IRINOTECAN KOANAA 20mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Irinotecan Koanaa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare ml conţine clorhidrat de irinotecan trihidrat 20 mg, echivalent la irinotecan 17,33 mg.

Fiecare flacon a 2 ml conţine clorhidrat de irinotecan 40 mg, sub formă de trihidrat.

Fiecare flacon a 5 ml conţine clorhidrat de irinotecan 100 mg, sub formă de trihidrat.

Fiecare flacon a 25 ml conţine clorhidrat de irinotecan 500 mg, sub formă de trihidrat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie apoasă limpede, de culoare galben pal, fără particule vizibile pH 3,0 până la 3,8.

Irinotecan este recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat:

- în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii

- ca monoterapie la pacienţii la care nu s-a putut stabili o schemă de tratament care să conţină 5-fluorouracil.

Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat care prezintă gena KRAS non-mutantă cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) care nu au primit anterior tratament pentru boala metastatică sau după eşecul terapie citotoxice pe bază de irinotecan (vezi pct.5.1).

Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.

Irinotecan în asociere cu capecitabină, cu sau fără bevacizumab este indicat pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu carcinom colorectal metastazat.

Destinat exclusiv adulţilor. Irinotecan concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat şi perfuzat într-o venă periferică sau într-o venă centrală.

În monoterapie (pentru pacienţii trataţi anterior)

Doza recomandată de Irinotecan este de 350 mg/m² administrată ca perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute, la intervale de trei săptămâni (vezi pct. 4.4 şi pct. 6.6).

În tratament asociat (pentru pacienţii care nu au urmat un tratament anterior)

Siguranţa şi eficacitatea utilizării Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil (5-FU) şi acid folinic (AF) au fost evaluate, în cazul următoarei scheme terapeutice (vezi pct. 5.1): irinotecan asociat cu 5 FU/AF la intervale de 2 săptămâni. Doza recomandată de Irinotecan este de 180 mg/m² administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 până la 90 minute o dată la intervale de 2 săptămâni, urmată de perfuzie cu acid folinic şi 5-fluorouracil.

Pentru doze şi mod de administrare concomitent cu cetuximab, luaţi în considerare informaţiile privind medicamentul cetuximab. În mod normal, este utilizată aceeaşi doză de irinotecan ca în ultimele cicluri terapeutice ale tratamentului anterior pe bază de irinotecan. Irinotecan nu trebuie administrat la mai puţin de 1 oră de la oprirea perfuziei cu cetuximab.

Cu privire la dozele şi modul de administrare pentru bevacizumab, luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Pentru posologia și modul de administrare a combinației cu capecitabină, vezi pct 5.1 și consultați punctele corespunzătoare în rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Modificarea dozelor

Irinotecan trebuie administrat după recuperarea corespunzătoare în urma evenimentelor adverse de gradul 0 şi 1 pe scara NCI-CTC (Institutul Naţional de Cancer din S.U.A - Criterii Comune de

Toxicitate) şi după ce diareea legată de tratament dispare complet.

La iniţierea unui ciclu terapeutic de perfuzare ulterior, doza de Irinotecan şi cea de 5-FU, unde este cazul - trebuie reduse în funcţie de magnitudinea maximă a evenimentelor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recuperarea completă în urma evenimentelor adverse determinate de tratament.

Odată cu evenimente adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 până la 20% a dozei de Irinotecan şi/sau 5-FU, acolo unde este cazul:

- toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 şi febră gradul 2-4), trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4)

- toxicitate non-hematologică gradul (3-4).

Recomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al acestui medicament.

În conformitate cu Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină, în cazul asocierii cu acest medicament, la pacienţii în vârstă de 65 de ani sau mai mare, se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină la 800 mg/m2 de două ori pe zi. De asemenea, consultaţi recomandările privind ajustarea dozelor în terapia asociată din Rezumatul caracteristicilor produsului capecitabină.

Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.

În monoterapie

Doza iniţială de Irinotecan trebuie determinată la pacienții cu status de performanță≤ 2 în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este diminuat (vezi pct. 5.2) şi, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.

- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale LSVN, doza recomandată de Irinotecan este de 350 mg/m².

- La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de Irinotecan este de 200 mg/m².

- Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu

Irinotecan (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficiență hepatică trataţi cu irinotecan mg/ml în asociere.

Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă specială de pacienţi (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă specială de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a funcţiilor biologice. Această grupă de pacienţi necesită supraveghere mai atentă (vezi pct. 4.4).

- Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală (vezi pct. 4.4).

- Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate la clorhidratul de irinotecan trihidrat sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

- Alăptare (vezi pct.4.4 și 4.6).

- Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

- Insuficienţă severă a măduvei osoase.

- Status de performanţă OMS ≤ 2

- Utilizare concomitentă cu preparate din plante care conţin sunătoare (vezi pct. 4.5)

Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab sau capecitabină, luaţi în considerate informaţiile din Rezumatul caracteristicilor produsului al acestor medicamente.

Utilizarea irinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Dată fiind natura şi incidenţa evenimentelor adverse, irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri doar după evaluarea raportului dintre beneficiilor anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:

- la pacienţii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2.

- în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive).

Pentru astfel de pacienţi se recomandă supraveghere strictă în spital.

Atunci când irinotecan este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc deosebit de neutropenie poate fi luată în considerare schema terapeutică cu administrare săptămânală (vezi pct. 5).

Diareea tardivă

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid medicul curant despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.

Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă OMS ≥ 2 şi femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul este în acelaşi timp neutropenic.

Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care conţin electroliţi iar terapia antidiareică trebuie iniţiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către secţia în care a fost administrat irinotecan. După externarea din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare.

Suplimentar, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat irinotecan când şi dacă apare diareea.

Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari de loperamidă (doza iniţială 4 mg , ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamida nu trebuie administrată în niciun caz mai mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel puţin 12 ore.

În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/ mm³) trebuie administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg.

În plus faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei în următoarele cazuri:

- Diaree asociată cu febră

- Diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă)

- Diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea terapiei cu doze mari de loperamidă.

Loperamida nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.

La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice, frecvența neutropeniei de gradul 3 și 4 conform NCI CTC a fost semnificativ mai mare la pacienții care au primit iradiere abdominală/pelvină anterioară decât la cei care nu au primit astfel de iradiere. Pacienții cu niveluri serice ale bilirubinei totale de referință de 1,0 mg/dl sau mai mult au avut, de asemenea, un risc semnificativ mai mare de a se confrunta cu primul ciclu de gradul 3 sau 4 de neutropenie decât aceia cu niveluri ale bilirubinei care au fost mai mici de 1,0 mg/dl.

În timpul tratamentului cu Irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei.

Neutropenia febrilă (temperatură > 38°C şi număr de neutrofile şi ≤ 1000 celule/mm³) trebuie tratată de urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos. La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu diaree severă există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La pacienţii cu diaree severă trebuie efectuată hemoleucograma.

Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.

Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului (vezi pct. 5.2) , astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această populaţie.

Pacienţii cu valori ale bilirubinemie de peste 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (vezi pct. 4.3).

Greaţă şi vărsături

Înaintea fiecărei administrări de irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.

Sindrom colinergic acut

Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite semne si simptome cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.8).

Aceste simptome pot fi observate în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan, sunt considerate a fi legate de activitatea anticolinesterazică a compusului inițial cu irinotecan, și este de așteptat să apară mai frecvent la doze mai mari de irinotecan.

Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de irinotecan.

Afectiuni respiratorii

Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan, dar boala pulmonarăinterstiţială poate fi letală. Factorii de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonare interstiţiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul tratamentului cu irinotecan.

Deoarece irinotecan nu este un vezicant cunoscut, îngrijirea trebuie efectuata pentru a evita extravazarea iar locul de perfuzare trebuie să fie monitorizat pentru semne de inflamație. Daca apare extravazarea, spalarea locului respectiv și aplicarea de gheață sunt recomandate.

La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, în special a funcţiei hepatice, alegerea dozei de irinotecan trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.2).

Boala cronica inflamatorie intestinală si/sau obstrucţie intestinală

Pacienţii nu trebuie trataţi cu irinotecan până ce nu dispare obstrucţia intestinală (vezi pct. 4.3).

Au fost observate creșteri ale creatininei serice sau ureei sanguine. Au existat cazuri de insuficiență renală acută. Aceste evenimente au fost atribuite în general complicațiilor infecției sau deshidratării, legate de greață, vărsături sau diaree. De asemenea, au fost raportate cazuri rare de disfuncție renală din cauza sindromului de liză tumorală.

Terapia cu iradiere

Pacienții care au primit anterior iradiere pelvină/abdominală prezintă risc crescut de mielosupresie în urma administrării de irinotecan. Medicii ar trebui să fie precauți în tratarea pacientilor cu iradiere prealabilă extensivă (de exemplu > 25% din măduva osoasă iradiată și în decurs de 6 săptămâni înainte de începerea tratamentului cu irinotecan). Ajustarea dozei se poate aplica la această grupă de pacienți (vezi pct 4.2).

Afectiuni cardiace

Evenimente ischemice miocardice au fost observate în urma tratamentului cu irinotecan predominant la pacienții care au la baza boli cardiace, alți factori de risc cunoscuți pentru boli cardiace, sau chimioterapie citotoxică anterioara (vezi pct. 4.8).

În consecință, pacienții cu factori de risc cunoscuți trebuie să fie atent monitorizati, și ar trebui luate măsuri pentru a încerca reducerea la minimum a tuturor factorilor de risc modificabili (de exemplu fumat, hipertensiune arterială, dislipidemie).

Afectiuni vasculare

Irinotecanul a fost rareori asociat cu evenimente tromboembolice (embolie pulmonară, tromboză venoasă și tromboembolism arterial) la pacienții ce prezintă multipli factori de risc în plus față de neoplasmul subiacent.

Efectele imunosupresoare/susceptibilitate crescuta la infectii

Administrarea de vaccinuri vii sau vii atenuate la pacienții imunocompromiși cu chimioterapice, inclusiv irinotecan poate duce la infectii grave sau fatale. Vaccinarea cu un vaccin viu, ar trebui să fie evitată la pacienții tratați cu irinotecan. Vaccinurile inactivate sau ucise pot fi administrate, cu toate acestea, răspunsul la astfel de vaccinuri poate fi diminuat.

Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.

În timpul şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri contraceptive.

Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare.

Irinotecanul are o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.

Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat. În plus faţă de efectul inductor asupra enzimei citocromului P450 3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.

Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a

ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.

Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450. Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu farmacocinetic restrâns (n=5), în cadrul căruia a fost administrat irinotecan 350 mg/m2 concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ al irinotecanului, SN-38.

Sunătoarea scade nivelurile plasmatice ale SN-38.Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelaşi timp cu irinotecanul (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu 5-flurouracil/acid folinic în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.

Atazanavir sulfat. Administrarea concomitentă de atazanavir sulfat, un inhibitor al CYP3A4 și

UGT1A1, are potențialul de a crește expunerea sistemică la SN-38, metabolitul activ al irinotecanului.

Medicii ar trebui să ia în considerare acest lucru atunci când se administrează concomitent aceste medicamente.

Interacțiuni comune tuturor citotoxicelor:

Utilizarea anticoagulantelor este des intalnita din cauza riscului crescut de evenimente trombotice in boli tumorale. Dacă anticoagulante antagoniste precum vitamina K sunt indicate, o frecvență crescută în monitorizarea INR (International Normalised Ratio) este necesară din cauza indicelui terapeutic îngust, variabilitatii intra-individuale mari a trombogenitatii sângelui și posibilitatii de interacțiune dintre anticoagulantele orale și chimioterapia anticanceroasă .

Utilizarea concomitentă contraindicată

- Vaccinul împotriva febrei galbene: risc de reacții generalizate letale la vaccinuri.

- Vaccinuri vii atenuate (cu excepția febrei galbene): risc de boală sistemică letală, boala letală posibilă (de exemplu, infecții). Acest risc este crescut la subiecții care sunt deja imunosupresati prin boala lor de bază .

Utilizați un vaccin inactivat, în cazul în care acesta există (poliomielită).

- Fenitoină: Risc de exacerbare a convulsiilor care rezultă din scăderea absorbției digestive a fenitoinei de catre medicamentele citotoxice sau riscul de sporire a toxicității ca urmare a creșterii metabolismului hepatic prin fenitoină..

Utilizarea concomitentă ce poate fi luata în considerare

- Ciclosporină, Tacrolimus: imunosupresie excesivă cu risc de limfoproliferare.

Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.

Rezultatele dintr-un studiu dedicat de interacțiune medicamentoasă nu a demonstrat niciun efect semnificativ al bevacizumabului asupra farmacocineticii irinotecanului și asupra metabolitului său activ SN-38. Cu toate acestea, acest lucru nu exclude nicio creștere a toxicității datorită proprietăților lor farmacologice.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și până la 1 lună și 3 luni după tratament, respectiv.

Nu există date cu privire la utilizarea irinotecanului la gravide.

S-a demonstrat că irinotecanul a avut efecte embriotoxice şi teratogene la animale . Ca urmare, pe baza rezultatelor din studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al irinotecanului, acest medicament nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

La femelele șobolan care alăptează a fost detectat irinotecanul marcat 14C în lapte. Nu se cunoaște dacă irinotecanul este excretat în laptele uman. În consecință, din cauza posibilității de apariție a reacțiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu irinotecan (vezi pct 4.3)

Nu există date privind efectul irinotecanului asupra fertilităţii, la om. La animale, reacţiile adverse ale irinotecanului asupra fertilităţii urmaşilor au fost documentate (vezi pct. 5.3).

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii şi a tulburărilor de vedere în primele 24 de ore de la administrarea irinotecan şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.

Datele privind reacțiile adverse au fost colectate extensiv din studiile care includ cancerul colorectal metastazat; frecvențele sunt prezentate mai jos. Se așteaptă ca Reacțiile adverse pentru alte indicații să fie similare cu cele pentru cancerul colorectal.

Cele mai frecvente (≥1/10), reacțiile adverse care limitează doza de irinotecan sunt întârziate, diaree (apare la mai mult de 24 de ore după administrare) și tulburări sanguine, inclusiv neutropenie, anemie și trombocitopenie.

Neutropenia este un efect toxic care limitează doza. Neutropenia a fost reversibilă și nu cumulativă; ziua mediană până la NADIR a fost de 8 zile, indiferent de utilizarea în monoterapie sau în terapie combinată.

Foarte frecvent a fost observat sindrom colinergic acut tranzitoriu sever.

Principalele simptome au fost diareea precoce și diverse alte simptome cum ar fi dureri abdominale, transpirații, mioză și hipersalivație care apar în timpul sau în primele 24 de ore după perfuzia cu irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină (vezi pct 4.4).

MONOTERAPIE

Următoarele reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan au fost raportate la 765 de pacienți, la doza recomandată de 350 mg/m2 în monoterapie. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), și foarte rare (<1/10000).

Reacțiile adverse raportate cu irinotecan în monoterapie (350 mg/m2 la fiecare ciclu de 3 săptămâni)

Clasificarea MedDRA pe sisteme și Categoria de Termen preferat organe frecvență

Infecții și infestări Frecvente Infecție

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Neutropenie

Foarte frecvente Anaemie

Frecvente Trombocitopenie

Frecvente Neutropenie febrilă

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Apetit scăzut

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Greaţă

Foarte frecvente Durere abdominală

Frecvente Constipație

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte frecvente Alopecie (reversibilă) subcutanat

Tulburări generale și la nivelul locului Foarte frecvente Inflamație la nivelul mucoaselor de administrare

Foarte frecvente Pirexie

Foarte frecvente Astenie

Investigații Frecvente Creșterea creatininei sanguine

Frecvente Transaminaze crescute (TGP și TGO)

Frecvente Bilirubină crescută

Frecvente Creșterea fosfatazei alcaline sanguine

Descrierea reacțiilor adverse selectate (monoterapie)

Diareea severă a fost observată la 20% dintre pacienţii care urmează recomandările privind tratamentul diareei. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 14% au diaree severă. Timpul mediu până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile după administrarea perfuziei cu irinotecan.

Greaţa şi vărsăturile au fost severe la aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi cu antiemetice.

Constipaţia a fost observată la mai puţin de 10% .

Neutropenia a fost observată la 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, 18% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3, incluzând aici şi 7,6% din cazuri unde numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3. În general, recuperarea totală a fost atinsă în ziua 22.

La 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de neutropenie severă.

Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces în 2 cazuri.

La 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei < 8 g/dl şi 0,9% cu valori ale hemoglobinei < 6,5 g/dl).

Trombocitopenia (< 100000 celule/mm³) a fost observată la 7,4% dintre pacienţi şi la 1,8% dintre ciclurile terapeutice, cu 0,9% s-a înregistrat un număr trombocite de ≤ 50000 celule/mm3 și 0,2% dintre ciclurile terapeutice.

Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până la ziua 22.

Sindrom colinergic acut

La 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie a fost observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu.

Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie. Relaţia de cauzalitate cu tratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.

Febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, a fost prezentă la 12% dintre pacienţii trataţi în monoterapie.

Au fost observate creșteri tranzitorii și ușoare până la moderate ale concentrațiilor serice ale transaminazelor, fosfatazei alcaline sau bilirubinei la 9,2%, 8,1% și 1,8% dintre pacienți, respectiv, în absența metastazelor hepatice progresive.

Au fost observate creșteri tranzitorii și ușoare până la moderate ale nivelurilor serice ale creatininei la 7,3% dintre pacienți.

TERAPIA COMBINATĂ

Reacțiile adverse detaliate la acest punct se referă la irinotecan.

Nu există nicio dovadă că profilul de siguranță al irinotecanului este influențat de cetuximab sau vice-versa. În asociere cu cetuximab, reacțiile adverse raportate suplimentare au fost cele așteptate cu cetuximab (cum ar fi erupții cutanate acneiforme 88%). Pentru informații privind reacțiile adverse ale irinotecanului în asociere cu cetuximab, consultați de asemenea rezumatul caracteristicilor produsului respectiv.

Reacțiile adverse la medicament raportate la pacienții tratați cu capecitabină în asociere cu irinotecan, în plus față de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau observate la o frecvență mai mare de grupă comparativ cu capecitabină în monoterapie includ: foarte frecvente, reacțiilor adverse la medicament de toate gradele: tromboză venoasă/embolie; frecvente, reacții adverse la medicament de toate gradele: reacții de hipersensibilitate, ischemie cardiacă/infarct; frecvente, reacții adverse la medicament de gradele 3 și 4: neutropenie febrilă. Pentru informații complete cu privire la reacțiile adverse ale capecitabinei, consultați rezumatul caracteristicilor produsului al capecitabinei.

Reacțiile adverse la medicament de gradul 3 și 4 raportate la pacienții tratați cu capecitabină în asociere cu irinotecan și bevacizumab, în plus față de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau observate la o frecvență mai mare de grupă comparativ cu capecitabină în monoterapie includ:

Frecvente reacţii adverse la medicament de gradul 3 și 4: neutropenie, tromboză venoasă/embolie, hipertensiune, și ischemie cardiacă/infarct. Pentru informații complete cu privire la reacțiile adverse ale capecitabinei și bevacizumabului, consultați rezumatul caracteristicilor produsului pentru bevacizumab și respectiv ,capecitabina.

Hipertensiunea arterială de gradul 3 a fost principalul risc semnificativ implicat cu adaugarea de bevacizumab in bolus de irinotecan/5FU/FA. In plus, a existat o mică creștere evenimente adverse de grad 3/4 de diaree si leucopenie în urma chimioterapiei cu acest regim, comparativ cu pacienții care au primit irinotecan/5FU/AF bolus în monoterapie. Pentru alte informații privind reacțiile adverse în asociere cu bevacizumab, consultați rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab.

Irinotecanul a fost studiat în asociere cu 5FU și FA pentru cancerul colorectal metastazat.

Datele privind siguranța reacțiilor adverse din studiile clinice demonstreaza observarea foarte frecventă a NCI de gradul 3 sau 4 sau evenimente adverse legate, probabil sau posibil,de sânge și tulburări hematologice și limfatice, tulburări gastro-intestinale, și afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat conform claselor MedDRA de sisteme și organe.

Au fost raportate următoarele reacții adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan la 145 pacienți tratați cu irinotecan în asociere cu 5FU/AF în fiecare ciclu de 2 săptămâni, la doza recomandată de 180 mg/m2.

Reacțiile adverse raportate cu irinotecan în monoterapie (180 mg/m2 la fiecare ciclu de 2 săptămâni)

Clasificarea MedDRA pe sisteme și Categoria de Termen preferat organe frecvență

Infecții și infestări Frecvente Infecție

Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente Trombocitopenie

Foarte frecvente Neutropenie

Foarte frecvente Anemie

Frecvente Neutropenie febrilă

Tulburări metabolice și de nutriție Foarte frecvente Apetit scăzut

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente Sindrom colinergic

Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree

Foarte frecvente Vărsături

Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Durere abdominală

Frecvente Constipație

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Foarte frecvente Alopecie (reversibilă) subcutanat

Tulburări generale și la nivelul locului Foarte frecvente Inflamație la nivelul mucoaselor de administrare

Foarte frecvente Astenie

Frecvente Pirexie

Investigații Foarte frecvente Transaminaze crescute (STGP și SGOT)

Foarte frecvente Bilirubină crescută

Foarte frecvente Creșterea fosfatazei alcaline sanguine

Descrierea reacțiilor adverse selectate (terapie combinată)

A fost observată diareea severă la 13,1% dintre pacienții care respectă recomandările privind gestionarea diareei. Dintre ciclurile evaluabile, 3,9% au diaree severă.

A fost observată o incidență mai mică de greață și vărsături severe (2,1% și 2,8% dintre pacienți, respectiv).

S-a observat constipaţia în raport cu irinotecanul și/sau loperamida la 3,4% dintre pacienți.

Neutropenia a fost observată la 82,5% dintre pacienți și a fost severă (număr de neutrofile <500 celule/mm3) la 9,8% dintre pacienți. Dintre ciclurile evaluabile, 67,3% au avut un număr de neutrofile sub 1000 celule/mm3, inclusiv 2,7% cu un număr de neutrofile <500 celule/mm3. Recuperarea totală a fost atinsă de obicei în termen de 7-8 zile.

A fost raportată febra cu neutropenie severă la 3,4% dintre pacienți și la 0,9% din cicluri.

Au apărut episoade infecțioase la aproximativ 2% dintre pacienți (0,5% din cicluri) și au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienți (0,5% din cicluri), și a avut ca rezultat la un caz decesul.

Anemia a fost raportată la 97,2% dintre pacienți (2,1%, cu hemoglobina <8 g/dl).

A fost observată trombocitopenia (<100000 celule/mm3) la 32,6% din pacienți și la 21,8% din cicluri. Nu a fost observată trombocitopenie severă (<50000 celule/mm3).

Sindromul colinergic acut

Sindromul sever colinergic acut tranzitoriu a fost observat la 1,4% dintre pacienții tratați în terapia combinată.

Astenia a fost severă la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie combinată. Relația de cauzalitate cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar. Febră în absența infecției și fără neutropenie severă concomitentă, a apărut la 6,2% dintre pacienții tratați în terapie combinată.

Nivelurile serice tranzitorii (clasele 1 și 2) a TGP, TGO, fosfataza alcalină sau bilirubinei au fost observate la 15%, 11%, 11% și 10% dintre pacienți, respectiv, în absența metastazelor hepatice progresive. Tranzitorii, de gradul 3 au fost observate la 0%, 0%, 0% și 1% dintre pacienți, respectiv.

Nu s-a observat nicio reacție adversă de grad 4.

Au fost foarte rar raportate creșteri ale amilazei și/sau lipazei.

Au fost raportate cazuri rare de hipokaliemie și hiponatremie în principal legate de diaree și vărsături.

Alte evenimente adverse raportate în studiile clinice efectuate cu REGIMUL SĂPTĂMÂNAL

PENTRU IRINOTECAN

Următoarele evenimente suplimentare legate de medicament au fost raportate în studiile clinice cu irinotecan: durere, septicemie, tulburări rectale, monilie GI, hipomagneziemie, erupții cutanate, semne cutanate, tulburări de mers, confuzie, dureri de cap, sincopă, înroșirea feței, bradicardie, infecții ale tractului urinar, durere la nivelul sânilor, GGT crescută, extravazarea si sindromul de liză tumorală, tulburări cardiovasculare (angină pectorală, stop cardiac, infarct miocardic, ischemie miocardică, tulburări vasculare periferice, tulburări vasculare) și evenimente tromboembolice (tromboză arterială, infarct cerebral, accident vascular cerebral, tromboflebită profundă, embolie de extremitate inferioară, embolie pulmonară, tromboflebită, tromboză și moartea subită). (Vezi pct. 4.4)

Monitorizare după punerea pe piață

Nu sunt cunoscute frecvențe din monitorizarea după punerea pe piață (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Baza de date MedDRA pe aparate, Termen preferat sisteme şi organe

Infecții și infestări Colita pseudomembranoasă dintre care a fost documentată bacteriologic (Clostridium difficile)

Septicemie

Tulburări hematologice și limfatice Trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari

Tulburări metabolice și de nutriție Deshidratare (din cauza diareei și vărsăturilor) hipovolemie

Tulburări ale sistemului imunitar Reacții de hipersensibilitate

Reacție anafilactică

Tulburări ale sistemului nervos Tulburări de vorbire în general tranzitorii în natură, în unele cazuri, evenimentul a fost atribuit sindromului colinergic observat în timpul sau la scurt timp după perfuzia cu irinotecan

Parestezie

Tulburări cardiace Hipertensiune arterială (în timpul sau după perfuzie)

Insuficiență circulatorie cardiacă *

Tulburări respiratorii, toracice și Boala pulmonară interstițială ce se prezintă sub formă de mediastinale infiltrate pulmonare, este mai puțin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan; Au fost raportate efecte timpurii, cum ar fi dispneea (vezi pct 4.4).

Dispnee (vezi pct 4.4)

Sughiț

Tulburări gastrointestinale Obstrucţie intestinală

Ileus: au fost raportate cazuri de ileus fără a precede colita

Megacolon

Hemoragie gastrointestinală

Colita; În unele cazuri, colita a fost complicată de ulcerații, hemoragii, ileus sau infecție.

Tiflita

Colita ischemică

Sângerare gastrointestinală

Enzime pancreatice simptomatice sau asimptomatice

Perforații intestinale

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Reacții cutanate subcutanat

Tulburări generale și la nivelul Reacțiile la locul de perfuzare locului de administrare

Investigații Creșterea amilazemiei

Creșterea lipazei

Hipokaliemie

Hiponatremie în mare parte legate de diaree și vărsături

Au fost foarte rar raportate creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor (adică, AST și ALT) în absența metastazelor hepatice progresive.

Tulburări musculo-scheletice și ale Contracție musculară sau crampe țesutului conjunctiv

Tulburări renale și ale căilor urinare Insuficiență renală și insuficiență renală acută, în general, la pacienții care devin infectați și/sau epuizati în volum din cauza fenomenelor toxice gastrointestinale severe. *

Insuficiență renală*

Tulburări vasculare Hipotensiune arterială*

* Cazuri rare de insuficiență renală, hipotensiune arterială sau insuficiență cardio-circulatorie au fost observate la pacienții care au prezentat episoade de deshidratare asociate cu diaree și/sau vărsături, sau sepsis.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Au fost raportate cazuri de supradozaj cu doze de până la aproximativ două ori mai mari decât doza terapeutică recomandată, care pot fi letale. Cele mai semnificative reacţii adverse raportate au fost neutropenia severă şi diareea severă. Nu se cunoaşte un antidot pentru irinotecan. Pentru prevenirea deshidratării determinată de diaree şi pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament optim simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale optim.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente citostatice, inhibitori de topoizomerază I, codul ATC:

L01XX19

Date experimentale

Irinotecanul este un derivat de semisinteză al camptotecinului. Este un medicament antineoplazic cu acţiune de inhibitor specific al ADN-topoizomerazei I . În majoritatea ţesuturilor este metabolizat prin intermediul carboxilesterazei la SN-38, care s-a dovedit a fi mult mai activ decât irinotecanul asupra topoizomerazei I purificate şi mult mai citotoxic, comparativ cu irinotecanul, asupra câtorva linii celulare tumorale de rozătoare şi umane. Inhibarea ADN-topoizomerazei I de către irinotecan sau SN-38 induce rupturi ale ADN-ului monocatenar care blochează replicarea ADN-ului şi este responsabilă pentru acţiunea citotoxică. S-a demonstrat că această acţiune citotoxică este dependentă de timp şi este specifică fazei S.

In vitro, s-a constatat că irinotecanul şi SN-38 nu sunt a fi în mod semnificativ recunoscuţi de către

MDR mediat de glicoproteina P şi prezintă acţiune citotoxică asupra liniilor celulare rezistente la doxorubicină şi vinblastină.

În plus, irinotecanul prezintă in vivo o acţiune antitumorală cu spectru larg asupra modelelor tumorale murinice (adenocarcinom pancreatic ductal P03, adenocarcinom mamar MA16/C, adenocarcinoame de colon C38 şi C51) şi asupra xenogrefelor umane (adenocarcinom de colon Co-4, adenocarcinom mamar Mx-1, adenocarcinoame gastrice ST-15 şi SC-16). Irinotecanul este, de asemenea, activ asupra tumorilor care exprimă glicoproteina P MDR (leucemii P388 rezistente la vincristină şi doxorubicină).

În afară acţiunii antitumorale a irinotecanului, cel mai relevant efect farmacologic al irinotecanului este inhibarea acetilcolinesterazei.

În tratament asociat pentru tratamentul de prima linie al carcinomului colorectal metastazat

În terapia combinată cu acid folinic și 5-Fluorouracil

A fost efectuat un studiu de fază III la 385 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat netrataţi anterior, folosind fie schema de administrare la intervale de 2 săptămâni (vezi pct. 4.2), fie schema de administrare săptămânală. În cadrul schemei de administrare la intervale de 2 săptămâni, în ziua 1, administrarea de irinotecan la doza de 180 mg/m² la intervale de 2 săptămâni este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (200 mg/m² într-o perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi 5-fluorouracilului (400 mg/m² în bolus intravenos, urmat de o doză de 600 mg/m² administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 22 de ore). În ziua 2, acidul folinic şi 5-fluorouracilul sunt administrate la aceleaşi doze şi în aceleaşi scheme de administrare. În cadrul schemei de administrare săptămânală, administrarea de irinotecan la doza de 80 mg/m² este urmată de administrarea în perfuzie a acidului folinic (500 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore) şi apoi de administrarea 5-fluorouracilului (2300 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 24 de ore), timp de 6 săptămâni.

În cadrul studiului privind tratamentul asociat folosind cele două regimuri terapeutice descrise mai sus, eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 198 de pacienţi trataţi.

Scheme terapeutice de Schema terapeutică de Schema terapeutică de administrare asociată administrare administrare la intervale (n = 198) săptămânală de 2 săptămâni (n = 50) (n = 148) Irinotecan + 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA

Frecvenţa de răspuns 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* [%] valoarea p p< 0,001 p=0,045 p=0,005 Scheme terapeutice de Schema terapeutică de Schema terapeutică de administrare asociată administrare administrare la intervale (n = 198) săptămânală de 2 săptămâni (n = 50) (n = 148) Irinotecan + 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA Irinotecan + 5-FU/FA5-FU/FA 5-FU/FA 5-FU/FA

Valoarea mediană a 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 timpului până la progresia bolii [luni] valoarea p p< 0,001 NS p=0,001

Valoarea mediană a 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 duratei răspunsului [luni] valoarea p NS 0,043 NS

Valoarea mediană a 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 duratei răspunsului şi stabilizării [luni] valoarea p p< 0,001 NS p=0,003

Valoarea mediană a 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 timpului până la eşecul tratamentului [luni] valoarea p p=0,0014 NS p< 0,001

Valoarea mediană a 16,8 14,0 19,2 14,5,6 13,0 timpului de supravieţuire [luni] valoarea p 0,028 NS 0,041

* 5-FU = 5-fluorouracil;

FA = acid folinic;

NS = nesemnificativ

*Conform analizei populației de protocol

În cazul schemei de administrare săptămânală, incidenţa diareei severe a fost de 44,4 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5-FU/FA şi de 25,6 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA.

Incidenţa neutropeniei severe (numărul neutrofilelor < 500 celule/mm³) a fost de 5,8 % la pacienţii trataţi cu irinotecan în asociere cu 5-FU/FA şi de 2,4 % la pacienţii trataţi numai cu 5-FU/FA.

În plus, valoarea mediană a timpului până la deteriorarea definitivă a statusului de performanţă al pacientului a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu irinotecan în asociere cu 5FU/FA comparativ cu grupul tratat numai cu 5-FU/FA (p = 0,046).

Calitatea vieţii a fost evaluată în acest studiu de fază III folosind chestionarul QLQ-C30 al EORTC.

Timpul până la deteriorarea definitivă a fost constant mai mare în grupurile tratate cu irinotecan.

Evoluţia stării de sănătate globală /calităţii vieţii a fost puţin mai bună, deşi nu în mod semnificativ, în grupul tratat cu irinotecan în tratament asociat, indicând faptul că eficacitatea irinotecanului administrat în asociere poate fi atinsă fără a afecta calitatea vieţii.

În terapie asociată cu bevacizumab

Un studiu randomizat de fază III, dublu-orb, controlat activ, a evaluat tratamentul cu bevacizumab în asociere cu irinotecan/5-FU/FA ca tratament de primă linie pentru carcinomul de colon sau rect metastazat (Studiul AVF2107g). Adăugarea bevacizumabului la asocierea irinotecan/5-FU/FA a dus la o creştere semnificativă din punct de vedere statistic a supravieţuirii globale. Beneficiul clinic, măsurat prin supravieţuirea globală, a fost observat la toate sub-grupurile prestabilite de pacienţi, incluzându-le pe acelea definite pe criterii de vârstă, sex, status de performanţă, localizare a tumorii primare, număr de organe implicate şi durata bolii în fază metastatică. Trebuie luat în considerare şi Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab. Datele referitoare la eficacitate provenite din Studiul

AVF2107g sunt rezumate în tabelul de mai jos.

AVF2107g Braţul 1 Braţul 2

Irinotecan/5FU/FA+placebo Irinotecan/5FU/FA+bevacizumab a

Număr de pacienţi 411 402

Supravieţuire globală

Valoarea mediană a 15,6 20,3 timpului [luni]

Interval de încredere 95% 14,29 - 16,99 18,46 - 24,18

Risc relativ b 0,660 valoarea p 0,00004

Supravieţuire fără progresia bolii

Valoarea mediană a 6,2 10,6 timpului [luni]

Risc relativ b 0,54valoarea p < 0,0001

Rata globală de răspuns

Rata [%] 34,8 44,8

Interval de încredere 95% 30,2 - 39,6 39,9 - 49,8 valoarea p 0,0036

Durata răspunsului

Valoarea mediană a 7,0,4 timpului [luni]

Procent 25 - 75 [luni] 4,7 - 11,8 6,7 - 15,0 a 5 mg/kg la intervale de 2 săptămâni; b Relativ la braţul de control.

În terapia combinată cu cetuximab

EMR 62 202-013: Acest studiu randomizat, la pacienții cu cancer colorectal metastazat care nu au primit anterior tratament pentru boala metastatică a comparat asocierea cetuximab și irinotecan plus perfuzie cu 5-fluorouracil/acid folinic (5-FU/AF) (599 pacienți) la aceeași chimioterapie administrată singură(599 pacienți). Proporția de pacienți cu tumori KRAS de tip sălbatic din populația evaluabilă de pacienți pentru status-ul KRAS a cuprins 64%.

Datele de eficacitate obținute în acest studiu sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos:

Populaţia globală Populație cu tumori KRAS de tip sălbatic

Variabila/Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI statistica FOLFIRI (N=599) FOLFIRI (N=176) (N=599) (N=172)

RR % (95%CI) 46.9 (42.9, 51.0) 38.7 (34.8, 42.8) 59.3 (51.6, 66.7) 43.2 (35.8, 50.9)

Valoarea p 0.0038 0.0025

TSFPB

Risc relativ (IÎ 0.85 (0.726, 0.998) 0.68 (0.501, 0.934) 95%)

Valoarea p 0.0479 0.0167

IÎ = interval de încredere, FOLFIRI = irinotecan plus 5FU/FA perfuzabil, RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienți cu răspuns complet sau răspuns parțial), TSFPB = Supravieţuire fără progresia bolii

În terapia combinată cu capecitabină

Datele din studiul clinic (CAIRO) de fază III, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabină, cu o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastatic. Au fost randomizaţi 820 pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1), tratament de linia a treia cu asocierea capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) asociat cu irinotecan (250 mg/m2 în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni.

Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002).

Datele provenite dintr-o analiză interimară a unui studiu de fază II controlat, randomizat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabină cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la intervale de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 115 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu irinotecan (XELIRI) şi bevacizumab: capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni). Supravieţuirea fără progresie la 6 luni, în cadrul populaţiei tip intenţie de tratament a fost de 80% (XELIRI plus bevacizumab), comparativ cu 74% (XELOX plus bevacizumab). Rata generală de răspuns (răspuns complet plus răspuns parţial) a fost de 45% (XELOX plus bevacizumab), comparativ cu 47% (XELIRI plus bevacizumab).

În monoterapie pentru tratamentul de linia a doua al carcinomului colorectal metastazat:

Au fost efectuate studii clinice de fază II/III la mai mult de 980 pacienţi cu cancer colo-rectal metastazat la care tratamentul anterior cu 5-FU a eşuat, utilizând schema de administrare la fiecare 3 săptămâni. Eficacitatea irinotecanului a fost evaluată la 765 pacienţi cu progresie documentată a bolii sub 5-FU la intrarea în studiu.

Faza III Irinotecan versus tratament de Irinotecan versus 5FU susţinere Irinotecan Tratament valoare p Irinotecan 5FU valoare p n=183 de susţinere n=127 n=129 n=90

Rata de NA NA 33.5 * 26.7 p=0,03 supravieţuire fără progresia bolii la 6 luni (%)

Rata de 36,2 * 13,8 p=0,0001 44,8 * 32,4 p=0,0351 supravieţuire la12 luni (%)

Timpul 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351 median de supravieţuire (luni)

NA: Nu este cazul

*: Diferenţă semnificativă statistic

În cadrul studiilor de fază II, realizate la 455 pacienţi utilizând schema de administrare la fiecare 3 săptămâni, rata de supravieţuire fără progresia bolii la 6 luni a fost 30% iar supravieţuirea mediană a fost 9 luni. Timpul median până la progresia bolii a fost de 18 săptămâni.

Suplimentar a fost realizat un studiu de fază II non-comparativ la 304 pacienţi cărora li s-a administrat schema săptămânală în doze de 125 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durată de 90 minute timp de 4 săptămâni consecutive, urmate de 2 săptămâni de pauză. În aceste studii, timpul median până la progresia bolii a fost de 17 săptămâni iar supravieţuirea mediană a fost 10 luni. Un profil de siguranţă similar a fost observat în cazul schemei săptămânale de administrare, la 193 pacienţi, cu doze iniţiale de 125 mg/m², comparativ cu schema de administrare la fiecare 3 săptămâni. Timpul mediu până la instalarea primului scaun lichid a fost de 11 zile.

În asociere cu cetuximab după eşecul terapiei citotoxice incluzând irinotecan:

Eficacitatea asocierii cetuximab cu irinotecan a fost investigată în cadrul a două studii clinice.

Tratamentul asociat s-a administrat la un total de 356 pacienţi cu cancer colo-rectal metastazat care exprimă RFCE şi care nu au avut răspuns terapeutic la terapia anterioară incluzând irinotecan, şi care au prezentat un status de performanţă Karnofsky de minimum 60, dar din care majoritatea au prezentat un status de performanţă Karnofsky ≥ 80.

EMR 62 202-007: Acest studiu randomizat a comparat asocierea cetuximab and irinotecan (218 pacienţi) cu monoterapia pe bază de cetuximab (111 pacienţi).

IMCL CP02-9923: Acest studiu deschis, cu un singur braţ a investigat terapia asociată la 138 pacienţi.

Datele privind eficacitatea, obţinute în aceste studii, sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Studiu N RRO RCB TSFPB (luni) TTS (luni) n (%) 95% IÎ n (%) 95% Median 95% Median 95%

IÎ IÎ IÎ

Cetuximab + irinotecan

EMR 62 202-007 50 17,5, 121 48,6, 2,8, 7,6, 218 (22,9) 29,1 (55,5) 4,1 8,6 62,2 4,3 9,6

IMCLCP02-9923 21 84 52,2, 2,6, 7,2, 138 (15,2) 9,7, 22,3 (60,9) 2,9 8,4 69,1 4,0,3

Cetuximab

EMR 62 202-007 12 5,7, 36 23,9, 1,4, 5,6, 111 (10,8) (32,4) 1,5 6,9 18,1 42,0 2,0 9,1

IÎ= interval încredere, RCB= rata de control a bolii (pacienţi cu răspuns complet, parţial sau stabilizaţi pentru cel puţin 6 săptămâni), RRO = rata de răspuns obiectiv (pacienţi cu răspuns complet sau parţial), TTS = timpul total de supravieţuire, TSFPB = timp de supravieţuire fără progresia bolii

Eficacitatea asocierii cetuximab şi irinotecan a fost superioară faţă de monoterapia cu cetuximab în ceea ce priveşte rata de răspuns obiectiv (RRO), rata de control a bolii (RCB) şi timpul de supravieţuire fără progresia bolii (TSFPB). În studiul randomizat nu s-a demonstrat niciun efect asupra supravieţuirii globale (rată de risc 0,91, p=0,48).

Date farmacocinetice/farmacodinamice

Intensitatea efectelor toxice majore înregistrate în cazul irinotecanului (de exemplu leuconeutropenie şi diaree) depinde de expunerea (ASC) la medicamentul nemodificat şi la metabolitul SN-38. Au fost observate corelaţii semnificative între intensitatea toxicităţii hematologice (scăderea numărului de leucocite şi neutrofile la doza cea mai mică la care nu apar reacţii adverse) sau intensitatea diareei pe de o parte şi valorile ASC ale irinotecanului şi ale metabolitului SN-38, în cazul administrării în monoterapie, pe de altă parte.

Pacienţi cu activitate redusă a UGT1A1:

Uridin difosfat glucuronil transferaza 1A1 (UGT1A1) este implicată în dezactivarea metabolică a

SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, la glucuronidul SN-38 (SN-38G), inactiv. Gena UGT1A1 prezintă polimorfism înalt, determinând variabilitate inter-individuală mare a capacităţii de metabolizare. O anumită variantă a genei UGT1A1 cunoscută sub denumirea de varianta UGT1A1*28 cuprinde un polimorfism în regiunea promotor. Această variantă, precum şi alte deficienţe congenitale în expresia UGT1A1 (precum sindromul Crigler-Najjar şi Gilbert's) sunt asociate cu o activitate scăzută a acestei enzime. Date de meta-analiză indică faptul că pacienţii cu sindrom Crigler-Najjar (tipurile 1 şi 2) sau pacienţii homozigoţi pentru alela UGT1A1*28 (sindromul Gilbert) prezintă risc mărit de toxicitate hematologică (gradul 3 şi gradul 4) la administrarea de irinotecan în doze moderate sau mari (>150 mg/m2). Nu s-a stabilit legătura între genotipul UGT1A1 şi apariţia diareei provocată de irinotecan.

În cazul pacienţilor homozigoţi pentru UGT1A1*28 trebuie să se administreze dozele iniţiale recomandate de irinotecan. Totuşi, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi pentru toxicitate hematologică.

În cazul pacienţilor care au manifestat efecte toxice hematologice la tratamente anterioare, trebuie să se ia în considerare scăderea dozei iniţiale de irinotecan. Nu s-a stabilit exact cu cât trebuie să se reducă doza iniţială la această categorie de pacienţi şi orice modificări ulterioare ale dozei trebuie să se bazeze pe toleranţa pacientului la tratament (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

În prezent nu există date suficiente pentru a trage concluzii în ceea ce priveşte utilitatea clinică a analizei genotipului UGT1A1

În cadrul unui studiu de fază I care a înrolat 60 de pacienţi, la care s-au administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute doze de 100 până la 750 mg/m2 la intervale de trei săptămâni, irinotecanul a prezentat un profil de eliminare bifazic sau trifazic. Valoarea medie a clearance-ului plasmatic a fost de 15 l/h/m², iar volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) a fost de 157 l/m².

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică în prima fază a modelului trifazic a fost de 12 minute, pentru a doua fază de 2,5 ore, iar timpul de înjumătăţire plasmatică pentru faza terminală a fost de 14,2 ore.

SN-38 a prezentat un profil de eliminare bifazic, cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 13,8 ore. La sfârşitul perfuziei cu doza recomandată de 350 mg/m², valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime pentru irinotecan şi SN-38 a fost de 7,7 µg/ml, respectiv 56 ng/ml, iar valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a fost de 34 µg·h/ml, respectiv de 451 ng·h/ml. În general, în cazul SN-38 se observă o variabilitate inter-individuală mare a parametrilor farmacocinetici.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică populaţională privind irinotecanul la 148 de pacienţi cu cancer colorectal metastazat, trataţi cu scheme de tratament diferite şi cu doze diferite, în cadrul studiilor de fază II. Parametrii farmacocinetici evaluaţi cu ajutorul unui model tri-compartimental au fost similari cu cei observaţi în studiile de fază I. Toate studiile au arătat că expunerea la irinotecan (CPT-11) şi SN-38 creşte proporţional cu doza de CPT-11 administrată; parametrii farmacocinetici ai acestora sunt independenţi de numărul de cicluri de tratament anterioare şi de schema de administrare.

In vitro, legarea de proteine plasmatice pentru irinotecan şi SN-38 a fost de aproximativ 65 %, respectiv 95 %.

Echilibrul de masă şi studiile metabolice efectuate cu medicament marcat cu 14C au arătat că mai mult de 50 % din doza de irinotecan administrată intravenos este excretată sub formă nemodificată, în proporţie de 33 % prin fecale, în special pe cale biliară, iar 22 % pe cale urinară.

Două căi metabolice transformă, fiecare, cel puţin 12 % din doza administrată:

● Hidroliza mediată de carboxilesterază la metabolitul activ SN-38 . SN-38 este eliminat în principal prin glucuronoconjugare şi, ulterior, prin excreţie biliară şi renală (mai puţin de 0,5 % din doza de irinotecan). Este posibil ca derivatul glucuronoconjugat al SN-38 să fie hidrolizat ulterior la nivelul intestinului.

● Oxidările dependente de enzimele 3A ale citocromului P450, ducând la deschiderea inelului piperidinic exterior cu formarea de APC (derivat al acidului aminopentanoic) şi NPC (derivat aminic primar) (vezi pct. 4.5).

Irinotecanul sub formă nemodificată predomină în plasmă, urmat de APC, SN-38 glucuronoconjugat şi

SN-38. Numai SN-38 are o acţiune citotoxică semnificativă.

Clearance-ul irinotecanului este scăzut cu aproximativ 40 % la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de 1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. La aceşti pacienţi, administrarea unei doze de irinotecan de 200 mg/m² determină o expunere plasmatică la medicament comparabilă cu cea observată în cazul administrării dozei de 350 mg/m² la pacienţii cu neoplasm, dar cu funcţie hepatică în parametri normali.

Irinotecanul şi SN-38 au prezentat mutagenitate in vitro în cadrul testului aberaţiei cromozomiale pe celule OHC (celule ovariene de hamster chinezesc), precum şi în testul in vivo pe micronuclei de şoarece. Cu toate acestea, aceştia nu au prezentat niciun potenţial mutagen în cadrul testului Ames.

La şobolanii trataţi timp de 13 săptămâni cu doza maximă de 150 mg/m²administrată săptămânal , (care reprezintă mai puţin de jumătate din doza recomandată la om), nu au fost raportate tumori legate de tratament, timp de 91 de săptămâni după încheierea tratamentului.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu irinotecan, administrat în doze unice şi repetate, la şoarece, şobolan şi câine. Principalele efecte toxice au fost observate la nivelul sistemelor hematopoietic şi limfatic. La câine, a fost raportată diareea tardivă, asociată cu atrofia şi necroza focală a mucoasei intestinale. De asemenea, la câine a fost observată alopecie. Severitatea acestor efecte a fost dependentă de doză şi reversibilă.

Acid lactic

Hidroxid de sodiu 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric 0,1N (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flaconul înainte de deschidere: 2 ani.

Stabilitatea chimică și fizică pentru a fost demonstrată la 5°C- 25°C timp la 24 ore în recipiente PEJD.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare ale amestecului realizat, înainte de utilizare, sunt responsabilitatea utilizatorului.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

40 mg/2 mml

Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic acoperit cu omniflex plus) şi cu capsă din aluminiu detaşabilă cu sigiliu de culoare albastru închis.

100 mg/5 mml

Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic acoperit cu omniflex plus) şi cu capsă din aluminiu detaşabilă cu sigiliu de culoare albastru închis..

300 mg/15 mml

Flacon din sticlă brună tip I prevăzut cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic acoperit cu omniflex plus) şi cu capsă din aluminiu detaşabilă cu sigiliu de culoare albastru închis..

Prezentare: 40 mg/2 ml: 1 flacon, 5 flacon, 10 flacon 100 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacon, 10 flacon 300 mg/15 ml: 1 flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Manipularea

Similar altor medicamente antineoplazice, Irinotecan Irinotecan Koanaa trebuie manipulat cu precauţie. Soluţiile diluate trebuie preparate în condiţii de asepsie, de către personal instruit şi în spaţii special amenajate. Trebuie luate măsuri pentru a evita contactul cu pielea şi cu mucoasele.

Prepararea soluţiei perfuzabile

Irinotecan Irinotecan Koanaa concentrat pentru soluţie perfuzabilă este indicat administrării în perfuzie intravenoasă numai după diluarea anterior administrării în solvenţii recomandaţi, fie clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă, fie glucoză 5% soluţie perfuzabilă. În condiţii de asepsie, retrageţi volumul necesar de Irinotecan Irinotecan Koanaa concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon, cu ajutorul unei seringi calibrate şi injectaţi într-o pungă sau flacon pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml. Perfuzia trebuie amestecată bine prin mişcări de rotaţie, efectuate manual.

Dacă se observă orice fel de precipitat în flacoane sau după reconstituire, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru medicamentele citotoxice.

Instrucţiuni de protecţie pentru prepararea soluţiei perfuzabile de Irinotecan Irinotecan Koanaa 1. Trebuie utilizată o încăpere cu protecţie şi trebuie purtate mănuşi şi echipament de protecţie.

Dacă nu este disponibilă o încăpere cu protecţie, trebuie utilizate mască şi ochelari.

2. Recipientele deschise, cum sunt flacoanele cu soluţie injectabilă sau flacoanele cu soluţie perfuzabilă şi canulele, seringile, cateterele, tuburile utilizate şi reziduurile de medicamente citostatice trebuie considerate ca şi deşeuri periculoase şi trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale privind manipularea DEŞEURILOR PERICULOASE.

3. Urmaţi instrucţiunile de mai jos în cazul scurgerilor:

- trebuie purtat echipament de protecţie

- sticla spartă trebuie colectată şi depozitată în recipientul pentru DEŞEURI PERICULOASE

- suprafeţele contaminate trebuie spălate în mod corespunzător cu cantităţi mari de apă rece

- suprafeţele spălate trebuie ulterior şterse bine, iar materialele utilizate pentru şters trebuie eliminate ca DEŞEURI PERICULOASE 4. Dacă Irinotecan Irinotecan Koanaa intră în contact cu tegumentul, zona trebuie clătită cu apă din abundenţă şi, apoi, trebuie spălată cu săpun şi apă. În cazul contactului cu mucoasele, spălaţi bine zona contaminată cu apă. Dacă prezentaţi discomfort, adresaţi-vă unui medic.

5. Dacă Irinotecan Irinotecan Koanaa intră în contact cu ochii, spălaţi bine cu apă din abundenţă.

Adresaţi-vă imediat unui oftalmolog.

Toate obiectele utilizate pentru diluare şi administrare sau care intră în contact cu irinotecan în orice fel, trebuie eliminate în conformitate cu ghidurile locale aplicabile pentru manipularea medicamentelor citotoxice.

Pentru unică folosinţă.

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36, Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13, Irlanda

10370/2017/01-07

Data primei autorizări: Noiembrie 2017

Octombrie 2020