KERENDIA 10mg comprimate filmate prospect medicament

Fiecare comprimat filmat conține finerenonă 10 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 45 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Fiecare comprimat filmat conține finerenonă 20 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 40 mg (sub formă de monohidrat), vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimat filmat oval-alungit, de culoare roz, cu lungimea de 10 mm și lățimea de 5 mm, inscripționat cu '10” pe o față și cu 'FI” pe cealaltă față.

Comprimat filmat oval-alungit, de culoare galbenă, cu lungimea de 10 mm și lățimea de 5 mm, inscripționat cu '20” pe o față și cu 'FI” pe cealaltă față.

Kerendia este indicat pentru tratamentul bolii renale cronice (cu albuminurie) asociate cu diabetul zaharat de tip 2 la adulți.

Pentru rezultatele studiului cu privire la evenimentele renale și cardiovasculare, vezi pct. 5.1

Doza țintă recomandată este de 20 mg finerenonă o dată pe zi.

Doza maximă recomandată este de 20 mg finerenonă o dată pe zi.

Valorile potasiului seric și rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) trebuie determinate pentru a stabili dacă tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat și pentru a stabili doza inițială.

Dacă valoarea serică a potasiului este ≤ 4,8 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi inițiat. Pentru monitorizarea potasiului seric, vezi mai jos 'Continuarea tratamentului”.

Dacă valoarea serică a potasiului este > 4,8 până la 5,0 mmol/l, inițierea tratamentului cu finerenonă poate fi avută în vedere cu monitorizarea suplimentară a potasiului seric în primele 4 săptămâni, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu (vezi pct. 4.4).

În cazul în care concentrația serică de potasiu este > 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.4).

Doza inițială recomandată de finerenonă se bazează pe RFGe și este prezentată în Tabelul 1.

Tabelul 1: Inițierea tratamentului cu finerenonă și doza recomandată

RFGe (ml/min/1,73 m2) Doza inițială (o dată pe zi) ≥ 60 20 mg ≥ 25 până la < 60 10 mg < 25 Nu este recomandat

Valorile serice ale potasiului și RFGe trebuie determinate din nou la 4 săptămâni după inițierea sau reînceperea tratamentului cu finerenonă sau după creșterea dozei (vezi tabelul 2 pentru a stabili continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei).

Ulterior, valoarea serică a potasiului trebuie determinată din nou periodic și la nevoie, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu.

Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru mai multe informații.

Tabelul 2: Continuarea tratamentului cu finerenonă și ajustarea dozei Doza actuală de finerenonă (o dată pe zi) 10 mg 20 mg

Valoarea ≤ 4,8 Trebuie crescută la 20 mg Trebuie menținută doza de 20 mg o serică finerenonă o dată pe zi* dată pe zi actuală a > 4,8 până Trebuie menținută doza de 10 mg Trebuie menținută doza de 20 mg o potasiului la 5,5 o dată pe zi dată pe zi (mmol/l) > 5,5 Administrarea finerenonei trebuie Administrarea finerenonei trebuie oprită. oprită.

Trebuie avută în vedere reluarea Tratamentul trebuie reluat cu 10 mg tratamentului cu 10 mg o dată pe o dată pe zi atunci când valoarea zi atunci când valoarea serică a serică a potasiului este potasiului este ≤ 5,0 mmol/l. ≤ 5,0 mmol/l.

* trebuie menținută doza de 10 mg o dată pe zi dacă valoarea RFGe a scăzut cu > 30% comparativ cu determinarea anterioară

O doză omisă trebuie luată imediat ce pacientul observă, însă doar în aceeași zi.

Pacientul nu trebuie să ia 2 doze pentru a compensa o doză omisă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

La pacienții cu valoarea RFGe < 25 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat din cauza datelor clinice limitate (vezi pct. 4.4 și 5.2).

La pacienții cu valoarea RFGe ≥ 15 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu finerenonă poate fi continuat cu ajustarea dozei în funcție de valoarea serică a potasiului. Valoarea RFGe trebuie determinată la 4 săptămâni după inițiere, pentru a stabili dacă doza inițială poate fi crescută până la doza zilnică recomandată de 20 mg (vezi 'Doze, Continuarea tratamentului” și tabelul 2).

Datorită datelor clinice limitate, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit la pacienții a căror boală renală a evoluat până la stadiul final (RFGe < 15 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu

- insuficiență hepatică severă:

Administrarea finerenonei nu trebuie inițiată (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date.

- insuficiență hepatică moderată:

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale. Trebuie avută în vedere monitorizarea concentrației serice de potasiu, iar monitorizarea trebuie adaptată în funcție de caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.4 și 5.2).

- insuficiență hepatică ușoară:

Nu este necesară ajustarea dozei inițiale.

La pacienții care iau finerenonă concomitent cu inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4, suplimente cu potasiu, trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol, trebuie avută în vedere monitorizarea suplimentară a valorilor serice ale potasiului și adaptarea monitorizării la caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.4). Deciziile privind tratamentul cu finerenonă trebuie luate conform instrucțiunilor din tabelul 2 ('Doze, Continuarea tratamentului”).

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării finerenonei dacă pacienții trebuie să ia trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol. Vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru mai multe informații.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea finerenonei la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Comprimatele pot fi administrate cu un pahar cu apă, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Comprimatele nu trebuie administrate cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

La pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele Kerendia pot fi zdrobite sau amestecate cu apă sau alimente moi, de exemplu: piure de mere, imediat înainte de administrarea orală (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5), de exemplu:

- itraconazol

- ketoconazol

- ritonavir

- nelfinavir

- cobicistat

- claritromicină

- telitromicină

- nefazodonă

- Boala Addison

A fost observată hiperkaliemia la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (vezi pct. 4.8).

Unii pacienți prezintă un risc mai crescut de apariție a hiperkaliemiei.

Factorii de risc includ o valoare scăzută a RFGe, o valoare mai crescută a potasiului seric și episoade anterioare de hiperkaliemie. La acești pacienți trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă.

În cazul în care concentrația serică de potasiu este > 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat.

Dacă valoarea serică a potasiului este > 4,8 până la 5,0 mmol/l, inițierea tratamentului cu finerenonă poate fi avută în vedere cu monitorizarea suplimentară a potasiului seric în primele 4 săptămâni, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu.

Dacă valoarea serică a potasiului este > 5,5 mmol/l, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit. Trebuie respectate ghidurile locale privind abordarea terapeutică a hiperkaliemiei.

Odată ce valoarea serică a potasiului este ≤ 5,0 mmol/l, tratamentul cu finerenonă poate fi reînceput cu doza de 10 mg o dată pe zi.

Valorile serice ale potasiului și RFGe trebuie determinate din nou la toți pacienții la 4 săptămâni după inițierea sau reînceperea tratamentului cu finerenonă sau după creșterea dozei. Ulterior, valoarea serică a potasiului trebuie evaluată periodic și la nevoie, în funcție de caracteristicile pacientului și de concentrațiile serice de potasiu (vezi pct. 4.2).

De asemenea, riscul de hiperkaliemie poate crește la administrarea concomitentă a unor medicamente care pot determina creșterea concentrației serice de potasiu (vezi pct. 4.5). Vezi și 'Utilizarea concomitentă a unor substanțe care afectează expunerea la finerenonă”.

Finerenona nu trebuie administrată concomitent cu

- diuretice care economisesc potasiul (de exemplu: amiloridă, triamterenă) și

- alți antagoniști ai receptorilor de mineralocorticoizi (ARM), de exemplu: eplerenonă, esaxerenonă, spironolactonă, canrenonă.

Finerenona trebuie utilizată cu prudență, iar concentrațiile serice de potasiu trebuie monitorizate în cazul administrării concomitent cu

- suplimente cu potasiu.

- trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol. Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării finerenonei.

Riscul de hiperkaliemie crește odată cu diminuarea funcției renale. Funcția renală trebuie monitorizată continuu, după necesități, în conformitate cu practicile standard (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat la pacienții cu valoarea RFGe < 25 ml/min/1,73 m2, întrucât datele clinice sunt limitate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Datorită datelor clinice limitate, tratamentul cu finerenonă trebuie oprit la pacienții a căror boală renală a evoluat până la stadiul terminal (RFGe < 15 ml/min/1,73 m2.

Tratamentul cu finerenonă nu trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Acești pacienți nu au fost studiați (vezi pct. 5.2), însă se anticipează o creștere semnificativă a expunerii la finerenonă.

Utilizarea finerenonei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată poate necesita monitorizare suplimentară, din cauza creșterii expunerii la finerenonă. Trebuie avute în vedere monitorizarea suplimentară a concentrației serice de potasiu și adaptarea monitorizării în funcție de caracteristicile pacientului (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Pacienții cu diagnostic de insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă și clasă funcțională NYHA

II-IV au fost excluși din studiile clinice de fază III (vezi pct. 5.1).

Concentrația serică de potasiu trebuie monitorizată în timpul utilizării finerenonei concomitent cu inhibitori moderați sau slabi ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Finerenona nu trebuie utilizată concomitent cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

În timpul tratamentului cu finerenonă nu trebuie să se consume grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Finerenona nu trebuie utilizată în timpul sarcinii decât dacă s-a evaluat cu atenție beneficiul pentru mamă și riscul pentru făt. Dacă o femeie rămâne gravidă în timp ce ia finerenonă, trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu finerenonă.

Femeilor trebuie să li se recomande să nu alăpteze în timpul tratamentului cu finerenonă.

Vezi pct. 4.6 și 5.3 pentru mai multe informații.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Finerenona se elimină aproape exclusiv prin metabolizare oxidativă mediată de citocromul

P450 (CYP) (în principal CYP3A4 [90%], cu o mică contribuție a CYP2C8 [10%]).

Utilizarea Kerendia concomitent cu itraconazol, claritromicină și alți inhibitori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu: ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, cobicistat, telitromicină sau nefazodonă) este contraindicată (vezi pct. 4.3), întrucât se anticipează o creștere marcată a expunerii la finerenonă.

Kerendia nu trebuie utilizat concomitent cu rifampicină și alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) sau cu efavirenz și alți inductori moderați ai CYP3A4. Se anticipează că acești inductori ai CYP3A4 determină scăderea marcată a concentrației plasmatice de finerenonă și duc la diminuarea efectului terapeutic (vezi pct. 4.4).

Kerendia nu trebuie utilizat concomitent cu diuretice care economisesc potasiul (de exemplu:

amiloridă, triamterenă) și cu alți ARM (de exemplu: eplerenonă, esaxerenonă, spironolactonă, canrenonă). Se anticipează că aceste medicamente determină creșterea riscului de hiperkaliemie (vezi pct. 4.4).

În timpul tratamentului cu finerenonă nu trebuie să se consume grepfrut sau suc de grepfrut, întrucât se anticipează că determină creșterea concentrațiilor plasmatice de finerenonă prin inhibarea CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În cadrul unui studiu clinic, utilizarea concomitentă de eritromicină (500 mg de trei ori pe zi) a dus la o creștere de 3,5 ori a ASC a finerenonei și la o creștere de 1,9 ori a Cₘₐₓ a acesteia. În alt studiu clinic, verapamilul (comprimat cu eliberare controlată de 240 mg) a dus la o creștere de 2,7 ori a ASC a finerenonei, respectiv de 2,2 ori a Cₘₐₓ.

Concentrația serică de potasiu poate crește și, de aceea, se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu, mai ales la inițierea administrării sau la efectuarea unor modificări ale dozelor de finerenonă sau de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Simulările care utilizează modele farmacocinetice fiziologice (PBPK) sugerează că fluvoxamina (100 mg de două ori pe zi) determină creșterea ASC (de 1,6 ori) și Cₘₐₓ (de 1,4 ori) ale finerenonei.

Potasiul seric poate crește și, de aceea, se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu, mai ales la inițierea administrării sau la efectuarea unor modificări ale dozelor de finerenonă sau de inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Se anticipează că utilizarea Kerendia concomitent cu suplimente cu potasiu și trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol determină creșterea riscului de hiperkaliemie Este necesară monitorizarea concentrației serice de potasiu.

Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării Kerendia în timpul tratamentului cu trimetoprim sau trimetoprim/sulfametoxazol.

Riscul de hipotensiune arterială crește cu utilizarea concomitentă a mai multor alte medicamente antihipertensive. La acești pacienți se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Contracepția la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului cu finerenonă (vezi pct. 4.4).

Nu există date provenite din utilizarea finerenonei la femeile gravide.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Kerendia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu finerenonă. Dacă femeia rămâne gravidă în timp ce ia finerenonă, trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (vezi pct. 4.4).

Nu se cunoaște dacă finerenona/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman.

Datele farmacocinetice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția finerenonei și a metaboliților acesteia în lapte. Puii de șobolan expuși pe această cale au manifestat reacții adverse (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu

Kerendia având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie (vezi pct. 4.4).

Nu există date privind efectul finerenonei asupra fertilității umane.

Studiile la animale au evidențiat o afectare a fertilității femelelor la expuneri considerate a depăși expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță clinică mică (vezi pct. 5.3).

Kerendia nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu finerenonă este hiperkaliemia (14,0%). Vezi 'Descrierea reacțiilor adverse selectate, Hiperkaliemie” de mai jos și pct. 4.4.

Siguranța finerenonei la pacienții cu boală renală cronică (BRC) și diabet zaharat de tip 2 (DZT2) a fost evaluată în 2 studii pivot de fază III, FIDELIO-DKD (diabetic kidney disease - boală renală diabetică) și FIGARO-DKD. În studiul FIDELIO-DKD, finerenona a fost administrată la 2 827 pacienți (10 sau 20 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 2,2 ani. În studiul

FIGARO-DKD, finerenona a fost administrată la 3 683 pacienți (10 sau 20 mg o dată pe zi) cu o durată medie a tratamentului de 2,9 ani.

Reacțiile adverse observate sunt prezentate în tabelul 3. Acestea sunt clasificate conform bazei de date

MedDRA pe aparate, sisteme și organe și conform convenției privind frecvența.

Reacțiile adverse sunt grupate în funcție de frecvență, în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvențele se definesc astfel:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1.000 și <1/100), rare (≥1/10.000 și <1/1.000), foarte rare (<1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacții adverse

Clasificarea pe Mai puțin frecvente aparate, sisteme și

Foarte frecvente Frecvente organe (MedDRA)

Tulburări

Hiponatremie metabolice și de Hiperkaliemie

Hiperuricemie nutriție

Tulburări Hipotensiune arterială vasculare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Prurit subcutanat

Investigații Scăderea ratei de filtrare Hemoglobină scăzută diagnostice glomerulară

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, au fost raportate evenimente de hiperkaliemie la 14,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 6,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. A fost observată o creștere de 0,17 mmol/l a concentrației serice medii de potasiu față de valoarea inițială în prima lună de tratament la grupul cu finerenonă comparativ cu placebo, care a rămas stabilă ulterior. Majoritatea evenimentelor de hiperkaliemie au fost ușoare până la moderate și s-au remis la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă.

Au fost raportate evenimente grave de hiperkaliemie mai frecvent pentru finerenonă (1,1%) decât pentru placebo (0,2%). Au fost raportate concentrații serice de potasiu > 5,5 mmol/l și > 6,0 mmol/l la 16,8%, respectiv 3,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă și la 7,4%, respectiv 1,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Hiperkaliemia care a dus la încetarea definitivă a administrării la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă a survenit la 1,7% comparativ cu 0,6% în grupul cu placebo. Spitalizarea cauzată de hiperkaliemie în grupul cu finerenonă a survenit cu o incidență de 0,9% comparativ cu 0,2% în grupul cu placebo.

Pentru recomandări specifice, consultați pct. 4.2 și 4.4.

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, au fost raportate evenimente de hipotensiune arterială la 4,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 3,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. La 3 pacienți (< 0,1%), tratamentul cu finerenonă a fost oprit definitiv din cauza hipotensiunii arteriale. Spitalizarea cauzată de hipotensiune arterială a survenit în aceiași măsură la pacienții care au primit finerenonă cu cea a pacienților cu placebo (< 0.1%).

Majoritatea evenimentelor de hipotensiune arterială au fost ușoare sau moderate și s-au remis la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă. Tensiunea sistolică medie a scăzut cu 2-4 mmHg, iar tensiunea arterială diastolică medie a scăzut cu 1-2 mmHg în luna 1, rămânând stabilă ulterior.

Hiperuricemie

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, au fost raportate evenimente de hiperuricemie la 5,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 3,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Niciunul dintre evenimente nu a fost grav și nu a dus la oprirea definitivă a administrării la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă. A fost observată o creștere de 0,3 mg/dl a concentrației serice medii a acidului uric față de valoarea inițială la grupul cu finerenonă comparativ cu placebo până în luna 16, care s-a atenuat în timp. Nu au fost observate diferențe între grupul cu finerenonă și grupul cu placebo în ceea ce privește evenimentele de gută raportate (3.0%).

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD au fost raportate evenimente de scădere a RFG la 5,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat finerenonă comparativ cu 4,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Evenimentele de scădere a RFG care au dus la încetarea definitivă a administrării au fost aceleași la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă sau placebo ( 0,2%). Spitalizarea provocată de scăderea RFG a fost aceiași la pacienții care au primit finerenonă sau placebo (< 0,1%). Majoritatea evenimentelor de scădere a RFG au fost ușoare sau moderate și s-au remis la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă. Pacienții cărora li s-a administrat finerenonă au prezentat o scădere inițială a RFGe (medie 2 ml/min/1,73 m2) care s-a atenuat în timp comparativ cu placebo. Această scădere a părut a fi reversibilă în timpul continuării tratamentului.

Într-o analiză combinată a studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, finerenona a fost asociată cu o scădere absolută corectată cu placebo a hemoglobinei medii de 0,15 g/dl și a hematocritului mediu de 0,5% după 4 luni de tratament. Raportarea anemiei a fost comparabilă la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă (6,5%) și pacienții cărora li s-a administrat placebo (6,1%). Frecvența reacțiilor adverse grave de anemie a fost scăzută atât la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă cât și la pacienții cărora li s-a administrat placebo (0,5%). Modificările hemoglobinei și hematocritului au fost tranzitorii și au atins niveluri comparabile cu cele observate în grupul căruia i s-a administrat placebo după aproximativ 24-32 luni.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Manifestarea cea mai probabilă a supradozajului se anticipează a fi hiperkaliemia. Dacă apare hiperkaliemia, trebuie inițiat tratamentul standard.

Este puțin probabil ca finerenona să fie eliminată eficient prin hemodializă, având în vedere fracția sa legată de proteinele plasmatice de aproximativ 90%.

Grupa farmacoterapeutică: diuretice, antagoniști de aldosteron, codul ATC: C03DA05

Finerenona este un antagonist nesteroidian, selectiv, al receptorului de mineralocorticoizi (RM) care este activat de aldosteron și cortizol și reglează transcripția genică. Legarea sa de RM duce la un complex specific receptor-ligand care blochează recrutarea coactivatorilor transcripționali implicați în exprimarea mediatorilor pro-inflamatorii și pro-fibrotici.

În cadrul studiilor FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD, studii de fază III multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo, efectuate la pacienți adulți cu BRC și DZT2, reducerea relativă corectată cu placebo a raportului albumină-creatinină urinară (UACR) la pacienții randomizați la finerenonă a fost de 31%, respectiv 32% în luna 4, iar UACR a rămas redus pe durata ambelor studii.

În cadrul studiului ARTS-DN, un studiu de fază IIb multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți adulți cu BRC și DZT2, reducerea relativă corectată cu placebo a UACR în Ziua 90 a fost de 25%, respectiv 38% la pacienții cărora li s-a administrat finerenonă 10 mg, respectiv 20 mg o dată pe zi.

Un studiu QT dedicat efectuat la 57 participanți sănătoși a arătat că finerenona nu are niciun efect asupra repolarizării cardiace. Nu a existat niciun indiciu de efect al finerenonei de prelungire a intervalului QT/QTc după doze unice de 20 mg (terapeutice) sau 80 mg (supraterapeutice).

Studiile FIDELIO-DKD și FIGARO-DKD au investigat efectul finerenonei comparativ cu placebo asupra rezultatelor renale și cardiovasculare (CV) la pacienți adulți cu BRC și DZT2.

Pacienților era necesar să li se asigure asistență medicală standard, incluzând o doză marcată maximă tolerată de inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (iECA) sau de blocant al receptorilor de angiotensină (BRA). Pacienții cu diagnostic de insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă și clasa II-IV, conform clasificării New York Heart Association, au fost excluși din cauza recomandării clasa 1A pentru tratament cu ARM.

În cadrul studiului FIDELIO-DKD, pacienții au fost eligibili pe baza albuminuriei persistente (> 30 mg/g până la 5000 mg/g), a unei valori RFGe de 25 până la 75 ml/min/1,73 m2 și a valorii potasiului seric ≤ 4,8 mmol/l la selectare.

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a insuficienței renale (definită ca dializă pe termen lung sau transplant renal sau o scădere susținută a RFGe până la < 15 ml/min/1,73 m2 pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni), o scădere susținută a valorii RFGe de 40% sau mai mult comparativ cu valoarea inițială pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni sau deces de cauză renală. Principalul criteriu final secundar de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a decesului de cauză CV, infarctului miocardic (IM) neletal, accidentului vascular cerebral neletal sau spitalizării pentru insuficiență cardiacă.

Un total de 5674 pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie finerenonă (N = 2833), fie placebo (N = 2841) și incluși în analize. Durata medie a monitorizării a fost de 2,6 ani. Doza de finerenonă sau placebo a putut fi ajustată între 10 mg și 20 mg o dată pe zi pe parcursul studiului, în principal în funcție de concentrația serică de potasiu. În luna 24, dintre subiecții cărora li s-a administrat finerenonă, la 67% li se administrau 20 mg o dată pe zi, la 30% 10 mg o dată pe zi și 3% întrerupseseră tratamentul.

După finalul studiului, s-a obținut statusul vital pentru 99,7% dintre pacienți. Populația studiului a constat din 63% persoane de rasă albă, 25% persoane de rasă asiatică și 5% persoane de rasă neagră.

Vârsta medie la înrolare a fost 66 ani și 70% dintre pacienți erau de sex masculin. La momentul inițial, valoarea RFGe medie a fost 44,3 ml/min/1,73 m2, 55% dintre pacienți având valoarea

RFGe < 45 ml/min/1,73 m2, UACR mediană a fost 852 mg/g, iar HbA1c a fost 7,7%, 46% prezentau antecedente de boală CV aterosclerotică, 30% antecedente de boală arterială coronariană, 8% antecedente de insuficiență cardiacă, iar tensiunea arterială medie a fost 138/76 mmHg. Durata medie a DZT2 la momentul inițial a fost 16,6 ani și au fost raportate antecedente de retinopatie diabetică și neuropatie diabetică la 47%, respectiv 26% dintre pacienți. La momentul inițial, aproape toți pacienții urmau tratament cu iECA (34%) sau BRA (66%) și 97% dintre pacienți utilizau unul sau mai multe medicamente antidiabetice (insulină [64%], biguanide [44%], agoniști ai receptorilor peptidei-1 de tip glucagon [GLP-1] [7%], inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu-glucoză [SGLT2] [5%]). Celelalte medicamente mai frecvente utilizate la momentul inițial erau statinele (74%) și blocantele canalelor de calciu (63%).

O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată pentru criteriului final principal compus de evaluare și criteriul final secundar compus (vezi figura 1/tabelul 4 de mai jos).

Efectul tratamentului pentru criteriile finale de evaluare principale și secundare cheie a fost în general consecvent în subgrupurile de tratament, incluzând regiunea, RFGe, UACR, tensiunea arterială (TAS) sistolică și HbA1c la momentul inițial.

În cadrul studiului FIGARO-DKD, pacienții au fost eligibili pe baza dovezilor de albuminurie persistentă cu UACR > 30 mg/g până la 300 mg/g și a unei valori RFGe de 25 până la 90 ml/min/1,73 m2 sau cu UACR > 300 mg/g și o valoare RFGe > 60 ml/min/1,73 m2 la selectare. Era obligatoriu ca pacienții să aibă o valoare a potasiului seric ≤ 4,8 mmol/l la selectare.

Criteriul final principal de evaluare a fost reprezentat de o valoare compusă constând din timpul până la prima apariție a decesului de etiologie CV, a infarctului miocardic (IM) neletal, a accidentului vascular cerebral neletal sau a spitalizării pentru insuficiență cardiacă. Criteriul final secundar de evaluare a fost o valoare compusă constând din timpul până la apariția insuficienței renale, o scădere susținută a valorii RFGe de 40% sau mai mult comparativ cu valoarea inițială pe parcursul a cel puțin 4 săptămâni sau deces de etiologie renală.

În total, 7 352 de pacienți au fost randomizați pentru a li se administra fie finerenonă (N = 3 686), fie placebo (N = 3 666) și incluși în analize. Durata mediană a monitorizării a fost de 3,4 ani. Doza de finerenonă sau placebo a putut fi ajustată între 10 mg și 20 mg o dată pe zi pe parcursul studiului, în principal în funcție de concentrația serică de potasiu. În luna 24, dintre subiecții cărora li s-a administrat finerenonă, la 82% li se administrau 20 mg o dată pe zi, la 15% 10 mg o dată pe zi și 3% întrerupseseră tratamentul. După finalul studiului, s-a obținut statusul vital pentru 99,8% dintre pacienți. Populația studiului a constat din 72% persoane de rasă albă, 20% persoane de rasă asiatică și 4% persoane de rasă neagră. Vârsta medie la înrolare a fost 64 ani și 69% dintre pacienți erau de sex masculin. La momentul inițial, valoarea RFGe medie a fost 67,8 ml/min/1,73 m2, 62% dintre pacienți având valoarea RFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2, UACR mediană a fost 308 mg/g, iar HbA1c a fost 7,7%, 45% dintre pacienți prezentau antecedente de boală CV aterosclerotică, 8% antecedente de insuficiență cardiacă, iar tensiunea arterială medie era 136/77 mmHg. Durata medie a DZT2 la momentul inițial a fost 14,5 ani și au fost raportate antecedente de retinopatie diabetică și neuropatie diabetică la 31%, respectiv 28% dintre pacienți. La momentul inițial, aproape toți pacienții urmau tratament cu iECA (43%) sau BRA (57%) și 98% dintre pacienți utilizau unul sau mai multe medicamente antidiabetice (insulină [54%], biguanide [69%], agoniști ai receptorilor peptidei-1 de tip glucagon [GLP-1] [7%], inhibitori ai cotransportorului 2 de sodiu-glucoză [SGLT2] [8%]). Celelalte medicamente mai frecvente utilizate la momentul inițial erau statinele (71%).

O diferență semnificativă statistic în favoarea finerenonei a fost demonstrată pentru criteriul final principal compus de evaluare CV (vezi figura 2/tabelul 5 de mai jos). Efectul tratamentului pentru criteriul final principal de evaluare renal a fost consecvent în subgrupurile de RFGe inițial, dar pentru subgrupul de pacienți cu UACR < 300 mg/g RR a fost 1,16 (95% IÎ 0,91; 1,47) și pentru subgrupul de pacienți cu UACR ≥ 300 mg/g RR a fost 0,74 (95% IÎ 0,62; 0,90). Suplimentar, criteriilor finale secundare de evaluare specificate în prealabil, sunt incluse în tabelul 5.

Tabelul 4: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare, de timp până la eveniment (și componentele individuale ale acestora) în studiul de fază III FIDELIO-DKD

Efectul Kerendia* (N = 2833) Placebo (N = 2841) tratamentului

Evenim Evenimente/ ente/ RR (IÎ 95%) N (%) N (%) 100 paci 100 paci ent-ani ent-ani

Criteriul final principal de evaluare compus renal și componentele acestuia

Compus constând din insuficiență renală, scădere 504 (17,8) 7,59 600 (21,1) 9,08 0,82 (0,73; 0,93) susținută a RFGe ≥ 40% sau p = 0,0014 deces de cauză renală

Insuficiență renală 208 (7,3) 2,99 235 (8,3) 3,39 0,87 (0,72; 1,05)

Scădere susținută a 479 (16,9) 7,21 577 (20,3) 8,73 0,81 (0,72; 0,92)

RFGe ≥ 40%

Deces de cauză renală 2 (< 0,1) - 2 (< 0,1) - -

Criteriul final secundar cheie de evaluare compus CV și componentele acestuia

Compus constând din decesul de cauză CV, IM neletal, 367 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,92 0,86 (0,75; 0,99) accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru p = 0,0339 insuficiență cardiacă

Deces de cauză CV 128 (4,5) 1,69 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68; 1,08)

IM neletal 70 (2,5) 0,94 87 (3,1) 1,17 0,80 (0,58; 1,09)

Accident vascular cerebral 90 (3,2) 1,21 87 (3,1) 1,18 1,03 (0,76; 1,38) neletal

Spitalizare pentru 139 (4,9) 1,89 162 (5,7) 2,2,86 (0,68; 1,08) insuficiență cardiacă

Criterii finale secundare de evaluare a eficacității

Mortalitate de orice cauză 219 (7,7) 2,90 244 (8,6) 3,23 0,90 (0,75; 1,07)** 1.321

Spitalizare de orice cauză 1.263 (44,6) 22,56 23,87 0,95 (0,88; 1,02)** (46,5)

Compus constând din insuficiență renală, scădere 252 (8,9) 3,64 326 (11,5) 4,74 0,76 (0,65; 0,90)** susținută a RFGe ≥ 57% sau deces de cauză renală

* Tratament cu 10 sau 20 mg o dată pe zi în plus față de dozele maxime tolerate aprobate de IECA sau BRA.

** p = nesemnificativ statistic după ajustarea pentru multiplicitate

IÎ: Interval de încredere

HR: Raport de risc

NS: Nesemnificativ

Figura 1: Timp până la prima apariție a insuficienței renale, scăderii susținute a RFGe ≥40% față de momentul inițial sau deces de cauză renală în studiul FIDELIO-DKD 0,50

Tratament planificat 1: Finerenonă (N=2833) 0,45 2: Placebo (N=2841) 0,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00

Timp până la primul eveniment (luni)

Număr de subiecți cu risc .833 2.705 2.607 2.397 1.808 1.274 787 441 83 2 2.84.724 2.5 86 2.379 1.759 1.248 792 453 82

Probabilitate de incidență cumulativă

Tabelul 5: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare, de timp până la eveniment (și componentele individuale ale acestora) în studiul de fază III FIGARO-DKD

Efectul Kerendia* (N = 3 686) Placebo (N = 3 666) tratamentului

Evenim Evenimente/ ente/ HR (IÎ 95%) N (%) N (%) 100 paci 100 paci ent-ani ent-ani

Criteriul final principal de evaluare compus CV și componentele acestuia

Compus constând din decesul de cauză CV, IM neletal, 458 (12,4) 3,87 519 (14,2) 4,45 0,87 (0,76; 0,98) accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru p = 0,0264 insuficiență cardiacă

Deces de cauză CV 194 (5,3) 1,56 214 (5,8) 1,74 0,90 (0,74; 1,09)

IM neletal 103 (2,8) 0,85 102 (2,8) 0,85 0,99 (0,76; 1,31)

Accident vascular cerebral 108 (2,9) 0,89 111 (3,0) 0,92 0,97 (0,74; 1,26) neletal

Spitalizare pentru insuficiență cardiacă 117 (3,2) 0,96 163 (4,4) 1,36 0,71 (0,56; 0,90)

Criteriul final secundar de evaluare compus renal și componentele acestuia

Compus constând din insuficiență renală, scădere 350 (9,5) 3,15 395 (10,8) 3,58 0,87 (0,76; 1,01) susținută a RFGe ≥ 40% sau p = 0,0689 ** deces de cauză renală

Insuficiență renală 46 (1,2) 0,40 62 (1,7) 0,54 0,72 (0,49; 1,05)

Scădere susținută a RFGe 338 (9,2) 3,04 385 (10,5) 3,49 0,87 (0,75; > 1,00) ≥ 40%

Deces de cauză renală 0 - 2 (< 0,1) - -

Criterii finale secundare de evaluare a eficacității

Mortalitate de orice cauză 333 (9,0) 2,68 370 (10,1) 3,01 0,89 (0,77; 1,04)** 1 605

Spitalizare de orice cauză 1 573 (42,7) 16,97,52 0,97 (0,90; 1,04)** (43,8)

Compus constând din insuficiență renală, scădere 108 (2,9) 0,95 139 (3,8) 1,23 0,77 (0,60; 0,99)** susținută a RFGe ≥ 57% sau deces de cauză renală

* Tratament cu 10 sau 20 mg o dată pe zi în plus față de dozele marcate maxime tolerate aprobate de IECA sau BRA.

** nesemnificativ statistic după ajustarea pentru multiplicitate

IÎ: Interval de încredere

HR: Raport de risc

Figura 2: Timp până la prima apariție a decesului CV, infarctului miocardic neletal, accidentului vascular cerebral neletal sau spitalizării pentru insuficiență cardiacă în studiul FIGARO-DKD

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Kerendia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii renale cronice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Finerenona se absoarbe aproape complet după administrarea orală. Absorbția este rapidă, concentrațiile plasmatice maxime (Cₘₐₓ) apărând la 0,5-1,25 ore după administrarea comprimatului în condiții de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a finerenonei este de 43,5% datorită metabolizării la primul pasaj la nivelul peretelui intestinal și al ficatului. Finerenona este un substrat al transportorului de eflux glicoproteina P in vitro, care totuși nu este considerat relevant pentru absorbția sa in vivo, datorită permeabilității crescute a finerenonei.

Administrarea împreună cu alimente bogate în grăsimi și hipercalorice a determinat creșterea ASC aferente finerenonei cu 21%, scăderea Cₘₐₓ cu 19% și a prelungit timpul până la atingerea Cₘₐₓ cu 2,5 ore. Întrucât acest lucru nu este considerat relevant din punct de vedere clinic, finerenona poate fi administrată cu sau fără alimente.

Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vₛₛ) al finerenonei este 52,6 l. Legarea de proteinele plasmatice umane a finerenonei in vitro este 91,7%, albumina serică fiind principala proteină de legare.

Aproximativ 90% din metabolizarea finerenonei este mediată de CYP3A4, iar 10% de CYP2C8. În plasmă s-au găsit patru metaboliți principali. Toți metaboliții sunt inactivi farmacologic.

Eliminarea finerenonei din plasmă este rapidă, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) de aproximativ 23 ore. Eliminarea sanguină sistemică a finerenonei este de aproximativ 25 l/h.

Aproximativ 80% din doza administrată s-a excretat în urină și aproximativ 20% din doză s-a excretat în materiile fecale. Excreția a avut loc aproape exclusiv sub formă de metaboliți, iar excreția finerenonei în formă nemodificată reprezintă o cale minoră (< 1% din doză în urină din cauza filtrării glomerulare, < 0,2% în materiile fecale).

Farmacocinetica finerenonei este liniară în tot intervalul de doze investigat, de la 1,25 la 80 mg, administrată sub formă de comprimate unidoză.

Dintre cei 2 827 pacienți cărora li s-a administrat finerenonă în studiul FIDELIO-DKD, 58% aveau vârsta 65 ani și peste, iar 15% aveau vârsta 75 ani și peste. Dintre cei 3 683 de pacienți cărora li s-a administrat finerenonă în cadrul studiului FIGARO-DKD, 52% aveau vârsta 65 ani și peste, iar 13% aveau vârsta 75 ani și peste.

În cadrul ambelor studii, nu s-au observat diferențe generale în ceea ce privește siguranța sau eficacitatea între acești pacienți și cei mai tineri.

În cadrul unui studiu de fază I (N = 48), participanții sănătoși vârstnici (≥ 65 ani) au prezentat concentrații plasmatice de finerenonă mai crescute decât participanții sănătoși mai tineri (≤ 45 ani), valorile medii ale ASC și Cₘₐₓ fiind cu 34%, respectiv 51% mai crescute la vârstnici (vezi pct. 4.2).

Analizele de farmacocinetică populațională nu au identificat vârsta ca fiind o covariabilă pentru ASC sau Cₘₐₓ a finerenonei.

Insuficiența renală ușoară (clearance-ul creatininei [CLCR] 60 până la < 90 ml/min) nu a afectat ASC și

Cₘₐₓ ale finerenonei.

Comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CLCR ≥90 ml/min), efectul insuficienței renale moderate (CLCR 30 până la <60 ml/min) sau severe (CLCR <30 ml/min) asupra ASC a finerenonei a fost similar, cu creșteri de 34-36%. Insuficiența renală moderată sau severă nu a avut niciun efect asupra Cₘₐₓ (vezi pct. 4.2).

Având în vedere gradul crescut de legare de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca finerenona să fie dializabilă.

Nu a existat nicio modificare a expunerii la finerenonă la pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 4.2).

La pacienții cu ciroză cu insuficiență hepatică moderată, ASC totală și nelegată a finerenonei a fost crescută cu 38%, respectiv 55%, iar în ceea ce privește Cₘₐₓ nu s-a observat nicio modificare comparativ cu participanții sănătoși din grupul de control (vezi pct. 4.2).

Nu există date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Analizele de farmacocinetică populațională au identificat greutatea corporală ca fiind o covariabilă pentru Cₘₐₓ a finerenonei. Cₘₐₓ a unui subiect cu greutatea corporală 50 kg a fost estimată a fi cu 38% până la 51% mai mare comparativ cu un subiect cu greutatea de 100 kg. Adaptarea dozei în funcție de greutatea corporală nu este justificată (vezi pct. 4.2).

Relația concentrație-efect în timp pentru UACR s-a caracterizat printr-un model maxim al efectului, ceea ce indică saturație la expuneri crescute. Timpul previzionat de model pentru atingerea efectului complet al medicamentului (99%) la starea de echilibru asupra UACR a fost 138 zile. Timpul de înjumătățire plasmatică farmacocinetic (FC) a fost de 2-3 ore, iar starea de echilibru FC a fost atinsă după 2 zile, ceea ce indică un efect indirect și întârziat asupra răspunsurilor farmacodinamice.

Utilizarea concomitentă de gemfibrozil (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor puternic al CYP2C8, a determinat creșterea ASC medii și Cₘₐₓ ale finerenonei de 1,1 ori, respectiv de 1,2 ori. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Tratamentul anterior și concomitent cu inhibitorul pompei de protoni omeprazol (40 mg o dată pe zi) nu a avut niciun efect asupra ASC medii și Cₘₐₓ medii ale finerenonei.

Utilizarea concomitentă a antiacidului hidroxid de aluminiu și hidroxid de magneziu (70 mVal) nu a avut niciun efect asupra ASC medii a finerenonei și a redus Cₘₐₓ medie a acesteia cu 19%. Aceasta nu este considerată relevantă din punct de vedere clinic.

O schemă de administrare in vivo a mai multor doze de finerenonă 20 mg o dată pe zi timp de 10 zile nu a avut niciun efect relevant asupra ASC a substratului CYP3A4 midazolam. Prin urmare, o inhibare sau inducere relevantă clinic a CYP3A4 de către finerenonă nu poate fi exclusă.

De asemenea, o doză unică de finerenonă 20 mg nu a avut niciun efect relevant clinic asupra ASC și

Cₘₐₓ ale substratului CYP2C8 repaglinidă. De aceea, finerenona nu inhibă CYP2C8.

Lipsa interacțiunilor farmacocinetice reciproce a fost demonstrată între finerenonă și substratul

CYP2C9 warfarină și între finerenonă și substratul gp P digoxină.

Mai multe doze de finerenonă 40 mg o dată pe zi nu au avut niciun efect relevant clinic asupra ASC și

Cₘₐₓ ale proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP) și ale substratului polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP), rosuvastatină.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doză unică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, fototoxicitatea, carcinogenitatea și fertilitatea masculină și feminină.

La câine s-a observat reducerea greutății și dimensiunilor prostatei la o ASCnelegată de aproximativ 10-60 ori mai mare decât la om. Doza fără constatări asigură o marjă de siguranță de aproximativ 2.

În cadrul studiilor de carcinogenitate cu durata de 2 ani, finerenona nu a manifestat potențial carcinogen la masculii și femelele de șobolan sau la femelele de șoarece. La masculii de șoarece, finerenona a determinat o creștere a adenoamelor celulelor Leydig la doze reprezentând de 26 ori

ASCnelegată la om. O doză reprezentând de 17 ori ASCnelegată la om nu a determinat apariția vreunor tumori. Pe baza sensibilității cunoscute a rozătoarelor la apariția acestor tumori și a mecanismului farmacologic la doze supraterapeutice, precum și pe baza marjelor de siguranță adecvate, creșterea incidenței tumorilor celulelor Leydig la masculii de șoarece nu este relevantă clinic.

În studiul de toxicitate embrio-fetală efectuat la șobolan, finerenona a determinat scăderea greutății placentare și semne de toxicitate fetală, inclusiv greutate fetală scăzută și întârzierea osificării la doze materne toxice de 10 mg/kg și zi, ceea ce corespunde cu o ASCnelegată de 19 ori mai mare decât la om.

La doza de 30 mg/kg și zi, incidența variațiilor viscerale și scheletice a fost crescută (ușor edem, scurtarea cordonului ombilical, fontanele ușor mărite) și un făt a prezentat malformații complexe incluzând o malformație rară (arc aortic dublu) la o ASCnelegată de aproximativ 25 ori mai mare decât la om. Dozele fără constatări (doză scăzută la șobolan, doză crescută la iepure) a furnizat marje de siguranță de 10-13 ori pentru ASCnelegată. Prin urmare, constatările la șobolan nu indică un aspect foarte îngrijorător privind efectele nocive asupra fătului.

Atunci când femelele de șobolan au fost expuse în timpul sarcinii și alăptării, în cadrul studiului de toxicitate asupra dezvoltării prenatale și postnatale, s-au observat mortalitate crescută a puilor și alte efecte adverse (greutate scăzută a puilor, întârziere a formării tragusului) la doze de aproximativ 4 ori mai mari decât ASCnelegată anticipată la om. În plus, puii au prezentat activitate locomotorie ușor crescută, dar nu și alte modificări neurocomportamentale la doze începând de la aproximativ 4 ori

ASCnelegată anticipată la om. Doza fără constatări a furnizat o marjă de siguranță de aproximativ 2 pentru ASCnelegată. Activitatea locomotorie crescută la pui poate indica un risc potențial pentru făt. În plus, din cauza constatărilor la pui, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții alăptați/sugari.

Finerenona a determinat reducerea fertilității feminine (scăderea numărului de corpi galbeni și a locurilor de implantare), precum și semne de toxicitate embrionară timpurie (pierdere post-implantare crescută și scăderea numărului de fetuși viabili) la doze de aproximativ 21 ori ASCnelegată umană. În plus, s-a constatat greutate ovariană redusă la doze de aproximativ 17 ori ASCnelegată umană. Nu s-au constatat efecte asupra fertilității feminine și dezvoltării embrionare timpurii la doze de 10 ori

ASCnelegată umană. Prin urmare, constatările la femelele de șobolan au în mică măsură o relevanță clinică (vezi pct. 4.6).

Celuloză, microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză 2910

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Laurilsulfat de sodiu

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan

Talc

Oxid roșu de fier (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere transparente cu calendar din PVC/PVDC/aluminiu cu 14 comprimate filmate. Ambalaje cu 14, 28 sau 98 comprimate filmate.

Blistere transparente perforate pentru eliberarea unei unități dozate, din PVC/PVDC/aluminiu cu 10 x 1 comprimate filmate. Ambalaje cu 100 × 1 comprimate filmate.

Flacon opac din PEÎD, de culoare albă, cu capac cu filet cu sistem de închidere securizat pentru copii, alb opac, cu inserție de sigilare. Ambalaj cu 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Bayer AG 51368 Leverkusen

Germania

EU/1/21/1616/001-005

EU/1/21/1616/006-010

Data primei autorizări: 16 februarie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente: http://www.ema.europa.eu.