JAYPIRCA 100mg comprimate filmate prospect medicament

Jaypirca 50 mg comprimate filmate

Jaypirca 100 mg comprimate filmate

Jaypirca 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine pirtobrutinib 50 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 38 mg (sub formă de monohidrat).

Jaypirca 100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine pirtobrutinib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 77 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Jaypirca 50 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare albastră, cu dimensiunea de 9 x 9 mm, în formă de triunghi cu laturi curbate, inscripţionat cu 'Lilly 50” pe o parte şi cu '6902” pe cealaltă parte.

Jaypirca 100 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare albastră cu dimensiunea de 10 mm, rotund, inscripţionat cu 'Lilly 100” pe o parte şi cu '7026” pe cealaltă parte.

Jaypirca în monoterapie este indicat pentru tratamentul limfomului cu celule în manta (LCM) recidivat sau refractar, la pacienţi adulţi trataţi anterior cu un inhibitor al Bruton tirozin-kinazei (BTK).

Tratamentul cu Jaypirca trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Doza recomandată este de 200 mg de pirtobrutinib o dată pe zi (QD).

Doza de Jaypirca trebuie întreruptă până la revenirea la gradul 1 sau la valoarea inițială atunci când pacientul prezintă următoarea reacție adversă:

* Neutropenie de gradul 3 cu febră și/sau infecție

* Neutropenie de gradul 4 cu durată ≥ 7 zile

* Trombocitopenie de gradul 3 cu sângerare

* Trombocitopenie de gradul 4

* Toxicitate non-hematologică de gradul 3 sau 4

Limfocitoza asimptomatică nu este considerată reacţie adversă, iar pacienţii care prezintă acest eveniment trebuie să continue administrarea Jaypirca.

În studiul clinic, evenimentele adverse la un număr limitat de pacienţi au fost gestionate prin reducerea dozei (vezi pct. 5.1).

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea dozei de către pacient, pacientul trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară. Dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie sa ia o doză suplimentară; se va continua tratamentul cu următoarea doză programată.

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii dializaţi (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea Jaypirca la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Jaypirca este indicat pentru administrare pe cale orală.

Comprimatul trebuie înghiţit întreg, cu un pahar cu apă, pentru asigurarea unei acţiuni consecvente (pacienţii nu trebuie să mestece, zdrobească sau divizeze comprimatul înainte de înghiţire) şi poate fi administrat împreună cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

La pacienţii cărora li se administrează Jaypirca au apărut infecţii grave, inclusiv cazuri letale. Cel mai frecvent raportate infectii de gradul 3 sau mai severe, au fost pneumonia, pneumonia indusă de

COVID-19, COVID-19 şi sepsisul. În cazul pacienţilor cu risc crescut de infecţii oportuniste se va lua în considerare tratamentul profilactic, cu antibiotic. În funcţie de gradul de severitate a infecţiei şi prezenţa sau absenţa neutropeniei, poate fi necesară întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cărora li se administrează Jaypirca au survenit evenimente hemoragice, asociate sau nu cu trombocitopenie, inclusiv cazuri letale. Au fost înregistrate evenimente hemoragice majore de gradul 3 sau mai severe, inclusiv sângerare gastrointestinală şi hemoragie intracraniană. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor şi simptomelor de sângerare. Pacienţii cărora li se administrează medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare pot fi expuşi unui risc crescut de apariţie a hemoragiilor. În cazul administrării concomitente cu Jaypirca, trebuie luate în considerare riscurile şi beneficiile terapiei cu anticoagulante sau antiagregante plachetare şi avută în vedere monitorizarea suplimentară pentru semne de sângerare. Utilizarea Jaypirca în asociere cu warfarina sau alţi antagonişti ai vitaminei K nu a fost investigată.

Pentru evenimentele hemoragice de gradul 3 sau 4 poate fi necesară întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Se vor lua în considerare beneficiile şi riscurile întreruperii tratamentului cu Jaypirca pe un interval de 3 până la 5 zile înainte şi după intervenţiile chirurgicale, în funcţie de tipul de intervenţie şi de riscul apariţiei hemoragiilor.

La pacienţii cărora li se administrează Jaypirca au apărut citopenii de gradul 3 sau 4, inclusiv neutropenie, anemie şi trombocitopenie. În timpul tratamentului trebuie monitorizate valorile hemoleucogramei după cum este indicat clinic. În funcţie de gradul de severitate al citopeniei, poate fi necesară întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Fibrilaţie atrială/flutter atrial

La pacienţii cărora li se administrează Jaypirca, în special la cei cu fibrilaţie atrială în antecedente şi/sau comorbidităţi cardiovasculare multiple au fost înregistrate cazuri de fibrilaţie atrială şi flutter atrial. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de fibrilaţie atrială şi flutter atrial, cu obţinerea unei electrocardiograme, după cum este indicat medical. În funcţie de gradul de severitate al fibrilaţiei atriale/flutterului atrial, poate fi necesară întreruperea tratamentului (vezi pct.

4.2).

Alte malignităţi primare

La pacienţii cărora li se administrează Jaypirca au apărut frecvent alte neoplazii primare, cele mai frecvente tipuri fiind reprezentate de cancerele cutanate de alt tip decât melanomul. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia cancerelor cutanate şi sfătuiţi să se protejeze de expunerea la soare.

Sindromul de liză tumorală (TLS) a fost raportat rar în timpul tratamentului cu Jaypirca. Pacienții cu risc crescut de TLS sunt cei cu încărcătura tumorală mare înainte de tratament. Pacienții trebuie evaluați pentru un posibil risc de TLS și monitorizați îndeaproape conform indicațiilor clinice.

Contracepția la femeile aflate la vârsta fertilă și la bărbați

Pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a efectului genotoxic al pirtobrutinib (vezi pct.5.3), pirtobrutinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de 5 săptămâni după administrarea ultimei doze de Jaypirca. Bărbații sunt sfătuiți să utilizeze o metodă eficientă de contracepție și să nu aibă un copil în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de Jaypirca (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiecare doză zilnică de 200 mg, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Pirtobrutinib este metabolizat preponderent de enzimele CYP3A4, UGT1A8 și UGT1A9.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii pirtobrutinib

În cadrul unui studiu clinic, itraconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, a crescut valoarea ASC (aria de sub curbă) a pirtobrutinib cu 48 % şi nu a modificat Cmax a pirtobrutinib. Această creştere a expunerii la pirtobrutinib nu este relevantă din punct de vedere clinic. Prin urmare nu este necesară ajustarea dozelor de Jaypirca în cazul administrării concomitente cu inhibitori CYP3A.

În cadrul unui studiu clinic, rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut valorile ASC şi Cmax pentru pirtobrutinib cu 71 % şi, respectiv, 42 %. Deși această scădere a expunerii la pirtobrutinib nu este de așteptat să fie semnificativă din punct de vedere clinic, dacă este posibil evitați inductorii puternici ai CYP3A (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenitoină).

Administrarea în asociere cu medicamente din clasa inhibitorilor de pompă de protoni

Nu s-au observat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) pirtobrutinib atunci când acesta a fost administrat concomitent cu omeprazol, un inhibitor de pompă de protoni.

Efectele pirtobrutinib asupra farmacocineticii altor medicamente (creşterea concentraţiei plasmatice)

Substraturi pentru CYP2C8

Pirtobrutinib este un inhibitor moderat al CYP2C8. Pirtobrutinib a crescut valorile ASC şi Cmax ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu 130 % şi, respectiv, 98 %. Aşadar, întrucât pirtobrutinib poate creşte concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP2C8, se recomandă prudenţă în cazul administrării simultane de substraturi pentru CYP2C8 (cum sunt repaglinida, dasabuvir, selexipag, rosiglitazona, pioglitazona şi montelukast).

Substraturi pentru BCRP

Pirtobrutinib este un inhibitor moderat al BCRP. Pirtobrutinib a crescut valorile ASC şi Cmax ale rosuvastatinei (un substrat BCRP) cu 140 % şi, respectiv, 146 %. Aşadar, întrucât pirtobrutinib poate creşte concentraţiile plasmatice ale substraturilor BCRP, se recomandă prudenţă la administrarea acestuia concomitent cu substraturi pentru BCRP (de exemplu, rosuvastatina). Dacă administrarea concomitentă cu substraturi BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, doze mari de metotrexat, mitoxantronă) nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică atentă.

Substraturi pentru gp-P

Pirtobrutinib este un inhibitor slab al gp-P. Pirtobrutinib a crescut valorile ASC şi Cmax ale digoxinei (un substrat pentru gp-P) cu 35 % şi, respectiv, 55 %. Aşadar, pirtobrutinib poate creşte concentraţiile plasmatice ale substraturilor gp-P. Dacă administrarea concomitentă cu substraturi cu indice terapeutic îngust P gp (de exemplu dabigatran etexilat și digoxină) nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică atentă.

Substraturi pentru CYP2C19

Pirtobrutinib este un inhibitor slab al CYP2C19. Pirtobrutinib a crescut valorile ASC şi Cmax ale omeprazolului (un substrat CYP2C19) cu 56 % şi, respectiv, 49 %. Aşadar, pirtobrutinib poate creşte concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP2C19. Dacă administrarea concomitentă cu substraturi cu indice terapeutic îngust CYP2C19 (de exemplu fenobarbital şi mefenitoină) nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică atentă.

Substraturi pentru CYP3A

Pirtobrutinib este un inhibitor slab al CYP3A. Pirtobrutinib a crescut valorile ASC și Cmax ale midazolamului administrat oral (substrat sensibil al CYP3A) cu 70 %, respectiv 58 %. Pirtobrutinib nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la midazolam administrat intravenos. Prin urmare, pirtobrutinib poate crește concentrațiile plasmatice ale substraturilor CYP3A. Dacă administrarea concomitentă cu substraturi CYP3A cu indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, midazolam, tacrolimus) nu poate fi evitată, trebuie avută în vedere monitorizarea clinică atentă.

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la la bărbați și femei

Pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a efectului genotoxic al pirtobrutinib (vezi pct. 5.3), pirtobrutinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide.

Femeile la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepţie pe durata tratamentului şi timp de 5 săptămâni după administrarea ultimei doze de Jaypirca. Bărbații sunt sfătuiți să utilizeze o metodă eficientă de contracepție și să nu aibă un copil în timpul tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză de Jaypirca (vezi pct. 4.4).

Nu există date provenite din utilizarea Jaypirca la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Jaypirca nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă pirtobrutinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Jaypirca şi timp de încă o săptămână după administrarea ultimei doze Jaypirca.

Nu există date privind efectele pirtobrutinib asupra fertilităţii la om.

Jaypirca are o influenţă minora asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu Jaypirca au fost raportate oboseală, ameţeală şi astenie la unii dintre pacienţi şi acestea trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a conduce vehicule sau folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de grad, sunt: fatigabilitatea (26,3 %), neutropenia (22,8 %), diareea (22,1 %) şi contuzia (19,0 %).

Cele mai frecvente reacţii adverse severe (grad ≥ 3) sunt: neutropenia (19,7 %), anemia (7,9 %) şi trombocitopenia (6,6 %).

Frecvenţa cazurilor de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse este de 1,2 %, iar frecvenţa reducerilor dozei din cauza reacţiilor adverse este de 3,3 %.

Cele mai frecvente reacţii adverse (raportate la mai mult de 2 pacienţi) care au determinat reducerea dozei sunt neutropenia (1,8 %), fatigabilitatea (0,4 %), trombocitopenia (0,3 %), anemia (0,3 %) şi erupţia cutanată (0,3 %). Cele mai frecvente reacţii adverse (raportate la mai mult de 2 pacienţi) care au determinat întreruperea administrării dozelor sunt neutropenia (0,4 %) şi pneumonia (0,3 %).

Reacţii adverse grave în asociere cu administrarea Jaypirca au apărut la 11,3 % dintre pacienţi şi cele mai frecvente reacţii adverse grave (apărute la ≥1 % dintre pacienţi) au fost pneumonia (4,7 %), neutropenia (2,2 %), anemia (1,7 %) şi infecţia la nivelul tractului urinar (1,0 %).

Reacţiile adverse letale au fost observate la 0,3 % dintre pacienţi (2 pacienţi) în cazul pneumoniei şi la 0,1 % dintre pacienţi (1 pacient) în cazul hemoragiei.

În tabelul 1 sunt enumerate reacţiile adverse la medicament (RAM) asociate cu administrarea Jaypirca în monoterapie conform datelor din studiile clinice. Reacțiile adverse se bazează pe date dintr-un studiu clinic de fază 1/2 cumulate de la 583 de pacienți tratați cu Jaypirca în monoterapie cu doza inițială de 200 mg pe zi, fără creșterea dozei. Pacienții au fost tratați pentru MCL, leucemie limfocitară cronică/limfom cu celule limfocitare mici (LLC/SLL) și alt limfom non-Hodgkin (NHL). Pacienţii au fost expuşi la Jaypirca pe o perioadă mediană de 8 luni. RAM sunt enumerate mai jos pe clase

MedDRA de aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100); rare (1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/ 10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: RAM la pacienţii trataţi cu Jaypirca în monoterapiea cu 200 mg zilnic

Clase de sisteme şi RAM Categoria de frecvenţă Grad  3c organe (MedDRA) (%) (%) (toate gradele de severitate)

Infecţii şi infestări Pneumonie Frecvente (8,2) 5,1

Infecţie la nivelul 0,7

Frecvente (6,9) tractului urinar

Infecție la nivelul tractului respirator Frecvente (5,0) 0 superior

Tulburări ale sistemului Neutropenieb Foarte frecvente (22,1) 19,2 sanguin și limfatic Trombocitopenieb Foarte frecvente (12,9) 7,0

Anemieb Foarte frecvente (14,4) 8,2

Limfocitozăb Frecvente (5,1) 3,1

Tulburări ale sistemului Cefalee

Frecvente (9,8) 0,3 nervos

Tulburări cardiace Fibrilație

Frecvente (2,7) 1,0 atrială/flutter atrial

Tulburări vasculare Hemoragiib Foarte frecvente (16,8) 2,4 Hematurie Frecvente (3,1) 0,0 Epistaxis Frecvente (3,8) 0,2 Hematom Frecvente (1,9) 0,2

Vânătăi Foarte frecvente (21,8) Contuzii Foarte frecvente (18,2)

Peteşii Frecvente (4,6)

Tulburări gastro- Diaree Foarte frecvente (19,9) 0,9 intestinale Durere abdominală Foarte frecvente (10,3) 1,0

Greață Foarte frecvente (14,1)

Afecţiuni cutanate şi ale Erupţie cutanatăb

Foarte frecvente (11,7) 0,3 ţesutului subcutanat

Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului Artralgie Foarte frecvente (12,2) 0,5 conjunctiv

Tulburări generale şi la nivelul locului de Fatigabilitate Foarte frecvente (23,7) 1,2 administrare a Frecvenţele sunt derivate din datele privind expunerea la Jaypirca în cazul pacienţilor cu malignităţi cu celule

B b Include mai mulţi termeni care denotă reacţia adversă c Clasificare a gradelor de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse

Events, NCI CTCAE), versiunea 5

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare menţionat în Anexa V.

În studiul de fază 1 în care pacienţilor li s-au administrat doze repetate de până la 300 mg zilnic nu a fost atinsă doza maximă tolerată. În studiile efectuate la voluntari sănătoşi nu s-a observat nicio toxicitate asociată cu doza atunci când s-a administrat o singură doză maximă de 900 mg. Semnele şi simptomele supradozajului cu pirtobrutinib nu au fost stabilite şi nu există tratament specific pentru supradozajul cu pirtobrutinib. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, cu furnizarea tratamentului de susţinere corespunzător.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, inhibitori ai proteinkinazei, cod ATC: încă nealocat

Pirtobrutinib este un inhibitor non-covalent reversibil al BTK. BTK este o proteină de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (B-cell antigen receptor, BCR) şi a căilor receptorilor citokinici. La nivelul celulelor B, semnalizarea BTK determină activarea căilor necesare pentru proliferarea, traficul, chemotaxia şi adeziunea celulelor B. Pirtobrutinib se leagă atât de BTK de tip sălbatic, precum şi de BTK cu mutaţii C481 care conduc la inhibarea activităţii kinazei BTK.

Efectul unei singure doze de 900 mg de pirtobrutinib asupra intervalului QT corectat (QTc) a fost evaluat în cadrul unui studiu cu placebo şi control pozitiv la 30 de subiecţi sănătoşi. Doza selectată este echivalentă cu aproximativ dublul concentraţiilor obţinute la starea de echilibru cu doza recomandată de 200 mg o dată pe zi. Pirtobrutinib nu are niciun efect relevant clinic asupra modificării intervalului QT corectat pentru frecvenţă cardiacă prin formula Fridericia (QTcF) (mai precis, > 10 ms) şi nu a existat nicio corelaţie între expunerea la pirtobrutinib şi modificarea intervalului QTc.

Eficacitatea Jaypirca a fost evaluată la pacienţi adulţi cu LCM în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul 18001 (BRUIN). Studiul a avut două părţi: faza 1 de creştere a dozei, în care s-au investigat doze cuprinse între 25 mg şi 300 mg de pirtobrutinib, administrat în monoterapie o dată pe zi, şi faza 2 de extindere a eşantionului de pacienţi. Obiectivul primar al porţiunii de fază 1 a fost stabilirea dozei recomandate de pirtobrutinib pentru faza 2, determinându-se că aceasta este de 200 mg o dată pe zi, fără a se stabili doza maximă tolerată.

Obiectivul primar al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a pirtobrutinib pe baza ratei de răspuns global, conform evaluării unei comisii de examinare independente. Pacienţii au fost trataţi cu Jaypirca pe cale orală o dată pe zi până la progresia bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

În studiul 18001 au fost înrolaţi şi trataţi, în total, 164 pacienţi cu diagnostic de LCM, iar setul pentru analiza primară (primary analysis set, PAS) a eficacităţii s-a bazat pe primii 90 de pacienţi cu LCM înrolaţi care nu prezentau implicare cunoscută a sistemului nervos central (SNC), fuseseră trataţi anterior cu un inhibitor BTK, primiseră una sau mai multe doze de Jaypirca şi aveau cel puţin 1 sediu al bolii evaluabil radiologic. Vârsta mediană a fost de 70 de ani (interval: 46 - 87 ani), 80 % dintre pacienţi au fost de sex masculin, 84,4 % de rasă caucaziană, 67,8 % au avut un status de performanță conform Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group,

ECOG) de 0 la momentul iniţial, iar 31,1 % au avut un status de performanţă ECOG de 1. Pacienţii fuseseră trataţi cu un număr median de 3 linii anterioare de terapie (interval: 1 - 8), motivul întreruperii ultimei terapii anterioare cu inhibitor BTK fiind progresia bolii, la 81,1 % dintre pacienţi şi intoleranța la tratament, pentru 13,3 % dintre pacienţi. La 95,6 % dintre pacienţi se administrase anterior terapie anti-CD20, la 87,8 % chimioterapie, 18,9 % primiseră transplant autolog de celule stem, 4,4 % transplant alogen de celule stem, 15,6 % fuseseră tratați cu un inhibitor BCL2 și 4,4 % cu terapie pe bază de limfocite T modificate cu receptor chimeric pentru antigen (CAR-T). La 38,9 % dintre pacienţi exista implicare extraganglionară, iar la 26,7 % volumul tumorilor era mai mare de sau egal cu 5 cm. Scorul pe baza Indexului de Prognostic Internaţional simplificat pentru LCM (simplified

MCL International Prognostic Index, sMIPI) a fost scăzut la 22,2 % dintre pacienţi, mediu la 55,6 % şi crescut la 22,2 %.

Din cei 164 de pacienți cu LCM înrolați în studiul 18001, 9 pacienți au necesitat o reducere a dozei, incluzând 6 respondenți care au putut să rămână la terapie și să mențină un răspuns durabil după reducerea dozei la 150 mg QD (3), 100 mg QD (2) și 50 mg QD (1).

Eficacitatea Jaypirca în baza răspunsului la tratament a fost evaluată cu ajutorul criteriilor Lugano pentru limfom malign din 2014. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienţii trataţi cu cel puţin un inhibitor BTK anterior şi incluşi în PAS sunt rezumate în tabelul 2. Din cei 90 de pacienţi incluşi în

PAS, 79 au primit cel puțin o doză de 200 mg QD. Dintre acești 79 pacienți, 77 au început cu 200 mg

QD, unui pacient i-a fost crescută doza și unui pacient i-a fost redusă doza. Durata mediană a tratamentului a fost de 5,24 luni (interval: 0,2 - 39,6 luni). În rândul celor 51 de pacienţi cu răspuns, durata mediană până la obţinerea răspunsului a fost de 1,84 luni (interval: 1,0 - 7,5 luni).

Deşi analizele pe subgrupuri sunt reprezentative pentru un număr limitat de pacienţi, au fost observate rezultate de eficacitate relevante clinic la nivelul unor subgrupuri importante - printre care pacienţii care au întrerupt terapia anterioară cu inhibitor BTK din cauza intoleranţei la tratament sau a progresiei bolii şi indiferent de numărul şi tipul terapiilor anterioare.

Tabelul 2: Rezumatul datelor privind eficacitatea din studiul 18001 pentru pacienţii cu LCM trataţi cu cel puţin un inhibitor BTK anterior Pirtobrutinib

N=90

Rata de răspuns obiectiv (răspuns complet + răspuns parţial)

Rată - procentuală (IÎ 95 %) 56,7 (45,8, 67,1)

RC - procentual 18,9

RP - procentual 37,8

Durata răspunsului

Mediana în luni (IÎ 95 %) 17,61 (7,29, 27,24)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere; NE = nu se poate estima (not estimable); RC = răspuns complet;

RP = răspuns parţial. a Data limită a datelor: 29 iulie 2022. Perioada mediană de urmărire pentru durata răspunsului a fost de 12,68 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Jaypirca la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în malignităţile cu celule B mature (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite 'aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Farmacocinetica pirtobrutinib a fost caracterizată la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu cancer. Dozele au variat de la 25 mg la 300 mg o dată pe zi (de 0,125 până la 1,5 ori doza recomandată de 200 mg o dată pe zi), până la doze unice de 900 mg. Creşterile expunerii plasmatice au fost aproximativ proporţionale cu doza. Starea de echilibru a fost atinsă în interval de 5 zile de administrare o dată pe zi, iar la pacienţii cu diagnostic de cancer rata medie a acumulării [coeficient de variație (CV %)] după administrarea a 200 mg o dată pe zi a fost de 1,63 (26,7 %) pe baza ASC. Modificările în PK - ul pirtobutinibului la pacienți au fost determinate de trei factori: greutatea corporală, albumina serică și eGFR absolută. Se estimează că o creștere a greutății corporale de la 70 kg la 120 kg va crește clearance-ul pirtobrutinibului cu 24 %; se estimează că o scădere a eGFR absolută de la 90 ml/min la 30 ml/min va reduce clearance-ul pirtobrutinibului cu 16 %; iar o scădere a albuminei serice de la 40 g/l la 30 g/l este estimată să crească clearance-ul pirtobrutinibului cu 21 %. Este puțin probabil ca acești factori, singuri, să conducă la modificări semnificative ale PK-ului pirtobrutinib și nu se recomandă ajustarea dozei.

Valorile medii (CV %) ale ASC şi Cmax la starea de echilibru au fost de 91100 ng*oră/ml (41 %) şi, respectiv, de 6480 ng/ml (26 %), în cazul administrării dozei recomandate de 200 mg o dată pe zi la pacienţii cu cancer.

La doza recomandată, pirtobrutinib atinge expuneri farmacocinetice care pot depăşi CI96 BTK la sfârşitul intervalului dintre doze şi, astfel, pot asigura o inhibiţie tonică ţintită a BTK pe parcursul întregii perioade de administrare zilnice, indiferent de rata de reînnoire a BTK.

Biodisponibilitatea absolută a pirtobrutinib după administrarea unei singure doze de 200 mg pe cale orală este de 85,5 % la subiecţi sănătoşi. Intervalul median de timp până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) este de aproximativ 2 ore atât la pacienţii cu cancer, cât şi la subiecţii sănătoşi. Valoarea pH-ului nu este dependentă de absorbţie.

O masă bogată în grăsimi şi cu un conţinut caloric ridicat a scăzut Cmax a pirtobrutinib cu 23 % şi a prelungit tmax cu 1 oră la subiecţii sănătoşi. Nu s-a constatat niciun efect asupra valorii ASC a pirtobrutinib. Pirtobrutinib poate fi administrat cu sau fără alimente.

Volumul aparent mediu de distribuţie a pirtobrutinib în compartimentul central este de 29,0 l, la pacienţii cu cancer. Proporţia legării de proteinele plasmatice este de 96 %, independent de concentraţie, care a variat între 0,5 şi 50 µm. În plasma subiecţilor sănătoşi şi a subiecţilor cu insuficiență renală severă, proporţia legării de proteine a fost de 96 %. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,79.

Metabolismul hepatic este principala cale de eliminare a pirtobrutinib. Pirtobrutinib este metabolizat la mai mulţi metaboliţi inactivi de enzimele CYP3A4, UGT1A8 and UGT1A9. Nu a existat un impact semnificativ clinic al modulării CYP3A asupra expunerilor la pirtobrutinib.

Pirtobrutinib inhibă CYP2C8, CYP2C9 şi CYP3A4 in vitro şi are activitate inhibitorie minimală asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii de 60 µm. Pirtobrutinib induce

CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 şi CYP2B6 in vitro.

Pirtobrutinib are activitate inhibitorie minimală asupra UGT1A1 in vitro cu IC50 = 18 µM.

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai(ale) proteinelor transportoare

Studiile in vitro au indicat faptul că pirtobrutinib este un substrat pentru proteinele P-gp şi BCRP.

Pirtobrutinib este un inhibitor in vitro al gpP şi BCRP. În studiile clinice, pirtobrutinib a influenţat farmacocinetica digoxinei, un substrat pentru P-gp, şi a rosuvastatinei, un substrat pentru BCRP (vezi pct. 4.5).

Clearance-ul mediu aparent al pirtobrutinib este de 2,04 l/oră, cu un timp efectiv de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 19 ore. După administrarea unei singure doze radiomarcate de pirtobrutinib de 200 mg la subiecţi sănătoşi, 37 % din doză a fost recuperată din materiile fecale (18 % sub formă nemodificată) şi 57 % din urină (10 % sub formă nemodificată).

Vârsta, sexul, rasa şi greutatea corporală

Pe baza unei analize de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu cancer, vârsta (interval 27-95 ani), rasa, sexul şi greutatea corporală (interval 35,7-152,5 kg) nu au avut niciun efect relevant clinic asupra expunerii la pirtobrutinib.

Într-o analiză PK populațională a pacienților cu cancer, pacienți cu insuficiență renală ușoară (eGFR 60 până la < 90 ml/min) sau moderată (eGFR 30 până la < 60 ml/min), clearance-ul pirtobrutinibului a fost cu 16 % până la 27 % mai mic comparativ cu clearance-ul la pacienții cu funcție renală normală, ducând la expunerea așteptată la ASC = 94100 ng*h/mL și Cmax = 6680 ng/ml la pacienții cu insuficiență renală ușoară (cu 16 - 19 % mai mare comparativ cu pacienții cu funcție renală normală) și ASC = 108000 ng*h/mL și Cmax = 7360 ng/mL la pacienții cu insuficiență renală moderată (cu 28 până la 36 % mai mare în comparație cu pacienții cu funcție renală normală).

Într-un studiu de farmacologie clinică efectuat la voluntari sănătoși, clearance-ul aparent a fost cu 35 % mai mic la patru participanți cu insuficiență renală severă (eGFR 15 până la < 30 ml/min) comparativ cu opt participanți cu funcție renală normală (eGFR ≥ 90 ml/min), rezultând expuneri de

ASC0-inf = 115000 ng*h/mL și Cmax = 2980 ng/mL (cu 62 % mai mare și, respectiv, 7 % mai mică, comparativ cu funcția renală normală).

Nu au fost investigaţi pacienţii dializaţi cu boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 4.2).

Insuficiența hepatică

Nu s-au constatat diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte PK pirtobrutinib pentru niciun grad de insuficienţă hepatică (în funcţie de clasa Child-Pugh A, B şi C sau orice valoare a bilirubinei totale sau orice valoare AST). Într-un studiu dedicat privind insuficiența hepatică, valorile medii ale ASC şi

Cmax pentru pirtobrutinib la subiecţii cu insuficiență hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi subiecţii cu funcţie hepatică normală au fost similare. La subiecţii cu insuficiență hepatică moderată (clasa

Child-Pugh B), valoarea ASC a fost cu 15 % mai scăzută decât la cei cu funcţie hepatică în parametri normali, iar Cmax a fost similară. La subiecţii cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), valoarea ASC pentru pirtobrutinib a fost cu 21 % mai mică, iar Cmax medie a fost cu 24 % mai scăzută faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală. Fracția nelegată (fraction unbound, fu) de pirtobrutinib la subiecţi a crescut în general odată cu creşterea severităţii insuficienţei hepatice. Prin urmare, după corecţia cu fu a parametrilor de expunere PK ai pirtobrutinib, nu s-au observat diferenţe semnificative clinic din punct de vedere al parametrilor de expunere PK pentru pirtobrutinib nelegat (ASCu şi

Cmax,u) între subiecţii cu insuficiență hepatică de orice grad şi cei cu funcţie hepatică normală.

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu pirtobrutinib la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

În studii cu doze repetate au fost observate scăderea răspunsului imun umoral dependent de limfocitele

T la şobolani, (în contextul unei expuneri de 0,69 ori expunerea la om cu doza recomandată de 200 mg pe baza ASC), iar la câini acestea au constat în leziuni corneene minimale până la uşoare (la o expunere de 0,42 ori expunerea la om).

Pirtobrutinib nu s-a dovedit mutagen în cadrul unui test al mutaţiei inverse bacteriene (Ames).

Pirtobrutinib a fost aneugen în cadrul a 2 teste pe micronuclei in vitro în care s-au utilizat limfocite umane din sângele periferic. Pirtobrutinib nu avut niciun efect în cadrul unui test in vivo al microucleilor de la nivelul măduvei hematogene la şoarece, la doze de până la 2000 mg/kg (doză unică) reprezentând o expunere (considerând valoarea Cmax a pirtobrutinib nelegat la animale femele) de aproximativ 11 ori mai mare decât expunerea la om cu doza de 200 mg.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pirtobrutinib.

Embriotoxicitate/teratogenitate

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, administrarea de pirtobrutinib la femele de şobolan gestante în perioada organogenezei a condus la scăderea greutăţii fetuşilor, mortalitate embrio-fetală şi malformaţii fetale la niveluri de expunere maternă de 3 ori expunerea la om cu doza recomandată de 200 mg pe baza ASC.

Nu s-au efectuat studii de fertilitate cu pirtobrutinib. În studiile de toxicitate după doze repetate cu durata de până la 3 luni, pirtobrutinib nu a avut niciun efect asupra organelor de reproducere masculine la şobolan şi câine, la expuneri de 0,69 ori şi, respectiv, 0,42 ori expunerea la om cu doza recomandată de 200 mg pe baza ASC. Pirtobrutinib nu a avut niciun efect asupra organelor de reproducere feminine la şobolan şi câine, la expuneri de 4 ori şi, respectiv 0,42 ori expunerea la om.

Hipromeloză acetat succinat

Celuloză, microcristalină

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Hipromeloză

Dioxid de titan

Triacetin

Carmin indigo (E132)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Jaypirca 50 mg comprimate filmate

Blistere din policlorură de vinil/policlorotrifluoroetilenă sigilate cu folie din aluminiu în ambalaje de câte 28, 30 sau 84 comprimate filmate.

Jaypirca 100 mg comprimate filmate

Blistere din policlorură de vinil/policlorotrifluoroetilenă sigilate cu folie din aluminiu în ambalaje de câte 28, 30, 56, 60, 84 sau 168 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht

Țările de Jos

EU/1/23/1738/001

EU/1/23/1738/002

EU/1/23/1738/003

EU/1/23/1738/004

EU/1/23/1738/005

EU/1/23/1738/006

EU/1/23/1738/007

EU/1/23/1738/008

EU/1/23/1738/009

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.