IVABRADINA LICONSA 5mg comprimate filmate prospect medicament

Ivabradină Liconsa 5 mg comprimate filmate

Ivabradină Liconsa 7,5 mg comprimate filmate

Ivabradină Liconsa 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 5 mg de ivabradină (ca clorhidrat)

Fiecare comprimat filmat conține 51,61 mg de lactoză (sub formă de monohidrat)

Ivabradină Liconsa 7,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine 7,5 mg de ivabradină (ca clorhidrat)

Fiecare comprimat filmat conține 77,42 mg de lactoză (sub formă de monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

Ivabradină Liconsa 5 mg sunt comprimate filmate de culoare portocaliu deschis, cu formă de capsulă (8,4 x 3,4 mm), biconvexe, cu o linie mediană pe o față.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Ivabradină Liconsa 7,5 mg sunt comprimate filmate de culoare portocaliu deschis, cu formă rotundă (7,1 mm x 3,8 mm), biconvexe.

Ivabradina este indicată pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană şi ritm sinusal normal și frecvență cardiacă ≥ 70 bpm. Ivabradina este indicată:

* la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante

* sau în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocante.

Ivabradina este indicată în insuficienţa cardiacă cronică clasa II-IV NYHA cu disfuncţie sistolică, la pacienţi adulți în ritm sinusal şi a căror frecvenţă cardiacă este ≥75bpm, în asociere cu terapia standard, care include beta-blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat (vezi pct. 5.1).

Se recomandă ca decizia de a iniția sau de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din evaluări în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore.

Doza de iniţiere nu trebuie să depășească 5 mg ivabradină de două ori pe zi la pacienții cu vârsta sub 75 ani. La pacienții trataţi cu doza de 2,5 mg sau 5 mg de două ori pe zi, după trei-patru săptămâni de tratament, dacă pacientul este încă simptomatic şi în cazul încare doza inițială este bine tolerată iar frecvența cardiacă în repaus se menține peste 60 bpm, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare. Doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi.

Dacă simptomele de angină pectorală nu se ameliorează în decurs de 3 luni după începerea tratamentului, tratamentul cu ivabradină trebuie întrerupt.

În plus, dacă în decurs de trei luni de administrare există doar un răspuns limitat din punct de vedere al simptomelor și nu există o reducere relevantă clinic a frecvenței cardiace în repaus, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, precum ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie diminuată treptat, până la cea mai mică doză de 2,5 mg, administrată de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi). După reducerea dozei, frecvența cardiacă trebuie monitorizată (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care frecvenţa cardiacă rămâne scăzută sub 50 bpm sau persistă simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.

Tratamentul trebuie iniţiat numai la pacienţii cu insuficienţă cardiacă stabilă. Este recomandat ca medicul curant să aibă experienţă în abordarea terapeutică a insuficienţei cardiace cronice.

De regulă, doza de iniţiere recomandată este de 5 mg ivabradină de două ori pe zi. După două săptămâni de tratament, doza poate fi crescută la 7,5 mg ivabradină de două ori pe zi, dacă frecvenţa cardiacă se menţine peste 60 bpm în repaus, sau scăzută la 2,5 mg ivabradină de două ori pe zi (o jumătate de comprimat de 5 mg de două ori pe zi), dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm în repaus sau în cazul în care persistă simptomele asociate bradicardiei precum ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială. Dacă frecvenţa cardiacă este între 50 şi 60 bpm, mențineți doza de 5 mg de două ori pe zi.

Dacă, în timpul tratamentului, la pacienţi care utilizează o doză de 7,5 mg de două ori pe zi sau 5 mg de două ori pe zi, frecvenţa cardiacă scade persistent sub 50 bătăi pe minut (bpm) în repaus sau dacă pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, doza trebuie redusă până la următoarea doză mai mică. Dacă frecvenţa cardiacă creşte persistent peste 60 bătăi pe minut în repaus, doza poate fi crescută până la următoarea doză mai mare, la pacienţii trataţi cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi sau de 5 mg de două ori pe zi.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă frecvenţa cardiacă se menţine sub 50 bpm sau dacă persistă simptomele de bradicardie (vezi pct. 4.4).

La pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), înainte de a creşte doza.

La pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Nu există date disponibile referitoare la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.

De aceea, ivabradina trebuie administrată cu precauţie la această grupă de pacienţi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei. Precauţii trebuie luate atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece în lipsa studiilor la această grupă de pacienţi, se poate anticipa o expunere sistemică importantă (vezi pct. 4.3 și pct. 5.2).

Siguranţa şi eficacitatea ivabradinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Datele disponibile în prezent pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice sunt descrise la pct.

5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Nu sunt disponibile date pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile.

Comprimatele se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor (vezi pct. 5.2).

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

- Frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi/minut înaintea începerii tratamentului

- Şoc cardiogen

- Infarct miocardic acut

- Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg)

- Insuficienţă hepatică severă

- Sindromul sinusului bolnav

- Bloc sino-atrial Insuficienţă cardiacă acută sau angină instabilă

- Dependenţă de pacemaker (frecvenţă cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)

- Angină instabilă

- Bloc AV de gradul 3 Administrare concomitentă cu inhibitori puternici ai citocromului P450 3A4 precum antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol), macrolide (claritromicină, eritromicină administrate oral, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează utilizați în infecția HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezi pct. 4.5 și pct. 5.2),

- Asocierea cu verapamil sau diltiazem care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 care scad frecvența cardiacă (vezi pct. 4.5),

- În sarcină, alăptare și la femei de vârstă fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate (vezi pct. 4.6).

Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienți cu angină pectorală cronică stabilă

Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară) (vezi pct. 5.1).

Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă scăzută, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenţia aritmiilor cardiace şi, foarte probabil, îşi pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienţii cu fibrilaţie atrială sau alte aritmii cardiace care interferează cu funcţia nodului sinusal.

La pacienți tratați cu ivabradină, riscul de apariţie a fibrilaţiei atriale este crescut (vezi pct. 4.8).

Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienți care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice puternice de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienţilor trataţi cu ivabradină pentru apariţia fibrilaţiei atriale (susţinută sau paroxistică), care să includă monitorizare ECG dacă este necesar clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitaţiilor, pulsului neregulat).

Pacienții trebuie informați asupra semnelor șe simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar.

Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat.

Pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi.

Pacienţi cu bloc AV de gradul 2

Ivabradina nu este recomandată la pacienţi cu bloc AV de gradul 2.

Pacienţi cu frecvenţă cardiacă scăzută

Tratamentul cu ivabradină nu trebuie iniţiat la pacienţi cu o frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm înaintea începerii tratamentului (vezi pct. 4.3).

Dacă, în timpul tratamentului, frecvenţa cardiacă de repaus scade constant la valori sub 50 bpm sau pacientul prezintă simptome de bradicardie precum ameţeli, oboseală sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau tratamentul trebuie oprit dacă frecvenţa cardiacă mai mică de 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă (vezi pct. 4.2).

Asocierea ivabradinei cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvenţa cardiacă, de exemplu, verapamil sau diltiazem, este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.5). Nu există motive de îngrijorare privind siguranţa asocierii ivabradină cu nitraţi şi blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradină utilizată în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită (vezi pct. 5.1).

Insuficienţa cardiacă cronică

Insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilizată înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină. Ivabradina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa IV clasificarea NYHA, din cauza datelor limitate la această grupă de pacienţi.

Nu este recomandat tratamentul cu ivabradină imediat după un accident vascular cerebral deoarece nu există date disponibile în aceste situaţii clinice.

Ivabradina influențează funcția retiniană. Nu există dovezi ale unui efect toxic în tratamentul pe termen lung cu ivabradină asupra retinei (vezi pct. 5.1). Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale. Precauţii speciale trebuie luate în cazul pacienţilor cu retinită pigmentară.

Datele referitoare la pacienţi cu hipotensiune arterială uşoară până la moderată sunt limitate, prin urmare ivabradina va fi utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Ivabradina este contraindicată la pacienţi cu hipotensiune arterială severă (tensiunea arterială < 90/50 mmHg) (vezi pct. 4.3).

Nu există dovezi ale riscului de apariție a bradicardiei (excesive) după revenirea în ritm sinusal din momentul în care se iniţiază cardioversie farmacologică la pacienţi trataţi cu ivabradină.

Totuşi, în absenţa unor date mai ample, ar trebui avută în vedere cardioversia electrică amânată la 24 de ore după ultima doză de ivabradină.

Utilizarea ivabradinei la pacienţii cu sindrom QT prelungit congenital sau la cei trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT trebuie evitată (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă.

Reducerea frecvenţei cardiace produsă de ivabradină poate exacerba prelungirea intervalului QT, ceea ce poate duce la aritmii severe, în special torsada vârfurilor.

Când se fac modificări ale tratamentului la pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronică trataţi cu ivabradină, tensiunea arterială trebuie monitorizată la un interval adecvat (vezi pct. 4.8).

Acest medicament conţin lactoză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficiență totală de lactază deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

- Medicamente utilizate în tratamentul unor boli cardiovasculare şi care prelungesc intervalul

QT (de exemplu: chinidină, disopiramidă, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaronă)

- Medicamente utilizate în tratamentul altor boli decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT (de exemplu: pimozidă, ziprasidonă, sertindol, meflochină, halofantrină, pentamidină, cisapridă, eritromicină administrată intravenos).

Asocierea sau administrarea concomitentă a ivabradinei cu medicamentele mai sus menţionate, care prelungesc intervalul QT, trebuie evitată, deoarece prelungirea intervalul QT poate fi exacerbată prin reducerea frecvenţei cardiace. Dacă asocierea sau administrarea concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie efectuată o monitorizare cardiacă atentă (vezi pct. 4.4).

Diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipokaliemia poate creşte riscul de aritmii. Deoarece ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipokaliemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţi cu sindrom QT prelungit, atât congenital cât şi indus iatrogen.

Ivabradina este metabolizată doar de către CYP3A4 şi este un inhibitor foarte slab al acestui citocrom. S-a demonstrat că ivabradina nu influenţează metabolismul şi concentraţiile plasmatice ale altor substraturi de CYP3A4 (inhibitori uşori, moderaţi şi puternici). Inhibitorii şi inductorii

CYP3A4 pot interacţiona cu ivabradina şi, din punct de vedere clinic, îi pot influenţa semnificativ metabolizarea şi farmacocinetica.

Studiile de interacţiune au stabilit că inhibitorii CYP3A4 măresc concentraţiile plasmatice ale ivabradinei, în timp ce inductorii le scad. Concentraţiile plasmatice mari de ivabradină se pot asocia cu risc de bradicardie excesivă (vezi pct. 4.4).

Este contraindicată administrarea concomitentă a ivabradinei cu inhibitorii puternici ai CYP3A4, precum antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicina, eritromicina administrată oral, josamicina, telitromicina), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) şi nefazodonă (vezipct.4.3). Inhibitorii puternici ai CYP3A4, ketoconazol (200 mg o dată pe zi) şi josamicină (1 g de două ori pe zi) au mărit expunerea plasmatică medie la ivabradină de 7 până la 8 ori.

Studii despre interacţiuni specifice efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi au demonstrat că asocierea ivabradină cu medicamente care reduc frecvenţa cardiacă, cum sunt diltiazem sau verapamil, a dus la o creştere a expunerii la ivabradină (o creştere de 2-3 ori a ASC) şi la o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace, cu 5 bpm. Asocierea ivabradinei cu aceste medicamente este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Expunerea la ivabradină a fost de 2 ori mai mare ca urmare a administrării concomitente cu suc de grepfrut. Prin urmare, consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu ivabradină.

- Inhibitori CYP3A4 moderaţi: administrarea concomitentă a ivabradină cu alţi inhibitori

CYP3A4 moderaţi (de exemplu, fluconazol) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bpm, cu monitorizarea frecvenţei cardiace.

- Inductori CYP3A4: inductorii CYP3A4 (de exemplu: rifampicină, barbiturice, fenitoină,

Hypericum perforatum (sunătoare) pot scădea expunerea la ivabradină şi efectul acesteia.

Administrarea concomitentă cu medicamente care induc CYP3A4 poate necesita o ajustare a dozei de ivabradină. Administrarea concomitentă a unei doze de ivabradină 10 mg de două ori pe zi cu sunătoare a demonstrat reducerea ASC a ivabradinei la jumătate. Utilizarea de preparate pe bază de sunătoare trebuie restricţionată în timpul tratamentului cu ivabradină.

Studiile asupra interacţiunilor specifice medicament-medicament nu au demonstrat efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei ivabradinei în cazul asocierii sau administrării concomitente cu următoarele medicamente: inhibitori de pompă de protoni (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori de HMG CoA reductază (simvastatină), blocante ale canalelor de calciu de tip dihidropiridinic (amlodipină, lacidipină), digoxină şi warfarină. În plus, ivabradina nu a avut efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii simvastatinei, amlodipinei, lacidipinei, asupra farmacocineticii şi farmacodinamiei digoxinei, warfarinei şi asupra farmacodinamiei acidului acetilsalicilic.

În studiile clinice pivot de fază III, o serie de medicamente au fost utilizate în mod curent, concomitent sau în asociere cu ivabradină fără a se dovedi influenţarea siguranţei administrării:

inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai angiotensinei II, beta-blocante, diuretice, medicamente antialdosteronice, nitraţi cu durată de acţiune scurtă şi lungă, inhibitori de

HMG CoA reductază, fibraţi, inhibitori de pompă de protoni, antidiabetice orale, acid acetilsalicilic şi alte medicamente antitrombotice.

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3).

Datele provenite din utilizarea ivabradinei la femei gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Aceste studii au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut. Ca urmare, ivabradina este contraindicată în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Studiile la animale au demonstrat că ivabradina este excretată în lapte. În consecinţă, ivabradina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Femeile care necesită tratament cu ivabradină trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă modalitate de a-și hrăni copilul.

Studiile la şobolani nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii la ambele sexe (vezi pct. 5.3).

Ivabradina nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a utiliza mașini.

Pentru evaluarea unei posibile influenţe a ivabradină asupra capacității de a conduce vehicule a fost efectuat un studiu specific la voluntari sănătoşi, în care nu a fost evidenţiată în niciun fel modificarea capacităţii de a conduce vehicule. Cu toate acestea, ca urmare a experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule din cauza simptomelor vizuale. Ivabradină poate induce fenomene luminoase tranzitorii, în principal fosfene (vezi pct.4.8). Posibilitatea apariției unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau sunt manipulate utilaje, în situaţii în care s-ar putea produce variaţii bruşte ale intensităţii luminii, mai ales în conducerea pe timp de noapte.

Cele mai frecvente reacţii adverse la ivabradină, sunt fenomenele luminoase (fosfene) (14.5%) şi bradicardia (3.3%). Ei sunt dependente de doză şi în legătură cu efectul farmacologic al medicamentului.

Pe durata studiilor clinice au fost raportate următoarele reacţii adverse, clasificate folosind următoarele grupe de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme şi Frecvenţă Termen utilizat organe

Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Eozinofilie

Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Hiperuricemie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee, în general, în prima lună de tratament

Ameţeli, posibil legate de bradicardie

Mai puţin frecvente* Sincopă, posibil legată de bradicardie

Tulburări oculare Foarte frecvente Fenomene luminoase (fosfene)

Frecvente Vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente* Diplopie

Afectare a vederii

Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij

Tulburări cardiace Frecvente Bradicardie

Bloc AV de gradul I (prelungirea intervalului

PQ pe ECG)

Extrasistole ventriculare

Fibrilație atrială

Mai puţin frecvente Palpitaţii, extrasistole supraventriculare

ECG prelungit intervalul QT

Foarte rare Bloc AV de gradul 2, bloc AV de gradul 3

Sindromul sinusului bolnav

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială necontrolată terapeutic

Mai puţin frecvente* Hipotensiune arterială, posibil datorată bradicardiei

Tulburări respiratorii, toracice şi Mai puţin frecvente Dispnee mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Mai puţin frecvente Greaţă

Constipaţie

Dureri abdominale*

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Mai puţin frecvente* Angioedem subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie

Rare* Eritem

Urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Spasme musculare ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale și urinare Mai puţin frecvente Creatinină crescută în sânge

Tulburări generale şi la nivelul Mai puţin frecvente* Astenie, posibil legată de bradicardie locului de administrare Fatigabilitate, posibil legată de bradicardie

Rare* Stare generală de rău, posibil legată de bradicardie

*Frecvenţă calculată în studi clinice pentru reacții adverse declarate prin raportări spontane

Fenomenele luminoase (fosfene) au fost raportate de către 14,5% dintre pacienţi şi descrise ca o strălucire intensă tranzitorie, percepută într-o zonă limitată a câmpului vizual. Acestea sunt declanşate, de regulă, de variaţii bruşte ale intensităţii luminii. Fosfenele pot fi descrise, de asemenea, sub formă de aură, imagine descompusă (efecte stroboscopice sau caleidoscopice), flash-uri colorate sau imagine multiplicată (care persistă pe retină). Fosfenele apar în general în primele două luni de tratament, după care pot apărea în mod repetat. Fosfenele au avut în general intensitate uşoară până la moderată și s-au remis în timpul tratamentului sau ulterior, cele mai multe dintre ele (77,5%) rezolvându-se în timpul tratamentului. Mai puţin de 1% dintre pacienţi şi-au modificat obiceiurile zilnice sau au renunțat la tratament ca urmare a fosfenelor.

Bradicardia a fost raportată de către 3,3% dintre pacienţi, în special în primele 2-3 luni de la iniţierea tratamentului. 0,5% dintre pacienţi au avut un episod sever de bradicardie, cu o valoare a ritmului cardiac mai mică sau egală cu 40 bpm.

În studiul SIGNIFY, fibrilația atrială a fost observată la 5,3% dintre pacienții trataţi cu ivabradină, comparativ cu 3,8% dintre cei la care s-a administrat placebo. Într-o analiză combinată a tuturor studiilor clinice de fază II/III, dublu orb , controlate cu placebo, cu o durată de cel puțin 3 luni, care au inclus mai mult de 40000 de pacienți, incidența apriției fibrilației atriale a fost de 4,86% la pacienții tratați cu ivabradină, comparativ cu 4,08% în grupurile de control, ceea ce corespunde unei rate a riscului de 1,26, IÎ 95% [1,15-1,39].

În cadrul studiului SHIFT, mai mulți pacienți au prezentat episoade de creștere a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu ivabradină (7,1%) comparativ cu pacienții tratați cu placebo (6,1%).

Aceste episoade au apărut cel mai frecvent la scurt timp după modificarea tratamentului tensiunii arteriale, au fost tranzitorii și nu au afectat efectul tratamentului cu ivabradină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Supradozajul poate determina bradicardie severă şi prelungită (vezi pct. 4.8).

Bradicardia severă trebuie tratată simptomatic în cadru specializat. În cazul unui episod de bradicardie cu toleranţă hemodinamică redusă, se poate recurge la un tratament simptomatic care să includă medicamente stimulante beta-adrenergice administrate intravenos, de exemplu, izoprenalină. Dacă este necesar, se poate institui electrostimularea cardiacă temporară.

Grupa farmacoterapeutică: terapie cardiacă, alte medicamente pentru afecţiuni cardiace, codul

ATC: C01EB17.

Ivabradina este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă şi care acţionează prin inhibarea selectivă şi specifică a curentului If de pacemaker cardiac ce controlează depolarizarea diastolică spontană din nodul sinusal şi reglează frecvenţa cardiacă. Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fără efecte asupra timpului de conducere intra-atrială, atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra contractilităţii miocardice sau a repolarizării ventriculare.

Ivabradina poate interacţiona, de asemenea, cu curentul Ih de la nivelul retinei, care este foarte asemănător curentului If cardiac. Participă la rezoluţia temporală a sistemului vizual prin diminuarea răspunsului retinei la stimuli luminoşi puternici. În condiţii declanşatoare (de exemplu, schimbarea rapidă a luminozităţii), inhibarea parţială a Ih de către ivabradină produce fenomene luminoase care pot fi ocazional percepute de pacient. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca flash-uri într-o zonă limitată a câmpului vizual (vezi pct. 4.8).

Principala proprietate farmacodinamică a ivabradinei la om este scăderea specifică dependentă de doză a frecvenţei cardiace. Analiza scăderii frecvenţei cardiace în cazul administrării de doze de până la 20 mg de două ori pe zi indică o tendinţă de platou a efectului, care corespunde unui risc redus de bradicardie severă, sub 40 bpm (vezi pct. 4.8).

La dozele recomandate în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus şi la efort. Aceasta duce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen la nivel miocardic. Ivabradină nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară:

* în studiile clinice de electrofiziologie, nu s-au evidenţiat efecte ale ivabradină asupra timpilor de conducere atrio-ventriculară sau intraventriculară sau asupra intervalelor QT corectate;

* la pacienţii cu disfuncţie ventriculară stângă (fracţie de ejecţie ventriculară stângă (FEVS) între 30 şi 45%), ivabradina nu a prezentat nicio influenţă nocivă asupra FEVS.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradină a fost studiată în cinci studii randomizate, dublu orb (trei comparativ cu placebo şi câte unul comparativ cu atenolol, respectiv cu amlodipină). Aceste studii au inclus un total de 4111 pacienţi cu angină pectorală cronică stabilă, dintre care 2617 au fost trataţi cu ivabradină.

Administrarea de ivabradină în doză de 5 mg de două ori pe zi şi-a demonstrat eficacitatea asupra parametrilor probei de efort în3-4 săptămâni de tratament. Eficacitatea a fost confirmată pentru administrarea dozei de 7,5 mg de două ori pe zi. În particular, beneficiul suplimentar în cazul administrării de doze mai mari de 5 mg de două ori pe zi a fost stabilit într-un studiu controlat efectuat cu medicamentul de referinţă, comparativ cu atenolol: durata totală a efortului la sfârşitul intervalului de administrare a crescut cu aproximativ 1 minut după o lună de tratament cu doza de 5 mg de două ori pe zi şi s-a mărit în continuare cu aproape 25 de secunde după o perioadă suplimentară de 3 luni cu o creştere forţată a dozei la 7,5 mg de două ori pe zi. În acest studiu, beneficiile antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost confirmate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Eficacitatea tratamentului cu dozele de 5 mg şi 7,5 mg administrate de două ori pe zi a fost constantă pe parcursul studiului pentru parametrii probei de efort (durata totală a efortului, timpul până la apariţia episodului de angină care limitează efortul, timpul până la instalarea episodului de anginăşi timpul până la sub denivelarea cu 1 mm a segmentului ST) şi a fost însoţită de o scădere de aproximativ 70% a frecvenţei crizelor anginoase. Administrarea unei doze de ivabradină de două ori pe zi a oferit o eficacitate uniformă pe durata a 24 de ore.

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 889 pacienţi, ivabradina, adăugată terapiei cu atenolol 50 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară asupra tuturor parametrilor probei de efort, înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală).

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo,efectuatla 725 de pacienţi, ivabradina adăugată terapiei cu amlodipină 10 mg o dată pe zi nu a demonstrat un efect suplimentar înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală), în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat un efect suplimentar.

Într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, efectuat la 1277 de paciența, ivabradina, adăugată la terapia cu amlodipină 5 mg o dată pe zi sau nifedipină administrată prin sistem gastro-intestinal

TSGI în doză de 30 mg o dată pe zi, a demonstrat eficacitate suplimentară, semnificativă statistic, în ceea ce privește răspunsul la tratament (definit ca scăderea frecvenţei crizelor anginoase cu cel puțin 3 crize anginoase pe săptămână și/sau creșterea timpului până la subdenivelarea cu 1 mm a segmentului ST cu cel puț n 60 de secunde în timpul testului de efort pe banda de alergare), înainte de administrarea dozei următoare (după 12 ore de la administrarea orală a ivabradinei) pe parcursul a 6 săptămâni de tratament (OR = 1,3, IÎ 95% [1,0-1,7]; p=0,012).

Ivabradină nu a demonstrat eficacitate suplimentară în ceea ce privește criteriile secundare de evaluare ale parametrilor testului de efort înainte de administrarea dozei următoare, în timp ce la momentul atingerii concentraţiei plasmatice maxime (după 3-4 ore de la administrarea orală) s-a manifestat eficacitate suplimentară.

Eficacitatea ivabradinei s-a menţinut în totalitate pe durata perioadelor de tratament de 3 sau 4 luni în studiile de evaluare a eficacităţii. Nu au existat semne de toleranţă farmacologică (pierderea eficacităţii) în timpul tratamentului sau de fenomene de rebound după întreruperea bruscă a tratamentului. Efectele antianginoase şi antiischemice ale ivabradinei au fost însoţite de scăderea dependentă de doză a frecvenţei cardiace şi de scăderea semnificativă a produsului -frecvenţă cardiacă x tensiune arterială sistolică, în repaus şi în timpul efortului. Efectele asupra tensiunii arteriale şi a rezistenţei vasculare periferice au fost minore şi nesemnificative clinic.

Scăderea de durată a frecvenţei cardiace a fost demonstrată la pacienţi trataţi cu ivabradină timp de cel puţin un an (n = 713). Nu s-au observat influenţe asupra metabolismului lipidic sau glucidic.

Eficacitatea antianginoasă şi antiischemică a ivabradinei s-a păstrat la pacienţii diabetici (n = 457), cu un profil de siguranţă similar faţă de restul populaţiei generale.

Un studiu cu rezultat complex, BEAUTIFUL, a fost efectuat la 10917 pacienţi cu boală coronariană şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS < 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă, 86,9% dintre pacienţi utilizândbeta-blocante. Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară, spitalizare pentru IM acut sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă nou-apărută sau agravată. Studiul nu a arătat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină: placebo 1,00, p=0,945).

Într-un subgrup post-hoc de pacienţi cu angină simptomatică la randomizare (n=1507), nu a fost identificat niciun semnal de siguranţă în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, spitalizarea pentru IM acut sau insuficienţa cardiacă (12,0% pentru ivabradină, comparativ cu 15,5% pentru placebo, p=0,05).

Un studiu cu rezultat complex, SIGNIFY, a fost efectuat la 19102 pacienţi cu boală coronariană şi fără insuficiență cardiacă manifestă clinic (FEVS > 40%), ivabradina fiind adăugată la terapia de bază optimă. A fost utilizată o schemă terapeutică cu doze mai mari decât cele aprobate (doza de inițiere 7,5 mg de două ori pe zi(5 mg de două ori pe zi, dacă vârsta ≥ 75 ani),dozele fiindcrescute până la 10 mg de două ori pe zi). Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost compus din deces de cauză cardiovasculară și infarct miocardic non-letal. Studiul nu a evidențiat nicio diferenţă în ceea ce priveşte rata rezultatului compus primar (RCP) în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (riscul relativ ivabradină/placebo 1,08, p=0,197). Bradicardia a fost raportată de 17,9% dintre pacienții din grupul tratat cu ivabradină (2,1% la pacienții din grupul placebo). 7,1% dintre pacienți au utilizatverapamil, diltiazem și inhibitori puternici aiCYP 3A4 pe perioada studiului.

O creștere ușoară semnificativă statistic a RCP a fost observată într-un subgrup prestabilit de pacienți cu angină pectorală clasa CCS II sau mai mare la includere (n=12.049) (ratele anuale de 3,4%comparativ cu 2,0%, riscul relativ ivabradină/placebo 1,18, p=0,018), dar nu și în subgrupul populației generale cu angină pectorală clasa CCS ≥ I (n=14.286) (riscul relativ ivabradină/placebo 1,11, p=0,110).

Doza utilizată în studiu, mai mare decât cea aprobată, nu a explicat pe deplin aceste rezultate.

Studiul SHIFT a fost un studiu extins, internaţional, multicentric, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, efectuat la 6505 pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă cronică stabilă (pentru ≥ 4 săptămâni), clasa NYHA II până la IV, cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng redusă (FEVS ≤ 35%) şi frecvenţa cardiacă ≥ 70 bpm în repaus.

Pacienţii au utilizat tratament standard incluzând beta-blocante (89%), inhibitori ai ECA şi/sau antagonişti ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%) şi medicamente antialdosteronice (60%). În grupul de tratament cu ivabradină, 67% dintre pacienţi au foat trataţi cu doza de 7,5 mg de două ori pe zi. Durata medie de urmărire a fost de 22,9 luni. Tratamentul cu ivabradină a fost asociat cu o reducere medie a frecvenţei cardiace cu 15 bpm faţă de o valoare iniţială de 80 bpm. Diferenţa între valorile frecvenţei cardiace în grupul cu de tratament cu ivabradină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo a fost de 10,8 bpm după 28 zile, 9,1 bpm după 12 luni şi 8,3 bpm după 24 luni.

Studiul a demonstrat o reducere a riscului relativ semnificativă statistic şi clinic cu 18% în ceea ce priveşte rezultatul primar compozit alcătuit din mortalitate cardiovasculară şi spitalizare pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,82; IÎ 95% [0,75;0,90] - p<0,0001), evident în 3 luni de la iniţierea tratamentului. Reducerea riscului absolut a fost de 4,2%. Rezultatele în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare sunt reprezentate în principal de insuficienţa cardiacă, spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 4,7%) şi decesul din cauza insuficienţei cardiace (reducere a riscului absolut de 1,1%).

Efectul tratamentului asupra criteriului de evaluare primar compus, ale componentelor lui şi ale rezultatelor secundare Ivabradină Placebo Rata de risc Valoarea (N=3241) (N=3264) [IÎ 95%] p n (%) n (%)

Criteriul de evaluare primar 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; <0,0001 compus 0,90]

Componentele:

- deces de cauză CV 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 0,128

- spitalizare pentru agravarea 514 (15,86) 672 (20,59) 1,03] <0,0001

IC 0,74 [0,66; 0,83]

Alte criterii de evaluare secundare: 503 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 0,092

- deces din orice cauză 113 (3,49) 151 (4,63) 1,02] 0,014

- deces din cauza IC 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,74 [0,58; 0,003

- spitalizare de orice cauză 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,94] 0,0002

- spitalizare de cauză CV 0,89 [0,82; 0,96] 0,85 [0,78; 0,92]

Reducerea în ceea ce priveşte criteriul de evaluare primar a fost observată consecvent indiferent de sex, clasa NYHA, etiologia ischemică sau non-ischemică a insuficienţei cardiace şi de antecedentele privind diabetul zaharat sau hipertensiunea arterială.

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm (n=4150) a fost observată o reducere mai mare în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus, de 24% (rata de risc: 0,76; 95%IÎ [0,68; 0,85] - p<0,0001), precum şi pentru alte criterii secundare finale de evaluare, inclusiv decesul de orice cauză (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,72; 0,96] - p=0,0109) şi decesul CV (rata de risc: 0,83; 95%IÎ [0,71; 0,97] - p=0,0166). În acest subgrup de pacienţi, profilul de siguranţă al ivabradinei este în concordanţă cu cel din populaţia totală.

Un efect semnificativ a fost observat în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus în grupul total al pacienţilor care au utilizat tratament cu beta-blocante (rata de risc: 0,85; IÎ 95% [0,76; 0,94]).

În subgrupul pacienţilor cu FC ≥ 75 bpm şi trataţi cu doza ţintă recomandată de beta-blocant, nu s-a observat un beneficiu semnificativ statistic în ceea ce priveşte criteriul principal final de evaluare compus (rata de risc: 0,97; 95%IÎ [0,74; 1,28]) şi alte criterii secundare finale de evaluare, incluzând spitalizarea pentru agravarea insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,79; IÎ 95% [0,56; 1,10]) sau decesul din cauza insuficienţei cardiace (rata de risc: 0,69; 95%IÎ [0,31; 1,53]).

S-a observat o îmbunătăţire semnificativă a clasei NYHA la ultima evaluare înregistrată, la 887 (28%) dintre pacienţii trataţi cu ivabradină, comparativ cu 776 (24%) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo (p=0,001).

Într-un studiu randomizat controlat cu placebo efectuat la 97 de pacienți, datele colectate în timpul investigațiilor oftalmologice specifice, care vizează evaluarea funcției celulelor cu conuri și bastonașe și a căii vizuale ascendente (respectiv electroretinogramă, câmpuri vizuale statice și kinestezice, vederea în culori, acuitatea vizuală), la pacienți tratați cu ivabradină pentru angină pectorală cronică stabilă, pe o perioadă de 3 ani, nu a fost evidențiată toxicitatea retiniană.

Un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 116 pacienți copii și adolescenți (17 cu vârsta cuprinsă între 6-12 luni, 36 cu vârsta între 1-3 ani și 63 cu vârsta între 3- 18ani) cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) și cardiomiopatie dilatativă (CMD), ivabradină fiind adăugată la terapia de bază optimă. Dintre aceștia, 74 pacienți au fost trataţi cu ivabradină (raport 2:1).

Doza de inițiere a fost 0,02 mg/kg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 6-12 luni, 0,05 mg/kg de două ori pe zi în subgrupele de vârstă1-3 ani și 3-18 ani cu greutatea <40 kg, și 2,5 mg de două ori pe zi în subgrupul de vârstă 3-18 ani și ≥ 40 kg. Doza a fost ajustată în funcție de răspunsul terapeutic la dozele maxime de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, 0,3 mg/kg de două ori pe zi și, respectiv, 15 mg de două ori pe zi. În acest studiu, ivabradina a fost administrată oral, sub formă de soluţie orală sau comprimate, de două ori pe zi. Absența diferențelor farmacocinetice dintre cele 2 forme farmaceutice a fost demonstrată într-un studiu deschis, randomizat, cu două perioade, încrucișat, efectuat la 24 voluntari adulți sănătoși.

O reducere a frecvenței cardiace cu 20%, fără bradicardie, a fost obținută la 69,9% dintre pacienții din grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu 12,2% în grupul la care s-a administrat placebo, pe durata perioadei de stabilire treptată a dozeide 2 până la 8 săptămâni (OR:E=17,24, IÎ 95% [5,91; 50,30]).

Dozele medii de ivabradină care au permis reducerea cu 20% a frecvenței cardiace au fost de 0,13 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi, 0,10 ± 0,04 mg/kg de două ori pe zi șe 4,1 ± 2,2 mg de două ori pe zi pentru subgrupele de vârstă 1-3 ani, 3-18 ani și <40 kg și, respectiv, 3-18 ani ș8 ≥ 40 kg.

Valoarea medie a FEVS a crescut de la 31,8% la 45,3% la momentul de evaluare din luna 12 în grupul de tratament cu ivabradină, comparativ cu o creștere de la 35,4% la 42,3% în grupul la care s-a administrat cu placebo. S-a observat o îmbunătățire a clasei NYHA la37,7% dintre pacienții trataţi cu ivabradină, comparativ cu 25,0% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. Aceste îmbunătățiri nu au fost semnificative statistic.

Profilul de siguranță, după un an, a fost similar cu cel descris la pacienții adulți cu ICC.

Nu au fost studiate efectele pe termen lung ale ivabradinei asupra creșterii, pubertății și dezvoltării generale, și nici eficacitatea pe termen lung a tratamentului cu ivabradină la copii şi adolescenţi pentru reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratament pentru angină pectorală.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ivabradină la copii cu vârsta cuprinsă între 0 până la 6 luni în tratament pentru insuficiență cardiacă cronică.

În condiţii fiziologice, ivabradina se eliberează rapid din comprimate şi are o hidrosolubilitate foarte mare (> 10 mg/ml). Ivabradina este enantiomerul S fără bioconversie demonstrată in vivo.

Derivatul N- demetilat al ivabradinei a fost identificat ca fiind principalul metabolit activ la om.

Ivabradina se absoarbe rapid şi aproape complet după administrarea orală, cu o concentraţie plasmatică maximă atinsă în aproximativ 1 oră, în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea absolută a comprimatelor filmate este de aproximativ 40%, datorită efectului de prim pasaj intestinal şi hepatic.

Consumul de alimente a întârziat absorbţia cu aproximativ o oră şi a mărit expunerea plasmatică cu 20 până la 30%. Se recomandă administrarea comprimatului în timpul mesei pentru a scădea variabilitatea intraindividuală a expunerii (vezi pct. 4.2).

Ivabradina se leagă în proporţie de 70% de proteinele plasmatice, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproape 100 l la pacienţi. Concentraţia plasmatică maximă după administrarea repetată a dozei recomandate de 5 mg de două ori pe zi este de 22 ng/ml (VC=29%).

Concentraţia plasmatică medie este de 10 ng/ml (VC=38%), la starea de echilibru.

Ivabradina este metabolizată în proporţie mare de către ficat şi intestine, prin oxidare, numai prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Metabolitul activ principal este derivatul N-demetilat(S 18982), care asigură o expunere de 40% din cea a substanţei nemodificate.

Metabolizarea acestui metabolit activ implică, de asemenea, CYP3A4. Deoarece ivabradina are o afinitate mică pentru CYP3A4, nu are activitate inductoare sau inhibitoare relevantă clinic asupra

CYP3A4 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea medicamentelor care sunt substraturi

CYP3A4 sau concentraţiile plasmatice ale acestora. Invers, inhibitorii şi inductorii potenţi ai

CYP3A4 pot modifica substanţial concentraţiile plasmatice ale ivabradinei (vezi pct. 4.5).

Ivabradina este eliminată cu un timp de înjumătăţire plasmatică principal de 2 ore (70-75% din

ASC) şi cu un timp de înjumătăţire plasmatică efectiv de 11 ore. Clearance-ul total este de aproximativ 400 ml/min şi clearance-ul renal este de aproximativ 70 ml/min. Excreţia metaboliţilor se realizează într-o măsură similară prin materii fecale şi urină. Aproximativ 4% dintr-o doză administrată oral este excretată nemodificată în urină.

Cinetica ivabradinei este liniară în intervalul de doze administrate oral de 0,5 - 24 mg.

* Vârstnici: nu au fost observate diferenţe farmacocinetice (ASC şi Cmax) între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) şi populaţia generală (vezi pct. 4.2)

* Insuficienţă renală: impactul insuficienţei renale (clearance-ul creatininei între 15 şi 60 ml/min) asupra farmacocineticii ivabradinei este minim, în relaţie cu contribuţia mică a clearance-ului renal (aproximativ 20 %) la eliminarea totală, atât în cazul ivabradinei, cât şi al principalului său metabolit S 18982 (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică: la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child Pugh maxim 7) ASC a ivabradinei liberă şi a principalului metabolit activ au fost cu aproximativ 20% mai mare decât la subiecţi cu funcţie hepatică normală. Datele sunt insuficiente pentru concluzii la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile (vezi pct. 4.2 şi 4.3)

* Copii și adolescenți: profilul farmacocinetic al ivabradinei la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similar cu profilul farmacocinetic la adulți, atunci când se stabilește treptat doza în funcție de vârstă și greutate.

Analiza relaţiei FC/FD a indicat faptul că frecvenţa cardiacă scade aproape liniar cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale ivabradinei şi ale metabolitului L 18982, pentru doze de până la 15-20 mg administrate de două ori pe zi. În cazul unor doze mai mari, scăderea frecvenţei cardiace nu mai este proporţională cu concentraţiile plasmatice ale ivabradinei şi tinde să atingă un platou.

Expunerile mari la ivabradină, care pot apărea când ivabradina se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4, pot duce la scăderea excesivă a frecvenţei cardiace, deşi acest risc este mai mic în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 4.5). Relația FC/FD a ivabradinei la pacienții copii șo adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 luni până la 18 ani, cu insuficiență cardiacă cronică, este similară cu relația FC/FD descrisă la adulți.

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special la om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea. Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu au indicat efecte ale ivabradinei asupra fertilităţii la şobolanii de ambele sexe. La administrarea de doze apropiate de cele terapeutice la femele gestante în perioada de organogeneză, s-a observat o incidenţă mai mare a defectelor cardiace la fetuşii de şobolan şi un număr mic de fetuşi de iepure cu ectrodactilie.

La administrarea de ivabradină (în doză de 2, 7 sau 24 mg/kg şi zi) timp de un an la câine, s-au observat modificări reversibile ale funcţiei retiniene, care însă nu s-au asociat cu afectarea structurilor oculare. Aceste date sunt în concordanţă cu efectul farmacologic al ivabradinei legat de interacţiunea acesteia cu Ih, curentul activat de hiperpolarizarea în retină, foarte asemănător curentului If de pacemaker cardiac.

Alte studii de toxicitate după doze repetate pe termen lung şi carcinogenitate nu au indicat modificări relevante clinic.

Evaluarea riscului ivabradinei asupra mediului s-a desfăşurat în conformitate cu ghidurile europene privind ERM.

Rezultatele acestor evaluări susţin absența riscului asupra mediului pentru ivabradină şi faptul că ivabradină nu are potențial nociv asupra mediului.

Stearat de magneziu (E 470 B)

Amidon de porumb

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Lactoză monohidrat

Film de acoperire

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E 171)

Hipromeloză 2910

Macrogol (E-1521)

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

2 ani

Acest medicament nu necesită niciun fel de condiţii speciale de păstrare.

Blister din OPA-Al-PVC/Al.

Ambalaje care conțin 14, 28, 56, 84, 98, 100 și 112 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale.

Laboratorios Liconsa S.A.

C/ Dulcinea S/N

Alcalá de Henares Madrid 28805

Spania

15031/2023/01-07 15032/2023/01-07

Data primei autorizări - August 2017

Data reînoirii autorizației - mai 2023

Mai 2023