ITOVEBI 3mg comprimate filmate prospect medicament

Itovebi 3 mg comprimate filmate

Itovebi 9 mg comprimate filmate

Itovebi 3 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține inavolisib 3 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 22 mg.

Itovebi 9 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține inavolisib 9 mg.

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 66 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

Itovebi 3 mg comprimate filmate

Comprimat filmat roșu, rotund, convex, marcat cu 'INA 3” pe una din fețe. Diametru aproximativ: 6 mm.

Itovebi 9 mg comprimate filmate

Comprimat filmat roz, oval, marcat cu 'INA 9” pe o față. Dimensiuni aproximative: 13 mm (lungime), 6 mm (lățime).

Itovebi, în asociere cu palbociclib și fulvestrant, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar avansat local sau metastazat, cu status pozitiv pentru receptori estrogenici (ER), cu status negativ HER2, cu mutație PIK3CA, după recidivă a bolii survenită în timpul sau într-un interval de 12 luni de la finalizarea tratamentului endocrin adjuvant (vezi pct. 5.1).

Pacienții tratați anterior cu un inhibitor CDK 4/6 în cadrul terapiei (neo)adjuvante trebuie să respecte un interval de timp de cel puțin 12 luni între întreruperea tratamentului cu inhibitorul CDK 4/6 și apariția unei recidive.

La femeile în pre-/perimenopauză și la bărbați, terapia endocrină trebuie combinată cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).

Tratamentul cu Itovebi trebuie inițiat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Pacienții cu cancer mamar avansat local sau metastazat, ER-pozitiv, HER2-negativ, trebuie selectați pentru tratamentul cu Itovebi în funcție de prezența uneia sau mai multor mutații ale genei PIK3CA într-un eșantion tumoral sau plasmatic, utilizând un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) cu marcaj CE având indicația corespunzătoare (vezi pct. 5.1). Dacă nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test alternativ validat. Dacă nu se detectează o mutație într-un tip de specimen, se poate detecta o mutație în celălalt tip de specimen.

Doza recomandată de Itovebi este de 9 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Itovebi trebuie administrat în asociere cu palbociclib și fulvestrant. Doza recomandată de palbociclib este de 125 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi, timp de 21 de zile consecutive, urmată de 7 zile fără tratament pentru a realiza un ciclu complet de 28 zile. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în Zilele 1, 15 și 29, apoi o dată pe lună. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru palbociclib și fulvestrant.

Tratamentul cu Itovebi la femei în pre-/perimenopauză și la bărbați trebuie să includă și un agonist al

LHRH, în conformitate cu practica clinică locală.

Se recomandă ca pacienții să fie tratați cu Itovebi până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.

Doze întârziate sau omise

Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă este omisă o doză de Itovebi, aceasta poate fi administrată în decurs de 9 ore de la momentul în care este administrată de obicei. După mai mult de 9 ore, doza trebuie omisă în ziua respectivă. În ziua următoare, Itovebi trebuie administrat la ora obișnuită. Dacă pacientul prezintă vărsături după administrarea dozei de Itovebi, nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă și trebuie să reia schema de administrare obișnuită în ziua următoare, la ora obișnuită.

Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a administrării, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Itovebi. Recomandările privind reducerea dozei în caz de reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind reducerea dozei pentru reacții adverse

Nivel de dozare Doza și schema de administrare

Doza inițială 9 mg pe zi

Prima reducerea a dozei 6 mg pe zi

A doua reducere a dozei 3 mg zilnica a Tratamentul cu Itovebi trebuie întrerupt definitiv dacă pacienții nu pot tolera doza zilnică de 3 mg.

Doza de Itovebi poate fi crescută din nou la o doză zilnică maximă de 9 mg, în funcție de evaluarea clinică a pacientului de către medicul curant. Recomandările privind modificarea dozei pentru reacțiile adverse specifice sunt prezentate în Tabelele 2-4.

Tabelul 2: Modificarea dozei și abordarea hiperglicemiei

Valori ale glicemiei à jeuna Recomandare > LSN până la 160 mg/dl * Nu este necesară ajustarea dozei de Itovebi. (> LSN până la 8,9 mmol/l) * Se iau în considerare modificările dietei (de exemplu, dieta cu conținut scăzut de carbohidrați) și asigurați o hidratare adecvată.

* Se iau în considerare inițierea sau intensificarea tratamentului cu antihiperglicemice oraleb la pacienții cu factori de risc de hiperglicemiec.

> 160 până la 250 mg/dl * Se întrerupe administrarea Itovebi până când valoarea glicemiei (> 8,9 - 13,9 mmol/l) à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l).

* Se inițiază sau se intensifică tratamentul antihiperglicemicb.

* Se reia administrarea Itovebi la același nivel al dozei.

* Dacă valoarea glicemiei à jeun persistă > 200 - 250 mg/dl (> 11,1 - 13,9 mmol/l) timp de 7 zile sub tratament antihiperglicemic adecvat, se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

> 250 până la 500 mg/dl * Se întrerupe administrarea Itovebi. (> 13,9 - 27,8 mmol/l) * Se inițiază sau se intensifică tratamentul antihiperglicemicb.

* Se va administra hidratarea adecvată dacă este necesar.

* Dacă valoarea glicemiei à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) în decurs de 7 zile, reluați administrarea Itovebi la același nivel al dozei.

* Dacă valoarea glicemiei à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l) în ≥ 8 zile, reluați administrarea Itovebi la un nivel inferior al dozei (vezi Tabelul 1).

* Dacă valoarea glicemiei à jeun > 250 până la 500 mg/dl (> 13,9 - 27,8 mmol/l) reapare în decurs de 30 zile, se întrerupe administrarea Itovebi până când valoarea glicemiei à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l). Administrarea Itovebi se reia la o doză mai mică (vezi Tabelul 1).

Valori ale glicemiei à jeuna Recomandare > 500 mg/dl * Se întrerupe administrarea Itovebi. (> 27,8 mmol/l) * Se inițiază sau se intensifică tratamentul antihiperglicemicb.

* Se evaluează hipovolemia și cetoza și administrați hidratare adecvată.

* Dacă valoarea glicemiei à jeun scade la ≤ 160 mg/dl (≤ 8,9 mmol/l), reluați administrarea Itovebi la un nivel inferior al dozei (vezi Tabelul 1).

* Dacă valoarea glicemiei à jeun > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) reapare în decurs de 30 zile, se întrerupe definitiv tratamentul cu Itovebi.

LSN = limita superioară normală a Înainte de inițierea tratamentului trebuie verificate valorile glicemiei à jeun (glicemie plasmatică à jeun [FPG] sau glicemie sanguină à jeun [FBG]). Valorile glicemiei à jeun menționate în acest tabel reflectă clasificarea hiperglicemiei în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente

Adverse (CTCAE) versiunea 4.03.

b Inițiați tratamente antihiperglicemice aplicabile, de exemplu, metformină, inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2), sensibilizatori ai insulinei (cum sunt tiazolidindionele), inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) sau insulina și revizuiți informațiile de prescriere respective pentru recomandări privind dozele și ajustarea dozelor, inclusiv ghidurile de tratament pentru hiperglicemie locală. Metformina a fost recomandată în studiul INAVO120 ca agent inițial preferat. Vezi pct. 4.4 și 4.8.

c Vezi pct. 4.4 pentru factorii de risc pentru hiperglicemie.

Stomatita

Tabelul 3: Modificarea dozei și abordarea stomatitei

Grada Recomandare

Grad 1 * Nu este necesară ajustarea dozei de Itovebi.

* Se inițiază sau se intensifică terapia medicală adecvată (de exemplu, apă de gură care conține corticosteroizi), conform indicațiilor clinice.

Grad 2 * Se întrerupe administrarea Itovebi până la revenirea la

Gradul ≤ 1.

* Se inițiază sau se intensifică terapia medicală adecvată. Se reia administrarea Itovebi la același nivel al dozei.

* În cazul stomatitei recurente de Grad 2, întrerupeți administrarea Itovebi până la revenirea la Gradul ≤ 1, apoi reluați administrarea Itovebi la un nivel inferior al dozei (vezi

Tabelul 1).

Grad 3 * Se întrerupe administrarea Itovebi până la revenirea la

Gradul ≤ 1.

* Se inițiază sau se intensifică terapia medicală adecvată.

Administrarea Itovebi se reia la o doză mai mică (vezi

Tabelul 1).

Grad 4 * Se întrerupe permanent Itovebi. a Conform CTCAE versiunea 5.0.

Tabelul 4: Modificarea dozei și abordarea altor reacții adverse

Grada Recomandare

Pentru toate gradele: inițiați tratamentul de susținere și monitorizați conform indicațiilor clinice.

Grad 1 * Nu este necesară ajustarea dozei de Itovebi.

Grad 2 * Se ia în considerare întreruperea administrării Itovebi, dacă este indicat din punct de vedere clinic, până la recuperarea la

Gradul ≤ 1.

* Se reia administrarea Itovebi la același nivel al dozei.

Gradul 3, primul eveniment * Se întrerupe administrarea Itovebi până la recuperarea la

Gradul ≤ 1.

* Se reia administrarea Itovebi la aceeași doză sau la o doză mai mică, pe baza evaluării clinice (vezi Tabelul 1).

Gradul 3, recurent * Se întrerupe administrarea Itovebi până la recuperarea la

SAU Gradul ≤ 1.

Gradul 4, care nu pune viața * Se reia administrarea Itovebi la o doză mai mică (vezi Tabelul 1). în pericol

Gradul 4, care pune viața în * Se întrerupe permanent Itovebi. pericol a Conform CTCAE versiunea 5.0.

Siguranța și eficacitatea Itovebi la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu este necesară ajustarea dozei de Itovebi la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Sunt disponibile date limitate referitoare la pacienţii cu vârsta > 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Doza inițială recomandată de Itovebi pentru pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR între 30 și < 60 ml/min pe baza CKD-EPI) este de 6 mg, administrată oral, o dată pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR între 60 până la < 90 ml/min).

Siguranța și eficacitatea Itovebi nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală > LSN până la ≤ 1,5 LSN sau AST > LSN și bilirubina totală ≤ LSN). Siguranța și eficacitatea Itovebi nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 5.2).

Itovebi se administrează pe cale orală. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie mestecate, zdrobite, dizolvate sau divizate.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Siguranța și eficacitatea Itovebi la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat de tip 2 care necesită tratament antihiperglicemic continuu nu au fost studiate deoarece acești pacienți au fost excluși din studiul INAVO120. În brațul de tratament cu Itovebi al studiului INAVO120 a fost inclus doar 1 pacient cu diabet zaharat de tip 2, aspect care trebuie luat în considerare atunci când Itovebi este prescris la pacienți cu diabet zaharat. Pacienții cu antecedente de diabet zaharat pot necesita intensificarea tratamentului antihiperglicemic și testarea mai frecventă a glicemiei în condiții de repaus alimentar în timpul tratamentului cu Itovebi. Tratamentul cu Itovebi nu trebuie inițiat până când valorile glicemiei à jeun nu sunt optimizate. Înainte de inițierea tratamentului cu Itovebi, trebuie avută în vedere consultarea cu un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.

La pacienții tratați cu Itovebi a fost raportată frecvent hiperglicemie. Au apărut cazuri severe de hiperglicemie, inclusiv cetoacidoza având complicații letale.

În studiul INAVO120, hiperglicemia a fost controlată prin administrarea tratamentului antihiperglicemic și prin ajustarea dozelor de Itovebi conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.8).

Insulina pe termen scurt poate fi utilizată ca tratament de urgență pentru hiperglicemie. Există experiență limitată la pacienții cărora li se administrează insulină în timpul tratamentului cu Itovebi.

Trebuie luat în considerare potențialul de apariție a hipoglicemiei în cazul utilizării medicamentelor antihiperglicemice (de exemplu insulină, sulfoniluree), atunci când acestea sunt utilizate pentru gestionarea hiperglicemiei, înainte ca tratamentul cu Itovebi să fie întrerupt sau oprit.

Înainte de inițierea tratamentului cu Itovebi, pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele hiperglicemiei (de exemplu, sete excesivă, urinare mai frecventă, vedere încețoșată, confuzie mentală, dificultăți de respirație sau apetit alimentar crescut cu scădere în greutate) și trebuie să contacteze imediat un profesionist din domeniul sănătății dacă apar aceste simptome. Trebuie menținută o hidratare optimă înainte de tratament și în timpul acestuia.

Pacienții trebuie testați pentru valorile glicemiei à jeun (FPG sau FBG) și HbA1C înainte de tratamentul cu Itovebi și la intervale regulate în timpul tratamentului (vezi Tabelul 5). La pacienții care prezintă factori de risc pentru hiperglicemie sau care prezintă hiperglicemie trebuie avută în vedere inițierea monitorizării la domiciliu a glicemiei à jeun. La pacienții cu factori de risc pentru hiperglicemie, poate fi luată în considerare premedicația cu metformină. Toți pacienții trebuie instruiți cu privire la modificările stilului de viață (de exemplu, modificări ale regimului alimentar, activitate fizică).

Tabelul 5: Schema de monitorizare a glicemiei à jeun și HbA1C Schema recomandată pentru monitorizarea valorilor glicemiei à jeun și HbA1C la toți pacienții tratați cu Itovebi

La screening, înainte Testați pentru a determina valorile glicemiei à jeun (FPG sau FBG) și de inițierea HbA1C și optimizați valorile glicemiei pacientului (vezi Tabelul 2). tratamentului cu

Itovebi

După inițierea Monitorizați/auto-monitorizați glicemia à jeun o dată la 3 zile în prima tratamentului cu săptămână (Ziua 1 până la 7), apoi o dată pe săptămână în următoarele

Itovebi 3 săptămâni (Ziua 8 până la 28), apoi o dată la 2 săptămâni în următoarele 8 săptămâni, apoi o dată la 4 săptămâni ulterior și conform indicațiilor clinice*.

Aveți în vedere monitorizarea/auto-monitorizarea mai frecventă a glicemiei à jeun conform indicațiilor clinice* la pacienții cu factori de risc pentru hiperglicemie, incluzând, dar fără a se limita la (pre)diabet zaharat,

HbA1C ≥ 5,7%, IMC ≥ 30 kg/m2, vârsta ≥ 45 ani, antecedente de diabet zaharat gestațional și antecedente familiale de diabet zaharat.

Este necesară testarea mai frecventă a glicemiei à jeun la pacienții care utilizează concomitent corticosteroizi, care prezintă infecții intercurente sau alte afecțiuni care pot necesita o gestionare intensificată a glicemiei pentru a preveni agravarea tulburărilor metabolismului glucidic și a complicațiilor potențiale, inclusiv cetoacidoza diabetică. La acești pacienți se recomandă monitorizarea HbA1C și a cetonelor (de preferat din sânge), în plus față de glicemia à jeun.

Inițiați sau ajustați tratamentul antihiperglicemic în funcție de cum este necesar (vezi pct. 4.2).

HbA1C trebuie monitorizat o dată la 3 luni.

Dacă apare Monitorizați mai atent glicemia à jeun, conform indicațiilor clinice*. hiperglicemia după În funcție de severitatea hiperglicemiei, administrarea Itovebi poate fi inițierea întreruptă, redusă sau oprită, conform descrierii din Tabelul 2 (vezi tratamentului cu pct. 4.2).

Itovebi

În timpul tratamentului antihiperglicemic, valorile glicemiei à jeun trebuie monitorizate în continuare cel puțin o dată pe săptămână timp de 8 săptămâni, apoi o dată la 2 săptămâni și conform indicațiilor clinice*.

* Toată monitorizarea glicemiei trebuie efectuată la latitudinea medicului, conform indicațiilor clinice.

Stomatita

Stomatita a fost raportată la pacienții tratați cu Itovebi (vezi pct. 4.8). În funcție de severitatea stomatitei, tratamentul cu Itovebi poate fi întrerupt, redus sau oprit definitiv (vezi Tabelul 3).

În studiul INAVO120, pentru profilaxia stomatitei s-a recomandat apă de gură cu corticosteroizi. În rândul pacienților cărora li s-a administrat Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant, a fost utilizată profilaxia conținând dexametazonă sau triamcinolonă la 19,1% și, respectiv, 1,2% dintre pacienți.

Pacienții trebuie sfătuiți să înceapă clătirea gurii cu corticosteroizi fără alcool la primul semn de stomatită și să evite apele de gură cu conținut de alcool sau peroxid, deoarece acestea pot exacerba boala (vezi pct. 4.8). Trebuie avute în vedere modificări ale regimului alimentar (de exemplu, evitarea alimentelor picante).

Utilizarea la pacienții cărora li s-a administrat anterior un inhibitor al CDK4/6

Informațiile privind eficacitatea administrării Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant este foarte limitată la pacientele cărora li s-a administrat anterior un inhibitor al CDK4/6 ca parte a tratamentului neoadjuvant sau adjuvant. Eficacitatea poate fi mai scăzută la acești pacienți.

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per comprimat filmat, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Inhibitori și inductori ai CYP

Rezultatele studiilor clinice au indicat faptul că metaboliții predominanți ai inavolisibului nu sunt mediați de enzimele CYP și că principala cale de metabolizare a fost hidroliza. Acest lucru sugerează o probabilitate mică de interacțiuni relevante din punct de vedere clinic între inavolisib și inhibitorii sau inductorii CYP.

Substraturile CYP

Inavolisib induce CYP3A și este un inhibitor dependent de timp al CYP3A in vitro. Prin urmare, inavolisib trebuie utilizat cu precauție în combinație cu substraturile CYP3A4 sensibile, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, alfentanil, astemizol, cisapridă, ciclosporină, chinidină, sirolimus, tacrolimus), deoarece inavolisib poate crește sau reduce expunerea sistemică a acestor substraturi.

În plus, inavolisibul induce CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19 in vitro. Prin urmare, inavolisibul trebuie utilizat cu precauție în asociere cu substraturi sensibile ale acestor enzime cu indice terapeutic îngust (de exemplu, paclitaxel, warfarină, fenitoină, S-mefenitoină), deoarece inavolisibul poate scădea expunerea sistemică și, în consecință, poate duce la scăderea eficacității.

Femei

Pacientele trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive non-hormonale eficace în timpul tratamentului cu Itovebi și timp de 1 săptămână după administrarea ultimei doze de Itovebi.

Bărbați

Nu se cunoaște dacă inavolisib este prezent în spermă. Pentru a evita posibila expunere a fătului în timpul sarcinii, pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă sau femeile gravide partenere trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului cu Itovebi și timp de 1 săptămână după ultima doză de Itovebi.

Anterior inițierii terapiei cu Itovebi trebuie verificat dacă femeile aflate la vârsta fertilă nu sunt gravide. Femeile gravide trebuie informate clar cu privire la riscul potențial pentru făt.

Datele provenite din utilizarea inavolisib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Itovebi nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu se cunoaște dacă inavolisib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Itovebi și timp de 1 săptămână după ultima doză de Itovebi.

Nu există date disponibile obținute la om privind efectul inavolisib asupra fertilității. Pe baza studiilor la animale, inavolisib poate afecta fertilitatea la femeile și bărbații cu potențial fertil (vezi pct. 5.3).

Itovebi are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece s-a raportat fatigabilitate în timpul tratamentului cu Itovebi.

Cele mai frecvente reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat Itovebi au fost hiperglicemie (59,9%), stomatită (51,2%), diaree (48,1%), trombocitopenie (48,1%), fatigabilitate (37,7%), anemie (37%), greață (27,8%), scăderea apetitului alimentar (23,5%), erupții cutanate tranzitorii (22,8%), cefalee (21%), scădere ponderală (17,3%), vărsături (14,8%) și infecții ale tractului urinar (13%).

Cele mai frecvente reacții adverse grave raportate la pacienții cărora li s-a administrat Itovebi au fost anemie (1,9%), diaree (1,2%) și infecții ale tractului urinar (1,2%).

Oprirea definitivă a administrării Itovebi din cauza unei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienți. Reacțiile adverse care au dus la oprirea definitivă a administrării Itovebi au fost hiperglicemie (1,2%), stomatită (0,6%), creștere a valorilor alanin-transaminazei (ALT) (0,6%) și scădere ponderală (0,6%).

Reacțiile adverse la medicament, pe baza datelor provenite de la 162 de pacienți cu cancer mamar avansat local sau metastazat cărora li s-a administrat Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant în cadrul studiului randomizat, de fază 3 INAVO120 și din perioada de supraviețuire de după punerea pe piaţă, sunt enumerate în Tabelul 6, în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe.

Durata mediană a tratamentului cu Itovebi la momentul analizei a fost de 9,2 luni (interval: 0 până la 38,8 luni).

În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente reacții menționate mai întâi. Categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ /100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥ 1/10.000 până la < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 6: Reacții adverse la medicament observate la pacienții tratați cu Itovebi

Itovebi + palbociclib + fulvestrant

Clasificarea pe N=162 aparate, sisteme și organe

Reacție adversă Categoria de frecvență (toate gradele) Toate gradele (%) Gradul 3-4 (%)

Infecții ale tractului Foarte frecvente 13 1,2* urinar

Trombocitopenie Foarte frecvente 48,4,2

Anemie Foarte frecvente 37 6,2*

Tulburări metabolice și de nutriție

Hiperglicemiea Foarte frecvente 59,9 5,6*

Scădere a apetitului Foarte frecvente 23,5 0 alimentar

Hipokaliemie Foarte frecvente 16 2,5

Hipocalcemie Frecvente 8,6 1,2*

Cetoacidoza Frecvenţă necunoscutăb - -

Cefalee Foarte frecvente 2

Xeroftalmie Frecvente 8,6 0

Stomatităc Foarte frecvente 51,2 5,6*

Diaree Foarte frecvente 48,1 3,7*

Greață Foarte frecvente 27,8 0,6*

Durere abdominală Foarte frecvente 15,4 0,6*

Vărsături Foarte frecvente 14,8 0,6*

Disgeuzie Frecvente 8,6 0

Dispepsie Frecvente 8 0

Erupție cutanată Foarte frecvente 22,8 0 tranzitoried

Alopecie Foarte frecvente 18,5 0

Xerodermiee Foarte frecvente 13 0

Itovebi + palbociclib + fulvestrant

Clasificarea pe N=162 aparate, sisteme și organe

Reacție adversă Categoria de frecvență (toate gradele) Toate gradele (%) Gradul 3-4 (%)

Dermatităf Frecvente 2,5 0

Foliculită Frecvente 1,2 0

Fatigabilitate Foarte frecvente 37,7 1,9*

Investigații

Creștere a valorii alanin Foarte frecvente 17,3 3,7* aminotransferazei

Scădere în greutate Foarte frecvente 17,3 3,7*

Creșterea concentrației Frecvente 6,2 0 de insulină din sânge

Clasificare conform CTCAE versiunea 5.0.

* Nu au fost observate evenimente de Gradul 4. a Include hiperglicemie, creșterea glicemiei, crize hiperglicemice, creșterea valorilor proteinelor glicate din ser, afectarea toleranței la glucoză, diabet zaharat, diabet zaharat de tip 2 și creșterea valorilor de hemoglobină glicozilată.

b Reacție adversă raportată în timpul experienței de după punerea pe piață. Categoria de frecvență a fost estimată ca limita superioară a intervalului de încredere 95 %, calculată pe baza numărului total de pacienți expuși la Itovebi în studiile clinice.

c Include ulcer aftos, glosită, glosodinie, leziune la nivelul buzei, ulcerații bucale, inflamații ale mucoaselor și stomatită.

d Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată papulară, erupție cutanată pruriginoasă și erupție cutanată pustulară.

e Include xerodermie, fisuri cutanate, xeroză și xerodermie. f Include dermatită, dermatită acneiformă și dermatită buloasă.

Descrierea reacțiilor adverse la medicament selectate

În cadrul studiului INAVO120, hiperglicemia de orice grad a fost raportată la 59,9% dintre pacienții tratați cu Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant; evenimente de Grad 2 și Grad 3 au fost raportate la 38,3% și, respectiv, 5,6% dintre pacienți (conform CTCAE versiunea 5.0). În rândul pacienților care au prezentat hiperglicemie, frecvența debutului evenimentelor de hiperglicemie a fost cea mai mare pe parcursul primelor două luni de tratament cu un timp median până la primul debut de 7 zile (interval: de la 2 la 955 de zile).

Dintre cei 97 pacienți cărora li s-a administrat Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant și au prezentat hiperglicemie, la 74,2% (72/97) s-au administrat medicamente antihiperglicemice, inclusiv inhibitori SGLT2, tiazolidindione și inhibitori DPP-4 pentru profilaxia sau tratamentul hiperglicemiei;

Toți pacienții care au primit medicamente antihiperglicemice au primit metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antihiperglicemice (de exemplu insulină, inhibitori DPP-4 și sulfoniluree); și la 11,3% (11/97) li s-a administrat insulină (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu valori ale glicemiei à jeun > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) cu cel puțin un nivel (vezi

Tabelul 2) de îmbunătățire a valorilor glicemiei à jeun (n=52), timpul median până la ameliorare a fost de 8 zile (interval: 2 - 43 zile).

Hiperglicemia a dus la întreruperea tratamentului cu Itovebi la 27,8%, la reducerea dozei de Itovebi la 2,5% și la întreruperea tratamentului cu Itovebi la 1,2% dintre pacienți.

Stomatită

Stomatita a fost raportată la 51,2% dintre pacienții tratați cu Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant; evenimente de Gradul 1 au fost raportate la 32,1% dintre pacienți, evenimente de Gradul 2 la 13,6% dintre pacienți și evenimente de Gradul 3 la 5,6% dintre pacienți. La pacienții care au prezentat stomatită, timpul median până la primul debut a fost de 13 zile (interval: 1 - 610 zile).

Stomatita a dus la întreruperea tratamentului cu Itovebi la 9,9%, la reducerea dozei de Itovebi la 3,7% și la întreruperea tratamentului cu Itovebi la 0,6% dintre pacienți.

La pacienții cărora li s-a administrat Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant, 24,1% au utilizat o apă de gură care conținea dexametazonă pentru tratamentul stomatitei.

Diareea a fost raportată la 48,1% dintre pacienții tratați cu Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant; evenimente de Gradul 1 au fost raportate la 27,8% dintre pacienți, evenimente de Gradul 2 la 16,7% dintre pacienți și evenimente de Gradul 3 la 3,7% dintre pacienți. În rândul pacienților care au prezentat diaree, timpul median până la primul debut a fost de 15 zile (interval: 2 - 602 zile).

Diareea a dus la întreruperea tratamentului cu Itovebi la 6,8%, la reducerea dozei de Itovebi la 1,2% și nu a dus la întreruperea tratamentului cu Itovebi la niciunul dintre pacienți.

Medicamentele antidiareice (de exemplu loperamidă) au fost utilizate la 28,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant pentru tratamentul simptomelor.

Analiza siguranței Itovebi prin compararea pacienților cu vârsta ≥ 65 de ani (14,8%) cu pacienții mai tineri (85,2%) sugerează o incidență mai mare a modificării/întreruperilor dozei de Itovebi (79,2% comparativ cu 68,1%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză de Itovebi administrată în studiul INAVO120 a fost de 18 mg la un pacient. Acest eveniment de supradozaj accidental s-a soluționat într-o zi și nu a necesitat tratament sau nu a dus la modificarea dozei a niciunui medicament din studiu.

Pacienții care prezintă supradozaj trebuie supravegheați cu atenție și trebuie instituit tratament de susținere. Nu se cunosc antidoturi pentru Itovebi.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori ai PI3K, codul ATC: încă nealocat

Inavolisib este un inhibitor al subunităţii catalitice a proteinei izoenzimei alfa fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat 3-kinază (PI3K) (p110α; codificată de gena PIK3CA). În plus, inavolisib promovează degradarea p110α mutante (degradator mutant). Calea de semnalizare a PI3K este frecvent dereglată în cancerul mamar HR-pozitiv, adesea din cauza activării mutațiilor PIK3CA. Datorită mecanismului său dual de acțiune, inavolisib inhibă activitatea țintelor în aval de calea PI3K, inclusiv AKT, ceea ce duce la proliferare celulară redusă și la inducerea apoptozei în liniile celulare de cancer mamar cu mutație

PIK3CA.

Siguranță și eficacitate clinică

Cancer mamar avansat local sau metastazat

Pe baza datelor din studiul INAVO120, pacienții cu acest status sunt definiți ca pacienți rezistenți la tratament endocrin (recidivă a bolii la finalizarea tratamentului endocrin adjuvant sau în interval de 12 luni de la încheierea acestuia) cărora nu li s-a administrat tratament anterior pentru boala lor avansată local sau metastatică.

INAVO120

Eficacitatea Itovebi în asociere cu palbociclib și fulvestrant a fost evaluată într-un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți adulți cu cancer mamar avansat local sau metastazat, cu mutație PIK3CA, HR-pozitiv, HER2-negativ, a căror boală a progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea tratamentului hormonal adjuvant (rezistent la tratament endocrin) și cărora nu li s-a administrat tratament sistemic anterior pentru boala avansată local sau metastatică.

Studiul a inclus pacienți cărora li s-a administrat anterior terapie endocrină (neo)adjuvantă, incluzând un inhibitor CDK4/6 dacă progresia bolii a fost > 12 luni de la finalizarea terapiei (neo)adjuvante cu partea inhibitorului CDK4/6 și care au avut HbA1C < 6% și glicemie à jeun < 126 mg/dl. Studiul a exclus pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau diabet zaharat de tip 2 care necesitau tratament antihiperglicemic continuu la începutul tratamentului de studiu, pacienți cărora li s-a administrat tratament anterior cu fulvestrant (cu excepția tratamentului neoadjuvant cu durata ≤ 6 luni) și pacienți cu metastaze cunoscute și netratate sau active ale SNC (cu progresie a bolii sau care necesitau anticonvulsive sau corticosteroizi pentru controlul simptomatic).

Statusul mutației PIK3CA a fost determinat prospectiv prin testarea ADN tumoral circulant (ADNtc) derivat din plasmă, utilizând o analiză de secvențiere de generație nouă (NGS) (testul FoundationOne®

Liquid CDx sau PredicineCARETM) efectuat la un laborator central (87,4%) sau în laboratoare locale (12,6%), utilizând diverse teste validate de reacție în lanț a polimerazei (PCR) sau NGS pe țesut tumoral sau plasmă. Pentru includere au fost eligibile următoarele mutații PIK3CA la pozițiile indicate de aminoacizi: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V,

E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V,

N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q și M1043I/T/V. Cel puțin o mutație PIK3CA eligibilă a fost identificată la fiecare poziție de aminoacizi din specimenele de pacienți înrolate.

Pe baza rezultatelor testului central FoundationOne® Liquid CDx, cele mai frecvente modificări

PIK3CA au fost variantele scurte ale aminoacizilor H1047 (n=115, 42,6 %), E545 (n=58, 21,5 %) și

E542 (n=39, 14,4 %). Au existat 25 de pacienți ale căror probe au prezentat mai mult de o modificare

PIK3CA (de exemplu, mutații multiple PIK3CA) și 33 de pacienți cu modificări mai puțin frecvente

PIK3CA.

În total, 325 de pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie Itovebi 9 mg (n=161), fie placebo (n=164) pe cale orală, o dată pe zi, în asociere cu palbociclib și fulvestrant, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În plus, femeilor în pre-/perimenopauză și bărbaților li s-a administrat un agonist LHRH pe toată durata tratamentului. Randomizarea a fost stratificată în funcție de prezența bolii viscerale (da sau nu), rezistența la tratamentul endocrin (primară sau secundară) și regiunea geografică (America de Nord/Europa de Vest, Asia, altele).

Caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost: vârsta mediană de 54 ani (interval: de la 27 până la 79 ani, 18,2% au avut vârsta ≥ 65 ani); 98,2% femei; 38,2% pre/perimenopauză; 58,8% caucazieni, 38,2% asiatici, 2,5% rasa necunoscută, 0,6% rasă neagră sau afro-americani; 6,2% hispanici sau latino; și status de performanță conform Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (63,4%) sau 1 (36,3%). Tamoxifen (56,9%) și inhibitorii de aromatază (50,2%) au fost cele mai frecvent utilizate terapii endocrine adjuvante. La trei pacienți (0,9%) li s-a administrat anterior tratament cu inhibitori ai CDK4/6. Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost echilibrate și comparabile între brațele studiului.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de investigator (INV) conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) versiunea 1.1. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus supraviețuirea generală (SG), rata de răspuns obiectiv (RRO), cel mai bun răspuns global (CBR), rata beneficiului clinic (RBC), durata răspunsului (DR) și timpul până la deteriorarea confirmată (TBC) a durerii, funcției fizice, limitările activităților cotidiene și stării generale de sănătate/calității vieții corelate cu starea de sănătate (HRQoL).

Rezultatele privind eficacitatea sunt rezumate în Tabelul 7, Figura 1 și Figura 2. Rezultatele SFP evaluate de INV au fost susținute de rezultate consecvente provenite din evaluarea Comisiei Centrale

Independente de Analiză în Regim Orb (BICR).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu cancer mamar avansat local sau metastazat din studiul INAVO120

Criteriu final de evaluare a Itovebi + palbociclib + Placebo + palbociclib + eficacității fulvestrant fulvestrant

N=161 N = 164

Supraviețuirea fără progresie a bolii evaluată de INVa

Pacienți cu evenimente, n (%) 82 (50,9) 113 (68,9)

Mediană, luni (IÎ 95%) 15 (11,3, 20,5) 7,3 (5,6, 9,3)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,43 (0,32, 0,59)

Valoarea p < 0,0001 Supraviețuirea generalăb,c

Pacienți cu evenimente, n (%) 72 (44,7) 82 (50)

Mediană, luni (IÎ 95%) 34 (28,4, 44,8) 27 (22,8, 38,7)

Rata de risc (IÎ 95%) 0,67 (0,48, 0,94)

Valoarea p 0,0190

Rata de răspuns obiectivb,d

Pacienți cu RC sau RP, n (%) 101 (62,7) 46 (28)

IÎ 95% (54,8, 70,2) (21,3, 35,6)

Valoarea p <0,0001

Itovebi + palbociclib + Placebo + palbociclib +

Criteriu final de evaluare a fulvestrant fulvestrant eficacității N=161 N = 164

Durata răspunsuluib

DR mediană, luni (IÎ 95%) 19,2 (14,7, 28,3) 11,1 (8,5, 20,2)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; NE = neevaluabil; RP = răspuns parțial a Conform RECIST versiunea 1.1. Pe baza analizei primare (data-limită clinică: 29 septembrie 2023). b Pe baza analizei de supraviețuire finale (data-limită clinică: 15 noiembrie 2024). c Limita prespecificată pentru semnificația statistică a fost p < 0,0469. d Conform RECIST versiunea 1.1. RRG este definită ca proporția de pacienți cu RC sau RP în două ocazii consecutive la interval ≥ 4 săptămâni, conform determinării investigatorului.

Figura 1: Supraviețuirea fără progresie evaluată de INV la pacienții cu cancer mamar avansat local sau metastazat în cadrul studiului INAVO120 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00

Timp exprimat în luni

Placebo+palbociclib+fulvestrant Inavolisib+palbociclib+fulvestrant Cenzurat

Pacienți cu risc:

Placebo+palbociclib+fulvestrant

Inavolisib+palbociclib+fulvestrant

Timp exprimat în luni

Probabilitatea supraviețuirii fără progresie

Figura 2 Supraviețuirea generală la pacienții cu cancer mamar local avansat sau metastazat în studiul INAVO120

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Itovebi la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica inavolisib a fost caracterizată la subiecți sănătoși și la pacienți cu tumori solide avansate local sau metastatic, cu mutație PIK3CA, inclusiv cancer mamar, în cazul administrării orale a unei doze variind între 6 mg și 12 mg pe zi, precum și la subiecți sănătoși în cazul administrării unei doze unice de 9 mg.

Farmacocinetica inavolisib este prezentată ca medie geometrică (coeficient de variație geometrică [geo

CV]%) în urma administrării dozei recomandate aprobate, cu excepția cazului în care se specifică altfel. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru inavolisib la starea de echilibru a fost de 1019 ore*ng/ml (29%), iar Cmax a fost de 67 ng/ml (28%). Concentrațiile la starea de echilibru au fost anticipate a fi atinse până în ziua 5.

În cazul administrării dozei de 9 mg o dată pe zi, media geometrică a raportului de acumulare a fost de aproximativ 2 ori.

Timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) a fost atins după o perioadă mediană de 3 ore (interval: 0,5 până la 4 ore) la starea de echilibru, după administrarea dozei zilnice de inavolisib 9 mg, în condiții de repaus alimentar.

Biodisponibilitatea orală absolută a inavolisib a fost de 76%.

Nu s-a observat niciun efect semnificativ clinic al alimentelor asupra expunerii la inavolisib. Raportul mediei geometrice (RMG) (IÎ 90%) pentru ASC0-24, comparând administrarea în condiții de repaus alimentar cu administrarea în condiții de repaus alimentar a fost de 0,895 (0,737 - 1,09) după o doză unică și de 0,876 (0,701 - 1,09) în starea de echilibru. Valoarea RMG (IÎ 90%) pentru Cmax, comparând valorile postprandiale cu cele ale perioadei de repaus alimentar, a fost de 0,925 (0,748 - 1,14) după o doză unică și de 0,910 (0,712 - 1,16) la starea de echilibru.

Legarea inavolisib la proteinele plasmatice la om este de 37% și nu a părut să fie dependentă de concentrație pentru intervalul de concentrații testate (0,1 - 10 μM). La om, volumul de distribuție oral estimat la starea de echilibru este de 155 l (26%), pe baza analizei farmacocinetice populaționale.

După administrarea orală a unei doze unice de 9 mg inavolisib radiomarcat la subiecți sănătoși, medicamentul de bază a fost cel mai proeminent compus medicamentos în plasmă și urină. Principala cale de metabolizare a fost hidroliza. Nu au fost identificate enzime specifice de hidroliză implicate în metabolizarea inavolisibului.

După administrarea orală a unei doze unice de 9 mg inavolisib radiomarcat la subiecți sănătoși, 48,5% din doza administrată a fost recuperată în urină (40,4% nemodificată) și 48% în materiile fecale (10,8% nemodificată).

În studiile clinice, pe baza analizei farmacocinetice populaționale, media geometrică a estimărilor individuale ale timpului de înjumătățire prin eliminare pentru inavolisib a fost de 15 ore (24%) după administrarea unei doze unice de 9 mg. Clearance-ul total estimat al inavolisib este de 8,8 l/oră (29%).

Datele limitate sugerează o relație de proporționalitate cu doza în intervalul de doze testat (6 - 12 mg) pentru Cmax și ASC0-24 în cazul administrării unei doze unice și pentru ASC0-24 la starea de echilibru; cu toate acestea, pentru Cmax la starea de echilibru, datele sugerează o relație de proporționalitate diferită.

Rezultatele studiilor clinice au indicat faptul că metaboliții predominanți ai inavolisibului nu sunt mediați de enzimele CYP, ceea ce sugerează o probabilitate mică de interacțiuni relevante din punct de vedere clinic între inavolisib și inhibitorii sau inductorii CYP. În plus, rezultatele in vitro au indicat faptul că inavolisibul nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau

CYP2D6.

Studiile in vitro au demonstrat faptul că, inavolisib nu pare să aibă potențialul de a inhiba niciunul dintre transportatorii de medicament testați. În plus, inavolisib este un substrat al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro.

Cu toate acestea, pe baza caracteristicilor farmacocinetice globale ale inavolisib, nu se anticipează ca inhibitorii sau inductorii P-gp și/sau BCRP să cauzeze o interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic cu inavolisib.

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale nu s-au observat diferențe relevante din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica inavolisib între pacienții cu vârsta de 65 ani și peste și cei cu vârsta sub 65 ani. Dintre cei 162 pacienți cărora li s-a administrat Itovebi în cadrul studiului

INAVO120, 24 pacienți au avut vârsta ≥ 65 ani.

Analizele farmacocinetice populaționale au indicat faptul că insuficiența renală ușoară nu este o covariabilă relevantă din punct de vedere clinic asupra expunerii la inavolisib. Farmacocinetica inavolisib la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR între 60 și < 90 ml/min) a fost similară cu cea observată la pacienții cu funcția renală normală. ASC și Cmax ale inavolisib au fost cu 73% și, respectiv, 11% mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată comparativ cu pacienții cu funcția renală normală (eGFR ≥ 90 ml/min). Efectul insuficienței renale severe asupra farmacocineticii inavolisib nu a fost stabilit.

Analizele farmacocinetice populaționale au indicat faptul că insuficiența hepatică ușoară nu este o covariabilă relevantă din punct de vedere clinic asupra expunerii la inavolisib. Farmacocinetica inavolisib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală > LSN până la ≤ 1,5 × LSN sau

AST > LSN și bilirubina totală ≤ LSN) a fost similară cu cea de la pacienții cu funcție hepatică normală. Efectul insuficienței hepatice moderate până la severe asupra farmacocineticii inavolisib nu a fost studiat.

Inavolisib nu a fost mutagen în testul de mutageneză bacteriană.

Inavolisib a fost clastogenic in vitro; cu toate acestea, nu au existat dovezi de genotoxicitate indusă de inavolisib in vivo (clastogenitate, aneugenitate sau leziuni la nivelul ADN-ului) în studiul micronucleilor și cometelor efectuat la șobolan, la doze de până la o doză maximă tolerată (DMT) de 16 ori mai mare decât expunerea la o doză clinică de 9 mg.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu inavolisib.

Un studiu privind dezvoltarea embriofetală efectuat la șobolani Sprague-Dawley a identificat efecte dependente de doză ale inavolisib asupra dezvoltării embriofetale, care au inclus scăderi ale greutății corporale fetale și ale greutății placentare, pierderi post-implantare, viabilitate fetală scăzută și teratogenitate (malformații fetale externe, viscerale și scheletice), expunerea maternă la NOAEL fiind de 0,2 ori mai mare decât expunerea la o doză clinică de 9 mg.

Nu s-au efectuat studii cu inavolisib privind fertilitatea.

La masculii de șobolan, s-a observat atrofia prostatei și a veziculelor seminale, dependent de doză și scăderea greutății organelor, fără corelare microscopică, în epididim și testicule (la ≥ ΝΟΑEL de 0,4 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg). Aceste rezultate au fost reversibile. La câinii masculi, după 4 săptămâni de administrare a dozelor, s-au observat inhalarea focală a conținutului tubilor seminiferi și a spermatidelor multinucleate în testicule și degenerarea/necroza epitelială la nivelul epididimului (la ≥ 2 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg). După 3 luni de administrare a dozelor de până la 1,2 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg, s-a observat o scădere reversibilă a numărului total de spermatozoizi), cu un nivel fără reacții adverse observabile (NOAEL) de 0,4 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg, dar nu au existat constatări microscopice legate de inavolisib în testicule sau epididimi sau efecte asupra concentrației, motilității sau morfologiei spermei.

La femelele de șobolan au fost observate atrofia minimă până la ușoară la nivelul uterului și vaginului, foliculi ovarieni reduși și rezultate sugestive pentru o întrerupere/modificare a ciclului estral (la ≥ 1,2 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg), cu NOAEL de 0,5 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg. Aceste rezultate nu au fost observate după perioada de recuperare din cadrul studiului de toxicitate cu durata de 4 săptămâni. Recuperarea nu a fost evaluată în studiul cu durata de 3 luni la șobolani.

Reacțiile adverse care nu au fost observate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică, au inclus inflamație la câini și degenerarea cristalinului la șobolani. Inflamația este în concordanță cu efectele farmacologice anticipate ale inhibării PI3K, a fost în general dependentă de doză și reversibilă.

Degenerarea minimă a fibrelor cristaline, observată la unii șobolani (la ≥ 3,6 ori expunerea la o doză clinică de 9 mg) a fost considerată ireversibilă.

Nucleul comprimatului de Itovebi 3 mg și 9 mg

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470b)

Celuloză microcristalină (E 460)

Glicolat de amidon sodiu

Învelișul comprimatului de Itovebi 3 mg

Alcool polivinilic, parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc (E 553b)

Oxid roșu de fer (E 172)

Învelișul comprimatului de Itovebi 9 mg

Alcool polivinilic, parțial hidrolizat

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol

Talc (E 553b)

Oxid roșu de fer (E 172)

Oxid galben de fier (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere de tip Alu/Alu (aluminiu/aluminiu) perforate pentru eliberarea unei unități dozate, în cutii cu 28 × 1 comprimate filmate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/25/1942/001

EU/1/25/1942/002

Data primei autorizări: 18 Iulie 2025

Informații detaliate referitoare la acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.