KALYDECO 75mg comprimate filmate prospect medicament

Kalydeco 75 mg comprimate filmate

Kalydeco 150 mg comprimate filmate

Kalydeco 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 83,6 mg.

Kalydeco 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 150 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză monohidrat 167,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Kalydeco 75 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastru deschis, de formă capsulară, inscripționate cu cerneală neagră cu 'V 75” pe una dintre fețe și neinscripționate pe cealaltă față (12,7 mm × 6,8 mm, comprimat cu formă modificată).

Kalydeco 150 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de culoare albastru deschis, de formă capsulară, inscripționate cu cerneală neagră cu 'V 150” pe una dintre fețe și neinscripționate pe cealaltă față (16,5 mm × 8,4 mm, comprimat cu formă modificată).

Kalydeco comprimate este indicat:

* În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste și cu greutatea de 25 kg sau mai mult, cu fibroză chistică (FC) care au o mutație R117H a genei CFTR sau prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (clasa III) la nivelul genei regulatorului de conductanță transmembranară al fibrozei chistice (CFTR): G551D,

G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R (vezi pct. 4.4 și 5.1).

* În cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor comprimate, pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste, cu fibroză chistică (FC) homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu una dintre următoarele mutații ale genei CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G și 3849+10kbC→T.

* În cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comprimate, pentru tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 6 ani și peste cu fibroză chistică, care prezintă cel puțin o mutație F508del la nivelul genei CFTR (vezi pct. 5.1).

Kalydeco trebuie prescris numai de către medici cu experiență în tratamentul fibrozei chistice. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența unei mutații indicate în gena CFTR (vezi pct. 4.1). Faza variantei poli-T identificate cu mutația R117H trebuie determinată în conformitate cu recomandările clinice locale.

Doza la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste trebuie administrată conform Tabelului 1.

Tabelul 1: Recomandări de scheme terapeutice

Vârstă/Greutate Doza de dimineață Doza de seară

Ivacaftor în monoterapie 6 ani și peste, ≥ 25 kg Un comprimat de ivacaftor 150 mg Un comprimat de ivacaftor 150 mg

Ivacaftor cu combinația tezacaftor/ivacaftor între 6 ani și Un comprimat de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg Un comprimat de < 12 ani, < 30 kg ivacaftor 75 mg

Între 6 ani și Un comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg Un comprimat de < 12 ani, ≥ 30 kg ivacaftor 150 mg 12 ani și peste Un comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg Un comprimat de ivacaftor 150 mg

Ivacaftor cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor între 6 ani și Două comprimate de ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor Un comprimat de < 12 ani, < 30 kg 25 mg/elexacaftor 50 mg ivacaftor 75 mg

Între 6 ani și Două comprimate de ivacaftor 75 mg/tezacaftor Un comprimat de < 12 ani, ≥ 30 kg 50 mg/elexacaftor 100 mg ivacaftor 150 mg 12 ani și peste Două comprimate de Un comprimat de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg ivacaftor 150 mg

Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la un interval de aproximativ 12 ore, împreună cu o masă bogată în grăsimi (vezi Mod de administrare).

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau doza de seară omisă, pacientul trebuie sfătuit să ia doza cât mai curând posibil și apoi să ia doza următoare la ora programată în mod obișnuit. Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la ora la care este administrată de obicei doza, pacientul trebuie sfătuit să aștepte până la următoarea doză programată.

Pacienții cărora li se administrează Kalydeco în cadrul unei scheme terapeutice combinate trebuie sfătuiți să nu utilizeze mai mult de o doză din fiecare medicament în același timp.

În timpul administrării concomitente cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A, doza de ivacaftor trebuie ajustată așa cum se detaliază în Tabelul 2. Intervalele de administrare a dozei trebuie modificate în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Tabelul 2: Recomandări de scheme terapeutice pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A

Vârstă/Greutate Inhibitori moderați ai CYP3A Inhibitori puternici ai CYP3A*

Ivacaftor în monoterapie 6 ani și peste, Un comprimat de ivacaftor 150 mg Un comprimat de ivacaftor 150 mg ≥ 25 kg dimineața, o dată pe zi. dimineața, de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3-4 zile.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor între 6 ani și Alternează în fiecare zi: Un comprimat de tezacaftor 50 mg/ < 12 ani, - un comprimat de dimineață de ivacaftor 75 mg dimineața, de două < 30 kg tezacaftor 50 mg/ ivacaftor 75 mg ori pe săptămână, la interval de în prima zi aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de dimineață de ivacaftor 75 mg în ziua următoare Fără doza de seară de ivacaftor.

Fără doza de seară de ivacaftor.

între 6 ani și Alternează în fiecare zi: Un comprimat de tezacaftor 100 mg/ < 12 ani, - un comprimat de dimineață de ivacaftor 150 mg dimineața, de două ≥ 30 kg tezacaftor 100 mg/ ori pe săptămână, la interval de ivacaftor 150 mg în prima zi aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de dimineață de ivacaftor 150 mg în ziua Fără doza de seară de ivacaftor. următoare

Fără doza de seară de ivacaftor.

12 ani și peste Alternează în fiecare zi: Un comprimat de tezacaftor

- un comprimat de dimineață de 100 mg/ivacaftor 150 mg dimineața, tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 de două ori pe săptămână, la interval mg în prima zi de aproximativ 3-4 zile.

- un comprimat de dimineață de ivacaftor 150 mg în ziua Fără doza de seară de ivacaftor. următoare

Fără doza de seară de ivacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Alternează în fiecare zi: Două comprimate de ivacaftor

- două comprimate de dimineață de 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 50 mg dimineața, de două ori pe între 6 ani și 25 mg/elexacaftor 50 mg în prima săptămână, la interval de aproximativ < 12 ani, < 30 kg zi 3-4 zile.

- un comprimat de dimineață de ivacaftor 75 mg în ziua următoare Fără doza de seară de ivacaftor.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Vârstă/Greutate Inhibitori moderați ai CYP3A Inhibitori puternici ai CYP3A*

Alternează în fiecare zi: Două comprimate de ivacaftor

- două comprimate de dimineață de 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor ivacaftor 75 mg/tezacaftor 100 mg dimineața, de două ori pe 50 mg/elexacaftor 100 mg în săptămână, la interval de aproximativ între 6 ani și prima zi 3-4 zile. < 12 ani, ≥ 30 kg - un comprimat de dimineață de ivacaftor 150 mg în ziua Fără doza de seară de ivacaftor. următoare

Fără doza de seară de ivacaftor.

12 ani și peste Alternează în fiecare zi: Două comprimate de

- două comprimate de dimineață de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/ elexacaftor 100 mg dimineața, de elexacaftor 100 mg în prima zi două ori pe săptămână, la interval de

- un comprimat de dimineață de aproximativ 3-4 zile. ivacaftor 150 mg în ziua următoare Fără doza de seară de ivacaftor.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Sunt disponibile date foarte limitate de la pacienții vârstnici tratați cu ivacaftor (administrat în monoterapie sau într-o schemă combinată). Nu este necesară o ajustare specifică a dozei la această grupă de pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh Clasa A).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B) sau severă (Child-Pugh clasa C), doza de ivacaftor trebuie ajustată așa cum se detaliază în Tabelul 3 (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și 5.2).

Tabelul 3: Recomandări de scheme terapeutice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă

Vârstă/ Moderată (Child-Pugh Clasa B) Severă (Child-Pugh Clasa C)

Ivacaftor în monoterapie 6 ani și Un comprimat de ivacaftor 150 mg Administrarea nu este recomandată decât peste, dimineața, o dată pe zi. dacă beneficiile depășesc riscurile. ≥ 25 kg

Fără doza de seară de ivacaftor. Dacă se utilizează, se administrează un comprimat de ivacaftor 150 mg dimineața, o dată la două zile sau mai puțin frecvent, conform răspunsului clinic și tolerabilității.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Vârstă/ Moderată (Child-Pugh Clasa B) Severă (Child-Pugh Clasa C)

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor între Un comprimat de Administrarea nu este recomandată decât 6 ani și tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg dimineața, dacă beneficiile depășesc riscurile. < 12 ani, o dată pe zi. < 30 kg Dacă se utilizează, se administrează un

Fără doza de seară de ivacaftor. comprimat de tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg dimineața, o dată pe zi sau mai puțin frecvent, conform răspunsului clinic și tolerabilității.

Fără doza de seară de ivacaftor.

între Un comprimat de Administrarea nu este recomandată decât 6 ani și tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg dacă beneficiile depășesc riscurile. < 12 ani, dimineața, o dată pe zi. ≥ 30 kg Dacă se utilizează, se administrează un

Fără doza de seară de ivacaftor. comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg dimineața, o dată pe zi sau mai puțin frecvent, conform răspunsului clinic și tolerabilității.

Fără doza de seară de ivacaftor.

12 ani și Un comprimat de Administrarea nu este recomandată decât peste tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg dacă beneficiile depășesc riscurile.

dimineața, o dată pe zi. Dacă se utilizează, se administrează un

Fără doza de seară de ivacaftor. comprimat de tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg dimineața, o dată pe zi sau mai puțin frecvent, conform răspunsului clinic și tolerabilității.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor între Administrarea nu este recomandată decât Nu trebuie să se administreze. 6 ani și dacă beneficiile depășesc riscurile. < 12 ani, < 30 kg Dacă se utilizează, doza trebuie ajustată după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate de ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat de ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg dimineața

Se continuă alternarea dozelor din Ziua 1 și

Ziua 2 ulterior.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Vârstă/ Moderată (Child-Pugh Clasa B) Severă (Child-Pugh Clasa C)

Greutate între Administrarea nu este recomandată decât Nu trebuie să se administreze. 6 ani și dacă beneficiile depășesc riscurile. < 12 ani, ≥ 30 kg Dacă se utilizează, doza trebuie ajustată după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg dimineața

Se continuă alternarea dozelor din Ziua 1 și

Ziua 2 ulterior.

Fără doza de seară de ivacaftor.

12 ani și Administrarea nu este recomandată decât Nu trebuie să se administreze. peste dacă beneficiile depășesc riscurile.

Dacă se utilizează doza trebuie ajustată după cum urmează:

* Ziua 1: două comprimate de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg dimineața

* Ziua 2: un comprimat de ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg dimineața

Se continuă alternarea dozelor din Ziua 1 și

Ziua 2 ulterior.

Fără doza de seară de ivacaftor.

Siguranța și eficacitatea ivacaftorului în monoterapie nu au fost stabilite la copiii cu vârsta sub 1 lună sau la copiii cu vârsta sub 6 luni născuți prematur (cu vârsta gestațională mai mică de 37 de săptămâni), nici în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor la copii cu vârsta sub 6 ani și nici în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la copii cu vârsta sub 2 ani. Nu sunt disponibile date.

Datele de la pacienții cu vârsta sub 6 ani cu o mutație R117H a genei CFTR sunt limitate. Datele disponibile de la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Pentru administrare orală.

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de înghițire, deoarece în prezent nu sunt disponibile date clinice care să susțină alte moduri de administrare.

Comprimatele de ivacaftor trebuie administrate cu alimente cu conținut lipidic.

Pe parcursul tratamentului trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

În studiile 770-102, 770-103, 770-111 și 770-110 au fost incluși numai pacienți cu FC care prezentau o mutație de sincronizare (clasa III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,

S549N, S549R, o mutație G970R sau R117H în cel puțin o alelă a genei CFTR (vezi pct. 5.1).

În cadrul studiului 770-111, au fost incluși patru pacienți care prezentau mutația G970R. La trei dintre cei patru pacienți, modificarea în ceea ce privește testul pentru concentrația de clorură în transpirație a fost de < 5 mmol/l, iar la acest grup nu s-a demonstrat o îmbunătățire relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește FEV1 după 8 săptămâni de tratament. Eficacitatea clinică la pacienții cu mutația G970R la nivelul genei CFTR nu a putut fi stabilită (vezi pct. 5.1).

Rezultatele privind eficacitatea, provenite dintr-un studiu de fază 2, efectuat la pacienți cu FC homozigoți pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR nu au arătat diferențe semnificative statistic ale valorilor FEV1 pe parcursul tratamentului de 16 săptămâni cu ivacaftor, comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1). Prin urmare, nu se recomandă administrarea de ivacaftor în monoterapie la acești pacienți.

S-au relevat mai puține dovezi ale unui efect pozitiv al ivacaftorului la pacienții cu o mutație

R117H-7T asociată cu o boală mai puțin severă din studiul 770-110 (vezi pct. 5.1).

Nu trebuie să se prescrie ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor la pacienții cu FC care sunt heterozigoți pentru mutația F508del și au o a doua mutație la nivelul genei

CFTR care nu sunt listate la pct. 4.1.

Valori serice crescute ale transaminazelor și afectare hepatică

La un pacient cu ciroză și hipertensiune portală, a fost raportată insuficiență hepatică ce a dus la transplant în timpul administrării de ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu boală hepatică avansată preexistentă (de exemplu, ciroză, hipertensiune portală) și numai în cazul în care se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile. În cazul utilizării la acești pacienți, se impune monitorizarea atentă după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Creșterile moderate ale valorilor serice ale transaminazelor (alanin transaminaza [ALT] sau aspartat transaminaza [AST]) sunt comune la pacienții cu FC. Au fost observate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor la unii pacienți tratați cu ivacaftor în monoterapie și în cadrul schemelor terapeutice cu combinațiile tezacaftor/ivacaftor sau ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La pacienții care utilizează ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, aceste creșteri au fost uneori asociate cu creșteri concomitente ale bilirubinei totale. Prin urmare, evaluările transaminazelor (ALT și AST) și ale bilirubinei totale sunt recomandate tuturor pacienților înaintea începerii tratamentului cu ivacaftor, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament și ulterior anual. Pentru toți pacienții cu antecedente de boală hepatică sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă a testelor funcționale hepatice. În eventualitatea unei creșteri semnificative a valorilor serice ale transaminazelor (de exemplu, pacienți cu ALT sau AST > 5 × limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST > 3 × LSN cu bilirubină > 2 × LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor valorilor serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării tratamentului (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și 5.2).

Administrarea ivacaftorului, fie în monoterapie, fie în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor, nu este recomandată la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență hepatică severă, decât dacă beneficiile depășesc riscurile. Acești pacienți nu trebuie tratați cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2 și pct. 4.8 și 5.2).

La pacienții cu vârsta de 6 ani și peste cu insuficiență hepatică moderată, nu se recomandă administrarea de ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Tratamentul trebuie avut în vedere numai dacă există o nevoie medicală clară și beneficiile depășesc riscurile. Dacă se utilizează, acesta trebuie administrat cu prudență la o doză redusă (vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2 și pct. 4.8 și 5.2).

Au fost raportate cazuri de depresie (inclusiv ideație suicidară și tentativă de suicid) la pacienții tratați cu ivacaftor, în principal într-o schemă terapeutică în asociere cu tezacaftor/ivacaftor sau ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, apărute de obicei în termen de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Pacienții (și îngrijitorii) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, a gândurilor suicidare sau a schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariției acestor simptome.

Se recomandă prudență când se administrează ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Nu s-a studiat administrarea ivacaftorului la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiunile cu ciclosporină sau tacrolimus.

Incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie în cazul administrării ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor a fost mai mare la femei decât la bărbați, în special la femeile care luau contraceptive hormonale. Nu poate fi exclus un rol al contraceptivelor hormonale în apariția erupției cutanate tranzitorii. La pacientele care iau contraceptive hormonale și manifestă erupție cutanată tranzitorie, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și concomitent cu contraceptive hormonale. După rezolvarea erupției cutanate tranzitorii, trebuie să se ia în considerare dacă reluarea tratamentului cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, fără contraceptive hormonale, este adecvată. Dacă nu reapare erupția cutanată tranzitorie, reluarea contraceptivelor hormonale poate fi avută în vedere (vezi pct. 4.8).

Expunerea la ivacaftor scade semnificativ prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potențială scădere a eficacității ivacaftorului; prin urmare, administrarea concomitentă a ivacaftorului cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Expunerea la ivacaftor, tezacaftor și elexacaftor crește prin administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A. Doza de ivacaftor trebuie ajustată atunci când acesta se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.5).

S-au raportat cazuri de opacitate necongenitală a cristalinului/cataractă, fără impact asupra vederii, la pacienții copii și adolescenți cărora li s-a administrat tratament cu ivacaftor și scheme care conțineau ivacaftor. Cu toate că în unele cazuri au fost prezenți alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi și expunerea la radiații), nu poate fi exclus un risc posibil atribuit tratamentului cu ivacaftor. Se recomandă efectuarea unor examene oftalmologice la momentul inițial și în perioada de urmărire la pacienții copii și adolescenți la care se începe tratamentul cu ivacaftor (vezi pct. 5.3).

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Ivacaftorul este un substrat al CYP3A4 și CYP3A5. Este un inhibitor slab al CYP3A și al glicoproteinei P (P-gp) și un inhibitor potențial al CYP2C9. Studiile in vitro au arătat că ivacaftorul nu este un substrat al P-gp.

Medicamente care afectează farmacocinetica ivacaftorului

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut expunerea la ivacaftor (ASC) cu 89% și a scăzut expunerea la hidroximetil-ivacaftor (M1) în măsură mai mică decât la ivacaftor. Nu se recomandă administrarea concomitentă a ivacaftorului cu inductori puternici ai CYP3A, cum sunt rifampicina, rifabutina, fenobarbitalul, carbamazepina, fenitoina și sunătoarea (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă ajustarea dozei la utilizarea concomitentă a ivacaftorului cu inductori moderați sau slabi ai CYP3A.

Ivacaftorul este un substrat sensibil al CYP3A. Administrarea concomitentă cu ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor (măsurată prin aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp [ASC]) de 8,5 ori și a crescut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. Se recomandă scăderea dozei de ivacaftor în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A, cum sunt ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A, a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori și a crescut expunerea la M1 în măsură mai mică decât la ivacaftor. La pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A, cum sunt fluconazolul, eritromicina și verapamilul, se recomandă scăderea dozei de ivacaftor (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a ivacaftorului cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ivacaftor. În timpul tratamentului cu ivacaftor trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2).

Posibilitatea ca ivacaftorul să interacționeze cu transportori

Studiile in vitro au arătat că ivacaftorul nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Ivacaftorul și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Ca urmare a permeabilității intrinseci crescute a acestuia și a probabilității scăzute de a fi eliminat intact, nu se anticipează că administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP va modifica expunerea la ivacaftor și M1-IVA, și nici că orice modificări posibile ale expunerii la M6-IVA vor fi relevante din punct de vedere clinic.

Administrarea concomitentă de ciprofloxacină cu ivacaftor nu a afectat expunerea la ivacaftor. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a ivacaftorului cu ciprofloxacină.

Medicamente a căror acțiune este afectată de către ivacaftor

Administrarea de ivacaftor poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale CYP2C9 și/sau P-gp și/sau CYP3A, ceea ce poate crește sau prelungi efectul terapeutic și reacțiile adverse ale acestora.

Ivacaftorul poate inhiba CYP2C9. Prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului normalizat internațional (INR) în timpul administrării concomitente a warfarinei cu ivacaftor. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență.

Digoxină și alte substraturi ale P-gp

Administrarea concomitentă cu digoxină, un substrat sensibil al P-gp, a crescut expunerea la digoxină de 1,3 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra P-gp. Administrarea ivacaftorului poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale P-gp, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. Se recomandă prudență și monitorizarea adecvată în cazul administrării concomitente cu digoxină sau alte substraturi P-gp cu indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus sau tacrolimus.

Administrarea concomitentă împreună cu midazolamul (pe cale orală), un substrat sensibil al CYP3A, a crescut expunerea la midazolam de 1,5 ori, ceea ce confirmă efectul inhibitor slab al ivacaftorului asupra CYP3A. Nu este necesară ajustarea dozelor de substraturi CYP3A, cum sunt midazolam, alprazolam, diazepam sau triazolam, atunci când acestea se administrează concomitent cu ivacaftorul.

Ivacaftorul a fost studiat împreună cu un contraceptiv oral pe bază de estrogen/progesteron și s-a constatat că nu prezintă un efect semnificativ asupra expunerii la contraceptivul oral. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei contraceptivelor orale.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Datele provenite din utilizarea ivacaftorului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate ale sarcinilor). Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea ivacaftorului în timpul sarcinii.

Date limitate evidențiază că ivacaftorul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ivacaftor având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ivacaftorului asupra fertilității la om. Ivacaftorul a avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).

Ivacaftorul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ivacaftorul poate provoca amețeli (vezi pct. 4.8) și, prin urmare, pacienților care prezintă amețeli trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la ameliorarea simptomelor.

Cele mai frecvente reacții adverse prezentate de pacienții cu vârsta de 6 ani și peste cărora li s-a administrat ivacaftor au fost cefalee (23,9%), durere orofaringiană (22,0%), infecție a tractului respirator superior (22,0%), congestie nazală (20,2%), durere abdominală (15,6%), rinofaringită (14,7%), diaree (12,8%), amețeală (9,2%), erupție cutanată tranzitorie (12,8%) și prezența de bacterii în spută (12,8%). Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 12,8% dintre pacienții tratați cu ivacaftor față de 11,5% dintre pacienții la care s-a administrat placebo.

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani, cele mai frecvente reacții adverse au fost congestie nazală (26,5%), infecție a tractului respirator superior (23,5%), creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor (14,7%), erupție cutanată tranzitorie (11,8%) și prezența de bacterii în spută (11,8%).

Reacțiile adverse grave au inclus durere abdominală (0,9%) și creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor (1,8%) la pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor, în timp ce reacții adverse grave de erupție cutanată tranzitorie au fost raportate la 1,5% dintre pacienții cu vârsta de 12 ani și peste tratați cu o schemă combinată cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vezi pct. 4.4).

Tabelul 4 prezintă reacțiile adverse observate cu ivacaftor în monoterapie în studiile clinice (controlate cu placebo și necontrolate), în care durata expunerii la ivacaftor s-a încadrat între 16 săptămâni și 144 săptămâni. Reacțiile adverse suplimentare observate cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor și/sau în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor sunt, de asemenea, oferite în Tabelul 4. Frecvența reacțiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4. Reacții adverse

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Infecții și infestări Infecție a tractului respirator foarte frecvente superior

Rinofaringită foarte frecvente

Gripㆠfrecvente

Rinită frecvente

Tulburări metabolice și de Hipoglicemie† frecvente nutriție

Tulburări psihice Depresie cu frecvență necunoscută

Aparate, sisteme și organe Reacții adverse Frecvență

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee foarte frecvente

Amețeli foarte frecvente

Tulburări acustice și vestibulare Durere auriculară frecvente

Disconfort auricular frecvente

Tinitus frecvente

Hiperemie a membranei frecvente timpanului

Tulburare vestibulară frecvente

Congestie auriculară mai puțin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice Durere orofaringiană foarte frecvente și mediastinale Congestie nazală foarte frecvente

Respirație anormalㆠfrecvente

Rinoree† frecvente

Congestie sinusală frecvente

Eritem faringian frecvente

Wheezing† mai puțin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Durere abdominală foarte frecvente

Diaree foarte frecvente

Durere în partea superioară a frecvente abdomenului†

Flatulențㆠfrecvente

Greață* frecvente

Tulburări hepatobiliare Creșteri ale valorilor serice foarte frecvente ale transaminazelor

Creșteri ale valorilor serice foarte frecvente ale alanin-aminotransferazei†

Creșteri ale valorilor serice frecvente ale aspartat-aminotransferazei†

Afectare hepatică^ cu frecvență necunoscută

Creșteri ale bilirubinei totale^ cu frecvență necunoscută

Afecțiuni cutanate și ale Erupție cutanată tranzitorie foarte frecvente țesutului subcutanat Acnee† frecvente

Prurit† frecvente

Tulburări ale aparatului genital Formațiune mamară frecvente și sânului Inflamație mamară mai puțin frecvente

Ginecomastie mai puțin frecvente

Afecțiuni ale mamelonului mai puțin frecvente

Durere de mamelon mai puțin frecvente

Investigații diagnostice Prezența de bacterii în spută foarte frecvente

Creștere a valorilor creatin- frecvente fosfokinazei sanguine†

Creștere a tensiunii arteriale† mai puțin frecvente

* Reacție adversă și frecvență raportată în studiile clinice efectuate cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor † Reacție adversă și frecvență raportată în studiile clinice efectuate cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

^ Raportare de afectare hepatică (creșteri ale valorilor ALT și AST și ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.

Pe parcursul studiilor clinice 770-102 și 770-103, controlate cu placebo, cu durata de 48 săptămâni, efectuate cu ivacaftor în monoterapie la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 × LSN a fost de 3,7%, 3,7% și 8,3% la pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor și respectiv de 1,0%, 1,9% și 8,7% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Doi pacienți, unul din grupul cu placebo și unul din grupul tratat cu ivacaftor, au întrerupt permanent tratamentul din cauza valorilor serice crescute ale transaminazelor, în fiecare caz de peste 8 × LSN. Niciunul dintre pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor nu a prezentat valori serice crescute ale transaminazelor de peste 3 × LSN asociate cu valori crescute ale bilirubinei totale de peste 1,5 × LSN. La pacienții cărora li s-a administrat ivacaftor, majoritatea cazurilor de creștere a valorilor serice ale transaminazelor de până la 5 ori LSN s-au remis fără întreruperea tratamentului. Administrarea dozelor de ivacaftor a fost întreruptă la majoritatea pacienților cu creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor de peste 5 × LSN. În toate cazurile în care administrarea dozelor a fost întreruptă din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor și reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4).

Pe parcursul studiilor de fază 3, controlate cu placebo (cu durata de până la 24 săptămâni) privind tezacaftor/ivacaftor, ratele de incidență ale valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau

AST) de > 8, > 5 sau > 3 × LSN au fost de 0,2%, 1,0% și 3,4% la pacienții tratați cu tezacaftor/ivacaftor și respectiv de 0,4%, 1,0% și 3,4% la pacienții la care s-a administrat placebo. Un pacient (0,2%) aflat în tratament și 2 pacienți (0,4%) cărora li se administra placebo au încetat definitiv tratamentul din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor. Niciun pacient tratat cu tezacaftor/ivacaftor nu a prezentat valori serice crescute ale transaminazelor, de > 3 × LSN, asociate cu valori crescute ale bilirubinemiei totale de peste > 2 × LSN.

Pe parcursul studiului de fază 3, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni privind ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, aceste cifre au fost de 1,5%, 2,5% și 7,9% la pacienții tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și de 1,0%, 1,5% și 5,5% la pacienții la care s-a administrat placebo.

Incidența reacțiilor adverse de creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor a fost de 10,9% la pacienții tratați cu ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și de 4,0% la pacienții la care s-a administrat placebo. Au fost raportate cazuri de încetare a tratamentului după punerea pe piață din cauza concentrațiilor crescute ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În studiul 445-102, incidența evenimentelor eruptive (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată pruriginoasă) a fost de 10,9% la pacienții tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și 6,5% la pacienții tratați cu placebo. Evenimentele eruptive au fost, în general, de severitate ușoară sau moderată. Incidența evenimentelor eruptive în funcție de sexul pacientului a fost de 5,8% la bărbați și 16,3% la femei la pacienții tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și de 4,8% la bărbați și 8,3% la femei la pacienții tratați cu placebo. La pacienții tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, incidența evenimentelor eruptive a fost de 20,5% la femeile care au luat contraceptive hormonale și 13,6% la femeile care nu au luat contraceptive hormonale (vezi pct. 4.4).

Creșteri ale creatin-fosfokinazei

În studiul 445-102, incidența unor valori maxime ale creatin-fosfokinazei > 5 x limita superioară a normalului (LSN) a fost de 10,4% în cazul pacienților tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor și 5,0% în cazul pacienților tratați cu placebo. Valorile crescute observate în cazul creatin-fosfokinazei au fost, în general, tranzitorii și asimptomatice, iar multe au fost precedate de efortul fizic. Niciun pacient tratat cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a întrerupt tratamentul din cauza valorilor crescute ale creatin-fosfokinazei.

În studiul 445-102, creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice și diastolice medii a fost de 3,5 mmHg și respectiv 1,9 mmHg în cazul pacienților tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (valoare inițială: 113 mmHg sistolică și 69 mmHg diastolică) și 0,9 mmHg și respectiv 0,5 mmHg în cazul pacienților tratați cu placebo (valoare inițială: 114 mmHg sistolică și 70 mmHg diastolică).

Procentul pacienților care au avut tensiunea arterială sistolică > 140 mmHg sau tensiunea arterială diastolică > 90 mmHg la cel puțin două determinări a fost de 5,0% și respectiv 3,0% în cazul pacienților tratați cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comparativ cu 3,5% și respectiv 3,5% în cazul pacienților tratați cu placebo.

Ivacaftor în monoterapie

Siguranța pentru ivacaftor în monoterapie timp de 24 săptămâni a fost evaluată la 43 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 24 luni (dintre care 7 cu vârsta sub 4 luni), 34 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani, 61 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani și 94 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și sub 18 ani.

Profilul de siguranță al ivacaftorului (în monoterapie sau în cadrul unei scheme terapeutice combinate) este în general unitar la copii și adolescenți și este în concordanță cu cel observat la pacienții adulți.

Ratele de incidență ale creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (ALT sau AST) observate în studiile 770-103, 770-111 și 770-110 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani), studiul 770-108 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani), și studiul 770-124 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 24 luni) sunt descrise în Tabelul 5. În studiile controlate cu placebo, ratele de incidență ale creșterilor valorilor serice ale transaminazelor au fost similare între tratamentul cu ivacaftor (15,0%) și administrarea de placebo (14,6%). Creșterile maxime înregistrate ale valorilor testelor funcționale hepatice au fost în general mai mari la copii și adolescenți, comparativ cu pacienții mai vârstnici. În cadrul tuturor populațiilor, creșterile maxime înregistrate ale valorilor testelor funcționale hepatice au revenit la valorile inițiale în urma întreruperii administrării și, în aproape toate cazurile în care administrarea dozelor a fost întreruptă din cauza creșterii valorilor serice ale transaminazelor și reluată ulterior, administrarea de ivacaftor a putut fi reluată cu succes (vezi pct. 4.4). S-au observat cazuri care sugerau reapariția modificărilor la reluarea terapiei.

În studiul 770-108, tratamentul cu ivacaftor a fost oprit definitiv la un pacient. În studiul 770-124, în cohorta de pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 4 luni, 1 pacient cu vârsta de 1 lună (14,3%) a prezentat valori ale transaminazelor de ALT > 8 × LSN și AST > 3 până la ≤ 5 × LSN, ceea ce a dus la oprirea tratamentului cu ivacaftor (vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică a valorilor serice crescute ale transaminazelor).

Tabelul 5: Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor la pacienții cu vârsta cuprinsă între 1 lună și < 12 ani tratați cu ivacaftor în monoterapie

Grupa de vârstă n % de pacienți % de pacienți % de pacienți > 3 × LSN > 5 × LSN > 8 × LSN între 6 ani și < 12 ani 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) între 2 ani și < 6 ani 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) între 12 luni și < 24 luni 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) între 1 lună și < 12 luni 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)

Ivacaftor într-un regim de asociere cu tezacaftor/ivacaftor

Siguranța tezacaftor/ivacaftor în asociere cu ivacaftor a fost evaluată la 124 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani. Doza de 100 mg tezacaftor/150 mg ivacaftor și ivacaftor 150 mg nu a fost investigată în studii clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani, cu greutatea cuprinsă între 30 și < 40 kg.

Profilul de siguranță este, în general, consecvent în rândul copiilor și adolescenților și este, de asemenea, consecvent cu cel al pacienților adulți.

În timpul studiului deschis de fază 3, cu durata de 24 de săptămâni, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani (studiul 661-113 partea B, n = 70), incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 × LSN a fost de 1,4%, 4,3% și respectiv 10,0%. Niciun pacient tratat cu tezacaftor/ivacaftor nu a prezentat o creștere a transaminazelor > 3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale > 2 × LSN și nu a oprit tratamentul cu tezacaftor/ivacaftor din cauza creșterilor transaminazelor. Un pacient a întrerupt tratamentul din cauza transaminazelor crescute iar ulterior a reluat cu succes tratamentul cu tezacaftor/ivacaftor (vezi pct. 4.4 pentru abordarea terapeutică a valorilor serice crescute ale transaminazelor).

Ivacaftor într-un regim de asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Datele privind siguranța tratamentului cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor în asociere cu ivacaftor în studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 și 445-111 au fost evaluate la 228 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani. Profilul de siguranță este, în general, consecvent la pacienții pediatrici și adulți.

În timpul studiului 445-106 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 12 ani, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 × LSN a fost de 0,0%, 1,5% și respectiv 10,6%. Niciun pacient tratat cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a prezentat o creștere a transaminazelor > 3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale > 2 × LSN și nu a oprit tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În timpul studiului 445-111 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) > 8, > 5 și > 3 × LSN a fost de 1,3%, 2,7% și respectiv 8,0%. Niciun pacient tratat cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor nu a prezentat o creștere a transaminazelor > 3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale > 2 × LSN și nu a întrerupt tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În timpul studiului 445-111 la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 6 ani, 15 (20,0%) subiecți au prezentat cel puțin 1 erupție cutanată tranzitorie, 4 (9,8%) femei și 11 (32,4%) bărbați.

Opacifierea cristalinului

Un pacient a avut un eveniment advers de opacifiere a cristalinului.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu este disponibil un antidot specific pentru supradozajul cu ivacaftor. Tratamentul supradozajului constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale, teste funcționale hepatice și observarea stării clinice a pacientului.

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente care acționează asupra sistemului respirator, codul ATC:

R07AX02

Ivacaftorul este un medicament cu efect de potențare a proteinei CFTR; adică in vitro, ivacaftorul mărește sincronizarea canalelor CFTR pentru a crește transportul de clorură în mutațiile de sincronizare specificate (listate la pct. 4.1) care prezintă o probabilitate redusă de deschidere a canalelor comparativ cu CFTR normală. Ivacaftorul a potențat, de asemenea, probabilitatea de deschidere a canalului R117H-CFTR, care prezintă atât o probabilitate mică de deschidere a canalului (sincronizare), cât și o amplitudine redusă a curentului canalului (conductanță). Mutația G970R cauzează un defect de matisare, care determină valori mici până la absența proteinei CTFR la nivelul suprafeței celulare, ceea ce poate explica rezultatele observate la subiecții cu această mutație din cadrul studiului 770-111 (vezi Efecte farmacodinamice și Eficacitate și siguranță clinică).

Răspunsurile in vitro observate în experimentele 'patch clamp” pe un singur canal, utilizând grefe de membrană provenite de la celule de rozătoare care prezentau forme mutante ale CFTR, nu corespund neapărat cu răspunsul farmacodinamic in vivo (de exemplu, concentrația de clorură în transpirație) sau cu beneficiul clinic. Mecanismul exact prin care ivacaftorul potențează activitatea de sincronizare a formelor normale și a unor forme mutante ale CFTR în acest sistem nu a fost complet elucidat.

Ivacaftor în monoterapie

În cadrul studiilor 770-102 și 770-103 efectuate la pacienți care prezentau mutația G551D într-o alelă a genei CFTR, ivacaftorul a determinat scăderi rapide (de 15 zile), substanțiale (modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație, de la momentul inițial până în săptămâna 24, a fost de -48 mmol/l [IÎ 95% -51; -45] și respectiv de -54 mmol/l [IÎ 95% -62; -47]) și susținute (pe parcursul a 48 săptămâni) ale concentrației de clorură în transpirație.

În studiul 770-111, partea 1 la pacienții care prezentau o mutație de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR, tratamentul cu ivacaftor a dus la o modificare medie rapidă (15 zile) și substanțială față de concentrația inițială de clorură în transpirație de -49 mmol/l (IÎ 95% -57; -41) până în săptămâna 8 de tratament. Cu toate acestea, la pacienții cu mutația G970R-CFTR, modificarea medie absolută (DS) a concentrației de clorură în transpirație în săptămâna 8 a fost de -6,25 (6,55) mmol/l. În partea 2 a studiului au fost observate rezultate similare celor din partea 1. La vizita de urmărire la 4 săptămâni (adică la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor), valorile medii ale concentrației de clorură în transpirație pentru fiecare grup se aliniau tendințelor înregistrate de concentrațiile pre-tratament.

În studiul 770-110, efectuat la pacienți cu vârsta de 6 ani sau peste cu FC care prezentau o mutație

R117H a genei CFTR, diferența de tratament exprimată prin modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație de la momentul inițial până la finalul a 24 săptămâni de tratament a fost de -24 mmol/l (IÎ 95% -28; -20). În cadrul analizelor de subgrup în funcție de vârstă, diferența de tratament a fost de -21,87 mmol/l (IÎ 95%: -26,46; -17,28) la pacienții cu vârsta de 18 ani sau peste și de -27,63 mmol/l (IÎ 95%: -37,16; -18,10) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani. În acest studiu au fost incluși doi pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor

În cadrul studiului 661-106 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament între ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 24, a fost de -10,1 mmol/l (ÎI 95%: -11,4; -8,8).

În cadrul studiului 661-108 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și cu o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală), diferența de tratament în ceea ce privește modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 8 a concentrației de clorură în transpirație, a fost de -9,5 mmol/l (ÎI 95%: -11,7; -7,3) între tezacaftor/ivacaftor în asociere cu ivacaftor și placebo, și de -4,5 mmol/l (ÎI 95%: -6,7; -2,3) între ivacaftor și placebo.

În cadrul studiului 661-115 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani homozigoți sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală), modificarea absolută medie de la momentul inițial până în săptămâna 8 a concentrației de clorură în transpirație a fost de -12,3 mmol/l (ÎI 95%: -15,3; -9,3) în cadrul tratamentului cu tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

În cadrul studiului 445-102 (pacienți cu mutație F508del pe o alelă și cu o mutație pe o a doua alelă care anticipează fie absența producerii unei proteine CFTR, fie o proteină CFTR care nu transportă clorul și nu este responsivă la ivacaftor și tezacaftor/ivacaftor (mutație minim funcțională) in vitro), diferența între terapia cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comparativ cu administrarea placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială și până în săptămâna 24 a fost de -41,8 mmol/l (ÎI 95%: -44,4; -39,3).

În cadrul studiului 445-103 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența între terapia cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor comparativ cu tratamentul cu tezacaftor/ivacaftor în ceea ce privește modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială și până în săptămâna 4 a fost de -45,1 mmol/l (ÎI 95%: -50,1; -40,1).

În cadrul studiului 445-104 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație pe o a doua alelă cu un defect de sincronizare sau activitate reziduală a CFTR), diferența între terapia cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, comparativ cu grupul de control (grupul cu ivacaftor în monoterapie sau grupul cu tezacaftor/ivacaftor în asociere cu grupul cu ivacaftor) în ceea ce privește modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială și până în săptămâna 8 a fost de -23,1 mmol/l (ÎI 95%: -26,1; -20,1).

În cadrul studiului 445-106 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani, homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială (n = 62) și până în săptămâna 24 (n = 60) a fost de -60,9 mmol/l (ÎI 95%: -63,7; -58,2)*. Modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială în săptămâna 12 (n=59) a fost de -58,6 mmol/l (IÎ 95%: -61,1, -56,1).

* Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de urmărire, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie.

În cadrul studiului 445-116 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), diferența mediei între tratamente pentru grupul cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor în asociere cu ivacaftor față de grupul cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -51,2 mmol/l (IÎ 95%: -55,3, -47,1).

Ivacaftor în monoterapie

Studiile 770-102 și 770-103: studii la pacienții cu FC care prezintă mutații de sincronizare G551D

Eficacitatea ivacaftorului a fost evaluată în două studii de fază 3 randomizate, dublu-orb, placebo-controlate, multicentrice, la pacienți cu FC stabili din punct de vedere clinic, care prezentau mutația

G551D la nivelul genei CFTR în cel puțin o alelă și la care s-a anticipat o valoare FEV1 ≥ 40%.

În cadrul ambelor studii, pacienții au fost repartizați randomizat în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conținut lipidic, timp de 48 săptămâni, în asociere cu tratamentele prescrise pentru FC (de exemplu, tobramicină, dornază alfa). Nu s-a permis administrarea clorurii de sodiu hipertonice inhalatorii.

Studiul 770-102 a evaluat 161 pacienți cu vârsta de 12 ani sau peste; 122 de pacienți (75,8%) prezentau mutația F508del pe a doua alelă. La începutul studiului, pacienții din grupul cu placebo au primit unele medicamente cu o frecvență mai ridicată decât cei din grupul cu ivacaftor. Aceste medicamente au inclus dornază alfa (73,1% versus 65,1%), salbutamol (53,8% versus 42,2%), tobramicină (44,9% versus 33,7%) și salmeterol/fluticazonă (41,0% versus 27,7%). La momentul inițial,valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 63,6% (cu limite cuprinse între 31,6% și 98,2%), iar vârsta medie a fost de 26 ani (cu limite cuprinse între 12 ani și 53 ani).

Studiul 770-103 a evaluat 52 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani la momentul selecționării; media (DS) a greutății corporale a fost de 30,9 (8,63) kg; 42 de pacienți (80,8%) prezentau mutația

F508del pe a doua alelă. La momentul inițial, valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 84,2% (cu limite cuprinse între 44,0% și 133,8%), iar vârsta medie a fost de 9 ani (cu limite cuprinse între 6 ani și 12 ani); 8 pacienți (30,8%) din grupul cu placebo și 4 pacienți (15,4%) din grupul cu ivacaftor au prezentat o valoare a FEV1 cu 70% mai mică decât fusese anticipat la momentul inițial.

În ambele studii, criteriul final principal de eficacitate a fost reprezentat de modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 față de momentul inițial, pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament.

Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 10,6 puncte procentuale (8,6; 12,6) în studiul 770-102 și de 12,5 puncte procentuale (6,6; 18,3) în studiul 770-103. Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie relativă (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 17,1% (13,9; 20,2) în cadrul studiului 770-102 și de 15,8% (8,4; 23,2) în cadrul studiului 770-103. Modificarea medie a FEV1 (l) de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de 0,37 l în grupul cu ivacaftor și 0,01 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 770-102, și de 0,30 l în grupul cu ivacaftor și 0,07 l în grupul cu placebo, în cadrul studiului 770-103. În ambele studii, îmbunătățirea valorilor FEV1 a prezentat un debut rapid (ziua 15) și s-a menținut pe parcursul celor 48 săptămâni.

Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 17 ani, a fost de 11,9 puncte procentuale (5,9; 17,9), în studiul 770-102. Diferența de tratament între ivacaftor și placebo în ceea ce privește modificarea medie absolută (IÎ 95%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24, la pacienții cu o valoare a FEV1 anticipată la momentul inițial mai mare de 90%, a fost de 6,9 puncte procentuale (-3,8; 17,6), în studiul 770-103.

Rezultatele pentru criteriile finale secundare relevante clinic sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Efectul ivacaftorului asupra altor criterii finale privind eficacitatea în cadrul studiilor 770-102 și 770-103 Studiul 770-102 Studiul 770-103

Diferența de Diferența de tratamenta tratamenta

Criteriul final (IÎ 95%) Valoarea p (IÎ 95%) Valoarea p

Modificarea medie absolută față de momentul inițial în ceea ce privește scorul CFQ-Rb în domeniul respirator (puncte)c

Până în săptămâna 24 8,1 < 0,0001 6,,1092 (4,7; 11,4) (-1,4; 13,5)

Până în săptămâna 48 8,6 < 0,0001 5,,1354 (5,3; 11,9) (-1,6; 11,8)

Riscul relativ de exacerbare pulmonară

Până în săptămâna 24 0,40d 0,0016 NA NA

Până în săptămâna 48 0,46d 0,0012 NA NA

Modificarea medie absolută a greutății corporale (kg) față de momentul inițial

În săptămâna 24 2,8 < 0,000,9 0,0004 (1,8; 3,7) (0,9; 2,9)

În săptămâna 48 2,7 0,000,8 0,0002 (1,3; 4,1) (1,3; 4,2)

Modificarea medie absolută a IMC (kg/m2) față de momentul inițial

În săptămâna 24 0,94 < 0,000,8,0008 (0,62; 1,26) (0,34; 1,28)

În săptămâna 48 0,93 < 0,000,09 0,0003 (0,48; 1,38) (0,51; 1,67)

Modificarea medie a scorului Z față de momentul inițial

Scor Z greutate corporală 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 raportată la vârstă, în (0,04; 0,62) (0,24; 0,53) săptămâna 48e

Scor Z IMC raportat la 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 vârstă, în săptămâna 48e (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)

IÎ: interval de încredere; NA= neanalizat din cauza frecvenței scăzute a reacțiilor adverse a Diferența de tratament = efectul ivacaftorului - efectul placebo b CFQ-R: Chestionar privind fibroza chistică-revizuit este un instrument de evaluare specific bolii, privind calitatea vieții asociată cu boala, pentru FC. c Datele din studiul 770-102 au fost cumulate din CFQ-R pentru adulți/adolescenți și CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 12 ani și 13 ani; datele din studiul 770-103 au fost obținute din CFQ-R pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani.

d Raportul riscurilor pentru intervalul de timp până la prima exacerbare pulmonară e La subiecții cu vârsta sub 20 ani (grafice de creștere CDC)

Studiul 770-111: studiu la pacienții cu FC care prezintă mutații de sincronizare non-G551D

Studiul 770-111 a fost un studiu încrucișat, de fază 3, cu două părți, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (partea 1), urmat de o perioadă de extensie deschisă, cu durata de 16 săptămâni (partea 2), pentru a evalua eficacitatea și siguranța ivacaftorului la pacienții cu FC, cu vârsta de 6 ani și peste, care prezintă o mutație G970R sau o mutație de sincronizare non-G551D la nivelul genei CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P sau G1349D).

În partea 1, pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra ivacaftor 150 mg sau placebo, la intervale de 12 ore, împreună cu alimente cu conținut lipidic, timp de 8 săptămâni, în plus față de tratamentele prescrise pentru FC, și au trecut la celălalt tratament timp de încă 8 săptămâni, după o perioadă de eliminare cu durata de 4 până la 8 săptămâni. Nu s-a permis administrarea soluției saline hipertonice inhalatorii. În partea 2, tuturor pacienților li s-a administrat ivacaftor conform indicațiilor din partea 1 timp de încă 16 săptămâni. Durata tratamentului continuu cu ivacaftor a fost de 24 săptămâni pentru pacienții randomizați în partea 1 la secvența de tratament cu placebo/ivacaftor și de 16 săptămâni pentru pacienții randomizați în partea 1 la secvența de tratament ivacaftor/placebo.

Au fost înrolați 39 pacienți (cu vârsta medie de 23 ani) cu o valoare anticipată inițială a FEV1 ≥ 40% (valoarea anticipată medie a FEV1 de 78% [interval: între 43% și 119%]). Dintre aceștia, 62% (24/39) prezentau mutația F508del-CFTR pe a doua alelă. În total, 36 pacienți au continuat participarea în partea 2 (18 per secvență de tratament).

În partea 1 a studiului 770-111, la momentul inițial, valoarea procentuală anticipată medie a FEV1 la pacienții la care s-a administrat placebo a fost de 79,3%, în timp ce la pacienții tratați cu ivacaftor această valoare a fost de 76,4%. Valoarea generală medie după momentul inițial a fost de 76,0% și respectiv 83,7%. Modificarea medie absolută față de momentul inițial până în săptămâna 8 în ceea ce privește valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 7,5% în perioada de tratament cu ivacaftor și de -3,2% în perioada de tratament cu placebo. Diferența de tratament observată (IÎ 95%) între ivacaftor și placebo a fost de 10,7% (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

Efectul ivacaftorului la nivelul populației generale din studiul 770-111 (inclusiv criteriile de evaluare finale secundare privind modificarea absolută în ceea ce privește IMC la 8 săptămâni de tratament și modificarea absolută în ceea ce privește scorul CFQ-R în domeniul respirator până în săptămâna 8 de tratament) și în funcție de mutația individuală (modificarea absolută în ceea ce privește concentrația de clorură în transpirație și valoarea procentuală anticipată a FEV1 în săptămâna 8) este indicat în

Tabelul 7. Pe baza răspunsurilor clinice (valoarea procentuală anticipată a FEV1) și farmacodinamice (concentrația de clorură în transpirație) la ivacaftor, eficacitatea la pacienții cu mutație G970R nu a putut fi stabilită.

Tabelul 7. Efectul ivacaftorului asupra variabilelor de eficacitate la nivelul populației generale și pentru mutațiile CFTR specifice

Modificarea absolută în ceea IMC Scorul CFQ-R în domeniul ce privește valoarea (kg/m2) respirator (puncte) procentuală anticipată a

FEV1

Până în săptămâna 8 În săptămâna 8 Până în săptămâna 8

Toți pacienții (N = 39)

Rezultate prezentate ca modificare medie (IÎ 95%) față de momentul inițial la pacienții tratați cu ivacaftor comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo:

10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7)

Pacienți grupați după tipul mutațiilor (n)

Rezultate prezentate ca medie (minim, maxim) în ceea ce privește modificarea față de momentul inițial la pacienții tratați cu ivacaftor în săptămâna 8*:

Mutație (n) Modificarea absolută în ceea ce Modificarea absolută în ceea ce privește concentrația de clorură în privește valoarea procentuală transpirație (mmol/l) anticipată a FEV1 (puncte procentuale)

În săptămâna 8 În săptămâna 8

G1244E (5) -55 (-75, -34) 8 (-1, 18)

G1349D (2) -80 (-82, -79) 20 (3, 36)

G178R (5) -53 (-65, -35) 8 (-1, 18)

G551S (2) -68† 3†

G970R# (4) -6 (-16, -2) 3 (-1, 5)

S1251N (8) -54 (-84, -7) 9 (-20, 21)

S1255P (2) -78 (-82, -74) 3 (-1, 8)

S549N (6) -74 (-93, -53) 11 (-2, 20)

S549R (4) -61†† (-71, -54) 5 (-3, 13)

* Nu s-a efectuat testarea statistică din cauza numărului scăzut de mutații individuale. † Reflectă rezultatele provenite de la un pacient cu mutația G551S, cu date obținute în momentul de timp din săptămâna 8. †† n=3 pentru analiza modificării absolute a concentrației de clorură în transpirație. # Cauzează un defect de matisare, care determină valori mici până la absența proteinei CTFR la nivelul suprafeței celulare.

În partea 2 a studiului 770-111, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a

FEV1 după 16 săptămâni (pacienții randomizați la secvența de tratament ivacaftor/placebo în partea 1) de tratament continuu cu ivacaftor a fost de 10,4% (13,2%). La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în săptămâna 16, fost de -5,9% (9,4%). Pentru pacienții randomizați la secvența de tratament placebo/ivacaftor în partea 1, a existat o modificare medie (DS) suplimentară de 3,3% (9,3%) a valorii procentuale anticipate a FEV1 după cele 16 săptămâni suplimentare de tratament cu ivacaftor. La vizita de urmărire, la 4 săptămâni după încheierea administrării dozelor de ivacaftor, modificarea medie absolută (DS) a valorii procentuale anticipate a FEV1 din partea 2, în săptămâna 16, a fost de -7,4% (5,5%).

Studiul 770-104: studiu efectuat la pacienți cu FC și mutația F508del la nivelul genei CFTR

Studiul 770-104 (partea A) a fost un studiu de fază 2 cu grup paralel, placebo-controlat, dublu-orb, cu randomizare în raport de 4:1, cu durata de 16 săptămâni, în care s-a administrat ivacaftor (150 mg la intervale de 12 ore) la 140 pacienți cu FC, cu vârsta de 12 ani și peste, care erau homozigoți pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR și care aveau o valoare anticipată a FEV1 ≥ 40%.

Modificarea medie absolută de la momentul inițial până în săptămâna 16 în ceea ce privește valoarea procentuală anticipată a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 1,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor și -0,2 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor față de placebo a fost de 1,7 puncte procentuale (IÎ 95%: -0,6; 4,1); această diferență nu a fost semnificativă statistic (p = 0,15).

Studiul 770-105: studiu deschis, de extensie

În cadrul studiului 770-105, pacienții cărora li s-a administrat placebo în studiile 770-102 și 770-103 au trecut la tratament cu ivacaftor, iar pacienții cu ivacaftor au continuat acest tratament timp de cel puțin 96 săptămâni; prin urmare, durata tratamentului cu ivacaftor a fost de cel puțin 96 săptămâni pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor și de cel puțin 144 săptămâni pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

O sută patruzeci și patru (144) pacienți din studiul 770-102 au fost transferați în studiul 770-105, 67 în grupul cu placebo/ivacaftor și 77 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor. Patruzeci și opt (48) pacienți din studiul 770-103 au fost transferați în studiul 770-105, 22 în grupul cu placebo/ivacaftor și 26 în grupul cu ivacaftor/ivacaftor.

Tabelul 8 arată rezultatele modificării medii (DS) absolute a valorii procentuale anticipate a FEV1 pentru ambele grupuri de pacienți. Pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor, valoarea procentuală anticipată inițială a FEV1 este aceea din cadrul studiului 770-105, în timp ce pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor valoarea inițială este aceea din cadrul studiilor 770-102 și 770-103.

Tabelul 8. Efectul ivacaftorului asupra valorii procentuale anticipate a FEV1 în cadrul studiului 770-105

Studiul și grupul Durata tratamentului cu Modificarea absolută a valorii de tratament ivacaftor (săptămâni) procentuale anticipate a FEV1 comparativ inițial cu valoarea anticipată inițială (puncte procentuale) N Medie (DS)

Studiul 770-102

Ivacaftor 48* 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8)

Placebo 0* 67 -1,2 (7,8)† 96 55 9,5 (11,2)

Studiul 770-103

Ivacaftor 48* 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4)

Placebo 0* 22 -0,6 (10,1)† 96 20,5 (11,5)

* Tratamentul a avut loc în timpul studiului de fază 3, în regim orb, controlat, cu durata de 48 de săptămâni. † Modificare față de valoarea inițială din cadrul studiului anterior, după 48 de săptămâni de tratament cu placebo.

Atunci când modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost comparată cu valoarea inițială din cadrul studiului 770-105, pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=72) care au fost transferați din studiul 770-102, modificarea medie (DS) absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 a fost de 0,0% (9,05), în timp ce pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor (n=25) care au fost transferați din studiul 770-103, această valoare a fost de 0,6% (9,1). Aceasta indică faptul că pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor și-au menținut îmbunătățirea observată în săptămâna 48 a studiului inițial (din ziua 0 până în săptămâna 48), în ceea ce privește valoarea procentuală anticipată a FEV1, până în săptămâna 144. Nu au existat îmbunătățiri suplimentare în cadrul studiului 770-105 (din săptămâna 48 până în săptămâna 144).

Pentru pacienții din grupul cu placebo/ivacaftor în cadrul studiului 770-102, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost mai mare în studiul inițial, când pacienților li s-a administrat placebo (1,34 evenimente/an), decât în timpul studiului 770-105 ulterior, când pacienții au trecut la tratament cu ivacaftor (0,48 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48 și 0,67 evenimente/an din săptămâna 48 până în săptămâna 96). Pentru pacienții din grupul cu ivacaftor/ivacaftor în cadrul studiului 770-102, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,57 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48, când pacienților li s-a administrat ivacaftor. Atunci când aceștia au fost transferați în studiul 770-105, rata anualizată a exacerbărilor pulmonare a fost de 0,91 evenimente/an din ziua 1 până în săptămâna 48 și de 0,77 evenimente/an din săptămâna 48 până în săptămâna 96.

Pentru pacienții care au fost transferați din studiul 770-103, numărul de evenimente a fost în general scăzut.

Studiul 770-110: studiu efectuat la pacienți cu FC care prezintă o mutație R117H a genei CFTR

Studiul 770-110 a evaluat 69 pacienți cu vârsta de 6 ani sau peste; 53 (76,8%) dintre pacienți prezentau o mutație F508del pe a doua alelă. Varianta poli-T confirmată a R117H a fost 5T la 38 pacienți și 7T la 16 pacienți. La momentul inițial, valoarea medie anticipată a FEV1 a fost de 73% (interval: 32,5% până la 105,5%), iar vârsta medie a fost de 31 ani (interval: 6 ani până la 68 ani).

Modificarea medie absolută de la momentul inițial până în săptămâna 24 a valorii procentuale anticipate a FEV1 (criteriul de eficacitate primară) a fost de 2,57 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor și 0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 2,1 puncte procentuale (IÎ 95% -1,1; 5,4).

O analiză preplanificată de subgrup a fost efectuată la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste (26 pacienți la care s-a administrat placebo și 24 de pacienți tratați cu ivacaftor). Tratamentul cu ivacaftor a determinat o modificare medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 până în săptămâna 24 de 4,5 puncte procentuale în grupul cu ivacaftor comparativ cu -0,46 puncte procentuale în grupul cu placebo. Diferența de tratament estimată pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 5,0 puncte procentuale (IÎ 95%: -1,1; 8,8).

Într-o analiză de subgrup la pacienții cu o variantă genetică R117H-5T confirmată, diferența dintre modificarea medie absolută a valorii procentuale anticipate a FEV1 de la momentul inițial până în săptămâna 24 între ivacaftor și placebo a fost de 5,3% (IÎ 95% 1,3; 9,3). La pacienții cu o variantă genetică R117H-7T confirmată, diferența de tratament între ivacaftor și placebo a fost de 0,2% (IÎ 95%: -8,1; 8,5).

Pentru variabilele de eficacitate secundare, nu s-a observat nicio diferență de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea medie a IMC de la momentul inițial la săptămâna 24 sau momentul primei exacerbări pulmonare. Diferențele între tratamente au fost observate în ceea ce privește modificarea absolută a scorului la domeniul respirator al evaluării CFQ-R până în săptămâna 24 (diferența de tratament pentru ivacaftor comparativ cu placebo a fost de 8,4 [IÎ 95%: 2,2; 14,6] puncte) și modificarea medie a concentrației de clorură în transpirație de la momentul inițial (vezi Efecte farmacodinamice).

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor sau cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Eficacitatea și siguranța ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor la pacienți cu FC cu vârsta de 12 ani și peste a fost evaluată în două studii clinice: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, efectuat la 504 pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del (studiul 661-106); și un studiu de tranziție, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo și cu ivacaftor, cu 2 perioade și 3 tratamente, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la 244 pacienți care erau heterozigoți pentru mutația F508del și aveau o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală (studiul 661-108). Siguranța și eficacitatea pe termen lung a schemei terapeutice combinate a fost, de asemenea, evaluată la ambele grupe de pacienți într-un studiu de extensie pe termen lung în regim deschis, de tranziție, cu durata de 96 săptămâni (studiul 661-110). Pentru date suplimentare, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tezacaftor/ivacaftor.

Eficacitatea și siguranța ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la pacienți cu vârsta de 12 ani și peste a fost evaluată în trei studii de fază 3, cu protocol randomizat, de tip dublu-orb, controlate cu placebo (pacienții erau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație cu funcție minimă pe a doua alelă, n=403) și control activ (pacienții erau homozigoți pentru mutația F508del, n=107 sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație de sincronizare sau cu activitate reziduală a CFTR pe a doua alelă, n=258), cu durata de 24 (studiul 445-102), 4 (studiul 445-103) și respectiv 8 săptămâni (studiul 445-104). Pacienții din toate studiile au fost eligibili pentru a intra în studiile de extensie pe termen lung, cu tranziție, în regim deschis (studiul 445-105 sau 445-110). Pentru date suplimentare, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor

Eficacitatea și siguranța la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani (vârsta medie 8,6 ani) a fost evaluată în cadrul unui studiu de fază 3, dublu-orb, cu durata de 8 săptămâni (studiul 661-115), efectuat la 67 pacienți care au fost randomizați în raport 4:1 fie pentru a li se administra ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația tezacaftor/ivacaftor, fie la un grup în regim orb.

Patruzeci și doi de pacienți erau homozigoți pentru mutația F508del (F/F) și 12 erau heterozigoți pentru mutația F508del și aveau o a doua mutație asociată cu activitatea CFTR reziduală (F/RF).

Pacienții au fost eligibili pentru a participa la un studiu de tranziție, în regim deschis, cu durata de 96 săptămâni (studiul 661-116 partea A). Pentru date suplimentare, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tezacaftor/ivacaftor.

Ivacaftor în cadrul unei scheme terapeutice cu combinația ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Farmacocinetica și siguranța la pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 12 ani (n = 66) și la cei cu vârsta de la 2 la mai puțin de 6 ani (n = 75) care aveau cel puțin o mutație F508del au fost evaluate în cadrul a două studii deschise, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445-106 și studiul 445-116).

Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru informații suplimentare.

Farmacocinetica ivacaftorului este similară la voluntarii adulți sănătoși și la pacienții cu FC.

După administrarea orală a unei doze unice de 150 mg la voluntarii sănătoși care au consumat alimente, valorile medii (±DS) pentru ASC și Cmax au fost de 10,60 (5,26) µg∙oră/ml și respectiv de 0,768 (0,233) µg/ml. La fiecare interval de dozare de 12 ore, concentrațiile plasmatice ale ivacaftorului la starea de echilibru au fost atinse după 3 până la 5 zile, cu un raport de acumulare cuprins între 2,2 și 2,9.

În urma administrării unor doze repetate de ivacaftor pe cale orală, expunerea la ivacaftor a crescut în general odată cu creșterea dozei de la 25 mg la intervale de 12 ore, la 450 mg la intervale de 12 ore.

Când se administrează împreună cu alimente cu conținut lipidic, expunerea la ivacaftor a crescut de aproximativ 2,5 - 4 ori. Când se administrează concomitent cu tezacaftor și elexacaftor, creșterea valorii ASC a fost similară (de aproximativ 3 ori, respectiv de 2,5 până la 4 ori). Prin urmare, ivacaftorul, administrat în monoterapie sau într-o schemă terapeutică cu combinațiile tezacaftor/ivacaftor sau ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, trebuie administrat cu alimente cu conținut lipidic. În condițiile consumului de alimente, valoarea mediană (intervalul de valori) pentru tmax este de aproximativ 4,0 (3,0; 6,0) ore.

Ivacaftor sub formă de granule (2 plicuri a câte 75 mg) a avut o biodisponibilitate similară cu cea a ivacaftor 150 mg sub formă de comprimate atunci când au fost administrate cu alimente cu conținut lipidic la subiecți adulți sănătoși. Raportul mediilor geometrice calculate prin metoda celor mai mici pătrate (IÎ 90%) pentru granule față de comprimate a fost de 0,951 (0,839, 1,08) pentru ASC0-∞ și de 0,918 (0,750, 1,12) pentru Cmax. Efectul alimentelor asupra absorbției ivacaftorului este similar în cazul ambelor forme farmaceutice, adică comprimate și granule.

Ivacaftorul este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de alfa-1 glicoproteina acidă și de albumină. Ivacaftorul nu se leagă de eritrocitele umane. După administrarea orală a unei doze de ivacaftor 150 mg la intervale de 12 ore, timp de 7 zile, la voluntari sănătoși, în condiții de consum de alimente, valoarea medie (±DS) a volumului aparent de distribuție a fost de 353 l (122).

Ivacaftorul este metabolizat intens la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că ivacaftorul este metabolizat în principal de către CYP3A. M1 și M6 sunt cei doi metaboliți principali ai ivacaftorului la om. M1 posedă aproximativ o șesime din potența ivacaftorului și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6 posedă mai puțin de o cincizecime din potența ivacaftorului și nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la ivacaftor, tezacaftor și elexacaftor este consecvent cu efectul administrării concomitente al unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară ajustarea dozei pentru ivacaftor, tezacaftor sau elexacaftor. Efectul la pacienții cu genotipul homozigot CYP3A4*22 se anticipează a fi mai puternic. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date pentru acești pacienți.

După administrarea orală la voluntari sănătoși, cea mai mare parte a ivacaftorului (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice. Metaboliții principali M1 și M6 au reprezentat aproximativ 65% din doza totală eliminată, cu 22% sub formă de M1 și 43% sub formă de

M6. Excreția urinară a ivacaftorului sub formă de compus inițial nemodificat a fost neglijabilă. Timpul de înjumătățire plasmatică aparent prin eliminare a fost de aproximativ 12 ore în urma administrării unei doze unice în condiții de consum de alimente. Clearance-ul aparent (Cl/F) al ivacaftorului a fost similar pentru subiecții sănătoși și pentru pacienții cu FC. Valoarea medie (±DS) a Cl/F pentru o doză unică de 150 mg a fost de 17,3 (8,4) l/oră la subiecții sănătoși.

Farmacocinetica ivacaftorului este în general liniară în raport cu timpul sau cu intervale de doze cuprinse între 25 mg și 250 mg.

După o doză unică de 150 mg de ivacaftor, subiecții adulți cu insuficiență hepatică moderată (Child-

Pugh Clasa B, scor 7 - 9) au prezentat valori similare ale Cmax a ivacaftorului (medie [±DS] de 0,735 [0,331] µg/ml), dar o creștere de aproximativ 2 ori a ASC0-∞ a ivacaftorului (medie [±DS] de 16,80 [6,14] µg∙oră/ml), comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Simulările pentru anticiparea expunerii la ivacaftor la starea de echilibru au arătat că prin reducerea dozei de la 150 mg, la intervale de 12 ore, la 150 mg o dată pe zi, adulții cu insuficiență hepatică moderată prezintă valori ale Cmin la starea de echilibru comparabile cu cele obținute după administrarea unei doze de 150 mg la intervale de 12 ore la adulții care nu prezintă insuficiență hepatică.

La subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B, scor 7 - 9), ASC a ivacaftorului a crescut cu aproximativ 50% după doze repetate, administrate timp de 10 zile, de tezacaftor și ivacaftor sau ivacaftor, tezacaftor și elexacaftor.

Impactul insuficienței hepatice severe (Child-Pugh Clasa C, scor 10 - 15) asupra farmacocineticii ivacaftorului nu a fost studiat. Magnitudinea creșterii expunerii la acești pacienți nu este cunoscută, dar se anticipează ca aceasta să fie superioară celei observate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.

Pentru îndrumări cu privire la administrarea corespunzătoare și modificarea dozei, vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu ivacaftor la pacienții cu insuficiență renală. Într-un studiu farmacocinetic la om efectuat cu ivacaftor în monoterapie, a existat o eliminare minimă a ivacaftorului și metaboliților acestuia în urină (numai 6,6% din radioactivitatea totală a fost recuperată în urină). A existat o excreție urinară neglijabilă a ivacaftorului sub formă de compus inițial nemodificat (sub 0,01% după administrarea orală a unei doze unice de 500 mg).

Nu se recomandă ajustări ale dozei în cazul insuficienței renale ușoare și moderate. Se recomandă prudență când se administrează ivacaftor, la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii ivacaftorului la pacienții aparținând rasei albe (n=379) și raselor non-albe (n=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale.

Parametrii farmacocinetici ai ivacaftorului sunt similari între bărbați și femei.

Studiile clinice efectuate cu ivacaftor nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a se stabili dacă parametrii farmacocinetici sunt sau nu similari cu cei observați la adulții mai tineri.

Parametrii farmacocinetici ai ivacaftorului în cadrul unei scheme terapeutice cu tezacaftor la pacienții vârstnici (65-72 ani) sunt comparabili cu cei de la adulții tineri.

Expunerea la ivacaftor anticipată pe baza concentrațiilor plasmatice de ivacaftor observate în cadrul studiilor clinice de fază 2 și 3, așa cum a fost determinată folosind analiza compartimentală, este prezentată în funcție de grupe de vârstă în Tabelul 9.

Tabelul 9. Media (DS) expunerii la ivacaftor pe grupe de vârstă

Grupă de vârstă Doză Cmin, ss ASCτ, ss (ng/ml) (ng∙oră/ml) între 1 lună și sub 2 luni 13,4 mg o dată la 24 ore 0,300 5,84 (2,98)† (≥ 3 kg)⁎ (0,221)† între 2 luni și sub 4 luni 13,4 mg o dată la 12 ore 0,406 6,45 (3,43)† (≥ 3 kg)⁎ (0,266)† între 4 luni și sub 6 luni 25 mg o dată la 12 ore 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) (≥ 5 kg)⁎ între 6 luni și sub 12 luni 25 mg o dată la 12 ore (între ≥5 kg și < 7 kg)‡ 0,336 5,41 între 6 luni și sub 12 luni 50 mg o dată la 12 ore (între 7 kg și < 14 kg) 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) între 12 luni și sub 24 luni 50 mg o dată la 12 ore 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) (între 7 kg și < 14 kg) între 12 luni și sub 24 luni 75 mg o dată la 12 ore 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) (între ≥ 14 kg și < 25 kg) între 2 ani și 5 ani (< 14 kg) 50 mg o dată la 12 ore 0,577 (0,317) 10,50 (4,26) între 2 ani și 5 ani (între 75 mg o dată la 12 ore 0,629 (0,296) 11,300 (3,82) ≥ 14 kg și < 25 kg) între 6 ani și 11 ani§ (între 75 mg o dată la 12 ore 0,641 (0,329) 10,76 (4,47) ≥ 14 kg și < 25 kg) între 6 ani și 11 ani† (≥ 25 kg) 150 mg o dată la 12 ore 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) între 12 ani și 17 ani 150 mg o dată la 12 ore 0,564 (0,242) 9,24 (3,42)

Adulți (≥ 18 ani) 150 mg o dată la 12 ore 0,701 (0,317) 10,70 (4,10)

* Pacienții cu vârste cuprinse între 1 lună și sub 6 luni au avut o vârstă gestațională ≥37 săptămâni. † Expunerile pentru vârste cuprinse între 1 lună și sub 4 luni sunt previziuni bazate pe simulări ale modelului

PK pe bază fiziologică ce încorporează date din grupa de vârstă respectivă. ‡ Valori bazate pe date de la un singur pacient; abaterea standard nu este raportată. § Expunerile la cei cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani sunt previziuni bazate pe simulări din modelul PK populațional care utilizează date obținute pentru acest grup de vârstă.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Sarcina și fertilitatea

Ivacaftorul a fost asociat cu reduceri ușoare ale greutății veziculelor seminale, o scădere a indicelui global de fertilitate și a numărului de sarcini la femele împerecheate cu masculi tratați, și cu reduceri semnificative ale numărului de corpi galbeni și de locuri de implantare, cu reduceri ulterioare ale numărului mediu de pui și ale numărului mediu de embrioni viabili per ciclu gestațional la femelele tratate. Valoarea dozei la care nu se observă efecte adverse (NOAEL) pentru parametrii de fertilitate indică valori de expunere de aproximativ 4 ori mai mare decât expunerea sistemică la ivacaftor și metaboliții acestuia în condițiile administrării ivacaftorului în monoterapie la oamenii adulți, la doza maximă recomandată la om (DMRO). La femelele de șobolan și iepure gestante s-a observat transferul placentar al ivacaftorului.

Dezvoltarea peri- și post-natală

Ivacaftorul a redus indicii de supraviețuire și lactație și a cauzat reducerea greutății corporale a puilor.

NOAEL pentru viabilitatea și creșterea puilor indică valori de expunere de aproximativ 3 ori mai mari decât expunerea sistemică la ivacaftor și metaboliții acestuia în condițiile administrării ivacaftorului în monoterapie la oamenii adulți, la DMRO.

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din ziua 7 până în ziua 35 după naștere, la valori ale expunerii de 0,22 ori mai mari față de DMRO, pe baza expunerii sistemice a ivacaftorului și metaboliților acestuia în condițiile administrării ivacaftorului în monoterapie. Aceste manifestări nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate cu ivacaftor în perioada de gestație din zilele 7 până la 17, la puii de șobolan expuși la ivacaftor prin ingestia de lapte din ziua 20 după naștere, la șobolanii cu vârsta de 7 săptămâni și nici la câinii cu vârsta cuprinsă între 3,5 și 5 luni tratați cu ivacaftor. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Hipromeloză acetat succinat

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (PEG 3350)

Talc

Indigotină (E132)

Ceară Carnauba

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Soluție de amoniac concentrată

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blister termoformat (din policlorotrifluoroetilenă [PCTFE]/folie de aluminiu) sau flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sigiliu de închidere din polipropilenă cu protecție pentru copii și folie izotermică și desicant (sită moleculară).

Kalydeco 75 mg comprimate filmate

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

* Ambalaj cu blister tip card conținând 28 comprimate filmate

Kalydeco 150 mg comprimate filmate

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

* Ambalaj cu blister tip card conținând 28 comprimate filmate

* Ambalaj cu blistere conținând 56 comprimate filmate

* Flacon conținând 56 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent,

Dublin 9, D09 T665,

Irlanda

EU/1/12/782/001

EU/1/12/782/002

EU/1/12/782/005

EU/1/12/782/007

Data primei autorizări: 23 iulie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 29 aprilie 2022

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.