ITRACONAZOL IENZIMED 100mg capsule prospect medicament

Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine itraconazol 100 mg.

Excipient cu efect cunoscut: zahăr 173,28-198,189 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsule

Capsule gelatinoase tari care conțin pelete sferice colorate uniform, albe până la alb-gălbui.

- Candidoză vulvo-vaginală,

- Candidoză orală,

- Dermatophytoses cauzate de microorganisme sensibile la itraconazol (Trichophyton spp.,

Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), de exemplu, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum,

- Pitiriazis versicolor,

- Onicomicoze determinate de dermatofiţi şi/sau levuri,

- Candidoză sistemică,

- Infecţii criptococice (incluzând meningită criptococică). La pacienţii cu imunosupresie diagnosticaţi cu criptococoză şi la pacienţii cu criptococoză la nivelul SNC, itraconazolul este indicat doar dacă tratamentul iniţial uzual recomandat pare să fie inadecvat sau ineficace,

- Histoplasmoză,

- Aspergiloză. Itraconazolul poate fi utilizat pentru tratamentul pacienţilor cu aspergiloză invazivă care nu au răspuns sau prezintă intoleranţă la amfotericină B,

- Terapie de întreţinere la pacienţii cu SIDA, pentru a preveni recidiva subiacente infecţii fungice, care s-au dovedit a fi refractar sau intoleranţă la prima linie de tratament anti-fungice sistemice este inadecvată sau a fost dovedită ineficacitatea.

Datorită proprietăţilor sale farmacocinetice, itraconazolul administrat oral (capsule) nu trebuie utilizat ca tratament iniţial la pacienţii cu micoze sistemice grave, care pot pune viaţa în pericol. Formele orale trebuie utilizate ca terapie de continuare, după tratamentul iniţial cu itraconazol administrat i.v. (vezi pct. 4.4).

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antifungice.

Calea de administrare: administrare orală.

Pentru absorbţia maximă a medicamentului, itraconazolul trebuie administrat imediat după masă.

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

DURATA

INDICAŢII DOZE

TRATAMENTULUI

Infecţii genitale

- Candidoză vulvovaginală 200 mg de două ori 1 zi pe zi sau 200 mg o dată pe zi 3 zile

Indicaţii dermatologice/oftalmologice

- Pitiriazis versicolor 200 mg o dată pe zi 7 zile

- Tinea corporis, tinea cruris 100 mg o dată pe zi 15 zilesau 200 mg o dată pe sau 7 zile1 zi

- Tinea pedis, tinea manuum 100 mg o dată pe zi 30 zile

- Candidoză orală 100 mg o dată pe zi 15 zile1 1 la unii pacienţi cu sistem imunitar compromis, cum sunt pacienţii cu neutropenie, SIDA sau după transplant, biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral poate fi diminuată. În astfel de cazuri, poate fi necesară dublarea dozei.

Onicomicoze

Onicomicozele pot fi tratate prin puls-terapie sau prin terapie continuă.

- Puls-terapie (vezi tabelul de mai jos):

Puls-terapia cu itraconazol constă în administrarea a două capsule de două ori pe zi (200 mg de două ori pe zi) timp de o săptămână.

Pentru infecţiile unghiilor de la mâini se recomandă două puls-terapii, iar pentru infecţiile unghiilor de la picioare se recomandă trei puls-terapii. Fiecare puls-terapie trebuie urmată de o perioadă de trei săptămâni fără tratament. Răspunsul clinic poate fi observat prin creşterea unghiei, la sfârşitul tratamentului.

Săptămâna

Localizarea Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna Săptămâna a onicomicozelor 1 a 2-a a 3-a a 4-a a 5-a a 6-a a 7-a a 8-a 9-a

Unghiile de la Primul

Al doilea Al treilea picior cu sau ciclu de ciclu de ciclu de fără implicarea puls- Fără tratament cu itraconazol Fără tratament cu itraconazol puls- puls-unghiilor de la terapie terapie terapie mâini

Primul

Al doilea ciclu de

Doar unghiile ciclu de puls- Fără tratament cu itraconazol de la mâini puls- terapie terapie

- Terapie continuă:

Două capsule pe zi (200 mg o dată pe zi) timp de trei luni.

Rata de eliminare a itraconazolului de la nivelul pielii şi ţesutului unghial este mai lentă comparativ cu cea plasmatică. Răspunsul clinic şi răspunsul micologic optim sunt atinse în decurs de două până la patru săptămâni după tratamentul infecţiilor cutanate şi în şase până la nouă luni după tratamentul infecţiilor unghiei.

Micoze sistemice (dozele variază în funcţie de microorganismul patogen)

Durata tratamentului pentru infecţiile fungice sistemice trebuie determinată în funcţie de răspunsul micologic şi de răspunsul clinic la terapie:

DURATA

INDICAŢII DOZE COMENTARII

MEDIE

Aspergiloză 200 mg o dată 2-5 luni Se creşte doza la pe zi 200 mg de două ori pe

Candidoză 100-200 mg o 3 săptămâni-7 zi în cazul infecţiilor dată pe zi luni generalizate

Criptococoză non- 200 mg o dată Terapie de întreţinere 10 săptămâni meningiană pe zi (în cazuri de

Meningită criptococică 200 mg de 2 luni - 6 luni meningită):

două ori pe zi 200 mg o dată pe zi

Histoplasmoză 200 mg o dată 8 luni pe zi 200 mg de două ori pe zi

- Scăderea acidităţii gastrice

Absorbţia itraconazolului este redusă atunci când aciditatea gastrică este scăzută. Pentru informaţii privind pacienţii cu aclorhidrie şi pacienţii trataţi cu inhibitoare ale secreţiei gastrice sau cu medicamente care neutralizează acidul gastric (vezi pct. 4.4).

Absorbţia redusă la pacienţi cu SIDA şi neutropenie poate duce la o concentraţie plasmatică mică a itraconazolului şi la lipsa eficacităţii. În astfel de cazuri, poate fi indicată monitorizarea concentraţiei plasmatice şi, dacă este necesar, ajustarea dozei.

Itraconazolul nu trebuie administrat la copii şi adolescenţi datorită insuficienţei datelor clinice cu privire la utilizarea acestui medicament la aceste grupe de vârstă (vezi pct. 4.3).

Utilizare la pacienţii vârstnici

Itraconazolul nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se facă cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu insuficienţă renală. Administrarea acestui medicament la această grupă specială de pacienţi trebuie să se facă cu precauţie.

Hipersensibilitate la itraconazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Itraconazolul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării, cu excepţia afecţiunilor care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.6).

Copii şi adolescenţi: experienţa cu privire la utilizarea itraconazolului la copii şi adolescenţi este limitată; ca urmare, itraconazolul nu trebuie administrat la copii cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate depăşesc riscurile (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a Itraconazol Ienzimed cu următoarele medicamente este contraindicată (vezi, de asemenea, pct. 4.5):

- substanţele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4 care pot prelungi intervalul QT, de exemplu astemizol, bepridil, cisapridă, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolastină, pimozidă, chinidină, sertindol şi terfenadină sunt contraindicate în asociere cu Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule. Administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a acestor substanţe, ceea ce poate duce la prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, la apariţia torsadei vârfurilor.

- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatină, lovastatină şi simvastatină.

- Triazolam şi midazolam administrate oral.

- Alcaloizi de ergot, cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi metilergometrina (metilergonovina).

- Eletriptan.

- Nisoldipină.

- Itraconazol ienzimed 100 mg capsule nu trebuie administrat pacienţilor cu disfuncţie ventriculară manifestă, cum este insuficienţa cardiacă congestivă (ICC) sau cu antecedente de ICC, cu excepţia tratamentului infecţiilor care pot pune viaţa în pericol sau al altor infecţii grave. (Vezi pct. 4.4)

În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi cărora li s-a administrat itraconazol i.v., s-a observat o scădere tranzitorie, asimptomatică, a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Aceasta s-a remis înainte de următoarea administrare perfuzabilă următoare. Relevanţa clinică a acestor rezultate în cazul administrării orale a itraconazolului nu este cunoscută.

S-a demonstrat că itraconazolul are un efect inotrop negativ, iar doza de 100 mg itraconazol a fost asociată cu raportări de insuficienţă cardiacă congestivă. Insuficienţa cardiacă a fost observată mai frecvent în raportările spontane asociate cu administrarea dozelor totale zilnice de 400 mg, comparativ cu administrarea de doze zilnice totale mai mici, sugerând că riscul de insuficienţă cardiacă ar putea creşte odată cu doza totală zilnică de itraconazol.

Blocantele canalelor de calciu pot prezenta efecte inotrop negative care pot fi aditive cu efectele itraconazolului (vezi pct. 4.5).

Itraconazolul prezintă potenţial de interacţiune semnificativă cu alte medicamente. (vezi pct. 4.5)

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul şi timp de până la 4 săptămâni după tratamentul cu itraconazol (vezi pct. 4.6).

Aciditate gastrică scăzută: aciditatea gastrică scăzută va interfera cu absorbţia itraconazolului. La pacienţii trataţi cu medicamente care neutralizează aciditatea gastrică (de exemplu hidroxid de aluminiu), acestea trebuie administrate cu cel puţin două ore înainte de utilizarea itraconazolului. La pacienţii cu aclorhidrie, cum sunt unii pacienţi cu SIDA şi pacienţii cărora li se administrează inhibitoare ale secreţiei gastrice cum sunt antagoniştii H2 sau inhibitorii pompei protonice, itraconazolul trebuie administrat cu băuturi cola.

Există raportări foarte rare de hepatotoxicitate severă, incluzând câteva cazuri de insuficienţă hepatică acută letală, ca urmare a tratamentului cu itraconazol. Majoritatea acestor cazuri au fost raportate la pacienţii cu boli hepatice preexistente sau la cei trataţi pentru infecţii sistemice, precum şi la pacienţii cu alte afecţiuni şi/sau trataţi cu alte medicamente hepatotoxice. Unii dintre pacienţi nu au prezentat factori cunoscuţi predispozanţi pentru afecţiune hepatică. Au fost observate câteva cazuri severe în prima lună de tratament, incluzând câteva cazuri în prima săptămână. Monitorizarea funcţiei hepatice trebuie luată în considerare la pacienţii trataţi cu itraconazol. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze semnele şi simptomele de hepatită, cum sunt anorexia, greaţa, vărsăturile, oboseala, durerea abdominală sau urini hipercrome. Dacă pacienţii prezintă oricare dintre aceste simptome, tratamentul trebuie întrerupt imediat şi trebuie efectuate analize pentru evaluarea funcţiei hepatice. La pacienţii care prezintă valori serice crescute ale enzimelor hepatice, la cei cu boală hepatică activă sau la cei care prezintă toxicitate hepatică la alte medicamente, tratamentul nu trebuie iniţiat decât dacă beneficiile anticipate ale tratamentului cu itraconazol depăşesc riscul de leziuni hepatice. În acest caz, valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie strict monitorizate.

Insuficienţa hepatică: itraconazolul este metabolizat, în principal, la nivelul ficatului. La pacienţii cu ciroză, biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral este oarecum diminuată.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este semnificativ crescut.

Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în funcţie de necesar.

Dacă pacienţii prezintă neuropatie care poate fi atribuită itraconazolului, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Insuficienţă renală: biodisponibilitatea itraconazolului administrat oral la pacienţi cu insuficienţă renală este oarecum diminuată. Concentraţia plasmatică a itraconazolului trebuie monitorizată, iar doza va fi ajustată în funcţie de necesar.

Nu există informaţii cu privire la hipersensibilitatea încrucişată cu itraconazol sau alte antifungice azolice.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării de itraconazol capsule la pacienţii cu sensibilitate la alţi azoli.

La unii pacienţi imunocompromişi (de exemplu pacienţi cu neutropenie, SIDA sau transplant de organe), biodisponibilitatea Itraconazol Ienzimed capsule, administrat oral, poate fi diminuată.

Trebuie luate precauţiile necesare la administrarea concomitentă de itraconazol şi blocante ale canalelor de calciu (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu forme grave de micoze sistemice, care pot pune viaţa în pericol: datorită proprietăţilor farmacocinetice ale itraconazolului (vezi pct. 5.2), capsulele administrate oral nu sunt recomandate ca tratament iniţial pentru micozele sistemice care pot pune viaţa în pericol.

Pacienţi cu SIDA: la pacienţii cu SIDA trataţi pentru micoze sistemice, cum sunt sporotricoza, blastomicoza sau criptococoza, atunci când există pericol de recidivă, trebuie luată în considerare necesitatea opririi cursului tratamentului.

Medicamente care influenţează absorbţia itraconazolului

Medicamentele care reduc aciditatea gastrică afectează absorbţia itraconazolului din capsulele de Itraconazol

Ienzimed (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează metabolizarea itraconazolului

În principal, itraconazolul este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4.

S-au efectuat studii de interacţiune cu rifampicina, rifabutinul şi fenitoinul, care sunt inductori puternici ai

CYP3A4. Deoarece biodisponibilitatea itraconazolului şi a hidroxi-itraconazolului a scăzut în aceste studii într-o asemenea măsură încât eficacitatea a fost scăzută semnificativ, nu este recomandată asocierea itraconazolului cu aceste inductoare enzimatice puternice. Nu sunt disponibile date din studii specifice privind alţi inductori enzimatici, cum sunt carbamazepina, fenobarbitalul şi izoniazida, dar sunt de aşteptat efecte asemănătoare.

Inhibitorii puternici ai acestei izoenzime, cum sunt ritonavirul, indinavirul, claritromicina şi eritromicina pot creşte biodisponibilitatea itraconazolului.

Efectele itraconazolului asupra metabolizării altor medicamente

Itraconazolul poate inhiba metabolizarea medicamentelor metabolizate prin intermediul citocromului 3A.

Acest lucru poate duce la o creştere şi/sau prelungire a efectului acestora, inclusiv a reacţiilor adverse. În cazul administrării concomitente, trebuie verificată eticheta corespunzătoare pentru informaţii cu privire la calea de administrare. După întreruperea tratamentului, concentraţiile plasmatice ale itraconazolului scad treptat, în funcţie de doza şi durata tratamentului (vezi pct. 5.2). Trebuie ţinut cont de acest lucru atunci când se ia în calcul efectul inhibitor al itraconazolului asupra altor medicamente administrate concomitent.

Administrarea următoarelor medicamente cu itraconazol este contraindicată:

- Administrarea astemizolului, bepridilului, cisapridei, dofetilidei, levoacetilmetadolului (levometadilului), mizolastinei, pimozidei, chinidinei, sertindolului şi terfenadinei concomitent cu

Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule este contraindicată, deoarece poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a acestor substanţe, care poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor.

- Inhibitori ai HMG-CoA reductazei metabolizaţi prin intermediul CYP3A4, cum sunt atorvastatina, lovastatina şi simvastatina.

- Triazolam şi midazolam administrat oral.

- Alcaloizi de ergot cum sunt dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina şi metilergometrina (metilergonovina).

- Eletriptan

- Nisoldipină

Administrarea concomitentă a itraconazolului cu blocante ale canalelor de calciu trebuie să se realizeze cu precauţie, datorită riscului crescut de insuficienţă cardiacă congestivă. Suplimentar faţă de posibilele interacţiuni farmacocinetice care implică enzima CYP3A4 care metabolizează medicamentul, blocantele canalelor de calciu pot avea efecte inotrop negative care spot fi aditive celor ale itraconazolului.

Următoarele medicamente trebuie utilizate cu precauţie iar concentraţia lor plasmatică, efectele şi reacţiile adverse trebuie monitorizate. Dacă este necesar, dozele acestor medicamente trebuie reduse atunci când sunt administrate concomitent cu itraconazol:

- Anticoagulante orale;

- Inhibitori ai proteazei HIV, cum sunt ritonavirul, indinavirul, saquinavirul;

- Anumite medicamente antineoplazice cum sunt busulfanul, docetaxelul, trimetrexatul şi alcaloizii din vinca;

- Blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP3A4, cum sunt dihidropiridinele şi verapamilul;

- Anumite medicamente imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimusul, rapamicina (cunoscută şi ca sirolimus);

- Anumiţi glucocorticoizi cum sunt budesonida, dexametazona, fluticazona şi metilprednisolona;

- Digoxină (prin inhibarea glicoproteinei P)

- Alte medicamente: cilostazol, disopiramida, carbamazepina, buspirona, alfentanilul, alprazolamul, brotizolamul, midazolamul administrat intravenos, rifabutina, ebastina, repaglinida, fentanilul, halofantrina, reboxetina, loperamida. Importanţa creşterii concentraţiei plasmatice şi a relevanţei clinice a acestor modificări în timpul administrării concomitente cu itraconazol urmează să fie stabilite.

Nu s-au observat interacţiuni ale itraconazolului cu zidovudină (AZT) şi fluvastatină.

Nu s-au observat efecte inductoare ale itraconazolului asupra metabolizării etinilestradiolului şi noretisteronei.

Efectul asupra legării de proteinele plasmatice

Studiile in vitro au arătat că între itraconazol şi imipramină, propranolol, diazepam, cimetidină, indometacin, tolbutamidă şi sulfametazină nu există interacţiuni în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice.

Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor care pot pune viaţa în pericol, în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile (vezi pct. 4.3).

Studiile cu itraconazol efectuate la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind expunerea la itraconazol în timpul primului trimestru de sarcină - în special la paciente cărora li s-a administrat tratament de scurtă durată pentru candidoză vulvovaginală - nu au evidenţiat un risc crescut de malformaţii congenitale, comparativ cu grupul martor care nu a fost expus la nicio substanţă teratogenă cunoscută.

Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule trebuie să utilizeze măsuri contraceptive. Măsurile contraceptive eficace trebuie continuate până la sfârşitul următoarei menstruaţii după terminarea tratamentului cu Itraconazol Ienzimed.

În laptele uman se excretă o cantitate foarte mică de itraconazol. Itraconazol Ienzimed 100 mg capsule nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Este de aşteptat ca aproximativ 9% dintre pacienţi să prezinte reacţii adverse în timpul tratamentului cu itraconazol. La pacienţii cărora li s-a administrat tratament continuu, de lungă durată (aproximativ 1 lună), incidenţa evenimentelor adverse a fost mai mare (aproximativ 15%). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost cele gastro-intestinale, hepatice şi dermatologice.

În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse la medicament clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); Rare ( 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000), Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse la medicament

Foarte rare Leucopenie, neutropenie, trombocitopenie

Foarte rare Edem angioneurotic, reacţie anafilactică, reacţie anafilactoidă

Cu frecvenţă Boala serului, hipersensibilitate necunoscută

Foarte rare Hipokaliemie, hipertrigliceridemie

Foarte rare Cefalee, neuropatie periferică, ameţeli

Cu frecvenţă Parestezie, hipoestezie necunoscută

Foarte rare Tulburări de vedere, incluzând vedere înceţoşată şi diplopie

Foarte rare Tranzitorii sau pierderea permanentă a auzului, tinitus

Cu frecvenţă Insuficienţă cardiacă congestivă necunoscută

Cu frecvenţă Edem pulmonar necunoscută

Frecvente Disgeuzie

Foarte rare Dureri abdominale, vărsături, greaţă, diaree, dispepsie, constipaţie

Mai puţin Hepatită, hiperbilirubinemie frecvente

Foarte rare Valori serice crescute ale enzimelor hepatice

Cu frecvenţă Hepatotoxicitate, insuficienţă hepatică acută necunoscută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutantat

Foarte rare Erupţie cutanată tranzitorie, prurit, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită exfoliativă, vasculită leucocitoclastică, urticarie, alopecie, fotosensibilitate

Foarte rare Mialgie, artralgie

Foarte rare Polakiurie, incontinenţă urinară

Foarte rare Tulburări menstruale, disfunţie erectilă

Mai puţin Edem frecvente

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare Agenţia Naţională a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Nu există date disponibile. În cazul intoxicaţiei accidentale, trebuie luate măsuri de susţinere, incluzând lavajul gastric în decursul primei ore de la ingerare. Dacă se consideră adecvat, se poate administra pacientului cărbune activat. Itraconazolul nu se elimină prin hemodializă şi nu există niciun antidot specific.

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, derivaţi triazolici, codul ATC: J02AC02

Modul de acţiune

Itraconazolul inhibă 14-demetilaza fungică, determinând depleţia ergosterolului şi împiedicarea sintezei membranei fungice.

Relaţia FC/FD

Relaţia FC/FD pentru itraconazol şi pentru triazoli, în general, este puţin înţeleasă şi este complicată datorită înţelegerii limitate a farmacocineticii antimicoticelor.

Mecanism(e) de rezistenţă

Rezistenţa fungilor la azoli pare să se dezvolte lent şi deseori este rezultatul câtorva mutaţii genetice.

Mecanismele descrise sunt:

- Exprimarea în exces a ERG11, gena care codifică 14-alfa-demetilaza (enzima ţintă)

- Mutaţiile punctiforme ale ERG11 care duc la scăderea afinităţii 14-alfa-demetilazei pentru itraconazol

- Exprimarea în exces a transportorului medicamentului, care duce la un eflux crescut al itraconazolului din celulele fungice (adică îndepărtarea itraconazolului de la nivelul microorganismului ţintă)

- Rezistenţa încrucişată. Rezistenţa încrucişată între substanţele aparţinând clasei azolilor a fost observată la speciile de Candida, cu toate că rezistenţa la una dintre aceste substanţe nu conferă automat rezistenţă la alţi azoli.

Până în prezent, nu au fost stabilite valorile critice ale itraconazolului împotriva fungilor utilizând metodele

EUCAST.

Utilizând metodele CLSI, valorile critice ale itraconazolului au fost stabilite doar pentru speciile de Candida din cadrul infecţiilor micotice superficiale. Valorile critice pe scala CLSI sunt: sensibil 0,125 mg/l şi rezistent >1 mg/l.

Pentru speciile selecţionate, prevalenţa rezistenţei dobândite poate varia pe criterii geografice şi în funcţie de timp, şi în special atunci când se tratează infecţii severe se recomandă utilizarea informaţiilor locale cu privire la rezistenţă. După caz, trebuie obţinută recomandarea unui specialist atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este de aşa natură încât utilitatea medicamentului în anumite tipuri de infecţii este discutabilă.

In vitro, sensibilitatea fungilor la itraconazol depinde de dimensiunea inoculului, temperatura de incubaţie, faza de creştere a fungilor şi mediul de cultură utilizat. Din aceste motive, concentraţia minimă inhibitorie a itraconazolului poate varia în limite largi. Sensibilitatea prezentată în tabelul de mai jos este bazată pe CMI90 < 1 mg itraconazol/l. Nu există nicio corelaţie între sensibilitatea in vitro şi eficacitatea clinică.

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (anterior Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Penicillium marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Specii pentru care rezistenţa dobândită poate constitui o problemă

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Microorganisme obişnuit rezistente

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Aceste microorganisme pot fi întâlnite la pacienţii care s-au întors din călătorii efectuate în afara Europei. 2 Au fost raportate tulpini de Aspergillus fumigatus rezistente la itraconazol. 3 Sensibilitate naturală intermediară.

Caracteristici farmacocinetice generale

Farmacocinetica itraconazolului a fost studiată la subiecţi sănătoşi, pacienţi şi grupe speciale de pacienţi şi după administrarea unei doze unice sau de doze repetate. În general, itraconazolul este absorbit rapid.

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea orală.

Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului rezultând un număr mare de metaboliţi.

Metabolitul principal este hidroxi-itraconazolul, care atinge concentraţii plasmatice de aproximativ două ori mai mari decât cele ale itraconazolului nemodificat.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică al itraconazolului este de aproximativ 17 ore după administrarea unei doze unice şi creşte la 34-42 de ore după administrarea de doze repetate. Itraconazol nu prezintă farmacocinetică liniară şi, în consecinţă, itraconazolul se acumulează în plasmă după administrarea de doze repetate. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse, de regulă, după 15 zile, cu valori ale

Cmax şi ASC de 4 până la 7 ori mai mari decât cele observate după administrarea unei doze unice.

Concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu itraconazol.

Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai mari, ca urmare a saturării metabolizării hepatice. Itraconazolul este excretat ca metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin urină în decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale.

Itraconazolul este absorbit rapid după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice maxime ale medicamentului nemodificat sunt atinse în decurs de 2 până la 5 ore de la administrarea dozei orale.

Biodisponibilitatea absolută observată pentru itraconazol este de aproximativ 55%. Biodisponibilitatea după administrarea orală este maximă atunci când capsulele sunt administrate imediat după o masă principală.

La nivel plasmatic, cea mai mare parte a itraconazolului este legată de proteinele plasmatice (99,8%), albumina fiind principala proteină implicată (99,6% pentru hidroxi- metabolit). De asemenea, itraconazolul prezintă afinitate marcată pentru lipide. Doar 0,2% din itraconazolul plasmatic se regăseşte ca medicament liber. Itraconazolul este distribuit într-un volum aparent mare în organism (> 700 l), sugerând distribuţia marcată la nivel tisular; concentraţiile realizate la nivelul plămânilor, rinichilor, ficatului, oaselor, stomacului, splinei şi muşchilor au fost determinate ca fiind de două până la trei ori mai mari decât concentraţiile plasmatice corespunzătoare. Raportul dintre concentraţiile de la nivelul creierului şi concentraţiile plasmatice a fost de aproximativ 1, conform determinărilor efectuate la câini beagle.

Concentraţia atinsă în ţesuturile cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de până la de patru ori mai mare decât concentraţia plasmatică.

Itraconazolul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului într-un număr mare de metaboliţi. Unul dintre principalii metaboliţi este hidroxi-itraconazolul, care in vitro prezintă activitate antifungică comparabilă cu cea a itraconazolului. Concentraţiile plasmatice ale hidroxi-itraconazolului sunt de aproximativ două ori mai mari decât cele ale itraconazolului.

După cum s-a demonstrat în studiile efectuate in vitro, CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea itraconazolului.

Itraconazolul este excretat sub formă de metabolit inactiv în proporţie de aproximativ 35% prin urină în decurs de o săptămână şi în proporţie de aproximativ 54% prin fecale. Excreţia pe cale renală a medicamentului nemodificat reprezintă mai puţin de 0,03% din doza administrată, în timp ce excreţia prin fecale variază între 3-18% din doză. Clearance-ul itraconazolului scade în cazul administrării de doze mai mari, ca urmare a saturării metabolizării hepatice.

Concentraţia itraconazolului absorbit la nivelul ţesuturilor cheratinizate, în special la nivelul pielii, este de patru ori mai mare decât concentraţia plasmatică şi eliminarea itraconazolului este legată de regenerarea pielii. Deşi concentraţiile plasmatice nu mai sunt detectabile după 7 zile de la întreruperea tratamentului cu itraconazol, în piele pot fi găsite concentraţii terapeutice ale medicamentului, după 2 până la 4 săptămâni de la terminarea ciclului de tratament continuu cu durata de patru săptămâni. La nivelul ţesutului cheratinic al unghiei, după o săptămână de la iniţierea tratamentului, au fost determinate concentraţii ale itraconazolului, care persistă o perioadă de cel puţin şase luni după un ciclu de tratament cu durata de trei luni.

Insuficienţă hepatică: la 6 subiecţi sănătoşi şi la 12 pacienţi cu ciroză a fost realizat un studiu farmacocinetic, care a constat în administrarea unei doze unice de 100 mg itraconazol (o capsulă de 100 mg). Nu s-au observat diferenţe statistic semnificative între ASC determinate la cele două grupuri. La pacienţi cu ciroză comparativ cu subiecţii sănătoşi, s-a observat o reducere semnificativă statistic a Cmax medii (47%) şi o creştere de două ori a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (37 ± 17 comparativ cu 16 ±5 ore) ale itraconazolului.

Nu sunt disponibile date cu privire la administrarea de lungă durată a itraconazolului la pacienţii cu ciroză. (Vezi pct. 4.2 Doze şi mod de administrare şi pct. 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

Insuficienţă renală: sunt disponibile date limitate privind administrarea orală de itraconazol la pacienţii cu insuficienţă renală. Trebuie luate măsuri de precauţie atunci când medicamenul este administrat la această grupă specială de pacienţi.

Datele non-clinice pentru itraconazol nu au indicat genotoxicitate, carcinogenitate primară sau afectare a fertilităţii. La doze mari, au fost observate efecte la nivelul cortexului glandei suprarenale, ficatului şi sistemului fagocitar mononuclear, dar acestea par să aibă relevanţă redusă pentru utilizarea clinică propusă.

S-a dovedit că itraconazolul determină la şobolani şi şoareci o creştere a toxicităţii materne, embriotoxicităţii şi a teratogenităţii, dependentă de doza administrată. La câinii tineri s-a observat o scădere globală a densităţii minerale osoase după administrarea cronică de itraconazol, iar la şobolani s-a observat o scădere a activităţii la nivelul oaselor late, subţierea zonei compacte a oaselor lungi şi o creştere a fragilităţii osoase.

Hipromeloză

Eudragit E-100 care conține: 2-dimetilaminoetil metacrilat cu metacrilat de butil metacrilat de metil (2:1:1)

Polietilenglicol 20000

Sfere de zahăr care conțin:

amidon din porumb zahăr

Capacul/corpul capsulei:

Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.

Cutie cu 7 blistere din Al/PVC transparent a câte 4 capsule.

Cutie cu un blister din Al/PVC transparent a 10 capsule.

Fără cerinţe speciale.

JOINT - STOCK COMPANY OLAINFARM 5 Rupnicu Street, Olaine, LV 2114 , Letonia

9382/2016/01-02-03

Data primei autorizări: Iunie, 2017

Octombrie 2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro .