JYSELECA 200mg comprimate filmate prospect medicament

Jyseleca 100 mg comprimate filmate

Jyseleca 200 mg comprimate filmate

Jyseleca 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține maleat de filgotinib echivalent cu filgotinib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conține lactoză 76 mg (sub formă de monohidrat).

Jyseleca 200 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține maleat de filgotinib echivalent cu filgotinib 200 mg.

Fiecare comprimat filmat de 200 mg conține lactoză 152 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Jyseleca 100 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, de culoare bej, în formă de capsulă, cu dimensiunile 12 x 7 mm, având 'G” marcat pe o parte și '100” pe cealaltă parte.

Jyseleca 200 mg comprimate filmate

Comprimat filmat, de culoare bej, în formă de capsulă, cu dimensiunile 17 x 8 mm, având 'G” marcat pe o parte și '200” pe cealaltă parte.

Jyseleca este indicat pentru tratamentul poliartritei reumatoide active moderată până la severă la pacienți adulți care au obținut un răspuns inadecvat sau care prezintă intoleranță la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MARMB). Jyseleca poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu metotrexat (MTX).

Jyseleca este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă activă moderată până la severă, care au prezentat un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau nu au tolerat terapia convențională, repectiv un agent biologic.

Tratamentul cu filgotinib trebuie început de către un medic cu experiență în tratamentul poliartritei reumatoide sau al colitei ulcerative.

Doza recomandată de filgotinib la pacienții adulți este de 200 mg o dată pe zi.

La adulții cu risc crescut de tromboembolism venos (TEV), evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE) și afecțiuni maligne (vezi pct. 4.4), doza recomandată este de 100 mg, cu administrare o dată pe zi și această doză poate fi crescută la 200 mg, cu administrare o dată pe zi, în cazul în care boala nu este controlată suficient. Pentru tratamentul pe termen lung trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficientă.

Tratament de inducție

Doza recomandată pentru tratamentul de inducție este de 200 mg o dată pe zi.

Pentru pacienții cu colită ulcerativă care nu prezintă un beneficiu terapeutic adecvat în primele 10 săptămâni de tratament, 12 săptămâni suplimentare de tratament de inducție cu filgotinib 200 mg o dată pe zi pot oferi o ameliorare suplimentară a simptomelor (vezi pct. 5.1). Pacienții care nu prezintă niciun beneficiu terapeutic după 22 de săptămâni de tratament trebuie să întrerupă tratamentul cu filgotinib.

Doza recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 200 mg o dată pe zi.

La adulții cu risc crescut de TEV, MACE și afecțiuni maligne (vezi pct. 4.4), doza recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 100 mg, o dată pe zi. În cazul în care apare un episod acut al bolii, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare o dată pe zi. Pentru tratamentul pe termen lung trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficientă.

Monitorizarea de laborator și începerea sau întreruperea administrării dozei

Îndrumările privind monitorizarea de laborator și începerea sau întreruperea administrării dozei sunt furnizate în Tabelul 1. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul dezvoltă o infecție gravă, până la controlarea infecției (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1: Îndrumări privind analizele și monitorizarea de laborator

Analiza de laborator Acțiune Îndrumare privind monitorizarea

Tratamentul nu trebuie început, sau Înainte de începerea tratamentului

Numărul absolut de neutrofile trebuie întrerupt, dacă valoarea și, ulterior, conform tratamentului (NAN) NAN este < 1 x 10 celule/l. de rutină al pacientului

Tratamentul poate fi reluat după ce

NAN revine peste această valoare.

Tratamentul nu trebuie început, sau

Numărul absolut de limfocite trebuie întrerupt, dacă valoarea (NAL) NAL este < 0,5 x 109 celule/l.

Tratamentul poate fi reluat după ce

NAL revine peste această valoare.

Tratamentul nu trebuie început, sau trebuie întrerupt, dacă valoarea Hb

Hemoglobina (Hb) este <8 g/dl. Tratamentul poate fi reluat după ce Hb revine peste această valoare

Pacienții trebuie tratați conform La 12 săptămâni după începerea

Parametri lipidici ghidurilor clinice internaționale tratamentului și, ulterior, conform pentru hiperlipidemie ghidurilor clinice internaționale pentru hiperlipidemie

La pacienții cu poliartrită reumatoidă cu vârsta de 65 ani și peste, doza recomandată este de 100 mg, o dată pe zi și poate fi crescută la 200 mg, o dată pe zi, în cazul în care boala nu este controlată suficient (vezi pct 4.4). Pentru tratamentul pe termen lung trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficientă.

La pacienții cu colită ulcerativă cu vârsta de 65 ani și peste, doza recomandată este de 200 mg, cu administrare o dată pe zi pentru tratamentul de inducție și de 100 mg, cu administrare o dată pe zi pentru tratamentul de întreținere. În cazul în care apare un episod acut al bolii, doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare o dată pe zi (vezi pct 4.4). Pentru tratamentul pe termen lung trebuie să se utilizeze cea mai mică doză eficientă. Filgotinib nu este recomandat la pacienții cu vârsta de 75 de ani și peste, deoarece nu există date pentru această populație.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥60 ml/minut). O doză de filgotinib 100 mg o dată pe zi este recomandată la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (ClCr între 15 și < 60 ml/minut). Filgotinibul nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/minut) și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh). Filgotinibul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Siguranța și eficacitatea filgotinibului la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Jyseleca poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiat dacă comprimatele pot fi divizate, sfărâmate sau mestecate și se recomandă ca comprimatele să fie înghițite întregi.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tuberculoză (TBC) activă sau infecții grave active (vezi pct. 4.4).

Sarcină (vezi pct. 4.6).

Filgotinib trebuie utilizat doar dacă nu există alternative de tratament adecvate la pacienții:

- cu vârsta de 65 ani și peste;

- cu istoric de boală cardiovasculară aterosclerotică sau alți factori de risc cardiovascular (cum ar fi cei care fumează sau care au fumat o perioadă îndelungată);

- cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne curente sau antecedente de afecțiuni maligne)

Administrarea filgotinibului în asociere cu alte imunosupresoare puternice, cum sunt ciclosporina, tacrolimusul, cu inhibitori biologici sau cu alți inhibitori ai kinazelor Janus (JAK) nu este recomandată, întrucât riscul de efect imunosupresor adăugat nu poate fi exclus.

La pacienții cărora li s-a administrat filgotinib au fost raportate infecții, inclusiv infecții grave. Infecția gravă raportată cel mai frecvent în legătură cu filgotinib a fost pneumonia (vezi pct. 4.8). Printre infecțiile oportuniste care au fost raportate în legătură cu filgotinib se numără TBC, candidoza esofagiană și criptococoza.

Trebuie avute în vedere riscurile și beneficiile tratamentului înainte de începerea administrării de filgotinib la pacienții:

* care au o infecție cronică sau recurentă

* care au fost expuși la TBC

* care au antecedente de infecție gravă sau oportunistă

* care au locuit sau au călătorit în zone cu TBC endemică sau micoze endemice; sau

* care au afecțiuni subiacente ce îi pot predispune la infecții.

Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecții în timpul și ulterior tratamentului cu filgotinib. Dacă apare o infecție în timpul tratamentului cu filgotinib, pacientul trebuie monitorizat cu atenție și tratamentul cu filgotinib trebuie întrerupt temporar dacă pacientul nu răspunde la tratamentul antimicrobian standard. Tratamentul cu filgotinib poate fi reluat după ce infecția este controlată.

Deoarece vârstnicii și pacienții cu diabet prezintă, în general, o incidență mai mare a infecțiilor, trebuie luate măsuri de precauție la tratarea pacienților vârstnici și a celor cu diabet. La pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, filgotinib trebuie utilizat numai dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate (vezi pct. 4.2).

Pacienții trebuie testați pentru TBC înainte de începerea administrării de filgotinib. Filgotinibul nu trebuie administrat la pacienții cu TBC activă (vezi pct. 4.3). La pacienții cu TBC latentă, tratamentul antimicrobian standard trebuie început înainte de administrarea filgotinib.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a se decela apariția semnelor și simptomelor de TBC, inclusiv pacienții care au avut rezultat negativ la testul pentru TBC latentă înainte de începerea tratamentului cu filgotinib.

Reactivarea virală, inclusiv cazuri de reactivare a virusului herpetic (de exemplu herpes zoster), a fost raportată în cadrul studiilor clinice (vezi pct. 4.8). În studiile clinice pentru poliartrita reumatoidă, riscul de herpes zoster a părut mai mare în rândul pacientelor, a pacienților asiatici, a pacienților cu vârsta ≥ 50 ani, pacienților cu istoric medical de herpes zoster, pacienților cu istoric medical de boală pulmonară cronică și a pacienților tratați cu filgotinib 200 mg o dată pe zi. Dacă pacientul manifestă herpes zoster, tratamentul cu filgotinib trebuie întrerupt temporar până când episodul se rezolvă.

Testarea pentru hepatită virală și monitorizarea pentru depistarea reactivării trebuie să se facă în conformitate cu ghidurile clinice, înainte de începerea și pe parcursul tratamentului cu filgotinib.

Pacienții cu rezultat pozitiv atât pentru anticorpii hepatitei C, cât și pentru ARN-ul virusului hepatic C au fost excluși din studiile clinice. Pacienții cu rezultat pozitiv pentru antigenul de suprafață al hepatitei B sau pentru ADN-ul viral al hepatitei B au fost excluși din studiile clinice.

Limfomul și alte neoplasme maligne au fost raportate la pacienții cărora li se administrează inhibitori

JAK, inclusiv filgotinib. Într-un studiu extins, randomizat, controlat activ, efectuat tofacitinib (un alt inhibitor JAK), privind artrita reumatoidă la pacienții cu vârsta de 50 ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib s-a observat o incidență crescută de afecțiuni maligne, în special cancer pulmonar, limfom și cancer cutanat non-melanom (CCNM), comparativ cu inhibitorii TNF.

La pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, pacienții care sunt sau au fost fumători o perioadă îndelungată sau care prezintă alți factori de risc pentru afecțiuni maligne (de exemplu, afecțiuni maligne curente sau antecedente de afecțiuni maligne), filgotinib trebuie utilizat doar dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Cancer cutanat non-melanom

Au fost raportate cazuri de CCNM la pacienții tratați cu filgotinib. Se recomandă examinarea periodică a pielii la toți pacienții, în special la cei care sunt expuși unui risc crescut de cancer cutanat.

Valori NAN < 1 × 109 celule/l (vezi pct. 4.8) și NAL < 0,5 × 109 celule/l au fost raportate la ≤ 1% din pacienți în studiile clinice pentru poliartrita reumatoidă și la < 3% din pacienții din studiile clinice pentru colita ulcerativă. Tratamentul nu trebuie inițiat sau trebuie întrerupt temporar la pacienții la care se observă valori NAN <1 × 109 celule/l, NAL <0,5 × 109 celule/l sau hemoglobină <8 g/dl în timpul abordării terapeutice de rutină a pacientului (vezi pct. 4.2).

Utilizarea vaccinurilor vii în timpul sau imediat ulterior tratamentului cu filgotinib nu este recomandată. Se recomandă ca imunizările, inclusiv imunizările profilactice pentru zoster, să fie menținute la zi conform ghidurilor de imunizare actuale, înainte de începerea tratamentului cu filgotinib.

Tratamentul cu filgotinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale parametrilor lipidici, inclusiv colesterolul total și concentrațiile lipoproteinelor cu densitate înaltă (HDL), în timp ce concentrațiile lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL) prezentau numai o creștere ușoară (vezi pct. 4.8). Colesterolul LDL a revenit la concentrațiile dinaintea tratamentului la majoritatea pacienților care au început un tratament cu statine în timp ce luau filgotinib. Efectul acestor creșteri ale parametrilor lipidici asupra morbidității și mortalității cardiovasculare nu a fost stabilit (vezi pct. 4.2 pentru îndrumări privind monitorizarea).

Evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE)

Evenimentele MACE au fost observate la pacienții cărora li se administrează filgotinib.

Într-un studiu extins, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK), privind artrita reumatoidă la pacienții cu vârsta de 50 ani și peste cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib s-a observat o incidență crescută de evenimente adverse cardiovasculare majore (MACE), definite drept deces cardiovascular, infarct miocardic (IM) non-letal și accident vascular cerebral nin-letal, , comparativ cu inhibitorii TNF.

Prin urmare, la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, pacienții care sunt sau au fost fumători o perioadă îndelungată și la pacienții cu istoric de boală cardiovasculară aterosclerotică sau cu alți factori de risc cardiovascular, filgotinib trebuie utilizat doar dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Evenimentele de tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP) au fost raportate la pacienții cărora li se administrează inhibitori JAK, inclusiv filgotinib.

Într-un studiu extins, randomizat, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK), privind artrita reumatoidă la pacienții cu vârsta de 50 ani și peste, cu cel puțin un factor de risc cardiovascular suplimentar, pentru tofacitinib s-a observat o incidență crescută de TEV, inclusiv tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), dependent de doză, comparativ cu inhibitorii TNF.

La pacienții cu factori de risc cardiovascular sau cu factori de risc pentru afecțiuni maligne (vezi și pct. 4.4 'Evenimente cardiovasculare adverse majore (MACE)” și 'Afecțiuni maligne”), filgotinib trebuie utilizat doar dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru TEV, alții decât factorii de risc cardiovascular sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, filgotinib trebuie utilizat cu prudență. Factorii de risc pentru

TEV, alții decât factorii de risc cardiovascular sau factorii de risc pentru afecțiuni maligne, includ pacienții cu TEV anterior, pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore, imobilizare, utilizare de anticoncepționale hormonale combinate sau terapie de substituție hormonală, tulburări de coagulare ereditare.

Pacienții trebuie reevaluați periodic în timpul tratamentului cu filgotinib, pentru a monitoriza modificările riscului de TEV.

Se evaluează prompt pacienții cu semne și simptome de TEV și se oprește definitiv tratamentul cu filgotinib la pacienții cu suspiciune de TEV, indiferent de doză.

Utilizarea la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste

Avându-se în vedere riscul crescut de MACE, afecțiuni maligne, infecții severe și mortalitatea de orice cauză la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, așa cum se observă într-un studiu randomizat extins, controlat activ, efectuat cu tofacitinib (un alt inhibitor JAK), filgotinib trebuie utilizat doar dacă nu sunt disponibile alternative de tratament adecvate.

Conținut de lactoză

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Efectele altor medicamente asupra filgotinibului

Filgotinibul este metabolizat în principal de către carboxilesteraza 2 (CES2) care poate fi inhibat in vitro de medicamente cum sunt fenofibrat, carvedilol, diltiazem sau simvastatină. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu este cunoscută.

Efectele filgotinibului asupra altor medicamente

Filgotinibul nu este un inhibitor sau un inductor relevant din punct de vedere clinic al majorității enzimelor sau transportorilor implicați în mod obișnuit în interacțiuni, precum enzimele citocromului

P450 (CYP) și UDP-glucuronoziltransferazele (UGT).

Studiile in vitro sunt neconcludente în privința potențialului filgotinibului de a induce CYP2B6.

Inducția in vivo nu poate fi exclusă.

Studiile in vitro sunt neconcludente în privința potențialului filgotinibului de a induce sau inhiba

CYP1A2. Nu au fost efectuate studii clinice pentru investigarea interacțiunilor cu substraturile

CYP1A2 și, prin urmare, efectul in vivo potențial de inducere și inhibare concomitentă a CYP1A2 de către filgotinib nu este cunoscut. Se recomandă prudență atunci când filgotinib este administrat concomitent cu substraturi cu un indice terapeutic îngust ale CYP1A2.

În cadrul unui studiu clinic farmacologic, nu s-a observat niciun efect asupra farmacocineticii contraceptivului combinat care conține etinilestradiol și levonorgestrel, atunci când acesta a fost administrat concomitent cu filgotinib; prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei de contraceptiv oral.

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu filgotinib și timp de cel puțin 1 săptămână după încetarea acestuia.

Datele provenite din utilizarea filgotinibului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Pe baza constatărilor la animale, filgotinibul poate afecta fătul și, prin urmare, este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Nu se cunoaște dacă filgotinibul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Prin urmare, Jyseleca nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

În studiile la animale, s-au observat fertilitate redusă, spermatogeneză deficitară și efecte histopatologice asupra organelor de reproducere masculine (vezi pct. 5.3). Datele din cele două studii clinice specifice de fază 2 (MANTA și MANTA RAy, n = 240) privind evaluarea siguranței testiculare umane la bărbații cu artrită inflamatorie și boli inflamatorii intestinale nu au stabilit o diferență între grupele de tratament în proporția pacienților care au prezentat o reducere de 50% sau mai mult a parametrilor seminali față de vizita inițială în săptămâna 13 (criteriu principal final de evaluare comasat: filgotinib 6,7%, placebo 8,3%) și în săptămâna 26. În plus, datele nu au prezentat nicio modificare relevantă în ceea ce privește nivelurile hormonilor sexuali sau vreo modificare față de vizita inițială în ceea ce privește parametrii seminali în grupele de tratament. Per total, aceste date clinice nu au fost sugestive pentru efectele asociate filgotinib asupra funcției testiculare.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte asupra fertilității la femele.

Filgotinibul are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția de amețeli și vertij în timpul tratamentului cu

Jyseleca (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt greață (3,5%), infecție a tractului respirator superior (ITRS, 3,3%), infecție a tractului urinar (ITU, 1,7%), amețeli (1,2%) și limfopenie (1,0%).

În principiu, profilul general de siguranță observat la pacienții cu colită ulcerativă tratați cu filgotinib a fost în general consecvent cu profilul de siguranță observat la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

Următoarele reacții adverse sunt bazate pe studiile clinice (Tabelul 2). Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100).

Tabelul 2: Reacții adverse

Frecvențăa Reacție adversă

Frecvente Infecție a tractului urinar (ITU)

Infecție a tractului respirator superior (ITRS)

Mai puțin frecvente Herpes zoster

Pneumonie

Septicemie

Frecvente Limfopenie

Mai puțin frecvente Neutropenie

Tulburări metabolice și de nutriție

Mai puțin frecvente Hipercolesterolemie

Frecvente Amețeli

Mai puțin frecvente Vertij

Frecvente Greață

Mai puțin frecvente Valori crescute ale creatinfosfokinazei sangvine a Frecvența se bazează pe datele cumulative din perioada presalvare controlată cu placebo (săptămâna 12) din studiile

FINCH 1 și 2 și DARWIN 1 și 2, de la pacienții cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg.

Frecvențele raportate în studiul SELECTION la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg au fost în general în concordanță cu frecvențele raportate în studiile privind poliartrita reumatoidă.

Modificări în valorile analizelor de laborator

În timpul tratamentului cu filgotinib, a apărut o creștere a valorilor creatininei serice. În săptămâna 24 a studiilor de fază 3 (FINCH 1, 2 și 3), creșterea medie (AS) a creatininei serice față de valoarea de la momentul inițial a fost de 0,07 (0,12) și de 0,04 (0,11) mg/dl pentru filgotinib 200 mg și, respectiv, 100 mg. Valorile medii ale creatininei s-au menținut în intervalul normal.

Tratamentul cu filgotinib a fost asociat cu creșteri dependente de doză ale colesterolului total și concentrațiilor HDL, în timp ce concentrațiile LDL au crescut ușor. Rapoartele LDL/HDL s-au menținut, în general, neschimbate. Modificările valorilor lipidelor s-au observat în primele 12 săptămâni de tratament cu filgotinib și s-au menținut stabile ulterior.

Fosfat seric

Pe durata tratamentului cu filgotinib au apărut scăderi, în general ușoare, tranzitorii sau intermitente și dependente de doză ale nivelurilor fosfatului seric și care s-au rezolvat fără întreruperea tratamentului.

În săptămâna 24 a studiilor de fază 3 (FINCH 1, 2 și 3), au fost raportate valori ale fosfatului seric mai mici de 2,2 mg/dl (limita inferioară a normalului) la 5,3% și 3,8% dintre subiecții cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg și, respectiv, 100 mg; nu au fost raportate valori mai mici de 1,0 mg/dl.

În studiile de fază 3 controlate cu placebo cu terapie de fond cu MARMB (FINCH 1 și FINCH 2) pe parcursul a 12 săptămâni, au fost raportate niveluri ale fosfatului seric mai mici de 2,2 mg/dl la 1,6%, 3,1% și 2,4% în grupurile cu placebo, filgotinib 200 mg și, respectiv, filgotinib 100 mg.

În studiile controlate cu placebo cu terapie de fond cu MARMB (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 și

DARWIN 2), frecvența infecțiilor pe parcursul celor 12 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg a fost de 18,1%, comparativ cu 13,3% în grupul cu placebo. În studiul controlat cu MTX, FINCH 3, frecvența infecțiilor pe parcursul celor 24 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg în monoterapie și în grupul cu filgotinib 200 mg plus MTX a fost de 25,2% și, respectiv, 23,1%, comparativ cu 24,5% în grupul cu MTX. Rata globală a incidenței ajustată în funcție de expunere (RIAE) pentru infecții, în grupul cu filgotinib 200 mg, în cadrul tuturor celor șapte studii clinice de fază 2 și 3 (2267 pacienți), a fost de 26,5 la 100 pacienți-ani de expunere (PAE).

În studiile controlate cu placebo cu terapie de fond cu MARMB, frecvența infecțiilor grave pe parcursul celor 12 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg a fost de 1,0%, comparativ cu 0,6% în grupul cu placebo. În studiul controlat cu MTX, FINCH 3, frecvența infecțiilor grave pe parcursul celor 24 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg în monoterapie și în grupul cu filgotinib 200 mg plus MTX a fost de 1,4% și, respectiv, 1,0%, comparativ cu 1,0% în grupul cu MTX. RIAE globală pentru infecții grave, în grupul cu filgotinib 200 mg, în cadrul tuturor celor șapte studii clinice de fază 2 și 3 (2267 pacienți), a fost de 1,7 la 100 PAE. Cea mai frecventă infecție gravă a fost pneumonia. RIAE pentru infecții grave s-a menținut stabilă în cazul expunerii pe termen lung.

În studiile clinice privind poliartrita reumatoidă a existat o incidență mai mare a infecțiilor grave la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste.

În studiile controlate cu placebo cu terapie de fond cu MARMB, frecvențele reacțiilor adverse la medicament (RAM) infecțioase pe parcursul celor 12 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg, comparativ cu placebo, au fost: ITRS (3,3% față de 1,8%), ITU (1,7% față de 0,9%), pneumonie (0,6% față de 0,4%) și herpes zoster (0,1% față de 0,3%). Majoritatea evenimentelor de herpes zoster s-au manifestat la nivelul unui singur dermatom și nu au fost grave. RIAE total pentru herpes zoster în toate cele șapte studii clinice de fază 2 și 3 (2 267 și 1 647 pacienți în total pentru 200 mg și, respectiv, 100 mg) a fost de 1,6 și 1,1 la 100 PAE în grupul cu 200 mg și, respectiv, grupul cu 100 mg.

Tipurile de infecții grave din studiile clinice pentru colita ulcerativă au fost în general similare cu cele raportate în studiile clinice privind poliartrita reumatoidă cu grupuri de tratament supuse monoterapiei cu filgotinib.

În cadrul celor două studii de inducție controlate cu placebo, frecvența infecțiilor grave a fost de 0,6% în grupul cu filgotinib 200 mg, 1,1% în grupul cu filgotinib 100 mg și 1,1% în grupul cu placebo. În studiul de întreținere controlat cu placebo, frecvența infecțiilor grave în grupul cu filgotinib 200 mg a fost de 1%, comparativ cu 0% în grupul respectiv cu placebo. În studiul de întreținere, în grupul cu filgotinib 100 mg, frecvența infecțiilor grave a fost de 1,7%, comparativ cu 2,2% în grupul respectiv cu placebo.

Infecții oportuniste (excluzând TBC)

În studiile controlate cu placebo privind poliartrita reumatoidă cu terapie de fond cu MARMB nu au apărut infecții oportuniste pe parcursul celor 12 săptămâni în grupul cu filgotinib 200 mg sau în grupul cu placebo. În studiul controlat cu MTX, FINCH 3, frecvența infecțiilor oportuniste pe parcursul celor 24 săptămâni a fost de 0, 0,2% și 0 în grupul cu filgotinib 200 mg în monoterapie, în grupul cu filgotinib 200 mg plus MTX și, respectiv, în grupul cu MTX. RIAE globală pentru infecții oportuniste, în grupul cu filgotinib 200 mg, în cadrul tuturor celor șapte studii clinice de fază 2 și 3 (2 267 pacienți) pentru poliartrita reumatoidă, a fost de 0,1 la 100 PAE.

Greața a fost, în general, trecătoare și s-a raportat în primele 24 de săptămâni de tratament cu filgotinib.

Creatinfosfokinază

Creșterile dependente de doză ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK) au apărut în primele 12 săptămâni de tratament cu filgotinib și s-au menținut stabile ulterior. În săptămâna 24 a studiilor de fază 3 (FINCH 1, 2 și 3), creșterea medie (AS) a CPK față de valoarea de la momentul inițial a fost de -16 (449), de 61 (260) și de 33 (80) U/l pentru placebo, filgotinib 200 mg și, respectiv, 100 mg.

În cadrul studiilor de fază 3 controlate cu placebo cu terapie de fond cu MARMB (FINCH 1 și

FINCH 2) până la 12 săptămâni, creșteri ale valorilor CPK > 5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost raportate la 0,5%, 0,3% și 0,3% din pacienții din grupul cu placebo, cu filgotinib 200 mg și, respectiv, cu filgotinib 100 mg. Majoritatea creșterilor > 5 x LSVN nu au necesitat încetarea tratamentului.

Experiența din studiile de extensie pe termen lung

În cadrul studiului de extensie pe termen lung DARWIN 3, pacienții înrolați din DARWIN 1 (N=497) au primit filgotinib o dată pe zi pentru o durată mediană de 5,3 ani și pacienții înrolați din DARWIN 2 (N=242) au primit filgotinib o dată pe zi pentru o durată mediană de 5,6 ani. În cadrul studiului de extensie pe termen lung FINCH 4, 1 530 pacienți au primit filgotinib 200 mg o dată pe zi și 99 pacienți au primit filgotinib 100 mg o dată pe zi, pentru o durată mediană de 1,5 ani. Profilul de siguranță al filgotinibului a fost similar cu cel observat în studiile de fază 2 și 3.

În studiul de extensie pe termen lung (SELECTION LTE) la pacienții care au participat la studiul

SELECTION, pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg (N = 871), filgotinib 100 mg (N = 157) sau placebo (N = 133) pe durate mediane de 55, 36 și, respectiv, 32 de săptămâni. Profilul de siguranță al filgotinib a fost similar cu cel din studiile de inducție și întreținere SELECTION.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Filgotinibul a fost administrat în cadrul studiilor clinice urmând o schemă de administrare cu doză unică și o dată pe zi până la 450 mg, fără toxicitate care să limiteze doza. Evenimentele adverse au fost comparabile cu cele observate la doze mai scăzute și nu s-au identificat toxicități specifice. Datele farmacocinetice după administrarea unei doze unice de filgotinib 100 mg la subiecți sănătoși indică faptul că aproximativ 50% din doza administrată se elimină în decurs de 24 de ore de la administrarea dozei și 90% din doză se elimină în decurs de 72 de ore. În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru depistarea semnelor și simptomelor de reacții adverse. Tratamentul supradozajului cu filgotinib constă din măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și observarea stării clinice a pacientului. Nu se cunoaște dacă filgotinibul poate fi eliminat prin dializă.

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai kinazelor Janus (JAK), codul ATC:

L04AF04

Filgotinibul este un inhibitor concurent cu adenozintrifosfatul (ATP) și reversibil al familiei JAK. JAK sunt enzime intracelulare care transmit semnale provenite din interacțiunile citokinelor sau receptorilor factorului de creștere pe membrana celulară. JAK1 este important în medierea semnalelor citokinelor inflamatorii, în timp ce JAK2 este important în medierea mielopoiezei și eritropoiezei, iar semnalele

JAK3 joacă un rol esențial în homeostaza imunologică și a limfopoiezei. Pe parcursul căii de semnalizare, JAK fosforilează și activează traductorii de semnal și activatorii de transcripție (STAT), care modulează activitatea intracelulară, inclusiv expresia genică. Filgotinibul modulează aceste căi de semnalizare, împiedicând fosforilarea și activarea STAT. În analizele biochimice, filgotinibul a inhibat preferențial activitatea JAK1 și au arătat o selectivitate de > 5 ori mai mare a filgotinibului pentru

JAK1, față de JAK2, JAK3 și TYK2. În analizele celulare umane filgotinibul a inhibat preferențial semnalizarea mediată de JAK1/JAK3 în aval de receptorii heterodimerici ai citokinelor pentru interleukinele (IL)-2, IL-4 și IL-15, IL-6 mediat de JAK1/2 și interferonii de tip I mediate de

JAK1/TYK2, cu selectivitate funcțională față de receptorii citokinelor care semnalizează prin intermediul perechilor de JAK2 sau JAK2/TYK2. În analizele in vitro, GS-829845, principalul metabolit al filgotinibului a fost de aproximativ 10 ori mai puțin activ decât filgotinibul, manifestând totodată o activitate inhibitorie preferențială similară pentru JAK1. Într-un model in vivo la șobolan, efectul farmacodinamic general a fost determinat predominant de metabolit.

Inhibarea fosforilării STAT1 indusă de IL-6

Administrarea de filgotinib a determinat o inhibare dependentă de doză a fosforilării STAT1 indusă de

IL-6 în sângele integral de la subiecți sănătoși. Administrarea de filgotinib nu a afectat fosforilarea

STAT5 indusă de GM-CSF asociat cu JAK2.

În cadrul FINCH 1, 2 și 3, mediana și intervalele intercuartilice pentru valorile serice ale IgG, IgM și

IgA s-au menținut, în mare parte, în intervalele de referință normale pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament cu filgotinib la pacienții cu poliartrită reumatoidă și pe parcursul a până la 58 de săptămâni de tratament la pacienții cu colită ulcerativă.

În studiile FINCH 1, 2 și 3, la pacienții cu poliartrită reumatoidă tratamentul cu filgotinib a fost asociat cu o creștere redusă și tranzitorie a valorii medii a NAL, care s-a menținut în intervalele de referință normale și a revenit treptat la sau aproape de valorile de la momentul inițial în condiții de continuare a tratamentului până în săptămâna 12. În cadrul FINCH 1, 2 și 3, valorile mediane ale hemoglobinei s-au menținut stabile, în intervalul normal, pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament cu filgotinib. O ușoară scădere a valorilor mediane ale trombocitelor a apărut în primele 4 săptămâni de tratament cu filgotinib și s-au menținut stabile ulterior, pe parcursul celor 24 de săptămâni. Valorile mediane ale trombocitelor s-au menținut în intervalul normal.

În studiul SELECTION, la pacienții cu colită ulcerativă, valorile mediane ale hemoglobinei s-au menținut stabile pe parcursul celor 58 de săptămâni de tratament cu filgotinib.

Proteina C reactivă

Scăderile valorilor serice ale proteinei C reactive (PCR) s-au observat încă din primele 2 săptămâni de la începerea tratamentului cu filgotinib și s-au menținut pe parcursul celor 24 săptămâni de tratament la pacienții cu poliartrită reumatoidă și pe parcursul a până la 58 de săptămâni de tratament la pacienții cu colită ulcerativă.

Eficacitatea și siguranța filgotinibului administrat o dată pe zi au fost evaluate în cadrul a trei studii de fază 3 (FINCH 1, 2 și 3). Acestea au fost studii multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, la pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, diagnosticată conform criteriilor din 2010 ale Colegiului American de Reumatologie (American College of Rheumatology, ACR)/Ligii

Europene împotriva Reumatismului (European League Against Rheumatism, EULAR).

FINCH 1 a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni la 1 755 de pacienți cu poliartrită reumatoidă care au avut un răspuns inadecvat la MTX. Pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi, filgotinib 100 mg o dată pe zi, adalimumab o dată la 2 săptămâni sau placebo, acestea fiind adăugate la terapia de fond stabilă cu MTX. În săptămâna 24, pacienții cărora li se administra placebo au fost randomizați din nou la filgotinib 100 mg sau 200 mg o dată pe zi, până în săptămâna 52. Criteriul principal final de evaluare a fost proporția de pacienți care au obținut un răspuns ACR20 în săptămâna 12.

FINCH 2 a fost un studiu cu durata de 24 de săptămâni la 448 pacienți cu poliartrită reumatoidă care au avut un răspuns inadecvat la MARMB biologice (MARMB-B). Pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi, filgotinib 100 mg o dată pe zi sau placebo, acestea fiind adăugate la terapia de fond stabilă continuă cu doza de MARMB convenționale sintetice (MARMB-CS: MTX, hidroxiclorochină, sulfasalazină sau leflunomidă). Criteriul principal final de evaluare a fost proporția de pacienți care au obținut un răspuns ACR20 în săptămâna 12.

FINCH 3 a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni la 49 pacienți cu poliartrită reumatoidă care nu au fost expuși anterior la tratamentul cu MTX. Pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi plus MTX o dată pe săptămână, filgotinib 100 mg o dată pe zi plus MTX o dată pe săptămână, filgotinib 200 mg (în monoterapie) o dată pe zi sau MTX (în monoterapie) o dată pe săptămână. Criteriul principal final de evaluare a fost proporția de pacienți care au obținut un răspuns

ACR20 în săptămâna 24.

Au fost observate rate de răspuns mai mari comparativ cu placebo sau MTX în săptămâna 2 pentru

ACR20, iar răspunsurile s-au menținut până în săptămâna 52.

Tratamentul cu filgotinib 200 mg a determinat îmbunătățiri în ceea ce privește toate componentele

ACR individuale, inclusiv numărul de articulații sensibile și umflate, evaluările globale efectuate de pacient și de medic, scorul la Indexul de dizabilitate al chestionarului pentru evaluarea sănătății (HAQ-DI), evaluarea durerii și PCR cu sensibilitate înaltă, comparativ cu placebo sau MTX. În două dintre studiile de fază 3 (FINCH 1 și FINCH 2), au fost efectuate comparații (față de placebo) în plus de cele față de MTX sau MARMB-CS (vezi mai sus).

Activitatea scăzută a bolii și remisiunea

În cadrul studiilor de fază 3, o proporție semnificativ mai mare de pacienți tratați cu filgotinib 200 mg plus MTX sau alte MARMB-CS au obținut o activitate scăzută a bolii și/sau remisiunea (DAS28-CRP ≤ 3,2 și DAS28-CRP < 2,6) în săptămânile 12 și 24, comparativ cu placebo sau MTX.

În cadrul FINCH 1, filgotinib 200 mg a fost non-inferior adalimumabului în săptămâna 12 în ceea ce privește DAS28-CRP ≤ 3,2 (Tabelul 3).

Tabelul 3: Răspuns clinic în săptămânile 12, 24 și 52 în cadrul FINCH 1, 2 și 3 FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3

MTX-RI MARMB-B-RI Neexpuși anterior la MTX

FIL FIL AD PBO FIL FIL PB

Tratamen FIL FIL FIL 200 mg 100 mg A 200 mg 100 mg O t 200 mg 100 mg 200 mg MT

X + MTX + MARMB-CS + MTX + MTX mono

N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416

Săptămâna

ACR20 (procentajul de pacienți) 12 77***¶ 70*** 71 50 66*** 58*** 31 77††† 72†† 71†† 59 24 78††† 78††† 74 59 69††† 55††† 34 81*** 80* 78 71 52 78 76 74 − − − − 75††† 73†† 75††† 62

ACR50 (procentajul de pacienți) 12 47†††¶¶¶ 36††† 35 20 43††† 32††† 15 53††† 44††† 46††† 28 24 58††† 53††† 52 33 46††† 35†† 19 62††† 57†† 58†† 46 52 62 59 59 − − − − 62††† 59†† 61††† 48

ACR70 (procentajul de pacienți) 12 26†††¶¶¶ 19††† 14 7 22††† 14† 7 33††† 27††† 29††† 13 24 36†††¶ 30††† 30 15 32††† 20†† 8 44††† 40††† 40††† 26 52 44 38 39 − − − − 48††† 40†† 45††† 30

DAS28-CRP ≤ 3,2 (procentajul de pacienți) 12 50***### 39*** 43 23 41*** 37*** 16 56††† 50††† 48††† 29 24 61†††§§§¶¶ 53†††§§§ 50 34 48††† 38††† 21 69††† 63††† 60††† 46 52 66¶ 59 59 − − − − 69††† 60†† 66††† 48

DAS28-CRP < 2,6 (procentajul de pacienți) 34†††§§§¶¶12 24†††§§ 24 9 22††† 25†††¶ 8 40††† 32††† 30††† 17

***§§§¶¶24 48 35***§§§¶ 36 16 31††† 26†† 12 54*** 43*** 42††† 29 52 54¶ 43 46 − − − − 53††† 43†† 46††† 31

CDAI, modificarea față de momentul inițial (medie) 12 −26,0††† −23,3†† - -20,3 −26,2††† −23,8†† - −27,8†† −26,1†† −27,5††† 23,5 † 17,3 † † † -22,7 −28,6††24 −30,6††† - - −31,3†† −30,0††††† †† −31,3††† 28,4 -26,3 -30,9 −27,8 25,4 † † † -28,2 52 -32,9 -30,9 - ††− − − − −33,8 −31,9† −33,6††31,6 † † -31,2

ADA: adalimumab; MARMB-B: MARMB biologic; MARMB-CS: MARMB convențional sintetic; MARMB: medicament antireumatic modificator de boală; FIL: filgotinib; RI: cu răspuns inadecvat; mono: monoterapie; MTX: metotrexat; PBO: placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX în cazul FINCH 3) (diferență semnificativă din punct de vedere statistic cu ajustarea multiplicității). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX în cazul FINCH 3) (valoarea p nominală). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 față de adalimumab în cazul FINCH 1 (test de non-inferioritate, diferență semnificativă din punct de vedere statistic cu ajustarea multiplicității) (analizat numai pentru comparațiile pe perechi

DAS28-CRP ≤ 3,2 și < 2,6).

§ p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 față de adalimumab în cazul FINCH 1 (test de non-inferioritate, valoarea p nominală) (analizat numai pentru comparațiile pe perechi DAS28-CRP ≤ 3,2 și < 2,6).

¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 față de adalimumab în cazul FINCH 1 (test de superioritate, valoarea p nominală) (analizat numai pentru ACR20/50/70 și comparațiile pe perechi DAS28-CRP ≤ 3,2 și < 2,6).

Notă: Comparațiile au fost efectuate în plus față de terapia de fond stabilă cu MTX (FINCH 1) sau MARMB-CS (FINCH 2).

Inhibarea progresiei deteriorării structurale a articulației a fost evaluată folosind scorul Sharp total modificat (mTSS) și componentele sale, scorul de eroziune și scorul îngustării spațiului articular, în săptămânile 24 și 52 în cadrul FINCH 1 și FINCH 3.

La pacienții care au avut un răspuns inadecvat la MTX, tratamentul cu filgotinib plus MTX a determinat o inhibare semnificativă din punct de vedere statistic a progresiei deteriorării structurale a articulației, comparativ cu placebo plus MTX, în săptămâna 24 (Tabelul 4). Analizele scorurilor de eroziune și de îngustare a spațiului articular au fost concordante cu scorurile globale.

Tabelul 4: Răspunsul radiografic în săptămânile 24 și 52 în cadrul FINCH 1 și 3 FINCH 1 FINCH 3

MTX-RI Neexpuși anterior la MTX

FIL FIL ADA PBO FIL FIL FIL

Tratament 200 mg 100 mg 200 mg + 100 mg + 200 mg MTX + MTX MTX MTX mono

N 475 480 325 475 416 207 210 416

Săptămâna

Scorul Sharp total modificat (mTSS), modificarea medie (DS) față de momentul inițial 24 0,13 0,17 0,16 0,37 0,2,22 −0,04 0,51 (0,94)*** (0,91)*** (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71)†† (2,89) 52 0,2,50 0,58 0,3,23 0,33 0,81 (1,43) (2,10) (3,62) − (1,81)††† (1,11)†† (1,90)†† (3,09)

Proporția de pacienți fără progresie radiograficăa 24 88%** 86% 86% 81% 81%† 77% 83%† 72% 52 88% 81% 82% − 81%†† 76% 77% 71%

ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; RI: cu răspuns inadecvat; mono: monoterapie; MTX: metotrexat; PBO: placebo. a Absența progresiei definită drept modificare mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (diferență semnificativă din punct de vedere statistic cu ajustarea multiplicității). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX în cazul FINCH 3) (valoarea p nominală).

Răspunsul la nivelul funcționării fizice și rezultatele legate de sănătate

Tratamentul cu filgotinib 200 mg a determinat o îmbunătățire semnificativă a funcționării fizice, așa cum a fost măsurată față de momentul inițial în ceea ce privește HAQ-DI (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5: Modificarea medie față de momentul inițial a HAQ-DI în săptămâna 12, 24 și 52 în cadrul FINCH 1, 2 și 3

Modificarea medie față de momentul inițial FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3

MTX-RI MARMB-B-RI Neexpuși anterior la MTX

FIL FIL FIL FIL FIL FIL FIL

Tratament 200 mg 100 mg ADA PBO 200 mg 100 mg PBO 200 mg 100 mg 200 mg MTX + MTX + MARMB-CS + MTX + MTX mono

N 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416

Săptămâna

Indexul de dizabilitate al chestionarului pentru evaluarea sănătății (HAQ-DI)

Scor la momentul 1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60 inițial 12 -0,69*** -0,56*** -0,61 -0,42 -0,55*** -0,48*** -0,23 -0,85††† -0,77††† -0,76††† -0,61 24 -0,82††† -0,75††† -0,78 -0,62 -0,75††† -0,60†† -0,42 -0,94*** -0,90** -0,89† -0,79 52 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00††† -0,97 -0,95† -0,88

ADA: adalimumab; MARMB-B: MARMB biologic; MARMB-CS: MARMB convențional sintetic; MARMB: medicament antireumatic modificator de boală; FIL: filgotinib; RI: cu răspuns inadecvat; mono: monoterapie; MTX: metotrexat; PBO: placebo.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 față de placebo (diferență semnificativă din punct de vedere statistic cu ajustarea multiplicității). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 față de placebo (față de MTX în cazul FINCH 3) (valoarea p nominală).

Rezultatele legate de sănătate au fost evaluate folosind Sondajul privind sănătatea, în formă prescurtată (SF-36). Pacienții tratați cu filgotinib 200 mg plus MTX sau alte MARMB-CS au manifestat o îmbunătățire numerică mai mare față de momentul inițial în ceea ce privește scorul rezumativ al componentelor fizice ale scalei SF-36, precum și scorul Evaluării funcționale a bolilor cronice - Fatigabilitate (FACIT-Fatigabilitate) în săptămânile 12 și 24, comparativ cu placebo plus

MTX/MARMB-CS sau MTX.

Eficacitatea pe termen lung

DARWIN 3 a fost un studiu de extensie pe termen lung, în regim deschis, pe pacienți care au participat la unul dintre studiile inițiale DARWIN 1 sau DARWIN 2 (filgotinib versus placebo, cu sau fără MTX) și care, în opinia investigatorului, ar fi avut în continuare beneficii în urma tratamentului cu filgotinib. În total au fost incluși 739 de pacienți. Durata medie a urmăririi a fost de 5,4 ani și de maximum 8 ani. Utilizarea concomitentă de MTX în orice moment din timpul DARWIN 3 a fost raportată pentru 70% dintre subiecți.

În săptămâna 396, ratele de răspuns ACR20/50/70 au fost de 87,3%/65,4%/47,8% în rândul pacienților care au rămas pe filgotinib cu sau fără MTX (N=228/739). DAS28 (CRP) ≤3,2 activitate scăzută a bolii și DAS28 (CRP) <2,6 rate de remisie clinică au fost de 75,5% și 62,8% în săptămâna 396 în rândul pacienților care au rămas pe filgotinib cu sau fără MTX (N=196/739)

Eficacitatea și siguranța administrării de filgotinib o dată pe zi au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, combinat de fază 2b/3 (SELECTION) la pacienții cu colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo Clinic 6-12; subscor endoscopic ≥ 2; subscor de sângerare rectală ≥ 1; subscor de frecvență a scaunului ≥ 1; și subscor de evaluare globală al medicului ≥ 2). SELECTION a inclus două studii de inducție (UC-1 și UC-2) urmate de un studiu de întreținere (UC-3), cu o durată totală de 58 de săptămâni de terapie. Pacienților li s-a permis să utilizeze doze stabile de terapii concomitente pentru colita ulcerativă, inclusiv aminosalicilați orali, corticosteroizi orali (doză echivalentă la prednison până la 30 mg/zi) și imunomodulatori (azatioprină, 6-MP sau metotrexat).

UC-1 a fost un studiu de inducție cu durata de 11 săptămâni la 659 de pacienți cu colită ulcerativă, naivi la terapia biologică și care au avut un răspuns neadecvat, au prezentat pierdere a răspunsului sau intoleranță la corticosteroizi sau imunomodulatori. Pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi (N = 245), filgotinib 100 mg o dată pe zi (N = 277) sau placebo (N = 137). La momentul inițial, 56% dintre pacienți aveau un subscor endoscopic de 3; 24% au primit doar corticosteroizi orali, 23% doar imunomodulatori, 7% corticosteroizi și imunomodulatori și 47% nu au primit nici corticosteroizi, nici imunomodulatori.

UC-2 a fost un studiu de inducție cu durata de 11 săptămâni la 689 de pacienți cu colită ulcerativă cu experiență biologică și care au avut un răspuns neadecvat, au prezentat pierdere a răspunsului sau intoleranță la un blocant al factorului de necroză tumorală (tumour necrosis factor, TNF) sau la vedolizumab. Pacienților li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi (N = 262), filgotinib 100 mg o dată pe zi (N = 285) sau placebo (N = 142). La momentul inițial, 78% dintre pacienți prezentau un subscor endoscopic de 3; la 85% eșuase cel puțin 1 blocant TNF anterior, la 52% eșuase tratamentul cu vedolizumab și la 43% eșuaseră cel puțin 1 blocant TNF și vedolizumab; 36% au primit doar corticosteroizi orali, 13% doar imunomodulatori, 10% corticosteroizi și imunomodulatori și 41% nu au primit nici corticosteroizi, nici imunomodulatori.

Criteriul principal final de evaluare pentru UC-1 și UC-2 a fost proporția pacienților care au atins remisiunea clinică în săptămâna 10. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor endoscopic SMC de 0 sau 1 (subscor endoscopic 0 definit ca normal sau afecțiune inactivă și subscor 1 definit ca prezență a eritemului, model vascular redus și absența friabilității), subscor de sângerare rectală de 0 (fără sângerare rectală) și o scădere cu cel puțin un punct a subscorului frecvenței scaunului de la momentul inițial pentru a atinge 0 sau 1. Criteriile secundare cheie de eficacitate au inclus remisiunea

SMC, remisiunea endoscopică și remisiunea histologică în săptămâna 10.

UC-3 a fost un studiu de întreținere de 47 de săptămâni la 558 de pacienți cu colită ulcerativă care au obținut răspuns clinic sau remisiune în săptămâna 10 de la administrarea de filgotinib în UC-1 (N = 320) sau UC-2 (N = 238). Răspunsul clinic a fost definit ca o scădere a SMC de ≥ 3 puncte și o scădere de ≥ 30% față de valoarea inițială, cu o scădere însoțitoare a subscorului de sângerare rectală de ≥ 1 punct sau o scădere absolută a subscorului de sângerare rectală de 0 sau 1. Pacienții au fost randomizați din nou în săptămâna 11 pentru primirea dozei de inducție de filgotinib sau placebo până în săptămâna 58. La fel ca în studiile UC-1 și UC-2, pacienților li s-a permis să utilizeze doze stabile de aminosalicilați orali sau imunomodulatori; cu toate acestea, s-a impus reducerea corticosteroizilor la trei săptămâni după intrarea în acest studiu. Criteriul principal final de evaluare a fost proporția pacienților care au atins remisiunea clinică în săptămâna 58. Criteriile secundare cheie de eficacitate au fost remisiunea SMC, remisiunea clinică susținută, remisiunea clinică fără corticosteroizi la 6 luni, remisiunea endoscopică și remisiunea histologică în săptămâna 58.

În studiile UC-1 și UC-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg au obținut remisiunea clinică în săptămâna 10 comparativ cu placebo (Tabelul 6).

O proporție semnificativ mai mare de pacienți naivi biologic (UC-1) cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg au atins remisiunea SMC, remisiunea endoscopică și remisiunea histologică în săptămâna 10 comparativ cu placebo (Tabelul 6).

Eficacitatea în grupul cu filgotinib 100 mg în comparație cu placebo nu a fost semnificativă statistic în săptămâna 10, nici în studiul UC-1, nici în studiul UC-2.

Tabelul 6: Proporția pacienților care îndeplinesc criteriile de eficacitate în săptămâna 10 în studiile de inducție UC-1 și UC-2

UC-1 UC-2

Naivi biologic Cu experiență biologică a

N = 659 N = 689

Criteriu principal FIL Diferența de FIL Diferența de final de evaluare 200 mg Placebo tratament și 200 mg Placebo tratament și n (%) N = 245 N = 137 95% IÎ N = 262 N = 142 95% IÎ

Remisiune 64 20,8% 7,2% clinică b (26,1%) (15,3%) (2,1%, 19,5%) 30 6 p = 0,0157 (11,5%) (4,2%) (1,6%, 12,8%) p = 0,0103

Eșec și la TNF și 8/120 1/64 la vedolizumab c - - - (6,7%) (1,6%) - 60 17 12,1%

Remisiune SMC d (24,5%) (12,4%) (3,8%, 20,4%) 25 6 5,3% p = 0,0053 (9,5%) (4,2%) (−0,1%, 10,7%)

Remisiune 30 5 8,6% endoscopică e (12,2%) (3,6%) (2,9%, 14,3%) 9 3 1,3% p = 0,0047 (3,4%) (2,1%) (−2,5%, 5,1%)

Remisiune 86 22 19,0% histologică f (35,1%) (16,1%) (9,9%, 28,2%) 52 12 11,4% p < 0,0001 (19,8%) (8,5%) (4,2%, 18,6%)

IÎ: interval de încredere; FIL: filgotinib; SMC: Scorul Mayo Clinic. a Cu experiență biologică = pacienți care au prezentat anterior un răspuns neadecvat, pierderea răspunsului sau intoleranță la un blocant TNF sau vedolizumab. b Criteriu principal final de evaluare. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor endoscopic SMC de 0 sau 1 (subscor endoscopic 0 definit ca normal sau afecțiune inactivă și subscor de 1 definit ca prezență a eritemului, model vascular redus și absența friabilității), subscor de sângerare rectală 0 (fără sângerare rectală) și o scădere de cel puțin un punct în subscorul frecvenței scaunului de la valoarea inițială pentru a atinge 0 sau 1.

c Analiza subgrupului pe baza pacienților cu eșec anterior al tratamentului cu un blocant TNF, cât și cu vedolizumab. d Remisiunea SMC a fost definită ca SMC ≤ 2 fără niciun subscor individual > 1. e Remisiunea endoscopică a fost definită ca un subscor endoscopic SMC de 0. f Remisiunea histologică a fost evaluată folosind scorurile histologice Geboes și definită ca gradul 0 de ≤ 0,3, gradul 1 de ≤ 1,1, gradul 2a de ≤ 2A,3, gradul 2b de 2B,0, gradul 3 de 3,0, gradul 4 de 4,0 și gradul 5 de 5,0.

Proporția pacienților din studiile UC-1 și UC-2 care au obținut un răspuns clinic a fost de 66,5% și respectiv 53,1% pentru pacienții cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg, comparativ cu 46,7% și, respectiv, 17,6% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo în săptămâna 10.

În studiul de întreținere (UC-3), o proporție semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg sau filgotinib 100 mg au atins remisiunea clinică în săptămâna 58 în comparație cu placebo. Proporția pacienților care au atins remisiunea clinică este prezentată în Tabelul 7. O proporție semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg au atins remisiunea SMC, remisiunea clinică susținută, remisiunea clinică fără corticosteroizi la 6 luni, remisiunea endoscopică și remisiunea histologică în săptămâna 58, comparativ cu placebo.

Rezultatele secundare cheie de eficacitate pentru tratamentul cu filgotinib 100 mg comparativ cu placebo nu au fost semnificative statistic în săptămâna 58.

Tabelul 7: Proporția pacienților care îndeplinesc criteriile de eficacitate în săptămâna 58 în studiul de întreținere UC-3

Criteriu principal final de Inducție FIL 200 mg evaluare FIL 200 mg Placebo Diferența de n (%) N = 199 N = 98 tratament și 95% IÎ 26,0%

Remisiune clinică a b 74 11 (37,2%) (11,2%) (16,0%, 35,9%) p < 0,0001

Naivi la tratament 52/107 9/54 (48,6%) (16,7%) -

Cu experiență biologică 22/92 2/44 (23,9%) (4,5%) - 25,5%

Remisiune SMC c 69 9 (34,7%) (9,2%) (16,0%, 35,0%) p < 0,0001 13,0%

Remisiune clinică susținută d b 36 5 (18,1%) (5,1%) (5,3%, 20,6%) p = 0,0024

Naivi la tratament 25/107 4/54 (23,4%) (7,4%) -

Cu experiență biologică 11/92 1/44 (12,0%) (2,3%) -

Remisiune clinică fără 25/92 3/47 20,8% corticosteroizi la 6 luni e b (27,2%) (6,4%) (7,7%, 33,9%) p = 0,0055

Naivi la tratament 18/43 2/22 (41,9%) (9,1%) -

Cu experiență biologică 7/49 1/25 (14,3%) (4,0%) - 9,5%

Remisiune endoscopică f 31 6 (15,6%) (6,1%) (1,8%, 17,1%) p = 0,0157

Remisiune histologică g 76 13 24,9% (38,2%) (13,3%) (14,6%, 35,2%) p < 0,0001

IÎ: interval de încredere; FIL: filgotinib; SMC: Scorul Mayo Clinic a Criteriu principal final de evaluare. Remisiunea clinică a fost definită ca un scor endoscopic SMC de 0 sau 1 (subscor endoscopic 0 definit ca normal sau afecțiune inactivă și subscor de 1 definit ca prezență a eritemului, model vascular redus și absența friabilității), subscor de sângerare rectală 0 (fără sângerare rectală) și o scădere de cel puțin un punct în subscorul frecvenței scaunului de la valoarea inițială pentru a atinge 0 sau 1.

b Analiza subgrupului pe baza participării pacienților la UC-1 (naiv la tratament) sau UC-2 (cu experiență biologică; blocant TNF și/sau vedolizumab).

c Remisiunea SMC a fost definită ca SMC ≤ 2 fără niciun subscor individual > 1. d Remisiunea clinică susținută a fost definită ca remisiune clinică atât în săptămâna 10, cât și în săptămâna 58. e Remisiunea clinică fără corticosteroizi la 6 luni a fost definită ca remisiune clinică în săptămâna 58 la pacienții cărora li s-au administrat corticosteroizi la momentul inițial al UC-3 și cărora nu li s-au mai administrat corticosteroizi timp de cel puțin 6 luni înainte de săptămâna 58.

f Remisiunea endoscopică a fost definită ca un subscor endoscopic SMC de 0. g Remisiunea histologică a fost evaluată folosind scorurile histologice Geboes și definită ca gradul 0 de ≤ 0,3, gradul 1 de ≤ 1,1, gradul 2a de ≤ 2A,3, gradul 2b de 2B,0, gradul 3 de 3,0, gradul 4 de 4,0 și gradul 5 de 5,0.

Răspunsul endoscopic

Răspunsul endoscopic a fost definit ca un subscor endoscopic de 0 sau 1. Proporția pacienților din studiile clinice UC-1 și UC-2 care au obținut un răspuns endoscopic a fost de 33,9% și respectiv 17,2% pentru pacienții cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg, comparativ cu 20,4% și respectiv 7,7%, pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo, în săptămâna 10. În studiul UC-3, 40,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg versus 15,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo au obținut un răspuns endoscopic în săptămâna 58.

Rezultatele privind calitatea vieții raportată la sănătate (HRQoL)

Pacienții cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg au raportat creșteri (îmbunătățiri) în scorul total și în toate cele patru scoruri pe domenii ale chestionarului de boală inflamatorie intestinală ([IBDQ] simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială) în săptămâna 10 în studiile UC-1 și UC-2 și la săptămâna 58 în studiul UC-3.

Studiu de extensie pe termen lung

Pacienții care nu au obținut răspuns clinic sau remisiune în săptămâna 10 în studiile UC-1 sau UC-2 au avut opțiunea de a primi filgotinib 200 mg în regim deschis în studiul SELECTION LTE. După 12 săptămâni de tratament suplimentar cu filgotinib 200 mg în studiul SELECTION LTE, proporția pacienților din studiile UC-1 și UC-2 care au atins remisiunea parțială SMC a fost de 17,1% (12/70) și respectiv 16,7% (15/90) și răspunsul parțial SMC a fost atins de 65,7% (46/70) și respectiv 62,2% (56/90). Remisiunea parțială SMC a fost definită ca SMC parțial ≤ 1 și răspunsul parțial SMC a fost definit ca o reducere de ≥ 2 în SMC parțial și o reducere de cel puțin 30% față de scorul inițial de inducție, cu o scădere însoțitoare de ≥ 1 în subscorul de sângerare rectală sau un subscor de sângerare rectală absolută de 0 sau 1.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu filgotinib la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul artritei idiopatice cronice (inclusiv poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artrita psoriazică și artrita idiopatică juvenilă) sau al colitei ulcerative (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea orală, filgotinibul a fost absorbit rapid și concentrația sa plasmatică maximă mediană a fost observată la 2 până la 3 ore post-doză după administrarea mai multor doze; concentrațiile plasmatice maxime mediane ale metabolitului său primar, GS-829845, au fost observate la 5 ore post-doză după administrarea mai multor doze. Expunerile la filgotinib și GS-829845 (ASC) și valoarea Cmax au fost similare la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu poliartrită reumatoidă și colită ulcerativă. Expunerile la filgotinib și GS-829845 (ASC) și valoarea Cmax sunt proporționale cu doza de-a lungul intervalului dozei terapeutice. Concentrațiile filgotinibului la starea de echilibru sunt obținute în 2 - 3 zile, cu o acumulare neglijabilă după administrarea o dată pe zi. Concentrațiile

GS-829845 la starea de echilibru sunt obținute în 4 zile, cu o acumulare de aproximativ 2 ori după administrarea dozei de filgotinib o dată pe zi.

Nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerile atunci când filgotinibul a fost administrat cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi sau cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Filgotinibul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Expunerile la starea de echilibru a filgotinibului și a GS-829845 sunt descrise în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici ai filgotinibului și ai GS-829845 după administrarea pe cale orală de filgotinib 200 mg, cu sau fără alimente, la populația de pacienți Poliartrită reumatoidă a Colită ulcerativă b

Parametru

Medie (CV%) Filgotinib c GS-829845 d Filgotinib GS-829845

Cmax (µg/ml) 2,15 (48,1) 4,43 (29,3) 2,12 (50,3) e 4,02 (30,5) e

ASCtau (µg*oră/ml) 6,77 (43,7) 83,2 (27,3) 6,15 (28,1) f 72,1 (33,9) g

CV: coeficient de variație. a Din analizele farmacocinetice intense în cadrul studiilor FINCH 1, FINCH 2 și FINCH 3la pacienții cu poliartrită reumatoidă la care se administrează filgotinib 200 mg o dată pe zi. b Din analiza farmacocinetică intensă a studiului SELECTION la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat filgotinib 200 mg o dată pe zi. c N = 37 d N = 33 e N = 13 f N = 12 g N = 11

Legarea filgotinibului și a GS-829845 de proteinele plasmatice umane este redusă (55 - 59% și, respectiv, 39 - 44%). Raportul concentrațiilor sanguine și plasmatice de filgotinib a variat între 0,85 și 1,1, indicând că nu există o distribuție preferențială a filgotinibului și GS-829845 în celulele sanguine.

Filgotinibul și GS-829845 sunt substraturi ale transportorului gp-P.

Filgotinibul este metabolizat extensiv, aproximativ 9,4% și 4,5% din doza administrată pe cale orală recuperându-se sub formă de filgotinib nemodificat în urină și, respectiv, materii fecale. Filgotinibul este metabolizat în principal prin intermediul CES2 și, într-o mai mică măsură, prin intermediul CES1.

Atât CES2, cât și CES1 formează GS-829845, un metabolit circulant activ care este de aproximativ 10 ori mai puțin puternic decât compusul principal. Într-un studiu de farmacologie clinică, filgotinibul și GS-829845 au reprezentat majoritatea radioactivității circulante în plasmă (2,9% și, respectiv, 92%).

Nu au fost identificați alți metaboliți majori.

Deoarece atât filgotinib, cât și GS-829845 contribuie la eficacitate, expunerile la acestea au fost combinate într-un singur parametru, ASCef. ASCef reprezintă suma ASC pentru filgotinib și

GS-829845, corectată pentru greutățile moleculare și potențele respective.

Aproximativ 87% din doza administrată s-a eliminat în urină sub formă de filgotinib și metaboliții săi, în timp ce aproximativ 15% din doză s-a eliminat în materii fecale. GS-829845 a reprezentat aproximativ 54% și 8,9% din doza recuperată în urină și, respectiv, materii fecale. Timpii de înjumătățire terminali medii ai filgotinibului și GS-829845 au fost de aproximativ 7 și, respectiv, 19 ore.

Greutate, sex, rasă și vârstă

Greutatea corporală, sexul, rasa și vârsta nu au avut un efect relevant asupra farmacocineticii (ASC) filgotinibului sau a GS-829845.

Nu au existat diferențe clinice relevante în expunerile medii la filgotinib și GS-829845 (ASC și Cmax) între pacienții vârstnici cu vârsta ≥ 65 ani și pacienții adulți cu vârsta < 65 ani.

Farmacocinetica filgotinibului și cea a GS-829845 nu au fost afectate la subiecții cu insuficiență renală ușoară (ClCr între 60 și < 90 ml/minut). Au fost observate creșteri ale expunerilor (ASC) la filgotinib și la GS-829845, precum și ale ASCef combinate (≤ 2 ori), la subiecții cu insuficiență renală moderată (ClCr între 30 și < 60 ml/minut). La subiecții cu insuficiență renală severă (ClCr între 15 și < 30 ml/minut), expunerea la filgotinib (ASC) a crescut de 2,2 ori și expunerea la GS-829845 a crescut semnificativ, de 3,5 ori, determinând o creștere de 3 ori a ASCef. Farmacocinetica filgotinibului nu a fost studiată la subiecți cu boală renală în stadiu terminal (ClCr < 15 ml/minut).

Nu s-au observat modificări relevante din punct de vedere clinic în expunerile (ASC) la filgotinib și la

GS-829845 considerate individual sau în expunerea combinată (ASCef) la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Farmacocinetica filgotinibului nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh).

Efectul filgotinibului asupra altor medicamente

Interacțiunile potențiale între filgotinib și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în

Tabelul 9 de mai jos (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓” și lipsa variației prin '↔”; toate pragurile cu efect nul sunt cuprinse între 70% - 143%, cu excepția indicațiilor contrare).

Tabelul 9: Studii privind interacțiunile efectuate cu filgotinib1

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind domeniile terapeutice/Mecanism medicament. administrarea concomitentă de interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a cu filgotinib

ASC, Cmax

ANTIINFECȚIOASE

Antimicobacteriene

Rifampicină (600 mg o dată pe zi)2 Filgotinib: Nu este necesară ajustarea ASC: ↓ 27% dozei în cazul administrării (Inducere a gp-P) Cmax: ↓ 26% concomitente.

GS-829845:

ASC: ↓ 38%

Cmax: ↓ 19%

ASC 6ef : ↓ 33%

Itraconazol (200 mg în doză unică)3 Filgotinib: Nu este necesară ajustarea ASC: ↑ 45% dozei în cazul administrării (Inhibare a gp-P) Cmax: ↑ 64% concomitente.

GS-829845:

ASC: ↔

Cmax: ↔

ASCef: ↑ 21%

Medicamentul în funcție de Efecte asupra concentrațiilor de Recomandări privind domeniile terapeutice/Mecanism medicament. administrarea concomitentă de interacțiune posibil Modificarea procentuală medie a cu filgotinib

ASC, Cmax

REDUCTORI AI ACIDITĂȚII GASTRICE

Famotidină (40 mg de două ori pe Filgotinib: Nu este necesară ajustarea zi)2 ASC: ↔ dozei în cazul administrării Cmax: ↔ concomitente. (Creștere a pH-ului gastric)

GS-829845:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Omeprazol (40 mg o dată pe zi)2 Filgotinib: Nu este necesară ajustarea ASC: ↔ dozei în cazul administrării (Creștere a pH-ului gastric) Cmax: ↓ 27% concomitente.

GS-829845:

ASC: ↔

Cmax: ↔

INHIBITORI DE HMG-CoA REDUCTAZĂ

Atorvastatină (40 mg în doză Atorvastatină: Nu este necesară ajustarea unică) 4 ASC: ↔ dozei în cazul administrării Cmax: ↓ 18% concomitente.

(Inhibarea CYP3A4/ OATP/BCRP) 2-hidroxi-atorvastatină:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Pravastatină (40 mg în doză unică) Pravastatină: Nu este necesară ajustarea 4 ASC: ↔ dozei în cazul administrării (Inhibarea OATP) Cmax: ↑ 25% concomitente.

Rosuvastatină (10 mg în doză Rosuvastatină: Nu este necesară ajustarea unică) 4 ASC: ↑ 42% dozei în cazul administrării Cmax: ↑ 68% concomitente. (Inhibarea OATP și BCRP)

ANTIDIABETICE ORALE

Metformină (850 mg în doză Metformină: Nu este necesară ajustarea unică)4 ASC: ↔ dozei în cazul administrării Cmax: ↔ concomitente. (Inhibarea OCT2, MATE1 și

MATE-2K)

CONTRACEPTIVE ORALE

Etinilestradiol (0,03 mg în doză Etinilestradiol: Nu este necesară ajustarea unică)/Levonorgestrel (0,15 mg în ASC: ↔ dozei în cazul administrării doză unică)4 Cmax: ↔ concomitente.

Levonorgestrel:

ASC: ↔

Cmax: ↔

SEDATIVE/HIPNOTICE

Midazolam (2 mg în doză unică)4,5 Midazolam: Nu este necesară ajustarea ASC: ↔ dozei în cazul administrării (Inhibarea CYP3A4) Cmax: ↔ concomitente.

1’OH-midazolam:

ASC: ↔

Cmax: ↔

GS-829845: metabolitul primar al filgotinibului. 1 Toate studiile privind interacțiunile au fost efectuate la voluntari sănătoși. 2 Studiu efectuat cu filgotinib 200 mg în doză unică. 3 Studiu efectuat cu filgotinib 100 mg în doză unică. 4 Studiu efectuat cu filgotinib 200 mg o dată pe zi. 5 Limitele de bioechivalență sunt de 80 - 125% pentru midazolam și 1’OH-midazolam. 6 Deoarece atât filgotinib, cât și GS-829845 contribuie la eficacitate, expunerile la acestea au fost combinate într-un singur parametru, ASCef. ASCef reprezintă ASC pentru filgotinib și GS-829845 combinate, ajustate pentru greutățile moleculare și potențele respective.

Potențialul filgotinibului de a influența alte medicamente

Datele in vitro indică faptul că filgotinibul și GS-829845 nu inhibă activitatea următoarelor: CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 și UGT2B7, la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Potențialul filgotinibului de a induce in vivo metabolizarea mediată de receptorul de androstan constitutiv (constitutive androstane receptor, CAR) al CYP2B6 nu este cunoscut. Nu se poate trage nicio concluzie pe baza datelor in vitro privind potențialul filgotinibului de a inhiba sau a induce CYP1A2. Datele in vivo nu au evidențiat inducerea sau inhibarea metabolizării mediate de CYP3A4.

Studiile in vitro au arătat că filgotinibul și GS-829845 nu sunt inhibitori ai gp-P, BCRP, OCT1, BSEP,

OAT1, OAT3 sau OAT4, la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței.

Potențialul carcinogen al filgotinibului a fost evaluat în cadrul unui studiu la șoareci transgenici rasH2, cu durata de 6 luni, și în cadrul unui studiu la șobolan, cu durata de 2 ani. Filgotinibul nu a prezentat efecte carcinogene la șoareci la doze de până la 150 mg/kg/zi, care au determinat expuneri de aproximativ 25 și 12 ori mai mari decât expunerea la om la dozele administrate o dată pe zi de 100 mg și, respectiv, 200 mg. În cadrul studiului la șobolan, cu durata de 2 ani, tratamentul cu filgotinib a determinat o creștere a incidenței și o scădere a latenței tumorilor benigne cu celule Leydig la cea mai mare doză administrată de 45 mg/kg/zi (expuneri de aproximativ 4,2 ori mai mari decât expunerile la om la doza de 200 mg administrată o dată pe zi); relevanța clinică a acestei constatări este scăzută.

Filgotinibul nu a avut efect mutagen sau clastogen în cadrul analizei in vitro de mutație bacteriană inversă, analizei in vitro de aberații cromozomiale și analizei in vivo de micronucleu la șobolan.

Efecte nefavorabile legate de degenerarea/necroza ameloblastelor incisivilor au fost observate la șobolan la expuneri de 21-28 ori mai mari decât expunerea clinică la doza de 200 mg filgotinib cu limitele de expunere în intervalul între 3,5-8 ori valoarea la care nu s-au observat efecte adverse (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL). Relevanța umană a acestor rezultate dentare este considerată redusă deoarece, spre deosebire de pacienții adulți, la șobolan ameloblastele persistă până la vârsta adultă, susținând creșterea continuă a incisivilor pe durata întregii vieți.

S-au observat spermatogeneză deficitară și efecte histopatologice asupra organelor de reproducere masculine (testicule și epididim) în cazul administrării de filgotinib la șobolan și câine. La valorile

NOAEL la câine (cea mai sensibilă specie), marja de expunere este de 2,7 ori mai mare decât cea obținută la om cu doza de 200 mg administrată o dată pe zi. Severitatea efectelor histologice a fost dependentă de doză. Efectele spermatogene și histopatologice au fost numai parțial reversibile la marje de expunere de aproximativ 7 până la 9 ori expunerea obținută la om cu doza de 200 mg administrată o dată pe zi.

Studiile privind dezvoltarea embriofetală, efectuate la șoarece și șobolan, au demonstrat un efect embrioletal și teratogen la expuneri comparabile cu cele obținute la om cu doza de filgotinib 200 mg administrată o dată pe zi. La toate nivelurile de doză de filgotinib au fost observate malformații și/sau variații viscerale și scheletice.

Filgotinibul a fost administrat femelelor gestante de șobolan la doze de 25, 50 și 100 mg/kg/zi. La toate nivelurile de doză s-au observat creșteri legate de doză în ceea ce privește incidența hidrocefaliei interne, dilatației ureterelor și multiplelor anomalii vertebrale. La 100 mg/kg/zi, s-a observat o creștere a numărului de resorbții timpurii și tardive, alături de o scădere a numărului de fetuși viabili. În plus, greutatea corporală fetală a scăzut.

La iepure, filgotinibul a cauzat malformații viscerale în principal la nivelul plămânilor și al sistemului cardiovascular, la un nivel de doză de 60 mg/kg/zi. Filgotinibul a cauzat malformații scheletice care au afectat regiunea coloanei vertebrale la niveluri de doză de 25 și 60 mg/kg/zi, în special la nivelul vertebrelor, coastelor și sternului. La o doză de filgotinib de 10 mg/kg/zi s-a observat și fuzionarea vertebrelor sternului. S-a demonstrat osificarea scheletică întârziată la un nivel de doză de 60 mg/kg/zi.

Nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării pre-/postnatale la șobolan, într-un studiu de dezvoltare pre- și postnatală privind filgotinib și GS-829845. Filgotinibul și GS-829845 au fost depistate la puii de șobolan alăptați după administrarea de filgotinib la femelele de șobolan care alăptau, din ziua gestațională 6 până la 10 zile post-partum, la niveluri de doză de 2, 5 și 15 mg/kg/zi, cel mai probabil ca urmare a prezenței filgotinibului în lapte. La cea mai mare doză testată, expunerea sistemică maternă (ASC) la filgotinib la șobolan a fost de aproximativ 2 ori mai mare decât expunerea la om la doza de 200 mg administrată o dată pe zi; expunerile la puii alăptați au fost de mai puțin de 6% din expunerea maternă în ziua 10 post-partum. Din cauza expunerii scăzute a animalelor, studiul de dezvoltare pre- și postnatală a fost considerat neconcludent.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal

Acid fumaric

Stearat de magneziu

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A se ține flaconul bine închis.

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), de culoare albă, închise cu un capac înfiletat din polipropilenă (PP), prevăzut cu protecție pentru copii și o căptușeală din folie de aluminiu etanșată prin inducție. Fiecare flacon conține fie un recipient, fie un plic cu gel desicant de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj: cutii conținând 1 flacon cu 30 de comprimate filmate și cutii conținând 90 (3 flacoane a câte 30) de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Alfasigma S.p.A.

Via Ragazzi del '99, n. 5 40133 Bologna

Italia

Jyseleca 100 mg comprimate filmate

EU/1/20/1480/001

EU/1/20/1480/002

Jyseleca 200 mg comprimate filmate

EU/1/20/1480/003

EU/1/20/1480/004

Data primei autorizări: 24 septembrie 2020

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.