IVABRADINE ZENTIVA 5mg comprimate filmate prospect medicament

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 5 mg (sub formă de clorhidrat).

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate:

Fiecare comprimat filmat conţine ivabradină 7,5 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu linie mediană de rupere pe o față și inscripționate cu '5” pe cealaltă față, cu diametrul de 6,5 mm. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde de culoare albă până la aproape albă cu diametrul 7,1 mm.

Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală arterială coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi pe minut (bpm).

Ivabradina este indicată:

- la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante sau

- în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant.

Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la pacienţi adulţi cu ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥ 75bpm, în asociere cu terapia standard incluzând beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurări în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Doza iniţială de ivabradină nu trebuie să depășească 5 mg de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 75 ani.

După trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic, în cazul în care doza inițială este bine tolerată și frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienții tratați cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.

Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.

În plus, dacă există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus în decurs de trei luni, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă în timpul tratamentului frecvenţa cardiacă scade sub 50 bpm în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenţei cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă.

Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în tratarea insuficienţei cardiace cronice.

Doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni de tratament, doza poate fi mărită la 7,5 mg de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau diminuată la 2,5 mg de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau în cazul simptomelor asociate bradicardiei, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, trebuie păstrată doza de 5 mg de două ori pe zi.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bpm în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie diminuată treptat până la următoarea doză mai mică, la pacienţii tratați cu doza de 7,5 mg de două ori pe zi sau cu doza de 5 mg de două ori pe zi. Dacă frecvenţa cardiacă este persistent crescută peste 60 bpm în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienţii tratați cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi sau cu doza de 5 mg de două ori pe zi.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).

La pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), înainte de a creşte doza.

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min. Prin urmare, ivabradina trebuie administrată cu precauţie la aceşti pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie luate precauţii atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această categorie de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice sunt descrise la pct 5.1 și pct. 5.2, dar nu pot fi făcute recomandări cu privire la schema terapeutică.

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile.

Comprimatele trebuie administrare oral, de două ori pe zi, adică dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct.5.2). Ivabradină Zentiva 5 mg comprimate filmate poate fi divizat în doze egale. Folosiți un tăietor de comprimate pentru a diviza comprimatul.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi pe minut înaintea începerii tratamentului.

- Şoc cardiogen.

- Infarct miocardic acut.

- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg).

- Insuficienţă hepatică severă.

- Sindromul sinusului bolnav.

- Bloc sino-atrial.

- Insuficienţă cardiacă acută sau instabilă.

- Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker).

- Angină pectorală instabilă.

- Bloc AV gradul 3.

- Administrare concomitentă cu inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4, cum sunt:

antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2),

- Administrare concomitentă cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4, cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace (vezi pct. 4.5),

- Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.6).

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă

Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile, deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare, de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară (vezi pct. 5.1).

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.

La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).

Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină, pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat).

Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.

Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.

Utilizarea la pacienţi cu bloc AV gradul 2

Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV gradul 2.

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm (vezi pct. 4.3).

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade şi se menţine la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenţei cardiace este sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit (vezi pct. 4.2).

Administrare concomitentă cu blocante ale canalelor de calciu

Utilizarea concomitentă a ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există date de siguranţă privind administrarea concomitentă de ivabradină cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în cazul administrării concomitente cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţă cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină.

Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienţi.

Nu este recomandată administrarea ivabradinei imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situaţii.

Ivabradina influenţează funcţia retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic al tratamentului de lungă durată cu ivabradină asupra retinei (vezi pct 5.1). Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Trebuie luate precauţii speciale în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Sunt disponibile date limitate cu privire la pacienţii cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată, prin urmare, ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Fibrilaţie atrială - aritmii cardiace

Nu există dovezi de risc de bradicardie (excesivă) la revenirea la ritmul sinusal în momentul în care se iniţiază cardioversia farmacologică la pacienţii trataţi cu ivabradină. Cu toate acestea, în absenţa unor date mai ample, cardioversia electrică în condiții de non-urgență trebuie efectuată la 24 de ore după ultima doză de ivabradină.

Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.

Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate duce la aritmii severe, în special Torsada vârfurilor.

Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).

- Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă).

- Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină intravenos).

Administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalului QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace.Dacă administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă)

Hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, fie congenital sau indus de substanţă.

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom.

S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolizarea şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica. Studiile cu privire la interacţiuni au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, cum sunt antifungicele de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibioticele macrolide (claritromicina, eritromicina per os, josamicina, telitromicina), inhibitorii de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi), au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.

Studiile despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2 până la 3 ori a

ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bpm. Administrarea concomitentă a ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare în cazul administrării concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Administrarea concomitentă a ivabradinei cu alţi inhibitori CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

Inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină, Hypericum perforatum [sunătoare]) pot scădea expunerea la ivabradină şi efectul acesteia. Administrarea concomitentă cu medicamentele care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Administrarea concomitentă a dozei de ivabradină 10 mg de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei cu jumătate. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu ivabradină.

Studiile asupra interacţiunilor specifice nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul administrării concomitente cu următoarele medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG

CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost administrate concomitent în mod curent cu ivabradina, fără a se dovedi afectarea siguranţei tratamentului: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au demonstrat că ivabradina se excretă în lapte. În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului.

Studiile la şobolan nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Ivabradina nu influenţează sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a folosi utilaje.

Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradinei asupra performanţelor legate de conducerea vehiculelor, s-a efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, în care nu s-a evidenţiat nicio modificare a capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule, din cauza simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene de luminozitate tranzitorie, constând în special în fosfene (vezi pct. 4.8). Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene de luminozitate trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

Reacţiile adverse cele mai frecvente la ivabradină sunt fenomenele de luminozitate (fosfene) (14,5%) şi bradicardia (3,3%). Acestea sunt dependente de doză şi au legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse şi care sunt clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Termenul preferat organe

Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin Eozinofilie frecvente

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin Hiperuricemie frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general, în prima lună de tratament

Ameţeală, posibil legată de bradicardie

Mai puţin Sincopă, posibil legată de bradicardie frecvente *

Tulburări oculare Foarte Fenomene de luminozitate (fosfene) frecvente

Frecvente Vedere înceţoşată

Mai puţin Diplopie frecvente* Afectare a vederii

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Vertij frecvente

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie

Bloc AV de gradul 1 (prelungire a intervalului PQ pe ECG)

Extrasistole ventriculare

Fibrilație atrială

Mai puţin Palpitaţii frecvente Extrasistole supraventriculare, prelungirea intervalului QT pe ECG

Foarte rare Bloc AV gradul 2, bloc AV gradul 3

Sindromul sinusului bolnav

Tulburări vasculare Frecvente Tensiune arterială necontrolată

Mai puţin Hipotensiune arterială, posibil legată de frecvente* bradicardie

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin Dispnee mediastinale frecvente

Tulburări gastrointestinale Mai puţin Greaţă frecvente Constipaţie

Durere abdominală*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin Angioedem subcutanat frecvente* Erupţie cutanată tranzitorie

Rare* Eritem

Urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale Mai puţin Spasme musculare ţesutului conjunctiv frecvente

Clasificarea pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Termenul preferat organe

Tulburări renale și urinare Mai puţin Creștere a creatininemiei frecvente

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin Astenie, posibil legată de bradicardie locului de administrare frecvente* Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie

Rare* Stare generală de rău, posibil legată de bradicardie

*Frecvenţa calculată din studii clinice pentru evenimentele adverse semnalate în urma raportării spontane

Fenomenele de luminozitate (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă, tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, ca o aură, o descompunere a imaginii (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), lumini strălucitoare colorate sau imagine multiplă (persistență la nivelul retinei). Apariţia fosfenelor are loc, în general, în primele două luni de tratament, după care acestea se pot produce în mod repetat. Fosfenele au fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. Aceste fenomene s-au rezolvat în timpul tratamentului sau după tratament, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au schimbat obiceiurile zilnice sau au întrerupt tratamentul din cauza fosfenelor.

Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2 până la 3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu valori ale frecvenței cardiace sub sau egale cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții tratați cu ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb, controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 pacienți, incidența apariției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină, comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].

În studiul SHIFT, mai mulţi pacienţi trataţi cu ivabradină au avut episoade de creştere a tensiunii arteriale (7,1%), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (6,1%). Aceste episoade au apărut mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului pentru tensiune arterială, au fost tranzitorii şi nu au influențat efectul tratamentului cu ivabradină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).

Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic, în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă administrarea intravenoasă de medicamente stimulante beta-adrenergice, de exemplu, izoprenalină.

Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace; codul ATC:

C01EB17.

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană în nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrioventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală la nivelul sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomenele de luminozitate, care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele de luminozitate (fosfene) sunt descrise ca o strălucire intensă, tranzitorie, într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică, dependentă de doză, a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace în cazul administrării de doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, cu valori sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi în timpul efortului. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului miocardic de oxigen. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:

- în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradinei asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

- la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi fiecare comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină).

Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au fost tratați cu ivabradină.

Ivabradina administrată în doză de 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în 3 până la 4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru doza de 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar la doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat cu grup de referinţă, comparativ cu atenolol:

durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu doza de 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni, în cazul creşterii forţate a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg şi 7,5 mg de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la apariția episodului de angină limitant, timpul până la apariția episodului de angină şi timpul până la apariția subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 889 pacienţi, adăugarea de ivabradină la terapia cu atenolol 50 mg o dată pe zi a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 725 de pacienţi, ivabradina nu a demonstrat un efect suplimentar faţă de tratamentul cu amlodipină 10 mg o dată pe zi, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 1277 de pacienți, adăugarea de ivabradină la terapia cu amlodipină 5 mg o dată pe zi sau cu nifedipină administrată prin sistem gastrointestinal în doză de 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la apariția subdenivelării cu 1 mm a segmentului ST cu cel puțin 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (RC = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012). Ivabradina nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește rezultatele secundare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului (frecvenţa cardiacă x tensiunea arterială sistolică), în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală arterială coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă, dintre care 86,9% dintre pacienţi erau tratați cu beta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces cardiovascular, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidența rezultatului compus primar în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină:placebo 1,00, p=0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul cardiovascular, spitalizarea pentru

IM acut sau insuficienţă cardiacă (12,0% pentru ivabradină, comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală arterială coronariană şi fără insuficiență cardiacă cu manifestări clinice (FEVS > 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi (5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani) și crescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte incidența rezultatului compus primar (RCP) în grupul de tratment cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul cu administrare de placebo). 7,1% dintre pacienți au utilizat verapamil, diltiazem și inhibitori puternici de CYP 3A4 pe perioada studiului.

O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12049) (ratele anuale de 3,4% comparativ cu 2,9%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II - IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.

Pacienţii utilizau tratament standard, incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul de tratament cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au fost trataţi cu doza de 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm, faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; 95%IÎ [0,75;0,90], p<0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte obiectivul primar sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) şi decesul determinat de insuficienţa cardiacă (reducere a riscului absolut de 1,1%).

Efectul tratamentului asupra rezultatului primar compozit, asupra componentelor acestuia şi asupra rezultatelor secundare Ivabradină Placebo Rata de risc Valoarea (N = 3241) (N = 3264) [95% CI] p n (%) n (%)

Rezultatul primar compozit 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,0001

Componente:

- deces CV 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128

- spitalizare pentru agravarea 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] < 0,0001

IC

Alte rezultate secundare:

- deces de orice cauză 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,092

- deces determinat de IC 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58; 0,94] 0,014

- spitalizare de orice cauză 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82; 0,96] 0,003

- spitalizare din motive CV 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] 0,0002

Reducerea în ceea ce priveşte rezultatul primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa

NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; IÎ 95% [0,68; 0,85], p<0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,72; 0,96], p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; IÎ 95% [0,71; 0,97], p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.

Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul total al pacienţilor care au utilizat tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; IÎ 95% [0,76; 0,94]). În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; IÎ 95% [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul determinat de insuficienţa cardiacă (rata de risc: 0,69; IÎ 95% [0,31; 1,53]).

S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima valoare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină, comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,001).

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 97 pacienți, informațiile colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice (cum sunt electroretinograma, câmpurile vizuale statice și kinetice, vederea în culori, acuitatea vizuală), care au vizat documentarea funcției sistemelor de conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente la pacienții tratați cu ivabradină mai mult de 3 ani pentru angină pectorală stabilă, nu au arătat niciun fel de toxicitate retiniană.

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între [6-12] luni, 36 cu vârsta între [1-3] ani și 63 cu vârsta între [3 - 18] ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă. 74 pacienți au utilizat ivabradină (raport 2:1). Doza de inițiere a fost de 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [6-12] luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă [1-3] ani și [3-18] ani cu greutatea <40 kg şi 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă [3 - 18 ani] şi greutate ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub forme farmaceutice lichide sau sub forma farmaceutică de comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 forme farmaceutice a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.

O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu 12,2% în grupul cu administrare de placebo, pe durata perioadei de stabilire treptată a dozei de 2 până la 8 săptămâni (riscul relativ:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost de 0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi și 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă [1-3] ani, [3-18] ani și greutate<40 kg şi respectiv [3-18] ani și greutate≥ 40 kg.

Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la L012 în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul cu cu administrare de placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la 37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină, comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul cu administrare de placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic. Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine ivabradină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în angina pectorală (vezi pct. 4.2 pentru informaţii cu privire la utilizarea la copii şi adolescenţi). Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 până la 6 luni pentru insuficiența cardiacă cronică.

În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (>10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S, fără bioconversie demonstrată in vivo. Derivatul

N - emetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de primă trecere la nivel intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ 1 oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Ivabradina este legată în proporţie de 70% de proteinele plasmatice iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este 22 ng/ml (VC=29%). Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%) la starea de echilibru.

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestin prin oxidare numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat (S 18982), care determină o expunere de 40% din cea a substanței nemetabolizate. Metabolizarea ulterioară a acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra

CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea substratului CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai CYP3A4 pot afecta substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză administrată oral este excretată nemodificată în urină.

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul de doze de 0,5 - 24 mg, administrate oral.

Nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2).

Impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei de la 15 până la 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit

S 18982 (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh de maxim 7) ASC a ivabradinei nelegată de proteine şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mari decât la subiecţii cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru a trage concluzii în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Profilul farmacocinetic al ivabradinei la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă cronică cu vârsta între 6 luni şi mai puţin de 18 ani, este similar cu farmacocinetica descrisă la adulţi, atunci când se utilizează o schemă terapeutică bazată pe vârstă şi greutate.

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale S 18982, pentru doze de până la 15-20 mg de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou. Expunerile mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic în cazul inhibitorilor moderaţi de CYP3A4 (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5).

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la animale gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie. La administrarea de ivabradină (în doză de 2,7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare.

Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac. Alte studii de toxicitate după administrarea de doze repetate şi de carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluări susţin lipsa riscului ivabradinei asupra mediului şi ivabradina nu reprezintă o ameninţare pentru mediu.

Manitol

Crospovidonă (tip A)

Stearat de magneziu

Hipromeloză (6 mPa·s, tip 2910)

Dioxid de titan (E172)

Macrogol 400

Glicerol (E422)

Nu este cazul.

2 ani

A se păstra sub 25 °C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimate filmate

Ivabradine Zentiva 7,5mg comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prague 10

Republica Cehă

Ivabradine Zentiva 5 mg comprimate filmate

EU/1/16/1144/001

EU/1/16/1144/002

EU/1/16/1144/003

EU/1/16/1144/004

EU/1/16/1144/005

EU/1/16/1144/006

EU/1/16/1144/007

Ivabradine Zentiva 7,5 mg comprimate filmate

EU/1/16/1144/008

EU/1/16/1144/009

EU/1/16/1144/010

EU/1/16/1144/011

EU/1/16/1144/012

EU/1/16/1144/013

EU/1/16/1144/014

Data primei autorizări: 11 Noiembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 Septembrie 2021

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.