KARBICOMBI 8mg / 12.5mg comprimate prospect medicament

Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate

Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate

Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate

Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate

Karbicombi 8 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 8 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Karbicombi 16 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 16 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Karbicombi 32 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine candesartan cilexetil 32 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

8 mg/12,5 mg 16 mg/12,5 mg 32 mg/12,5 mg 32 mg/25 mg lactoză 73,06 mg 65,46 mg 142,79 mg 130,91 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Karbicombi 8 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare albă, cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Karbicombi 16 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare alb-gălbui, cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu de divizare în doze egale.

Karbicombi 32 mg/25 mg: comprimate biconvexe, ovale, de culoare roz deschis, cu o linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

Karbicombi este indicat pentru:

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă.

Doze în hipertensiunea arterială

Doza iniţială recomandată de Karbicombi este de un comprimat o dată pe zi.

Se recomandă creşterea treptată a dozelor componentelor individuale (candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă). În caz de necesitate clinică, se poate trece de la monoterapie la utilizarea

Karbicombi. La trecerea de la monoterapia cu hidroclorotiazidă, se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil. Karbicombi poate fi administrat pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat prin monoterapie cu candesartan cilexetil sau hidroclorotiazidă sau care sunt trataţi cu Karbicombi care conţine substanţele active în doze mai mici.

Efectul antihipertensiv maxim este atins, de obicei, în decurs de 4 săptămâni de la iniţierea tratamentului.

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.

Hipovolemie

Creşterea treptată a dozei de candesartan cilexetil este recomandată la pacienţii care prezintă risc de apariţie a hipotensiunii arteriale, cum sunt pacienţii cu posibilă hipovolemie (la aceşti pacienţi poate fi luată în considerare administrarea unei doze iniţiale de 4 mg candesartan cilexetil).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, se recomandă ajustarea dozei de

Karbicombi.

Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m2 SC) (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu afecțiuni hepatice cronice uşoare până la moderate se recomandă ajustarea dozei de candesartan cilexetil.

Karbicombi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază (vezi pct.

4.3).

Karbicombi nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Karbicombi poate fi administrat cu sau fără alimente.

Biodisponibilitatea candesartanului nu este influenţată de prezenţa alimentelor.

Nu există interacţiuni semnificative clinic între hidroclorotiazidă şi alimente.

- Hipersensibilitate la substanţele active, la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivaţii de sulfonamide. Hidroclorotiazida este un derivat de sulfonamidă.

- Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min/1,73 m2 SC).

- Insuficienţă hepatică severă şi/sau colestază.

- Hipercalcemie şi hipokaliemie refractară la tratament.

- Gută.

- Administrarea concomitentă a Karbicombi cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Ca și în cazul altor medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, pot fi anticipate modificări ale funcției renale la pacienții susceptibili tratați cu Karbicombi (vezi pct. 4.3).

Există dovezi clinice limitate privind utilizarea Karbicombi la pacienții cu transplant renal.

Stenoză a arterei renale

Medicamentele care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, incluzând antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII), pot creşte uremia şi creatininemia la pacienţii cu stenoză de arteră renală bilaterală sau stenoză de arteră pe rinichi unic.

Hipovolemie

La pacienţi cu hipovolemie şi/sau hiponatremie poate să apară hipotensiune arterială, aşa cum a fost descris în cazul altor medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

De aceea, utilizarea Karbicombi nu este recomandată decât după corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic.

Anestezie şi intervenţiile chirurgicale

În timpul anesteziei şi al intervenţiilor chirurgicale, la pacienţii trataţi cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II poate să apară hipotensiune arterială, ca urmare a blocării sistemului renină-angiotensină. În cazuri foarte rare, hipotensiunea arterială poate fi severă, putând fi necesară administrarea intravenoasă de lichide şi/sau administrarea de medicamente vasopresoare.

Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau boală hepatică evolutivă, deoarece modificările minore ale dezechilibrului hidroelectrolitic pot precipita coma hepatică. La pacienţi cu insuficienţă hepatică nu există experienţă clinică în utilizarea Karbicombi.

Stenoză aortică şi mitrală (cardiomiopatie hipertrofică obstructivă)

Similar altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză de valvă aortică sau mitrală cu simptomatologie hemodinamică relevantă, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

În general, pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund la administrarea de medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. De aceea, la această grupă de pacienţi nu este recomandată utilizarea Karbicombi.

Dezechilibru electrolitic

La intervale regulate trebuie efectuate determinări ale electrolitemiei. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibru hidroelectrolitic (hipercalcemie, hipokaliemie, hiponatremie, hipomagneziemie şi alcaloză hipocloremică).

Diureticele tiazidice pot scădea excreţia urinară de calciu şi pot determina creşteri uşoare şi intermitente ale calcemiei. Hipercalcemia marcată poate fi semn al unei hiperparatiroidii latente.

Înainte de efectuarea investigaţiilor funcţiei paratiroidiene, tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt.

Hidroclorotiazida determină creşterea dependentă de doză a excreţiei urinare de potasiu, ceea ce poate determina hipokaliemie. Acest efect al hidroclorotiazidei pare mai puţin evident în cazul asocierii cu candesartan cilexetil. Riscul hipokaliemiei poate fi crescut la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii care urmează un tratament de diureză forţată, la pacienţii cu aport oral neadecvat de electroliţi şi la pacienţii trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotrop (ACTH).

Tratamentul cu candesartan cilexetil poate determina hiperkaliemie, în special în cazul pacienţilor cu insuficienţă cardiacă şi/sau insuficienţă renală. Utilizarea concomitentă a Karbicombi şi inhibitori

ECA, aliskiren, diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfamethoxazol), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului.

Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei. S-a demonstrat că tiazidele determină creşterea excreţiei renale a magneziului, care poate duce la hipomagneziemie.

Efecte metabolice şi endocrine

Tratamentul cu diuretice tiazidice poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozei medicamentelor antidiabetice, inclusiv a insulinei. În timpul tratamentului cu tiazide, diabetul zaharat latent poate deveni manifest. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor a fost asociată cu terapia cu un diuretic tiazidic. La dozele conţinute de Karbicombi au fost observate efecte minime. La pacienţii susceptibili, diureticele tiazidice cresc uricemia şi pot determina apariţia epidoadelor acute de gută.

În timpul tratamentului cu tiazide au fost raportate cazuri de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). La apariţia unei reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este necesară reluarea tratamentului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

La pacienţii cu tonus vascular şi funcţie renală dependente predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau boală renală preexistentă, incluzând stenoza arterei renale), tratamentul cu medicamente care influenţează acest sistem, incluzând ARAII, a fost asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau, rareori, insuficienţă renală acută. Similar oricărui medicament antihipertensiv, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu ischemie cardiacă sau ateroscleroză cerebrovasculară poate determina apariţia unui infarct de miocard sau accident vascular cerebral.

La pacienţii cu sau fără antecedente de alergie sau de astm bronşic, pot apărea reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă, dar aceste reacţii sunt mai probabile la pacienţii cu astfel de antecedente.

În cazul utilizării diureticelor tiazidice, a fost raportată exacerbarea sau activarea unui lupus eritematos sistemic.

Efectul antihipertensiv al Karbicombi poate fi potenţat de utilizarea altor antihipertensive.

Karbicombi conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii.

În afara cazului în care tratamentul cu ARAII este considerat esenţial, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită pentru utilizarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

A fost observat un risc crescut de cancer cutanat de tip non-melanom (non-melanoma skin cancer -

NMSC) [carcinom cu celule bazale (BCC) și carcinom cu celule scuamoase (SCC)] asociat cu expunerea la creșterea dozei cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ) în două studii epidemiologice bazate pe Registrul național de cancer din Danemarca. Efectele de fotosensibilizare ale HCTZ ar putea constitui un mecanism posibil pentru NMSC.

Pacienții tratați cu HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de NMSC și să li se recomande să își examineze regulat pielea pentru depistarea oricăror leziuni noi și să raporteze imediat orice leziuni cutanate suspecte. Pentru a minimiza riscul de cancer cutanat, pacienților trebuie să li se recomande posibilele măsuri preventive, cum ar fi expunerea limitată la lumina solară și la razele UV și, în cazul expunerii, utilizarea unei protecții adecvate. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate imediat, examinarea putând include investigații histologice și biopsii. De asemenea, poate fi necesară reconsiderarea utilizării HCTZ la pacienții diagnosticați anterior cu NMSC (vezi și pct. 4.8).

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate cazuri grave foarte rare de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemele pulmonare apar de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie oprită administrarea Ifirmacombi și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu ar trebui administrată pacienților care au experimentat ARDS în urma administrării de hidroclorotiazidă.

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar acut cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamidă pot provoca o reacție idiosincratică ce duce la efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ un debut acut al scăderii acuităţii vizuale sau durere oculară şi se manifestă, de obicei, într-un interval de ore până la câteva săptămâni de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal este întreruperea hidroclorotiazidei, în cel mai scurt timp. În cazul în care presiunea intraoculară nu poate fi controlată, poate fi luată în considerare iniţierea promptă a unui tratament medicamentos sau chirurgical. Factorii de risc pentru apariţia glaucomului acut cu unghi închis pot include antecedente de alergie la penicilină sau sulfonamidă.

Medicamentele investigate în cadrul studiilor clinice de farmacocinetică includ warfarina, digoxina, contraceptivele orale (adică asocierea etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida şi nifedipina. În aceste studii nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice cu semnificaţie clinică.

Este de aşteptat ca efectul kaliuretic al hidroclorotiazidei să fie potenţat de alte medicamente asociate cu eliminarea potasiului şi hipokaliemie (de exemplu, alte diuretice kaliuretice, laxative, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G sodică, salicilaţi, steroizi, ACTH).

Utilizarea concomitent de Karbicombi şi diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau substituenţi de sare care conţin potasiu sau alte medicamente care pot creşte potasemia (de exemplu heparină, cotrimoxazol, cunoscut și ca trimetoprim/sulfametoxazol), poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei (vezi pct. 4.4).

Hipokaliemia şi hipomagneziemia determinate de diuretic predispun la riscul potenţial al unor efecte cardiotoxice ale glicozidelor digitalice şi antiaritmicelor. Se recomandă monitorizarea periodică a potasemiei atunci când Karbicombi este administrat concomitent cu astfel de medicamente precum şi cu medicamente care pot induce torsada vârfurilor:

- Antiaritmice de clasă Ia (de exemplu chinidină, hidrochinidină, disopiramidă).

- Antiaritmice de clasă III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilid).

- Unele antipsihotice (de exemplu, tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluoperazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperiodol).

- Altele (de exemplu bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, ketanserină, mizolastină, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină i.v.).

În timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ai ECA s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi toxicitate consecutivă. Un efect similar a fost raportat în cazul ARAII. Utilizarea candesartanului şi hidroclorotiazidei concomitent cu litiul nu este recomandată. Dacă este necesară utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale litiului.

În cazul în care ARAII sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (adică inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3g/zi) şi AINS neselective), poate să apară scăderea efectului antihipertensiv.

Similar inhibitorilor ECA, utilizarea concomitentă a ARAII şi AINS poate determina creşterea riscului de deteriorare suplimentară a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi creşterea potasemiei, în special la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă. Administrarea concomitentă impune precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi adecvat şi trebuie luată in considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea terapiei asociate şi, ulterior, periodic.

Efectul diuretic, natriuretic şi antihipertensiv al hidroclorotiazidei este diminuat de AINS.

Absorbţia de hidroclorotiazidă este redusă de colestipol sau colestiramină.

Efectul curarizantelor (de exemplu tubocurarină) poate fi potenţat de hidroclorotiazidă.

Diureticele tiazidice pot creşte valorile calcemiei din cauza scăderii excreţiei urinare. Dacă este necesară utilizarea suplimentelor de calciu sau a vitaminei D, trebuie monitorizată calcemia şi doza trebuie ajustată în consecinţă.

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi al diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergicele (de exemplu atropina, biperidenul) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de tip tiazidic prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a vitezei de golire a stomacului.

Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse determinate de amantadină.

Tiazidele pot reduce excreţia renală a medicamentelor citostatice (de exemplu, ciclofosfamida, metotrexatul) şi potenţează efectele mielosupresoare ale acestora.

Hipotensiunea arterială posturală poate creşte în cazul utilizării concomitente de alcool etilic, barbiturice sau anestezice.

Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. Poate fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor antidiabetice orale, inclusiv a insulinei. Metformina trebuie utilizată cu precauţie, din cauza riscului de acidoză lactică determinat de insuficienţa renală funcţională asociată cu utilizarea hidroclorotiazidei.

Hidroclorotiazida poate determina scăderea răspunsului vascular la acţiunea aminelor presoare (de exemplu, la adrenalină), însă nu suficient pentru a exclude un efect hipertensiv.

Hidroclorotiazida poate creşte riscul insuficienţei renale acute, în special în cazul administrării concomitente de doze mari de substanţe de contrast iodate.

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte riscul de hiperuricemie şi poate determina complicaţii de tip gută.

Tratamentul concomitent cu baclofen, amifostină, antidepresive triciclice sau neuroleptice poate potenţa efectul antihipertensiv şi poate induce hipotensiune arterială.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)

Utilizarea ARA II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA

II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul apariţiei unor efecte teratogene ca urmare a expunerii la antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente. Totuşi, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În afara cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care intenţionează să rămână gravide trebuie trecute la un tratament antihipertensiv alternativ, care prezintă siguranţă stabilită în administrarea în timpul sarcinii. Când este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este posibil, trebuie iniţiat un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARAII în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină determină fetotoxicitate la om (scădere a funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazidă

Există date limitate cu privire la utilizarea hidroclorotiazidei în sarcină, în special în primul trimestru.

Datele obţinute din studiile la animale nu sunt suficiente.

Hidroclorotiazida trece bariera placentară. Din cauza mecanismului de acţiune farmacologică al hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în al doilea şi al treilea de sarcină poate afecta circulaţia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum sunt icterul, dezechilibrul electrolitic şi trombocitopenia.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul edemelor din sarcină, hipertensiunii arteriale gestaţionale şi în preeclampsie, din cauza riscului de scădere a volumului plasmatic şi al perfuziei placentare, fără să prezinte vreun efect benefic asupra evoluţiei bolii.

Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale la gravide, decât în cazuri rare, când nu se poate administra alt tratament.

Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARAII)

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Karbicombi în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Karbicombi şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, care prezintă siguranţă stabilită în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui prematur.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este eliminată în cantităţi mici în laptele matern uman. Administrate în doze mari, care determină diureză intensă, tiazidele pot inhiba producerea de lapte. Utilizarea Karbicombi în timpul alăptării nu este recomandată.

Nu a fost studiat efectul Karbicombi asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul în care pacienţii conduc vehicule sau folosesc utilaje, trebuie avut în vedere că, în timpul tratamentului cu Karbicombi, pot apărea ameţeli şi oboseală.

În studiile clinice controlate cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost uşoare şi tranzitorii. Frecvenţele de întrerupere ale tratamentului din cauza reacţiilor adverse au fost similare la pacienţii trataţi cu asocierea candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă (2,3-3,3%) şi la pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo (2,7-4,3%).

În studiile clinice cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, reacţiile adverse au fost numai cele raportate individual anterior, pentru administrare în monoterapie de candesartan cilexetil şi/sau hidroclorotiazidă.

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse la candesartan cilexetil provenite din studiile clinice şi din perioada de după punere pe piaţă. În urma unei analize centralizate a datelor obţinute de studiile clinice efectuate la pacienţii hipertensivi, reacţiile adverse la candesartan cilexetil au fost definite pe baza incidenţei evenimentelor adverse apărute în cazul administrării acestuia, incidenţa fiind cu cel puţin 1% mai mare comparativ cu cea observată în cazul administrării placebo:

Reacţiile adverse se clasifică în următoarele grupe, în funcţie de frecvenţă:

- Foarte frecvente (1/10)

- Frecvente (1/100 şi <1/10)

- Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)

- Rare (1/10000 şi <1/1000)

- Foarte rare (<1/10000)

- Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţie respiratorie

Tulburări hematologice şi Foarte rare Leucopenie, neutropenie şi agranulocitoză limfatice

Tulburări metabolice şi de Foarte rare Hiperkaliemie, hiponatremie nutriţie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Ameţeli/vertij, cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte rare Tuse mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Foarte rare Greaţă

Cu frecvenţă Diaree necunoscută

Tulburări hepatobiliare Foarte rare Creştere a concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice, disfuncţie hepatică sau hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale Foarte rare Angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, ţesutului subcutanat urticarie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi Foarte rare Durere la nivelul spatelui, artralgie, mialgie ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Disfuncţie renală, inclusiv insuficienţă renală la urinare pacienţii susceptibili (vezi pct. 4.4)

Tabelul următor prezintă reacţiile adverse observate în cazul monoterapiei cu hidroclorotiazidă la doze uzuale de 25 mg sau mai mari.

Organe, aparate şi sisteme Frecvenţă Reacţie adversă

Tumori benigne, maligne şi Cu frecvenţă Cancer cutanat de tip non-melanom (carcinom nespecificate (incluzând chisturi necunoscută cu celule bazale și carcinom cu celule şi polipi) scuamoase)1

Tulburări hematologice şi Rare Leucopenie, neutropenie/agranulocitoză, limfatice trombocitopenie, anemie aplastică, deprimare a măduvei osoase, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului Rare Reacţii anafilactice imunitar

Tulburări metabolice şi de Frecvente Hiperglicemie, hiperuricemie, dezechilibru nutriţie electrolitic (inclusiv hiponatremie şi hipokaliemie)

Tulburări psihice Rare Tulburări ale somnului, depresie, agitaţie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Confuzie, vertij

Rare Parestezii

Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată tranzitorie

Cu frecvență Miopie acută, glaucom acut cu unghi închis, necunoscută efuziune coroidiană

Tulburări cardiace Rare Aritmii cardiace

Tulburări vasculare Mai puţin Hipotensiune arterială posturală frecvente

Rare Angeită necrozantă (vasculită, vasculită cutanată)

Tulburări respiratorii, toracice şi Rare Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi mediastinale edem pulmonar)

Foarte rare sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS) (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin Anorexie, pierdere a apetitului alimentar, iritaţie frecvente gastrică, diaree, constipaţie

Rare Pancreatită

Tulburări hepatobiliare Rare Icter (icter colestatic intrahepatic)

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin Erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacţii de ţesutului subcutanat frecvente fotosensibilitate

Rare Necroliză toxică epidermică

Cu frecvență Lupus eritematos sistemic, lupus cutanat necunoscută eritematos

Tulburări musculo-scheletice şi Rare Spasme musculare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale şi ale căilor Frecvente Glucozurie urinare

Rare Disfuncţie renală şi nefrită interstiţială

Tulburări generale şi la nivelul Frecvente Astenie locului de administrare

Rare Febră

Investigaţii diagnostice Frecvente Creştere a colesterolemiei şi trigliceridemiei

Rare Creşterea concentraţiilor plasmatice ale ureei şi creatininei 1Cancer cutanat de tip non-melanom: Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între HCTZ și NMSC dependentă de doza cumulativă (vezi și pct. 4.4 și 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Pe baza profilului farmacologic, principalele manifestări ale supradozajului cu candesartan cilexetil sunt cel mai probabil hipotensiunea arterială simptomatică şi ameţelile. În raportările individuale ale unor cazuri de supradozaj (cu doze de până la 672 mg de candesartan cilexetil) recuperarea pacienţilor s-a realizat fără evenimente deosebite.

Principalele efecte ale supradozajului cu hidroclorotiazidă sunt pierderea acută a lichidelor şi electroliţilor. Au fost raportate simptome şi semne clinice cum sunt ameţeli, hipotensiune arterială, sete, tahicardie, artimii ventriculare, sedare/alterare a conştienţei şi spasme musculare.

Nu există date specifice privind tratamentul supradozajului cu Karbicombi. Totuşi, în caz de supradozaj, se recomandă următoarele măsuri terapeutice.

Când este indicată, pot fi luate în considerare inducerea vărsăturilor sau lavajul gastric. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice, trebuie instituit tratamentul simptomatic şi monitorizarea semnelor vitale. Pacientul trebuie poziţionat în clinostatism, cu picioarele ridicate. Dacă această măsură nu este suficientă, trebuie crescută volemia prin administrarea de perfuzii, de exemplu, soluţie salină izotonă. Trebuie verificate echilibrul electrolitic şi echilibrul acido-bazic şi, dacă este necesar, trebuie corectate. Dacă aceste măsuri terapeutice nu sunt suficiente, se pot administra medicamente simpatomimetice.

Candesartanul nu este eliminat prin hemodializă. Nu se cunoaşte proporţia de hidroclorotiazidă care poate fi eliminată prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente active asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II şi diuretice, codul ATC: C09DA06.

Angiotensina II este principalul hormon vasoactiv al sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este implicată în fiziopatologia hipertensiunii arteriale, insuficienţei cardiace şi a altor afecţiuni cardiovasculare. De asemenea, este implicată în patogeneza remodelării organelor ţintă. Principalele efecte fiziologice ale angiotensinei II, cum sunt vasoconstricţia, stimularea sintezei de aldosteron, reglarea echilibrului hidro-electrolitic şi stimularea proliferării celulare, sunt mediate prin intermediul receptorilor de tip 1 (AT1).

Candesartanul cilexetil este un promedicament, adecvat pentru administrare orală. Este rapid transformat în metabolitul său activ farmacologic, candesartan, prin hidroliza esterului, în timpul absorbţiei de la nivelul tractului gastro-intestinal. Candesartanul este un antagonist al receptorului angiotensinei II, selectiv pentru receptorii AT1, de care se leagă puternic şi disociază lent. Nu prezintă activitate agonistă.

Candesartanul nu influențează enzima de conversie a angiotensinei (ECA) sau alte sisteme enzimatice asociate uzual cu utilizarea inhibitorilor ECA. Deoarece nu există niciun efect asupra degradării kininelor sau asupra metabolizării altor substanţe, cum este substanţa P, antagoniştii receptorilor angiotensinei II sunt mai puţin asociaţi cu apariţia tusei uscate. În studiile clinice controlate care au comparat candesartanul şi inhibitorii ECA, incidenţa tusei a fost mai mică la pacienţii trataţi cu candesartan cilexetil. Candesartanul nu se leagă de şi nu inhibă alţi receptori hormonali sau canale ionice cunoscute a avea rol important pentru reglarea activităţii cardiovasculare. Blocarea receptorilor angiotensinei II (AT1) determină într-o manieră dependentă de doză creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de renină, angiotensină I şi angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron.

Efectele administrării candesartanului cilexetil în doze de 8-16 mg (doză medie de 12 mg) zilnic, o dată pe zi, asupra morbidităţii şi mortalităţii cardio-vasculare au fost evaluate în studiul clinic SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), care a inclus 4937 pacienţi vârstnici cu hipertensiune arterială uşoară până la moderată (cu vârsta între 70 şi 89 de ani; 80% dintre pacienţi având vârsta de 80 ani sau peste), care au fost monitorizaţi, în medie, timp de 3,7 ani. Pacienţilor li s-a administrat candesartan cilexetil sau placebo, concomitent cu alte tratamente antihipertensive, utilizate în funcţie de necesităţi. Tensiunea arterială a fost scăzută de la 166/90 la 145/80 mmHg în grupul de tratament cu candesartan cilexetil şi de la 167/90 la 149/82 mmHg în grupul de control. Nu au existat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare, evenimentele cardio-vasculare majore (mortalitate de cauză cardio-vasculară, accidente vasculare cerebrale non-letale şi infarct miocardic non-letal). În grupul de tratament cu candesartan cilexetil au fost raportate 26,7 evenimente per 1000 pacienţi-ani, comparativ cu 30 de evenimente la 1000 pacienţi-ani în grupul de control (risc relativ 0,89, IÎ 95%: 0,75 până la 1,06, p=0,19).

Hidroclorotiazida inhibă reabsorbţia activă de sodiu, în principal la nivelul tubilor renali distali şi determină excreţie de sodiu, clor şi apă. Excreţia renală de potasiu şi magneziu este dependentă de doză, iar reabsorbţia calciului creşte. Hidroclorotiazida scade volumul plasmatic şi cantitatea de lichide extracelulare şi reduce travaliul cardiac şi tensiunea arterială. În cazul tratamentului pe termen lung, scăderea rezistenţei periferice contribuie la scăderea tensiunii arteriale.

Studiile clinice vaste au arătat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul de morbiditate şi mortalitate cardiovasculară.

Pe baza datelor disponibile obținute din studiile epidemiologice, a fost observată o asociere între

HCTZ și NMSC, dependentă de doza cumulativă. Un studiu a inclus o populație care a constat din 71 533 de cazuri de BCC și din 8 629 de cazuri de SCC, corespunzând unei populații de control de 1 430 833 și respectiv 172 462. Dozele mari de HCTZ (≥ 50 000 mg cumulativ) au fost asociate cu un RR ajustat de 1,29 (IÎ 95 %: 1,23-1,35) pentru BCC și de 3,98 (IÎ 95 %: 3,68- 4,31) pentru SCC. A fost observată o relație clară doză cumulativă-răspuns, atât pentru BCC, cât și pentru SCC. Un alt studiu a indicat o posibilă asociere între cancerul de buză (SCC) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer de buză au corespuns unei populații de control de 63 067, folosind o strategie de eșantionare din grupul expus riscului. A fost demonstrată o relație clară doză cumulativă- răspuns, cu un RR de 2,1 (IÎ 95 %: 1,7-2,6) care a crescut la un RR de 3,9 (3,0-4,9) pentru doze mari (~25 000 mg) și RR de 7,7 (5,7-10,5) pentru doza cumulativă cea mai mare (~100 000 mg) (vezi și pct. 4.4).

Candesartanul şi hidroclorotiazida prezintă efecte antihipertensive aditive.

La pacienţii hipertensivi, Karbicombi determină reduceri dependente de doză şi de lungă durată ale tensiunii arteriale, fără să determine creşterea frecvenţei cardiace. Nu sunt semne de hipotensiune arterială gravă sau excesivă după administrarea primei doze sau efect de rebound după întreruperea tratamentului. După administrarea unei doze unice de Karbicombi, debutul efectului antihipertensiv apare, în general, după 2 ore. În cazul continuării tratamentului, efectul de reducere al tensiunii arteriale se obţine în patru săptămâni şi este susţinut în timpul tratamentului pe termen lung.

Administrarea Karbicombi o dată pe zi asigură o reducere eficace şi lină a tensiunii arteriale pentru o perioadă de 24 ore, cu diferenţe minime între efectul minim şi maxim în timpul intervalului dintre două administrări. Într-un studiu dublu-orb randomizat, asocierea candesartan/hidroclorotiazidă 16 mg/12,5 mg , administrată o dată pe zi, a scăzut tensiunea arterială şi a determinat controlul tensiunii arteriale la mai mulţi pacienţi comparativ cu utilizarea combinaţiei losartan/hidroclorotiazidă 50 mg/12,5 mg administrată o dată pe zi. În studiile dublu-orb, randomizate, incidenţa reacţiilor adverse, în special tusea, a fost mai scăzută în cazul tratamentului cu candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă comparativ cu utilizarea asocierii inhibitori ECA şi hidroclorotiazidă.

În două studii clinice (randomizate, dublu-orb, placebo controlate, cu grupuri paralele de pacienţi) care au inclus 275 şi, respectiv 1524 pacienţi distribuiţi randomizat, administrarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doze de 32 mg/12,5 mg şi 32 mg/25 mg a determinat scăderi ale tensiunii arteriale de 22/15 mmHg şi, respectiv 21/14 mmHg şi a fost semnificativ mai eficace comparativ cu monoterapia cu componentele respective.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele de pacienţi, care a inclus 1975 pacienţi distribuiţi randomizat, cu tensiune arterială insuficient controlată cu candesartan cilexetil 32 mg administrat o dată pe zi, asocierea a 12,5 mg sau 25 mg hidroclorotiazidă a determinat reduceri adiţionale ale tensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/25 mg s-a dovedit semnificativ mai eficace comparativ cu utilizarea combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă în doză de 32 mg/12,5 mg, iar reducerea totală a tensiunii arteriale a fost de 16/10 mmHg şi, respectiv 13/9 mmHg.

Candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă prezintă o eficacitate similară la toţi pacienţii, indiferent de vârstă şi sex.

Până în prezent, nu există date asupra utilizării candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă la pacienţii cu boală renală/nefropatie, reducere a funcţiei ventriculare stângi /insuficienţă cardiacă congestivă şi status post infarct de miocard.

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The

Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Administrarea concomitentă de candesartan cilexetil şi hidroclorotiazidă nu determină un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii fiecărei substanţe active.

Candesartan cilexetil

După administrarea orală, candesartan cilexetilul este transformat în substanţa activă, candesartan.

Biodisponibilitatea absolută a candesartanului după administrarea unei soluţii orale de candesartan cilexetil este de aproximativ 40%. Biodisponibilitatea relativă a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil comparativ cu aceeaşi soluţie orală este de aproximativ 34%, cu foarte mici variaţii. Ca urmare, biodisponibilitatea absolută estimată a comprimatelor care conţin candesartan cilexetil este de 14%. Concentraţia maximă plasmatică (Cmax) este atinsă în decurs de 3-4 ore de la administrarea comprimatului. Concentraţiile plasmatice de candesartan cresc liniar cu creşterea dozelor, în intervalul dozelor terapeutice. Nu s-au observat diferenţe în funcţie de sex, în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic al candesartanului. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a candesartanului (ASC) nu este influenţată în mod semnificativ de consumul concomitent de alimente.

Candesartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (mai mult de 99%). Volumul aparent de distribuţie al candesartanului este de 0,1 l/kg.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este absorbită rapid din tractul gastrointestinal, având o biodisponibilitate absolută de aproximativ 70%. Ingestia concomitentă de alimente creşte absorbţia cu aproximativ 15%.

Biodisponibilitatea poate scădea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi edeme pronunţate.

Legarea de proteinele plasmatice a hidroclorotiazidei este de aproximativ 60%. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 0,8 l/kg.

Candesartan cilexetil

Candesartanul este eliminat, în principal, sub formă nemetabolizată în urină şi bilă şi doar într-o mică măsură prin metabolizare hepatică (CYP2C9). Studiile de interacţiune disponibile nu au indicat prezenţa unui efect asupra CYP2C9 şi CYP3A4. Pe baza datelor obţinute in vitro, nu se aşteptă interacţiuni in vivo cu medicamente a căror metabolizare depinde de izoenzimele sistemului citocromului P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (T½) este de aproximativ 9 ore. În cazul administrării de doze repetate, nu s-a observat acumulare. Timpul de înjumătăţire plasmatică al candesartanului rămâne nemodificat (aproximativ 9 ore) după administrarea de candesartan cilexetil în asociere cu hidroclorotiazidă. Comparativ cu administrarea componentelor în monoterapie, după administrarea de doze repetate ale combinaţiei candesartan cilexetil/hidroclorotiazidă, nu se produce acumularea de candesartan.

Clearance-ul plasmatic total al candesartanului este de aproximativ 0,37 ml/min/kg, cu un clearance renal de aproximativ 0,19 ml/min/kg. Eliminarea renală de candesartan are loc prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. După administrarea unei doze orale de candesartan cilexetil marcat cu 14C, aproximativ 26% din doză a fost excretată în urină ca substanţă nemodificată, 7% sub formă de metabolit inactiv, iar aproximativ 56% din doză a fost recuperată din materiile fecale ca substanţă nemodificată şi 10% ca metabolit inactiv.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida nu este metabolizată şi este excretată aproape integral sub formă nemodificată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare T½ al hidroclorotiazidei este de aproximativ 8 ore. Aproximativ 70% din doza orală este eliminată în urină într-o perioadă de 48 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al hidroclorotiazidei nu se modifică (aproximativ 8 ore) după administrarea în asociere cu candesartan cilexetil. După administrarea combinaţiei în doze repetate, comparativ cu monoterapia, nu se observă acumularea hidroclorotiazidei.

Candesartan cilexetil

La pacienţii vârstnici (cu vârsta peste 65 ani) Cmax şi ASC ale candesartanului cresc cu aproximativ 50% şi, respectiv 80%, comparativ cu pacienţii tineri. Cu toate acestea, evoluţia valorilor tensiunii arteriale şi incidenţa evenimentelor adverse după administrarea unei doze de Karbicombi sunt similare la pacienţii tineri şi vârstnici (vezi şi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, Cmax şi ASC ale candesartanului cresc în timpul administrării de doze repetate cu aproximativ 50% şi, respectiv 70%, dar T1/2 nu s-a modificat, comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Modificările corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă au fost de aproximativ 50%, respectiv 110%. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al candesartanului a fost aproximativ de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă. ASC a candesartanului la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă a fost similară cu cea observată la pacienţii cu afecţiuni renale severe.

În două studii clinice care au inclus pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a ASC a candesartanului de aproximativ 20% într-unul dintre studii, respectiv de 80% în celălalt studiu (vezi pct. 4.2). Nu există date clinice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Hidroclorotiazidă

La pacienţii cu insuficienţă renală, T½ prin eliminare al hidroclorotiazidei este prelungit.

Nu s-au înregistrat noi dovezi calitative de toxicitate în cazul combinaţiei, comparativ cu cele observate în cazul fiecărei componente. În studiile preclinice de siguranţă, administrarea candesartanului în doze mari a determinat efecte la nivelul rinichilor şi asupra parametrilor eritrocitari la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe. Candesartanul a determinat scăderea valorilor parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit). Candesartanul a determinat efecte la nivelul rinichilor (cum sunt nefrită interstiţială, dilatare şi bazofilie a tubulilor, creştere a uremiei şi creatininemiei), modificări care pot fi consecinţa efectului hipotensiv care determină afectarea perfuziei la nivel renal. Adăugarea hidroclorotiazidei potenţează nefrotoxicitatea candesartanului. În plus, candesartanul a determinat hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare.

S-a considerat că aceste modificări au fost determinate de acţiunea farmacologică a candesartanului şi prezintă semnificaţie clinică redusă.

În cazul administrării de candesartan în stadiile tardive ale gestaţiei a fost observată fetotoxicitate.

Adăugarea de hidroclorotiazidă nu a influenţat semnificativ rezultatul studiilor asupra dezvoltării fetale la şobolani, şoareci sau iepuri (vezi pct. 4.6).

La concentraţii/doze foarte mari, candesartanul şi hidroclorotiazida prezintă acţiune genotoxică. Datele testelor de genotoxicitate efectuate in vitro şi in vivo arată că este puţin probabil ca în utilizarea clinică hidroclorotiazida şi candesartanul să determine efecte mutagene sau clastogene.

Nu a fost evidenţiate efecte carcinogene la niciuna dintre componente.

Karbicombi 8 mg/12,5 mg

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Carmeloză calcică

Macrogol 8000

Karbicombi 16 mg/12,5 mg

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Carmeloză calcică

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

Karbicombi 32 mg/12,5mg

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Carmeloză calcică

Macrogol 8000

Oxid galben de fer (E172)

Karbicombi 32 mg/25 mg

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Carmeloză calcică

Macrogol 8000

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Comprimate în blistere din PVC-PVDC/Al

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Comprimate în blistere din OPA-Al-PVC/Al

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutii (blistere din PVC-PVDC/Al) care conţin: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.

Cutii (blistere din OPA-Al-PVC/Al) care conţin: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerinţe speciale.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

11043/2018/01-18 11044/2018/01-18 11045/2018/01-18 11046/2018/01-18

Data primei autorizări: Noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Octombrie 2018

Noiembrie 2022