ISOPRINOSINA BILLEV 50mg/ml GEDEON RICHTER - prospect medicament

GROPRINOSIN 50 mg/ml sirop

Fiecare ml sirop conţine inosină acedoben dimepranol 50 mg.

Fiecare ml sirop conține sucroză 650 mg, p-Hidroxibenzoat de metil 1,8 mg și p-Hidroxibenzoat de

propil 0,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Sirop.

Lichid limpede, incolor, cu gust dulce.

Groprinosin 50 mg/ml sirop, ca imunomodulator nespecific, este indicat la pacienții imunocompetenți

ca tratament adăugat la tratamentul standard antiviral sau chirurgical în următoarele afecțiuni virale:

− Tratamentul infecţiilor virale ale tractului respirator superior (de exemplu rinofaringită acută, faringită acută, laringită acută, laringo-faringită acută); − Infecții labiale sau genitale recurente, necomplicate, cauzate de virusul Herpes simplex; − Infecții necomplicate cauzate de virusul Herpes zoster (reactivarea infecției cu Virusul varicelo- zosterian [VZV]); − Infecții cauzate de Papilomavirus uman (HPV) care implică pielea sau mucoasele (de exemplu condyloma accuminatum); Panencefalită sclerozantă subacută (PESS).

Doza se stabileşte în funcţie de greutatea corporală a pacientului şi de severitatea bolii.

Doza zilnică totală trebuie divizată în prize egale, administrate în mod regulat pe parcursul zilei.

Nu trebuie depășită doza zilnică de 4 g.

Adulţi, inclusiv vârstnici

Doza zilnică recomandată este de 50 mg/kg greutate corporală, până la maxim 4 g pe zi (de obicei câte

4 seringi dozatoare* de 3-4 ori pe zi, adică 20 ml - de 3-4 ori pe zi).

50 mg/kg corp pe zi sau conform tabelului următor:

Greutate corporală Doză

sub 9 kg 3-4 × jumătate din seringa dozatoare* de sirop pe zi (3-4 × 2,5 ml) 9-14 kg 3-4 × o seringă dozatoare* de sirop pe zi (3-4 × 5 ml) 14-21 kg 3-4 × o seringă dozatoare și jumătate* de sirop pe zi (3-4 × 7,5 ml) peste 21 kg Aceeași doză ca la adulți

* Pentru o administrarea exactă a dozelor trebuie utilizată seringa dozatoare inclusă în cutie. Pentru a facilita administrarea, seringa este prevăzută cu o scală cu diviziuni cuprinse între 0,5 ml și 5 ml.

Durata tratamentului - generalități

Infecții acute

În infecțiile virale cu evoluţie de scurtă durată tratamentul trebuie continuat timp de 1 sau 2 zile după

ameliorarea simptomelor, sau posibil chiar mai mult, în funcţie de decizia medicului. De obicei, durata tratamentului este de 5-14 zile.

Infecții virale cu evoluţie de lungă durată

Tratamentul trebuie continuat timp de 1-2 săptămâni după ameliorarea simptomelor, sau posibil chiar

mai mult, în funcţie de decizia medicului.

Infecții recurente

Inițierea tratamentului este similară celui din infecțiile acute. După această perioadă, la pacienții fără

simptome se recomandă o doză de întreţinere redusă: la adulți și vârstnici 2 până la 4 seringi dozatoare de sirop pe zi (10-20 m sirop). Când apar primele semne ale recurenței simptomelor, pacienții trebuie să revină imediat la doza recomandată pentru infecțiile acute, care trebuie continuată timp de 1-2 zile după ameliorarea simptomelor, iar apoi urmată din nou de doza de întreținere recomandată. Dacă este necesar, această schemă terapeutică poate fi repetată de câteva ori, conform evaluării stării clinice efectuată de către medic şi la recomandarea acestuia.

50 mg/kg greutate corporală şi zi, administrate după cum urmează:

− cazuri asimptomatice: trebuie administrat timp de 30 zile, urmate de 60 zile fără tratament.

− cazuri cu simptome uşoare: trebuie administrat timp de 60 zile, urmate de 30 zile fără tratament.

− cazuri cu simptome severe: trebuie administrat timp de 90 zile, urmate de 30 zile fără tratament.

Dacă este necesar, această schemă terapeutică poate fi repetată. Pe perioada tratamentului trebuie

monitorizate simptomele recurente.

Dozele recomandate în indicaţiile specifice și durata tratamentului

Panencefalită sclerozantă subacută (PESS)

Doza zilnică este de 100 mg/kg corp, fără a depăși doza maximă de 60-80 ml/zi. Este recomandat

pentru tratamentul continuu, de lungă durată, cu evaluarea periodică a stării clinice și a parametrilor de laborator, precum și a necesităţii prelungirii tratamentului. În cazurile foarte severe doza zilnică recomandată poate fi depășită.

Infecții genitale asociate cu HPV

Pentru tratamentul condiloamelor genitale externe (cu excepția condiloamelor perianale, intraanale sau

meatale) sau al infecţiilor endocervicale asociate cu HPV, doza zilnică recomandată este de 60 ml pentru un total de 14-28 zile, ca tratament adăugat la procedurile convenţionale topice sau chirurgicale, conform următoarelor scheme de tratament:

a) la pacienţii cu risc scăzut, inosina este administrată continuu timp de 14-28 zile, urmate de o perioadă fără tratament de maximum 2 luni, pentru a se obține eliminarea maximă a virusului; b) la pacienţii cu risc crescut1, medicamentul trebuie administrat timp de 3 luni, pentru a se obține eliminarea maximă a virusului, și anume 1-2 săptămâni consecutive în fiecare lună, timp de 5 zile pe săptămână; 1 Cel mai recent profil de 'risc crescut” pentru recurenţă sau displazie cervicală în cazul pacienților cu infecţii genitale cu HPV este similar altor afecțiuni şi include:

− Antecedente de HPV cu localizare genitală (>2 ani sau >3 eșecuri ale tratamentului anterior); − Imunodepresie cauzată de:

* infecţii recurente sau cronice sau oricare alte boli cu transmitere sexuală în antecedente;

* chimioterapie anticanceroasă;

* consum zilnic de alcool etilic în exces;

* diabet zaharat insuficient controlat;

* atopie; − Utilizarea contraceptivelor orale timp îndelungat (2 ani sau mai mult); − Concentraţii ale folatului eritrocitar sub 660 nmol/l; − Parteneri multipli pentru contact sexual vaginal sau orice modificare la un partener de lungă durată; − Contact sexual anal; − Vârsta peste 20 ± 3 ani; − Fumat.

Acest medicament este destinat exclusiv administrării orale. Pentru a măsura doza corectă trebuie

utilizată seringa dozatoare gradată, a 5 ml, inclusă în cutie.

− Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

− Episod acut de gută.

− Valori anormal crescute ale acidului uric în plasmă/

Inosina acedoben dimepranol poate determina o creştere tranzitorie a concentraţiei acidului uric în

plasmă şi urină, care de obicei se menţine în limite normale (utilizând ca limită superioară 8 mg/dl, care corespunde la 420 μmol/l). Această creștere poate fi observată în special la bărbaţi şi la pacienţii vârstnici de ambele sexe.

Creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului uric este determinată de faptul că, la om, inosina din

compoziția acestui medicament este metabolizată la acid uric, adică această creştere a concentraţiei acidului uric în plasmă nu este indusă de modificarea funcției enzimatice de către medicament și nici unei modificări a funcţiei renale.

Prin urmare, acest medicament poate fi administrat doar cu prudență la pacienţii cu antecedente de

gută, hiperuricemie, urolitiază sau cu afectare a funcției renale. În timpul tratamentului, concentraţiile serice ale acidului uric trebuie monitorizate periodic.

În cazul tratamentului pe termen lung (3 luni sau mai lung) este posibil să se formeze calculi renali.

Concentraţiile de acid uric din plasmă şi urină, funcţia ficatului, hemoleucograma şi funcţia renală

trebuie monitorizate periodic dacă inosina acedoben dimepranol este utilizată pe termen lung.

La unii pacienţi pot să apară reacţii de hipersensibilitate (urticarie, angioedem, anafilaxie).

Tratamentul cu Groprinosin trebuie oprit imediat în aceste cazuri.

Groprinosin sirop conţine p-Hidroxibenzoat de metil şi p-Hidroxibenzoat de propil, care pot provoca

reacţii alergice (chiar întârziate).

Acest medicament conţine sucroză. Poate dăuna dinților.

Groprinosin sirop conţine sucroză mai mult de 5 g în cazul utilizării de doze care depășesc 8 ml. Acest

lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu diabet zaharat.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-

galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Groprinosin sirop conţine sodiu. Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per

doză, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Trebuie evitată administrarea de inosină acedoben dimepranol concomitent cu imunosupresoare,

deoarece își pot modifica reciproc efectul terapeutic.

Inosină acedoben dimepranol trebuie utilizat cu prudență concomitent cu inhibitori ai xantinoxidazei

sau cu medicamente uricozurice, inclusiv diuretice.

Administrarea concomitentă cu zidovudină (azidotimidină, AZT) creşte formarea nucleotidului

zidovudină prin mecanisme multiple, având ca rezultat biodisponibilitatea plasmatică crescută a zidovudinei şi fosforilare intracelulară crescută la nivelul monocitelor. Prin urmare, inosină acedoben dimepranol amplifică efectul zidovudinei.

Nu se recomandă utilizarea Groprinosin sirop pe parcursul întregii perioade de sarcină și alăptare (din

cauza lipse datelor și studiilor efectuate la om), dar este necesară compararea individuală a raportului beneficii terapeutice așteptate/efecte adverse potențiale, pentru fiecare pacientă în parte.

Inosină acedoben dimepranol nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de

a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacţia adversă la medicament observată cel mai frecvent atât la adulţi, cât şi la copii este o creştere

tranzitorie (de obicei rămânând în limite normale) a concentraţiilor acidului uric din urină şi plasmă, care, în general, revin la valorile iniţiale la câteva zile după terminarea tratamentului.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind convenţia MedDRA: foarte frecvente

(≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente

SOC

Tulburări psihice nervozitate, insomnie

Tulburări ale cefalee somnolență

sistemului nervos Tulburări acustice şi vertij

vestibulare Tulburări gastro- greață, vărsături, diaree, constipație

intestinale disconfort epigastric Afecţiuni cutanate şi prurit, erupție cutanată

ale ţesutului tranzitorie subcutanat Frecvență Foarte frecvente Frecvente Mai puțin frecvente

SOC

Tulburări musculo- artralgie

scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Tulburări renale şi ale poliurie

căilor urinare Tulburări generale şi fatigabilitate, stare

la nivelul locului de generală de rău administrare Investigaţii diagnostice creștere a concentrației creștere a valorilor

de acid uric în sânge, serice ale creștere a concentrației transaminazelor, de acid uric în urină creștere a concentrației de fosfatază alcalină în sânge, creștere a concentrației de azot ureic în sânge (blood urea nitrogen (BUN)) Următoarele reacţii adverse au fost raportate după punerea pe piaţă a inosinei aceddoben dimepranol.

Frecvenţa de apariţie a acestora este necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări ale sistemului imunitar hipersensibilitate,

reacție anafilactică Tulburări ale sistemului nervos amețeli

Tulburări gastro-intestinale dureri epigastrice și abdominale

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat angioedem, eritem, urticarie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

Nu sunt cunoscute cazuri de supradozaj cu inosină acedoben dimepranol.

În studiile de toxicitate efectuate la animale, cu excepţia creşterii tranzitorii a concentraţiilor de acid

uric din organism, este puţin probabilă apariţia reacţiilor adverse severe.

În caz de supradozaj se recomandă tratament simptomatic şi susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, cu acţiune directă, cod ATC: J05AX05.

Inosină acedoben dimepranol este un derivat purinic de sinteză, cu proprietăţi imunomodulatoare şi

antivirale. Prin acțiunea asupra sistemului imunitar și influențarea răspunsului imunitar mediat celular, determină o creștere a imunității endogene și inhibă replicarea virală.

In vivo, aceste efecte rezultă dintr-o creştere aparentă a răspunsurilor imune.

În studiile clinice, s-a demonstrat că inosină acedoben dimepranol normalizează imunitatea mediată

celular deprimată sau disfuncţională prin evocarea răspunsului de tip Th1, care iniţiază maturarea limfocitului T şi prin diferenţierea şi potenţarea răspunsurilor limfoproliferative induse în celulele mitogene sau antigen-activate. În mod similar, s-a demonstrat că medicamentul modulează citotoxicitatea limfocitului T şi a celulelor natural-killer, funcţiile celulelor CD8+ supresoare şi CD4+ helper, precum şi creşterea titrului de IgG şi markeri ai complementului de suprafaţă. Inosină acedoben dimepranol creşte sinteza de citokine IL-1 şi IL-2, reglând in vitro expresia receptorului IL- 2. In vivo, creşte semnificativ secreţia endogenă de γ-IFN şi scade producerea de IL-4. De asemenea, s-a demonstrat că potenţează chemotaxia neutrofilelor, monocitelor şi macrofagelor şi fagocitoza.

In vivo, inosina acedoben dimepranol amplifică capacitatea redusă de translaţie a ARNm din limfocite

și sinteza proteică redusă, în timp ce inhibarea sintezei de ARN viral se realizează prin (căi care încă mai trebuie clarificate):

1) încorporarea acidului orotic în poliribozomi, mediată de inosină; 2) inhibarea acidului poliadenilic ataşat ARNm viral 3) reorganizarea moleculară a complexelor de proteine transmembranare implicate în transducerea eficientă a semnalului activator prin intermediul receptorilor specifici celulelor T, în particulele plasmatice intramembranare (IMP), rezultând o creştere de aproximativ trei ori a densităţii.

In vitro, inosină acedoben dimepranol inhibă fosfodiesteraza GMPc numai la concentraţii mari, şi la

concentraţii care nu exercită efecte imunofarmacologice in vivo.

Fiecare componentă a substanței active manifestă proprietăţi farmacologice diferite.

La om, după administrare orală, inosină acedoben dimepranol este absorbită rapid şi complet din

tractul gastro-intestinal şi apare în sânge. În studiile cu marcare radioactivă, pe baza radioactivității măsurate în urină, absorbția componentelor DIP (N,N-dimetilamino-2-propanol) şi PAcBA (acid p- acetamidobenzoic) poate fi considerată practic completă după 8 până la 24 ore după ingestie. În mod similar, după administrarea orală la maimuţele Rhesus, 94-100% din valorile intravenoase ale componentelor DIP şi PAcBA se regăsesc în urină.

Inosina care provine din inosină acedoben dimepranol este metabolizată identic inosinei endogene, pe

calea metabolismului purinic. Creșterea concentrației de acid uric este determinată pentru a măsura rata de absorbție cantitativă. După administrarea orală sub formă de comprimate, până la 70% din inosina exogenă se excretă prin urină sub formă de acid uric. Cantitatea rămasă este eliminată sub formă de metaboliți normali (adică xantină și hipoxantină).

La om, substanța marcată radioactiv nu este adecvată măsurării absorbției inosinei formate, deoarece

izotopul radioactiv poate fi încorporat ulterior în ADN pe calea metabolismului purinic normal, fapt dovedit în cadrul studiilor efectuate la animale (radioactivitatea a apărut în fracțiunea nucleotidică).

Când medicamentul a fost administrat la maimuţe, substanța marcată radioactiv a fost regăsită în

următoarele ţesuturi, în ordinea descreşterii activităţii specifice: rinichi, plămân, ficat, inimă, splină, testicule, pancreas, creier şi muşchi scheletici.

Componenta inosină a medicamentului este eliminată prin aceeași cale metabolică (degradare

purinică) ca și inosina endogenă.

La om, metaboliţii principali sunt N-oxid pentru DIP şi O-acilglucuronoconjugat pentru PAcBA.

La subiecţii umani la care s-a administrat oral o doză de 1 g inosină acedoben dimepranol marcată

radioactiv, concentraţiile plasmatice ale DIP au fost 3,7 micrograme/ml, iar cele de PAcBA de 9,4 micrograme/ml, după 2 sau 4 ore. În studiile de tolerabilitate a dozei efectuate la om, creşterea maximă a uricemiei după administrarea dozei ca marker indirect în măsurarea inosinei derivate din medicament nu este liniară şi poate varia cu ±10%, în decurs de 1-3 ore.

După administrarea a 4 g pe zi, excreţia urinară în 24 ore a PAcBA şi a metabolitului său principal, la

starea de echilibru, a reprezentat aproximativ 85% din doza administrată. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 3,5 ore pentru DIP şi de 50 minute pentru PAcBA.

Conform studiilor efectuate la om, la starea de echilibru, din fiecare gram de inosină acedoben

dimepranol administrat oral se excretă în urină 0,147 g acid uric în decurs de 24 ore.

După administrarea pe cale orală, condițiile pentru starea de echilibru au fost atinse în ziua a 4-a, iar

cantitatea regăsită în urină din componentul PAcBA și metaboliții acestuia a fost ≥90% din doza totală. Cantitatea regăsită din DIP și metaboliții acestuia a fost ≥76%. ASC a fost ≥88% pentru DIP şi ≥77% pentru PAcBA, calculate pe baza cantității regăsite în urină.

Inosină acedoben dimepranol a demonstrat un profil scăzut de toxicitate în studiile de toxicitate acută,

subacută şi cronică efectuate la şoarece, şobolan, câine, pisică şi maimuţă, la doze de până la 1500 mg/kg şi zi şi DL50 a fost determinat la cea mai mică doză acută administrată oral cu o valoare de 50 ori doza terapeutică maximă de 100 mg/kg şi zi.

Studiile de toxicitate pe termen lung efectuate la şoarece şi şobolan nu au evidenţiat potenţial

carcinogen.

Testele standard de mutagenitate şi studiile in vivo la şoarece şi şobolan, precum şi studiile in vitro

efectuate pe limfocite din sângele uman periferic nu au evidenţiat diferențe privind potenţialul mutagen.

În studiile cu doze de până la de 20 ori doza terapeutică maximă recomandată la om (100 mg/kg şi zi)

efectuate la şoarece, şobolan şi iepure nu s-a evidenţiat toxicitate perinatală, embriotoxicitate, teratogenitate sau afectare a funcţiei de reproducere, în cazul administrării parenterale continue (vezi pct. 4.6).

p-Hidroxibenzoat de metil (E218) p-Hidroxibenzoat de propil (E216) Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului, E524)

Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului, E330)

Apă purificată.

Nu este cazul.

2 ani

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A nu se păstra la frigider sau congela.

Condiții de păstrare după prima deschidere:

Termenul de valabilitate după prima deschidere: 6 luni. A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. A

nu se păstra la frigider sau congela.

Groprinosin este disponibil în flacoane din sticlă de culoare brună, cu rezistență hidrolitică tip III, care

conțin 150 ml sirop. Sticla este închisă cu un capac din PEÎD de culoare albă, cu sigiliu care permite evidențierea manipulării din PEÎD de culoare albă și sigiliu din PEJD transparent. O seringă dozatoare gradată pentru a facilita administrarea corectă a dozelor (de la 0,5 ml la 5 ml) este atașată în cutie.

Cilindrul seringii este fabricat din polietilenă de joasă densitate (PEJD), iar pistonul seringii este

fabricat din polistiren. Flaconul este inclus în cutie împreună cu Prospectul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

Gedeon Richter România S.A.

Str. Cuza Vodă, Nr. 99-105, 540306 Târgu-Mureş, Jud. Mureș, România

14741/2022/01

Data primei autorizări: Octombrie 2022

August 2023