintre pacienţi au avut suplimentar diagnosticul de ADHD. În plus, s-a desfăşurat şi un studiu clinic controlat cu placebo, pe o perioadă de 6 săptămâni, pentru tratamentul schizofreniei (n=222 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 13-17 ani). În ambele studii, au fost excluşi pacienţii cu o lipsă de răspuns cunoscută la quetiapină. Tratamentul cu quetiapină a fost iniţiat cu 50 mg pe zi şi din ziua 2 s-a crescut la 100 mg pe zi; ulterior doza a fost stabilită la o doză ţintă (manie 400-600 mg pe zi; schizofrenie 400-800 mg pe zi) folosind creşteri de 100 mg pe zi, administrarea făcându-se în două sau trei prize zilnic.

În studiul privind tratamentul maniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la scorul total YMRS (activ minus placebo) a fost de -5,21 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi şi -6,56 pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi.

Ratele de răspuns (îmbunătăţirea YMRS 50%) au fost de 64% pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi, 58% pentru administrarea de 600 mg quetiapină pe zi şi 37% pe braţul de placebo.

În studiul privind tratamentul schizofreniei, diferenţa în media LS care s-a modificat de la valoarea iniţială la scorul total PANSS (activ minus placebo) a fost de -8,16 pentru administrarea de 400 mg quetiapină pe zi şi -9,29 pentru administrarea de 800 mg quetiapină pe zi. Nici la administrarea unei doze mai mici (400 mg pe zi) nici la administrarea unei doze mai mari (800 mg pe zi) quetiapina nu a fost superioară faţă de placebo, în ceea ce priveşte procentul de pacienţi care au răspuns tratamentului, definit ca o reducere ≥30% de la valoarea iniţială la scorul total PANSS. Atât în tratamentul maniei cât şi în al schizofreniei dozele mai mari au determinat o rată de răspuns numeric mai scăzută.

Într-un al treilea studiu controlat cu placebo în care s-a administrat quetiapină în monoterapie la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta între 10 și 17 ani) cu depresie în cadrul bolii afective bipolare, nu a fost demonstrată eficacitatea.

Nu sunt date disponibile privind efectul quetiapinei în tratamentul de întreţinere la acest grup de vârstă.

În studiile clinice pe termen scurt la copii și adolescenți descrise mai sus cu quetiapină, rata EPS în grupul activ față de placebo a fost de 12,9% față de 5,3% în studiul pentru schizofrenie, 3,6% față de 1,1% în studiul maniei din tulburarea afectivă, și 1,1% față de 0% în studiul privind depresia din tulburarea bipolară. Rata de creștere în greutate ≥7% față de momentul inițial la grupul activ față de placebo a fost de 17% față de 2,5% în schizofrenie și tulburarea bipolară, și 13,7% față de 6,8% în studiul privind depresia în tulburarea bipolară. Rata evenimentelor legate de suicid în grupul activ față de placebo a fost de 1,4% față de 1,3% în studiul pentru schizofrenie, 1,0% față de 0% în mania din tulburarea bipolară și 1,1% față de 0% în depresia din cadrul tulburării bipolare. În timpul fazei de urmărire extinsă după terminarea studiului depresiei din tulburarea bipolară, au fost semnalate în plus două evenimente legate de suicid la doi pacienți; unul din acești pacienți era sub tratament cu quetiapină în momentul evenimentului.

Siguranța în tratamentul de lungă durată

Un studiu clinic deschis, desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni (n=380 pacienţi), cu administrare de doze flexibile de quetiapină cuprinse între 400-800 mg pe zi, a furnizat date suplimentare privind siguranţa. S-au raportat creştere a tensiunii arteriale şi a poftei de mâncare, simptome extrapiramidale şi creştere a nivelelor serice ale prolactinei, cu o frecvenţă mai mare la copii şi adolescenţi decât la adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). În cee ce privește creșterea în greutate, după efectuarea ajustării variaţiilor greutăţii cu ritmul normal de creştere pe termen lung s-a considerat semnificativă clinic o creştere cu cel putin 0,5 deviaţie standard de la Indexul de Masă Corporală (IMC); 18,3 % din pacienţii trataţi cu quetiapină pentru cel puţin 26 săptămâni au satisfăcut acest criteriu.

Quetiapina este rapid absorbită după administrarea orală şi este metabolizată în proporţie mare.

Biodisponibilitatea quetiapinei nu este semnificativ influenţată de ingestia concomitentă de alimente.

Valoarea maximă a concentraţiei molare la starea de echilibru a metabolitului activ norquetiapina este de 35% din cea a quetiapinei.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei sunt lineare pentru dozele autorizate.

Quetiapina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 83%.

Quetiapina este extensiv metabolizată la nivelul ficatului, mai puţin de 5% din doză se excretă în formă nemodificată în urină sau materiile fecale, demonstrată prin administrarea de quetiapină marcată radioactiv. Investigaţii in vitro au stabilit că CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea quetiapinei prin intermediul citocromului P450. Norquetiapina se formează şi se elimină în principal prin intermediul CYP3A4.

Aproximativ 73% din substanţa activă radio-marcată se excretă în urină şi 21% în materiile fecale.

Quetiapina şi câţiva dintre metaboliţii săi (inclusiv norquetiapina) sunt inhibitori slabi ai activităţii izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 şi 3A4) in vitro. Inhibarea in vitro a citocromului P450 se observă doar la concentraţii de cel puţin 5-50 ori mai mari decît cele observate după administrarea la om a unor doze de 300-800 mg/zi. Pe baza acestor rezultate obţinute in vitro, este puţin probabil ca administrarea concomitentă de quetiapină cu alte substanțe active să determine o inhibare a metabolizării prin citocromul P450 a celei de-a doua substanță activă, semnificativă clinic.

În urma studiilor efectuate la animale, se pare că quetiapina poate induce enzimele citocromului P450.

Într-un studiu de interacţiune specifică la pacienţi psihotici nu s-a înregistrat, însă, nici o creştere a activităţii citocromului P450 după administrarea de quetiapină.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al quetiapinei şi norquetiapinei este de aproximativ 7 şi respectiv 12 ore. Fracţia molară medie de quetiapină liberă şi metabolitul plasmatic activ uman norquetiapina se excretă în proporţie de <5% în urină.

Farmacocinetica quetiapinei şi norquetiapinei nu este influenţată de sex.

Clearance-ul mediu al quetiapinei la vârstnici este cu 30-50% mai mic faţă de adulţi cu vârsta între 18 şi 65 ani.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei este scăzut cu 25% la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min şi 1,73 m²), dar valorile clearance-ului individual au fost în limite normale pentru subiecţii fără această afecţiune.

Clearance-ul plasmatic mediu al quetiapinei scade cu aproximativ 25% în cazul persoanelor cu insuficienţă hepatică cunoscută (ciroză hepatică alcooolică compensată). Deoarece quetiapina are o metabolizare hepatică intensă, la pacienţii cu insuficienţă hepatică este de aşteptat să apară concentraţii plasmatice crescute ale acesteia. Pot fi necesare ajustări ale dozelor în cazul acestor pacienţi (vezi pct. 4.2).

Datele farmacocinetice au fost date de un eşantion de 9 copii cu vârsta cuprinsă între 10-12 ani şi 12 adolescenţi care au primit un tratament de 400 mg quetiapină de două ori pe zi. La starea de echilibru nivelele plasmatice ale compusului iniţial-quetiapina- la copii şi adolescenţi (vârsta 10-17 ani) au fost în general similare cu cele ale adulţilor, deşi Cmax la copii a fost mai mare decît cea observată la adulţi.

Curba ASC şi Cmax ale metabolitului activ, norquetiapina, au fost mai ridicate, aproximativ 62%, respectiv 49% la copii (10-12 ani) şi 28%, respectiv 14% la adolescenţi (13-17 ani), în comparaţie cu adulţii.

Studii in vivo şi in vitro nu au pus în evidenţă dovezi de genotoxicitate.

În studiile la animale de laborator expuse la doze clinic relevante au fost observate următoarele modificări, care însă nu au fost confirmate de studiile clinice pe termen lung.

La şobolan a fost observată o depunere pigmentară la nivelul glandei tiroide; la maimuţele cynomolgus s-a observat o hipertrofie a celulelor foliculare tiroidiene, scădere a concentraţiilor plasmatice de T3, scădere a concentraţiei hemoglobinei şi scădere a numărului de hematii şi leucocite; la câine s-a observat opacitate a cristalinului şi cataractă (pentru cataractă/opacitatea cristalinului vezi pct. 5.1).

În cadrul unui studiu de toxicitate embriofetală la iepuri incidența flexării carpiene/tarsiene a fost crescută. Acest efect a avut loc în prezența unor efecte evidente materne cum ar fi reducerea creșterii în greutate. Aceste efecte au apărut la expunerea maternă la nivele similare sau ușor mai ridicate ca cele umane la doze terapeutice maxime. Relevanța acestor constatări este necunoscută pentru om.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la șobolani, s-au observat reducere a fertilității la mascul și sarcină falsă, perioade prelungite de diestru, creștere a intervalului precoital și reducere a ratei de sarcini. Aceste efecte sunt relaționate cu nivelurile ridicate de prolactină și nu sunt relevante pentru om din cauza diferenței în controlul hormonal al reproducerii al fiecărei specii.

Ketilept 100 mg, comprimate filmate

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă K90

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Ketilept 150 mg comprimate filmate

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă K90

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Ketilept 200 mg, comprimate filmate

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă K90

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Opadry II Pink (oxid galben de fer (E 172), oxid roşu de fer (E 172), triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Ketilept 300 mg, comprimate filmate

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Povidonă K90

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Opadry II White 33G28523 (triacetină, macrogol 3350, lactoză monohidrat, dioxid de titan (E 171), hipromeloză).

Nu este cazul.

5 ani

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

Ketilept 100 mg, comprimate filmate

Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi transparente.

Ketilept 150 mg, comprimate filmate

Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi transparente.

Ketilept 200 mg, comprimate filmate

Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi transparente.

Ketilept 300 mg, comprimate filmate

Cutie cu 30, 50, 60, 70, 80, 90 sau 100 comprimate filmate în blistere din PVC-PVdC/Al incolore şi transparente.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Medicament eliberat numai pe bază de prescripţie medicală, diagnosticul fiind confirmat de un medic specialist sau în cadrul spitalicesc şi sub continua supraveghere a unui medic specialist.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta

Ungaria

4213/2012/01-07 4214/2012/01-07 4215/2012/01-07 4216/2012/01-07

Autorizare - Mai 2008

Reînnoirea autorizaţiei - Ianuarie 2012

Februarie 2022