IRETIG 50mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Iretig 50 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat filmat conţine mirabegron 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

Comprimat cu eliberare prelungită.

Iretig 50 mg comprimate

Comprimate alungite, biconvexe, de culoare galben deschis, de aproximativ 6 x 13 mm.

Tratamentul simptomatic al imperiozităţii micţionale, al frecvenţei micţionale crescute şi/sau al incontinenţei prin imperiozitate micţională care pot surveni la pacienții adulți cu sindrom de vezică hiperactivă (SVH).

Adulți (inclusiv pacienți vârstnici)

Doza recomandată este de 50 mg o dată pe zi.

Mirabegron nu a fost studiat la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/minut/1,73 m2 sau pacienți care necesită hemodializă) sau cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) și, astfel, nu este recomandată pentru utilizare la aceste grupe de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

În următorul tabel este prezentată doza zilnică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, în absența sau prezența tratamentului cu inhibitori potenți ai izoenzimei CYP3A (vezi pct.

4.4, 4.5 și 5.2

Tabelul 1: Dozele zilnice recomandate pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, în absența și prezența inhibitorilor potenți de CYP3A Inhibitori potenți ai CYP3A (3)

Fără inhibitor Cu inhibitor

Insuficiență renală (1) Uşoară 50 mg 25 mg

Moderată 50 mg 25 mg

Severă 25 mg Nu se recomandă

Insuficiență hepatică (2) Uşoară 50 mg 25 mg

Moderată 25 mg Nu se recomandă (1) Ușoară: RFG: 60 - 89 ml/minut și 1,73 m2; moderată: RFG: 30 - 59 ml/minut și 1,73 m2; severă: RFG: 15 - 29 ml/minut și 1,73 m2. (2) Ușoară: clasa A Child-Pugh; Moderată: clasa B Child-Pugh. (3) Inhibitori potenți ai CYP3A. Vezi pct. 4.5

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de sex.

Siguranța și eficacitatea mirabegron la copii și adolescenți cu vârstă sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Comprimatele se administrează cu lichide, se înghit întregi și nu trebuie mestecate, fragmentate sau zdrobite. Iretig se poate administra cu sau fără alimente.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

- Hipertensiune arterială severă, necontrolată, definită ca tensiune arterială sistolică ≥ 180 mm Hg și/sau tensiune arterială diastolică ≥ 110 mm Hg.

Mirabegron nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/minut și 1,73 m2 sau pacienți care necesită hemodializă) și de aceea nu este recomandat pentru utilizare la aceste grupe de pacienți. Există date limitate la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG 15 până la 29 ml/minut și 1,73 m2); pe baza rezultatelor unui studiu de farmacocinetică (vezi pct. 5.2), la acest grup de pacienți se recomandă scăderea dozei la 25 de mg. La pacienții cu insuficiență renală severă (RFG 15 până la 29 ml/minut și 1,73 m2) nu se recomandă utilizarea concomitentă a acestui medicament cu inhibitori potenți ai izoenzimelor CYP3A (vezi pct. 4.5).

Mirabegron nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) și de aceea nu este recomandat pentru utilizare la acest grup de pacienți. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) nu este recomandată utilizarea concomitentă a acestui medicament cu inhibitori potenți ai izoenzimelor CYP3A (vezi pct. 4.5).

Mirabegron poate crește tensiunea arterială. Tensiunea arterială trebuie măsurată înainte de a începe tratamentul și, periodic, în timpul tratamentului cu mirabegron, în special la pacienții cu hipertensiune arterială.

Există date limitate la pacienții cu hipertensiune arterială stadiul II (tensiunea arterială sistolică ≥ 160 mm Hg sau tensiunea arterială diastolică ≥ 100 mm Hg).

Pacienți cu interval QT prelungit congenital sau dobândit

La dozele terapeutice administrate în studiile clinice, mirabegron nu a determinat o prelungire a intervalului QT relevantă clinic (vezi pct. 5.1). Având în vedere că pacienții cu antecedente cunoscute de prelungire a intervalului QT sau cei cărora li se administrează medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QT nu au fost incluși în aceste studii clinice, nu se cunoaște efectul mirabegron la acești pacienți. Se recomandă prudență atunci când se administrează mirabegron la acești pacienți.

Pacienți cu obstrucție subvezicală și pacienți în tratament cu medicamente antimuscarinice pentru

SVH

După punerea medicamentului pe piață, la pacienții în tratament cu mirabegron a fost raportată retenție urinară în cazurile cu obstrucție subvezicală și la pacienții în tratament cu medicamente antimuscarinice pentru SVH. Un studiu clinic controlat, de evaluare a siguranței la pacienții cu obstrucție subvezicală, nu a demonstrat creșterea retenției urinare la pacienții în tratament cu mirabegron; totuși, mirabegron trebuie administrat cu precauție la pacienții cu obstrucție subvezicală semnificativă. Acest medicament trebuie administrat cu precauție și la pacienții tratați cu medicamente antimuscarinice pentru sindrom de vezică urinară hiperactivă.

Informații obținute la utilizarea in vitro

Transportul și metabolizarea mirabegron se realizează pe căi multiple. Mirabegron este substrat pentru citocromul P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilcolinesterază, uridindifosfo-glucuronozil-transferază (UGT), transportorul glicoproteină-P (P-gp) de eflux și transportorii de influx de tip cationi organici (OCT) OCT1, OCT2 și OCT3. Studiile asupra mirabegron în care s-au folosit microzomi hepatici umani și enzime CYP recombinate umane au arătat că mirabegron este un inhibitor moderat și dependent de timp al CYP2D6 și un inhibitor slab al CYP3A. La concentrații mari, mirabegron inhibă transportul medicamentelor mediat de P-gp.

Informații obținute la utilizarea in vivo

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii mirabegron și efectul mirabegron asupra farmacocineticii altor medicamente au fost evaluate în studii în care au fost utilizate doze unice și repetate. Majoritatea interacțiunilor medicamentoase au fost studiate utilizând o doză de 100 mg de mirabegron, administrată sub formă de comprimate cu utilizare orală cu rată de absorbție controlată (OCAS - oral controlled absorption system). Studiile de interacțiune între mirabegron și metoprolol și mirabegron și metformin au utilizat mirabegron cu eliberare imediată (IR) 160 mg.

Nu sunt așteptate interacțiuni medicamentoase relevante din punct de vedere clinic între mirabegron și medicamentele care inhibă, induc sau sunt un substrat pentru una dintre izoenzimele CYP sau transportori, cu excepția efectului inhibitor al mirabegron asupra metabolizării substraturilor CYP2D6.

Efectul inhibitorilor enzimatici

Expunerea la mirabegron (ASC) a crescut de 1,8 ori la voluntarii sănătoși în prezența ketoconazolului, un inhibitor puternic al CYP3A/P-gp. Atunci când mirabegron se administrează concomitent cu inhibitorii CYP3A și/sau P-gp nu este necesară ajustarea dozelor. Totuși, la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată (RFG 30 - 89 ml/minut și 1,73 m2) sau insuficiență hepatică ușoară (clasa

A Child-Pugh) în cazul administrării concomitente a inhibitorilor potenți ai CYP3A, precum itraconazol, ketoconazol, ritonavir și claritromicină, doza recomandată este de 25 mg, o dată pe zi, cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).

Nu este recomandată administrarea mirabegron la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG 15 - 29 ml/minut și 1,73 m2) sau la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), cărora li se administrează concomitent inhibitori potenți de CYP3A (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Efectul inductorilor enzimatici

Substanțele inductoare ale CYP3A sau P-gp scad concentrația plasmatică a mirabegron. Nu este necesară ajustarea dozelor de mirabegron atunci când se administrează concomitent cu rifampicină sau alți inductori ai CYP3A sau P-gp la doze terapeutice.

Polimorfismul CYP2D6

Polimorfismul genetic al CYP2D6 are un impact minim asupra expunerii plasmatice medii la mirabegron (vezi pct. 5.2). Nu se aticipează și nu s-a studiat interacțiunea dintre mirabegron și inhibitorii cunoscuți ai CYP2D6. Nu este necesară nicio ajustare de doză pentru mirabegron atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP2D6 sau la pacienții metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6.

Efectul mirabegron asupra substraturilor CYP2D6

La voluntarii sănătoși, potența inhibitorie pe care mirabegron o are față de CYP2D6 este moderată, iar activitatea CYP2D6 se reface într-un interval de 15 zile după întreruperea administrării de mirabegron.

Administrarea mai multor doze zilnice unice de mirabegron IR a fost urmată de o creștere cu 90% a

Cmax și cu 229% a ASC în cazul utilizării unei doze unice de metoprolol. Administrarea mai multor doze zilnice unice de mirabegron a fost urmată de o creștere cu 79% a Cmax și cu 241% a ASC în cazul utilizării unei doze unice de desipramină.

Se recomandă prudență dacă mirabegron se administrează concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust și care sunt metabolizate în mod semnificativ prin sistemul CYP2D6, precum tioridazina, antiaritmice din clasa 1C (de exemplu flecainidă, propafenon) și antidepresive triciclice (de exemplu imipramină, desipramină). De asemenea, se recomandă prudență dacă mirabegron este administrat concomitent cu substraturi ale CYP2D6, ale căror doze sunt ajustate individual.

Efectul mirabegron asupra transportorilor

Mirabegron este un inhibitor slab al P-gp. La voluntarii sănătoși, mirabegron a determinat creșterea cu 29% și, respectiv, cu 27% a valorilor Cmax și ASC ale digoxinei, substrat al P-gp. La pacienții la care se inițiază un tratament care implică administrarea concomitentă de mirabegron și digoxină, trebuie prescrisă inițial cea mai mică doză de digoxină. În vederea obținerii efectelor clinice dorite, pentru creșterea dozei de digoxină trebuie monitorizate și utilizate concentrațiile serice de digoxină.

Potențialul de inhibare a P-gp de către mirabegron trebuie avut în vedere atunci când acest medicament este administrat concomitent cu substraturi sensibile ale P-gp, de exemplu cu dabigatran.

Alte interacțiuni

Nu au fost observate interacțiuni relevante clinic atunci când mirabegron a fost administrat concomitent cu solifenacin, tamsulosin, warfarină, metformin sau medicamente contraceptive orale combinate care conțin etinilestradiol și levonorgestrel, în doze terapeutice. Nu este recomandată ajustarea dozei.

Creșterea expunerii la mirabegron ca urmare a interacțiunilor medicamentoase poate fi asociată cu creșteri ale frecvenței pulsului.

Iretig nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Datele provenite din utilizarea mirabegron la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Acest medicament nu este recomandat în timpul sarcinii.

Mirabegron se excretă în lapte la rozătoare și, de aceea, se anticipează prezența în laptele uman (vezi pct. 5.3). Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea impactului mirabegron asupra formării laptelui la om, prezenței în laptele uman sau efectele asupra sugarului alăptat la sân.

Iretig nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Nu s-au evidențiat efecte determinate de tratamentul cu mirabegron asupra fertilității la animale (vezi pct. 5.3). Nu a fost stabilit efectului mirabegron asupra fertilității la om.

Iretig nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Siguranța în administrarea mirabegron a fost evaluată la 8433 de pacienți cu vezică urinară hiperactivă, dintre care la 5648 s-a administrat cel puțin o doză de mirabegron în timpul studiilor clinice de fază II/III și 622 de pacienți la care s-a administrat mirabegron pentru cel puțin 1 an (365 de zile). În cele trei studii de fază III, cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni, 88% dintre pacienți au terminat tratamentul cu acest medicament, iar 4% dintre pacienți au oprit tratamentul din cauza reacțiilor adverse. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de severitate ușoară spre moderată.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții tratați cu mirabegron 50 mg în timpul celor trei studii cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni sunt tahicardia și infecțiile de tract urinar. Frecvența tahicardiei a fost de 1,2% la pacienții la care s-a administrat mirabegron 50 mg. Tahicardia a dus la întreruperea tratamentului la 0,1% dintre pacienții la care s-a administrat mirabegron 50 mg. Frecvența infecțiilor de tract urinar a fost de 2,9% la pacienții la care s-a administrat mirabegron 50 mg. Niciunul dintre pacienții la care s-a administrat mirabegron 50 mg nu a avut infecții de tract urinar care să determine întreruperea tratamentului. Reacțiile adverse grave au inclus fibrilația atrială (0,2%).

Reacțiile adverse observate în timpul studiului cu durată de 1 an (studiu pe termen lung), controlat activ (antagonist muscarinic) au fost similare ca tip și severitate cu cele observate în studiile cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni.

Tabelul de mai jos aratǎ frecvenţa apariţiei reacţiilor adverse raportate pentru mirabegron în timpul tratamentului în trei studii clinice placebo controlate, cu protocol dublu-orb, cu durată de 12 săptămâni.

Frecvența reacțiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și<1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescǎtoare a gravitǎţii.

Cu frecvență

Clasificare necunoscută (care nu

MedDRA pe Mai puțin

Frecvente Rare Foarte rare poate fi aparate, sisteme frecvente estimată din şi organe datele disponibile)

Infecții și Infecție de Infecție infestări tract urinar vaginală

Cistită

Tulburări psihice Insomnie*

Stare de confuzie*

Tulburări ale Cefalee* sistemului nervos Amețeli*

Tulburări oculare Edem palpebral

Tulburări Tahicardie Palpitații cardiace Fibrilație atrială

Tulburări Puseu de vasculare hipertensiune arterială*

Tulburări Greață* Dispepsie Edem al buzelor gastrointestinal Constipație* Gastrită

Diaree*

Afecţiuni Urticarie Vasculită cutanate şi ale Erupție leucocitoclastică ţesutului cutanată Purpură subcutanat Erupție Angioedem* cutanată maculară

Erupție cutanată papulară

Tulburări Tumefiere musculo- articulară scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Tulburări renale Retenție și ale căilor urinară* urinare

Tulburări ale Prurit aparatului genital vulvovaginal şi sânului

Cu frecvență

Clasificare necunoscută (care nu

MedDRA pe Mai puțin

Frecvente Rare Foarte rare poate fi aparate, sisteme frecvente estimată din şi organe datele disponibile)

Investigaţii Creștere a diagnostice tensiunii arteriale

Creștere a valorilor GGT

Creștere a valorilor AST

Creștere a valorilor ALT

*observat în timpul experienței de după punerea pe piață

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

La voluntarii sănătoși, mirabegron a fost administrat în doze unice de până la 400 mg. La această doză, reacțiile adverse raportate au inclus palpitații (1 din 6 subiecți) și creștere a frecvenței pulsului mai mult de 100 bătăi pe minut (bpm) (3 din 6 subiecți). Dozele repetate de mirabegron de până la 300 mg pe zi, administrate la voluntari sănătoși timp de 10 zile au demonstrat creștere a frecvenței pulsului și a tensiunii arteriale sistolice.

Tratamentul supradozajului trebuie să fie simptomatic și de susținere. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pulsului, tensiunii arteriale și ECG.

Grupa farmacoterapeutică: Urologice, medicamente pentru frecvenţa urinară şi incontinenţă, codul

ATC: G04BD12.

Mirabegron este un agonist potent și selectiv al receptorilor beta 3-adrenergici. Mirabegron a determinat relaxarea mușchilor netezi de la nivelul vezicii urinare la șobolani și în culturile din țesuturi umane, creșterea concentrațiilor de adenozin-monofosfat ciclic (AMPc) la nivelul țesutului vezical la șobolani și a avut un efect relaxant asupra vezicii urinare la șobolani folosiți drept modele funcționale ale vezicii urinare. Mirabegron a determinat creșterea volumului mediu evacuat la o micțiune și scăderea frecvenței contracțiilor care nu duc la golirea vezicii, fără afectarea presiunii de evacuare sau a volumului urinar rezidual la șobolani care prezentau hiperactivitate vezicală. La maimuță, mirabegron a scăzut frecvența de evacuare a vezicii urinare. Aceste rezultate indică faptul că mirabegron crește funcția de stocare (umplere) a vezicii urinare prin stimularea receptorilor beta 3- adrenergici din vezica urinară.

În timpul fazei de depozitare (umplere) a vezicii urinare, atunci când urina se acumulează în vezica urinară, predomină stimularea nervoasă simpatică. Noradrenalina este eliberată din terminațiile nervoase, determinând predominant activarea receptorilor beta-adrenergici din musculatura vezicală, și, astfel, relaxarea musculaturii netede vezicale. În timpul fazei de evacuare a urinii, vezica urinară se află predominant sub controlul sistemului nervos parasimpatic. Acetilcolina, eliberată din terminațiile nervoase de la nivelul pelvisului, stimulează receptorii colinergici M2 și M3, determinând contracția vezicală. De asemenea, activarea căii M2 inhibă creșterile de AMPc determinate de receptorii beta-3 adrenergici. Astfel, stimularea receptorilor beta 3-adrenergici nu ar trebui să interfereze cu procesul de evacuare urinară. Acest fapt s-a confirmat la șobolanii cu obstrucție uretrală parțială, la care mirabegron a scăzut frecvența contracțiilor care nu duc la golirea vezicii, fără să afecteze volumul de evacuare per micțiune, presiunea de evacuare sau volumul urinar rezidual.

Dinamică urinară

Mirabegron în doză de 50 mg sau 100 mg administrată o dată pe zi timp de 12 săptămâni la bărbați cu simptome la nivelul tractului urinar inferior (STUI) și obstrucție subvezicală nu a determinat niciun efect asupra parametrilor de cistometrie și a fost sigur și bine tolerat. Efectele mirabegron asupra fluxului urinar maxim și a presiunii mușchiului detrusor, în condiții de flux urinar maxim au fost evaluate în acest studiu de dinamică urinară care a inclus 200 de bărbați cu simptome de tract urinar inferior (STUI) și obstrucție subvezicală. Administrarea de mirabegron în doze de 50 mg și 100 mg o dată pe zi timp de 12 săptămâni nu a afectat negativ fluxul urinar maxim sau presiunea mușchiului detrusor la atingerea fluxului urinar maxim. În acest studiu efectuat la bărbați cu simptome de tract urinar inferior (STUI)/obstrucție subvezicală, modificarea medie ajustată (eroarea standard) de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului a volumului rezidual post-evacuare (ml) a fost de 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) pentru grupele la care s-a administrat placebo, mirabegron 50 mg și mirabegron 100 mg.

Efectul asupra intervalului QT

Mirabegron în doză de 50 mg sau 100 mg nu are niciun efect asupra intervalului QT corectat individual pentru frecvența cardiacă (intervalul QTcI), atunci când este evaluat în funcție de sex sau de grupul general.

Un studiu aprofundat privind intervalul QT (studiul TQT) (n = 164 bărbați voluntari sănătoși și n = 153 femei voluntare sănătoase cu o vârstă medie de 33 de ani) a evaluat efectul asupra intervalului

QTcI al administrării repetate pe cale orală a mirabegron în doza indicată (50 mg o dată pe zi) și în două doze mai mari decât cele terapeutice (100 și 200 mg o dată pe zi). Dozele mai mari reprezintă expunerea de aproximativ de 2,6 și, respectiv, 6,5 ori mai mare decât doza terapeutică. O doză unică de 400 mg de moxifloxacin a fost utilizată drept control pozitiv. Fiecare valoare a dozei de mirabegron și moxifloxacin a fost evaluată în grupe de tratament separate, fiecare incluzând un subgrup de control - placebo (protocol încucișat, paralel). Atât bărbaților, cât și femeilor li s-au administrat doze de 50 mg și 100 mg de mirabegron, iar limita superioară a intervalului de încredere 95% uni-partit nu a depășit 10 msec în niciun moment pentru cea mai mare diferență medie ajustată în funcție de timp față de placebo în ceea ce privește intervalul QTcI. La femeile la care s-a administrat mirabegron în doză de 50 mg, diferența medie față de placebo în ceea ce privește intervalul QTcI la 5 ore după administrarea dozei a fost de 3,67 msec (limita superioară a intervalului de încredere 95% uni-partit:

5,72 msec). La bărbați, diferența a fost de 2,89 msec (limita superioară a intervalului de încredere 95% uni-partit: 4,90 msec). Pentru doza de 200 mg de mirabegron, intervalul QTcI nu a depășit 10 msec în niciun moment la bărbați, în timp ce pentru femei limita superioară a intervalului de încredere 95% uni-partit nu a depășit 10 msec în intervalul 0,5-6 ore, cu o diferență maximă față de placebo la 5 ore, unde efectul mediu a fost de 10,42 msec (limita superioară a intervalului de încredere 95% uni-partit:

13,44 msec). Rezultatele privind QTcF și QTcIf au fost concordante cu QTcI.

În acest studiu TQT, mirabegron a determinat creșterea frecvenței cardiace evaluată ECG într-un mod dependent de doză în intervalul de doze analizat, de la 50 mg la 200 mg. Diferența medie maximă față de placebo în ceea ce privește frecvența cardiacă a variat de la 6,7 bpm pentru mirabegron 50 mg până la 17,3 bpm pentru mirabegron 200 mg la subiecții sănătoși.

Efecte asupra pulsului și tensiunii arteriale la pacienții cu sindrom de vezică hiperactivă

În trei studii de fază III cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni la pacienți cu sindrom de vezică hiperactivă (vârsta medie de 59 de ani) la care s-a administrat mirabegron 50 mg o dată pe zi, s-a observat o creștere cu diferența medie față de placebo de aproximativ 1 bpm pentru frecvența cardiacă și de aproximativ 1 mm Hg sau mai puțin pentru tensiunea arterială sistolică/diastolică (TAS/TAD). Modificările frecvenței cardiace și tensiunii arteriale au fost reversibile la întreruperea tratamentului.

Efectul asupra presiunii intraoculare (PIO)

Mirabegron 100 mg o dată pe zi nu a determinat creșterea PIO la subiecții sănătoși după 56 de zile de tratament. Într-un studiu de fază I care a evaluat efectul mirabegron asupra PIO folosind tonometria cu aplanație Goldmann la 310 subiecți sănătoși, doza de 100 mg de mirabegron a fost non-inferioară față de placebo în ceea ce privește obiectivul primar referitor la diferența dintre tratamente în modificarea medie de la momentul inițial la ziua 56 a PIO medii a subiecților; limita superioară a intervalului de încredere bi-partit de 95% privind diferența între tratamentele cu mirabegron 100 mg și placebo a fost de 0,3 mmHg.

Eficacitatea mirabegron a fost evaluată în trei studii de fază 3, cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni, privind tratamentul vezicii hiperactive cu simptome de imperiozitate micţională și frecvenţă micţională crescută, cu sau fără incontinență. Au fost incluși pacienți femei (72%) și bărbați (28%) cu o vârstă medie de 59 de ani (interval cuprins între 18 - 95 ani). Populația de studiu a cuprins aproximativ 48% de pacienți cărora nu li s-a administrat tratament antimuscarinic anterior, precum și aproximativ 52% de pacienți tratați anterior cu medicamente antimuscarinice. Într-un studiu, la 495 de pacienți s-a administrat tratament de control activ (tolterodină, forma farmaceutică cu eliberare prelungită).

Obiectivele de eficacitată primară au fost (1) modificarea de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului a numărului mediu de episoade de incontinență în 24 de ore și (2) modificarea de la momentul inițial la sfârșitul tratamentului a numărului mediu de micțiuni în 24 de ore, bazat pe un jurnal de 3 zile de evaluare a micțiunilor. Mirabegron a demonstrat îmbunătățirea semnificativă a rezultatelor, în comparație cu placebo, atât în ceea ce privește obiectivele primare, cât și cele secundare (vezi Tabelele 2 și 3).

Tabel 2: Rezultatele pentru obiectivele de eficacitate primare și obiectivele secundare selectate la sfârșitul tratamentului pentru studiile combinate

Date cumulate studii (046, 047, 074)

Parametrul Placebo Mirabegron 50 mg

Numărul mediu de episoade de incontinență în 24 de ore (FAS-I) (Obiectiv primar) n 878 862

Numărul mediu la momentul inițial 2,73 2,71

Modificarea medie față de momentul iniția† -1,10 -1,49

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- -0,40 (-0,58, -0,21)

Valoarea p -- <0,001#

Date cumulate studii (046, 047, 074)

Parametrul Placebo Mirabegron 50 mg

Numărul mediu de micțiuni în 24 de ore (FAS) (Obiectiv primar) n 1328 1324

Numărul mediu la momentul inițial 11,58 11,70

Modificarea medie față de momentul iniția† -1,20 -1,75

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- -0,55 (-0,75, -0,36)

Valoarea p -- <0,001#

Volumul urinar mediu (ml) eliminat per micțiune (FAS) (Obiectiv secundar) n 1328 1322

Numărul mediu la momentul inițial 159 2 159,0

Modificarea medie față de momentul iniția† 9,4 21,4

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- 11,9 (8,3, 15,5)

Valoarea p -- <0,001#

Nivelul mediu de imperiozitate micţională (FAS) (Obiectiv secundar) n 1325 1323

Numărul mediu la momentul inițial 2,39 2,42

Modificarea medie față de momentul iniția† -0,15 -0,26

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- -0,11 (-0,16, -0,07)

Valoarea p -- <0,001#

Numărul mediu de episoade de incontinenţă prin imperiozitate micţională în 24 de ore (FAS-

I) (Obiectiv secundar) n 858 834

Numărul mediu la momentul inițial 2,42 2.42

Modificarea medie față de momentul iniția† -0,98 -1,38

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- -0,40 (-0,57, -0,23)

Valoarea p -- <0,001#

Numărul mediu de episoade de imperiozitate micţională de grad 3 sau 4 în 24 ore (FAS) (Obiectiv secundar) n 1324 1320

Numărul mediu la momentul inițial 5,61 5,80

Modificarea medie față de momentul iniția† -1,29 -1,93

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- -0,64 (-0,89, -0,39)

Valoarea p -- <0,001#

Satisfacția oferită de tratament - scala vizuală analogă (FAS) (Obiectiv secundar) n 1195 1189

Numărul mediu la momentul inițial 4,87 4,82

Modificarea medie față de momentul iniția† 1,25 2,01

Modificarea medie față de placebo† (95% IÎ) -- 0,76 (0,52, 1,01)

Valoarea p -- <0,001*

Studiile cumulate au cuprins studiile 046 (Europa/Australia), 047 (America de Nord [NA]) și 074 (Europa/NA).

†Media celor mai mici pătrate (metoda LSM) ajustată pentru momentul inițial, sex și studiu.

*Superioritate statistic semnificativă, în comparație cu placebo, la valoarea 0,05, fără ajustare pentru multiplicitate.

#Superioritate statistic semnificativă, în comparație cu placebo, la valoarea 0,05, cu ajustare pentru multiplicitate.

FAS: Set complet de analiză, toți pacienții randomizați cărora li s-a administrat cel puțin o doză din medicația de studiu în regim dublu-orb și care au avut cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnalul de la momentul inițial și cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnal, după momentul inițial.

FAS-I: Subset al FAS, care conține în jurnalul inițial de evaluare, de asemenea, cel puțin un episod de incontinență.

IÎ: intervalul de încredere

Tabelul 3: Rezultatele pentru obiectivele de eficacitate primare și obiectivele secundare selectate la sfârșitul tratamentului pentru studiile 046, 047 și 074

Studiul 046 Studiul 047 Studiul 074

Parametrul Placebo Mirabegron Tolterodină Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron 50 mg ER 4 mg 50 mg 50 mg

Numărul mediu de episoade de incontinență în 24 de ore (FAS-I) (Obiectiv primar) n 2993 300 325 312 262 257

Numărul mediu la 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 placebo†

Interval de

- - (-0,72, -0,09) (-0,42, 0,21) -- (-0,66, -0,03) -- (-0,76, -0,08) încredere 95%

Valoarea p -- 0,003# 0,11 -- 0,026# -- 0,001#

Numărul mediu de micțiuni în 24 de ore (FAS) (Obiectiv primar) n 480 473 475 433 425 415 426

Numărul mediu la 11,71,65 11,55 11,51,80 11,48 11,66 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 placebo†

Interval de

- - (-0,90, -0,29) (-0,55, 0,06) -- (-0,98, -0,24) -- (-0,76, -0,08) încredere 95%

Valoarea p -- <0,001# 0,11 -- 0,001# -- 0,015#

Volumul urinar mediu eliminat (ml) per micțiune (FAS) (Obiectiv secundar) n 480 472 475 433 424 415 426

Numărul mediu la 156,7 161,58,6 157,5 156,3 164,0 159,3 momentul inițial

Modificarea medie față de 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 placebo†

Studiul 046 Studiul 047 Studiul 074

Parametrul Placebo Mirabegron Tolterodină Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron 50 mg ER 4 mg 50 mg 50 mg

Interval de

- - (6,3, 17,4) (7,1, 18,2) -- (4,4, 17,9) -- (6,3, 18,6) încredere 95%

Valoarea p -- <0,001# <0,001* -- 0,001# -- <0,001#

Nivelul mediu de imperiozitate micţională (FAS) (Obiectiv secundar) n 480 472 473 432 425 413 426

Numărul mediu la 2,37 2,40 2,4,45 2,45 2,36 2,41 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 placebo†

Interval de

- - (-0,17, -0,02) (-0,15, 0,01) -- (-0,18, -0,04) -- (-0,22, -0,06) încredere 95%

Valoarea p -- 0,018* 0,085 -- 0,004* -- <0,001‡

Numărul mediu de episoade de incontinenţă prin imperiozitate micţională în 24 de ore (FAS-I) (Obiectiv secundar) 283 286 289 319 297 256 251

Numărul mediu la 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 placebo†

Interval de

- - (-0,65, -0,05) (-0,38, 0,23) -- (-0,72, -0,15) -- (-0,69, -0,08) încredere 95%

Valoarea p -- 0,003* 0,26 -- 0,005* -- 0,002‡

Numărul mediu de episoade de imperiozitate micţională de grad 3 sau 4 în 24 ore (FAS) (Obiectiv secundar) n 479 470 472 432 424 413 426

Numărul mediu la 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 momentul inițial†

Studiul 046 Studiul 047 Studiul 074

Parametrul Placebo Mirabegron Tolterodină Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron 50 mg ER 4 mg 50 mg 50 mg

Modificarea medie față de -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 placebo†

Interval de

- - (-1,02, -0,18) (-0,84, 0,00) -- (-1,20, -0,30) -- (-1,01, -0,16) încredere 95%

Valoarea p -- 0,005* 0,050* -- 0,001* -- 0,007‡

Satisfacția oferită de tratament - scala vizuală analogă (FAS) (Obiectiv secundar) n 428 414 425 390 387 377 388

Numărul mediu la 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 momentul inițial

Modificarea medie față de 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 momentul inițial†

Modificarea medie față de -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 placebo†

Interval de

- - (0,25, 1,07) (0,14, 0,95) -- (0,4, 1,3) -- (0,41, 1,25) încredere 95%

Valoarea p -- 0,001* 0,008* -- <0,001* -- <0,001* †Media celor mai mici pătrate (metoda LSM) ajustată pentru momentul inițial, sex și regiune geografică.

*Superioritate statistic semnificativă, în comparație cu placebo, la nivelul 0,05, fără ajustare pentru multiplicitate.

#Superioritate statistic semnificativă, în comparație cu placebo, la valoarea 0,05, cu ajustare pentru multiplicitate.

‡Fără superioritate statistic semnificativă, în comparație cu placebo, la valoarea 0,05, cu ajustare pentru multiplicitate.

FAS: Set complet de analiză, toți pacienții randomizați la care s-a administrat cel puțin o doză din medicația de studiu în regim dublu-orb și care au avut cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnalul de la momentul inițial și cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnal, după momentul inițial.

FAS-I: Subset al FAS, care conține în jurnalul inițial de evaluare, de asemenea, cel puțin un episod de incontinență.

Mirabegron 50 mg administrat o dată pe zi a fost eficient la primul moment de evaluare din săptămâna 4, iar eficacitatea s-a menținut de-a lungul perioadei de tratament cu durată de 12 săptămâni. Studiul randomizat, controlat activ, pe termen lung a demonstrat că eficacitatea s-a menținut de-a lungul perioadei de tratament de 1 an.

Îmbunătățirea subiectivă a evaluării calității vieții în legătură cu starea de sănătate

În cele trei studii cu protocol dublu-orb, placebo controlate, cu durată de 12 săptămâni, tratamentul simptomelor sindromului de vezică hiperactivă cu mirabegron administrat o dată pe zi a determinat o îmbunătățire statistic semnificativă, față de placebo, a următorilor parametrii ai calității vieții asociați cu starea de sănătate: satisfacție legată de tratament și neplăcere cauzată de simptome.

Eficacitatea la pacienții cu SVH cu sau fără tratament antimuscarinic anterior

Eficacitatea a fost demonstrată la pacienții cu SVH cu sau fără tratament antimuscarinic anterior. În plus, mirabegron s-a dovedit eficient la pacienții care au întrerupt anterior tratamentul antimuscarinic pentru SVH, din cauza efectului insuficient (vezi Tabelul 4).

Tabel 4: Rezultatele pentru obiectivele primare de eficacitate pentru pacienții cu SVH și tratament antimuscarinic anterior

Studii combinate (046, 047, 074) Studiul 046

Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron Tolterodină

Parametrul 50 mg 50 mg ER 4 mg

Pacienți cu SVH fără tratament antimuscarinic anterior

Numărul mediu de episoade de incontinență în 24 de ore (FAS-I) n 518 506 167 164 160

Numărul mediu de la 2,93 2,98 2,97 3,3,86 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 momentul inițial†

Modificarea medie față de

- - -0,57 -- -0,48 -0,10 placebo†

Interval de încredere 95% -- (-0,81, -0,33) -- (-0,90, -0,06) (-0,52, 0,32)

Numărul mediu de micțiuni în 24 de ore (FAS) n 704 688 238 240 231

Numărul mediu de la 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 momentul inițial†

Modificarea medie față de

- - -0,74 -- -0,68 -0,20 placebo†

Interval de încredere 95% -- (-1,01, -0,47) -- (-1,12, -0,25) (-0,64, 0,23)

Pacienți cu SVH cu tratament antimuscarinic anterior care au întrerupt tratamentul din cauza efectului insuficient

Numărul mediu de episoade de incontinență în 24 de ore (FAS-I) n 336 335 112 105 102

Numărul mediu de la 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 momentul inițial†

Modificarea medie față de

- - -0,70 -- -0,76 -0,06 placebo†

Interval de încredere 95% -- (-1,01, -0,38) -- (-1,32, -0,19) (-0,63, 0,50)

Numărul mediu de micțiuni în 24 de ore (FAS) n 466 464 159 160 155

Numărul mediu de la 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 momentul inițial

Modificarea medie față de

- 0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 momentul inițial†

Modificarea medie față de

- - -0,67 -- -0,59 -0,08 placebo†

Interval de încredere 95% -- (-0,99, -0,36) -- (-1,15, -0,04) (-0,64, 0,47)

Studiile cumulate au cuprins studiile 046 (Europa/Australia), 047 (America de Nord [NA]) și 074 (Europa/NA).

† Media celor mai mici pătrate (metoda LSM) ajustată pentru momentul inițial, sex, studiu, subgrup și subgrup în funcție de interacțiunea terapeutică pentru studiile cumulate și media celor mai mici pătrate (metoda LSM) ajustată pentru momentul inițial, sex, regiune geografică, subgrup și sbgrup în funcție de interacțiunile terapeutice în studiul 046.

FAS: Set complet de analiză, toți pacienții randomizați la care s-a administrat cel puțin o doză din medicația de studiu în regim dublu-orb și care au avut cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnalul de la momentul inițial și cel puțin o evaluare a micțiunii în jurnal, după momentul inițial.

FAS-I: Subset al FAS, care conține în jurnalul inițial de evaluare, de asemenea, cel puțin un episod de incontinență.

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu mirabegron la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în 'Tratamentul vezicii hiperactive idiopatice” și 'Tratamentul hiperactivității neurogene a mușchiului detrusor” (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

După administrarea pe cale orală a mirabegron la voluntari sănătoși, mirabegron este absorbit și atinge concentrații plasmatice maxime (Cmax) între 3 și 4 ore. Biodisponibilitatea absolută a crescut de la 29% la doza de 25 mg la 35% la doza de 50 mg. Valorile medii ale Cmax și ASC au crescut mai mult decât proporțional cu doza, în intervalul de doze analizat. În populația generală de femei și bărbați, o creștere de două ori mai mare a dozei de la 50 mg la 100 mg mirabegron a determinat creșterea Cmax și

ASCtau de aproximativ 2,9 și, respectiv, 2,6 ori, în timp ce o creștere de 4 ori mai mare a dozei, de la 50 mg la 200 mg de mirabegron a crescut valorile Cmax și ASCtau de aproximativ 8,4 și 6,5 ori.

Concentrațiile platou sunt atinse într-un interval de 7 zile de la administrarea o singură dată pe zi a mirabegron. După administrarea o singură dată pe zi, expunerea plasmatică de mirabegron la starea de echilibru este de aproximativ două ori mai mare decât cea observată după administrarea unei singure doze.

Efectul alimentelor asupra absorbției

Administrarea concomitentă a unui comprimat de 50 mg cu alimente bogate în grăsimi a determinat scăderea valorilor Cmax și ASC de mirabegron cu 45% și, respectiv, 17%. O masă săracă în grăsimi a determinat scăderea valorile Cmax și ASC de mirabegron cu 75% și, respectiv, 51%. În studiile de fază

III, mirabegron a fost administrat cu și fără alimente și a demonstrat atât siguranță, cât și eficacitate.

De aceea, mirabegron se poate administra în doza recomandată cu și fără alimente.

Mirabegron este distribuit extensiv. Volumul de distribuție la starea de echilibru (Vse) este de aproximativ 1670 l. Mirabegron este legat (aproximativ 71%) de proteinele plasmatice și prezintă o afinitate moderată pentru albumină și glicoproteina alfa-1 acidă. Mirabegron se distribuie în eritrocite.

Concentrațiile in vitro de C14-mirabegron din eritrocite au fost de aproximativ 2 ori mai mari decât în plasmă.

Mirabegron este metabolizat prin căi multiple care implică dezalchilare, oxidare, glucoronoconjugare (direct) și hidroliză amidică. Mirabegron este componenta circulatorie majoră după administrarea unei singure doze de C14-mirabegron. La nivelul plasmei pacienților au fost observați doi metaboliți principali; ambii sunt glucuronoconjugați de faza a doua, care reprezină 16% și 11% din expunerea totală. Acești metaboliți nu sunt farmacologic activi.

Pe baza datelor obținute din studiile in vitro, este puțin probabil ca mirabegron să inhibe metabolizarea medicamentelor administrate concomitent, care sunt metabolizate de următoarele sisteme enzimatice

P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2E1, deoarece mirabegron nu inhibă activitatea acestor enzime la concentrații relevante clinic. Mirabegron nu este inductor pentru

CYP1A2 sau CYP3A. Se anticipează ca mirabegron să nu determine efecte relevante clinic ale inhibării transferului de medicamente mediat de transportorii organici cationici (OCT).

Deși studiile in vitro indică un rol al sistemelor enzimatice CYP2D6 și CYP3A4 în metabolizarea oxidativă a mirabegron, rezultatele studiilor in vivo indică faptul că aceste izoenzime au un rol limitat în procesul general de eliminare. Studiile in vitro și ex vivo au indicat implicarea butirilcolinesterazei,

UGT și, posibil, a alcool dehidrogenazei (ADH) în metabolizarea mirabegron, în plus față de sistemele

CYP3A4 și CYP2D6.

Polimorfismul CYP2D6

La subiecții sănătoși, care din punct de vedere al genotipului sunt metabolizatori lenți ai substraturilor

CYP2D6 (utilizat ca surogat pentru inhibarea CYP2D6), valorile medii ale Cmax și ASCinf după administrarea unei doze unice de 160 mg de mirabegron sub forma farmaceutică cu eliberare imediată au fost cu 14% și 19% mai mari decât la persoanele cu metabolizare extensivă, ceea ce indică faptul că polimorfismul genetic al CYP2D6 are un impact minim asupra expunerii plasmatice medii la mirabegron. Nu se anticipează și nu s-a studiat interacțiunea dintre mirabegron și inhibitorii cunoscuți ai CYP2D6. Nu este necesară nicio ajustare de doză pentru mirabegron atunci când se administrează împreună cu inhibitori ai CYP2D6 sau la pacienții care sunt metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6.

Clerance-ul plasmatic total (Cltot) este de aproximativ 57 l/oră. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) este de aproximativ 50 de ore. Clerance-ul renal (Cl R) este de aproximativ 13 l/oră, ceea ce corespunde la aproximativ 25% din Cltot. Eliminarea renală a mirabegron este în principal prin secreție tubulară activă împreună cu filtrarea glomerulară. Excreția urinară de mirabegron nemodificat este dependentă de doză și variază de la aproximativ 6,0% după o doză zilnică de 25 mg la 12,2% după o doză zilnică de 100 mg. După administrarea la voluntarii sănătoși de 160 mg C14-mirabegron, aproximativ 55% din radioactivitate s-a eliminat în urină și 34% în materiile fecale. Forma nemodificată de mirabegron a reprezentat 45% din radioactivitatea urinară, indicând prezența metaboliților. Forma nemodificată de mirabegron a reprezentat majoritatea radioactivității din materiile fecale.

Cmax și ASC ale mirabegron și metaboliților săi după administrare repetată pe cale orală la voluntarii vârstnici (≥ 65 ani) au fost similare celor observate la voluntarii mai tineri (18 - 45 ani).

Cmax și ASC sunt cu aproximativ 40% până la 50% mai mari la femei decât la bărbați. Diferențele de sex în ceea ce privește Cmax și ASC sunt atribuite diferențelor de greutate corporală și biodisponibilitate.

Faramcocinetica mirabegron nu este influențată de rasă.

După administrarea unei singure doze de mirabegron 100 mg la voluntarii cu insuficiență renală ușoară (RFG estimată prin formula MDRD de 60 - 89 ml/minut și 1,73 m2), valorile medii ale Cmax și

ASC ale mirabegron au crescut cu 6% și 31%, față de voluntarii cu funcție renală normală. La voluntarii cu insuficiență renală moderată (RFG estimată prin formula MDRD de 30 - 59 ml/minut și 1,73 m2), valorile medii ale Cmax și ASC au crescut cu 23% și, respectiv, 66%. La voluntarii cu insuficiență renală severă (RFG estimată prin formula MDRD de 15 - 29 ml/minut și 1,73 m2), valorile medii de Cmax și ASC au fost cu 92% și 118% mai mari. Mirabegron nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/minut și 1,73 m2 sau pacienți care necesită hemodializă).

După administrarea unei singure doze de mirabegron 100 mg la voluntarii cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), valorile medii ale Cmax și ASC ale mirabegron au crescut cu 9% și 19%, față de voluntarii cu funcție hepatică normală. La voluntarii cu insuficiență hepatică moderată (clasa B

Child-Pugh), valorile medii ale Cmax și ASC au fost cu 175% și 65% mai mari. Mirabegron nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).

Studiile preclinice au identificat organele țintă pentru toxicitate, datele fiind concordante cu observațiile clinice. La șobolani au fost observate creșteri tranzitorii ale valorilor enzimelor hepatice și modificări hepatocitare (necroză și scădere a particulelor de glicogen). S-a observat creșterea frecvenței cardiace la șobolani, iepuri, câini și maimuțe. Studiile de genotoxicitate și carcinogenitate au indicat lipsa potențialului genotoxic sau carcinogen in vivo.

La doze cu valori mai mici decât cele letale (echivalentul dozei umane a fost de 19 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om) nu s-au observat efecte asupra fertilității. Principalele rezultate ale studiilor asupra dezvoltării embrio-fetale la iepuri au arătat malformații cardiace (aortă dilatată, cardiomegalie) apărute la o expunere sistemică de 36 de ori mai mare decât cea observată la administrarea dozei maxime recomandate la om. În plus, anomalii pulmonare (absența lobului pulmonar accesor) și reacții crescute de pierdere a țesuturilor implantate au fost raportate la iepuri la o expunere sistemică de 14 ori mai mari decât cea observată la administrarea dozei maxime recomandate la om, în timp ce în studiile la șobolani au fost descrise efecte reversibile asupra procesului de osificare (coaste striate, osificare întârziată, număr scăzut de segmente sternale, metacarpiene sau metatarsiene osificate) la o expunere sistemică de 22 ori mai mare decât expunerea la doza maximă recomandată la om. Toxicitatea embrio-fetală observată a apărut la doze asociate cu toxicitatea maternă. S-a dovedit că anomaliile cardiovasculare observate la iepuri au fost determinate de activarea receptorilor beta 1-adrenergici.

Studiile de farmacocinetică efectuate cu mirabegron marcat radioactiv au arătat că acest compus principal și/sau metaboliții săi se excretă în laptele femelelor de șobolani la valori care au fost de aproximativ 1,7 ori mai mari decât valorile plasmatice, la 4 ore de la administrare (vezi pct. 4.6).

Macrogol 2000000

Celuloză microcristalină (E460)

Hipromeloză tip 2208, K100 (E464)

Hidroxipropilceluloză

Butilhidroxitoluen

Stearat de magneziu (E572)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

Blistere din Al/OPA-Al-PVC

30, 90 sau 100 comprimate cu eliberare prelungită

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10,

Republica Cehă

15686/2024/01-03

Autorizare - Octombrie 2024

Octombrie 2024