INTELENCE 25mg comprimate prospect medicament

INTELENCE 25 mg comprimate

INTELENCE 100 mg comprimate

INTELENCE 200 mg comprimate

INTELENCE 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 25 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 40 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu‟.

INTELENCE 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 100 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză 160 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu‟.

INTELENCE 200 mg comprimate

Fiecare comprimat conține etravirină 200 mg.

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu‟.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

INTELENCE 25 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, cu linie mediană, marcat cu 'TMC” pe una dintre fețe.

Comprimatul poate fi divizat în două doze egale.

INTELENCE 100 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu 'T125” pe una dintre fețe și '100” pe cealaltă.

INTELENCE 200 mg comprimate

Comprimat

Comprimat de formă ovală, biconvexă, de culoare albă până la aproape albă, marcat cu 'T200” pe una dintre fețe.

INTELENCE, în asociere cu un inhibitor de protează potențat și alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane de tip 1 (HIV-1), la pacienții adulți tratați anterior cu antiretrovirale și la copii și adolescenți, începând cu vârsta de 2 ani, tratați în prealabil cu antiretrovirale (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

INTELENCE trebuie întotdeauna administrat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

Doza recomandată de etravirină pentru adulți este de 200 mg (un comprimat de 200 mg sau două comprimate de 100 mg) administrate pe cale orală de două ori pe zi, după masă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani)

Doza recomandată de etravirină pentru copii și adolescenți (cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani și cu o greutate minimă de 10 kg) este în funcție de greutatea corporală (vezi tabelul de mai jos).

Comprimatul(ele) de INTELENCE trebuie administrate pe cale orală, după masă (vezi pct. 5.2).

Tabelul 1: Doza recomandată de etravirină pentru copii și adolescenți cu vârsta între 2 ani și sub 18 ani

Greutate corporală Doză Comprimate≥ 10 până la < 20 kg 100 mg de două ori patru comprimate de 25 mg de două ori pe zi sau un pe zi comprimat de 100 mg de două ori pe zi≥ 20 până la < 25 kg 125 mg de două ori cinci comprimate de 25 mg de două ori pe zi sau un pe zi comprimat de 100 mg și unul de 25 mg de două ori pe zi≥ 25 până la < 30 kg 150 mg de două ori șase comprimate de 25 mg de două ori pe zi sau un pe zi comprimat de 100 mg și două de 25 mg de două ori pe zi≥ 30 kg 200 mg de două ori opt comprimate de 25 mg de două ori pe zi sau două pe zi comprimate de 100 mg de două ori pe zi sau un comprimat de 200 mg de două ori pe zi

Dacă pacientul omite o doză de INTELENCE și realizează acest lucru în decurs de până la 6 ore față de ora la care lua în mod obișnuit doza, pacientul trebuie să ia această doză după masă, cât mai curând posibil și apoi să ia doza următoare la ora obișnuită. Dacă pacientul omite o doză și realizează acest lucru după mai mult de 6 ore față de ora la care lua în mod obișnuit doza, pacientul trebuie să nu ia doza omisă și să urmeze schema de administrare obișnuită.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată cât mai rapid o altă doză de INTELENCE, după masă. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză până la următoarea doză programată.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea INTELENCE la pacienții cu vârsta > 65 ani (vezi pct. 5.2), din această cauză trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.

Nu este sugerată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh); INTELENCE trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh). Ca urmare, INTELENCE nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Copii (cu vârsta sub 2 ani)

INTELENCE nu trebuie utilizat la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Până în prezent, datele disponibile pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani sunt descrise la pct. 4.8, pct. 5.1 și pct. 5.2 și sugerează că beneficiile nu sunt mai mari decât riscurile la această grupă de vârstă. Nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta mai mică de 1 an.

Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatul(ele) întreg(i) cu un lichid, de exemplu cu apă.

Pacienții care nu pot înghiți comprimatul(ele) întreg(i), pot dizolva comprimatul(ele) într-un pahar cu apă (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind dizolvarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrare concomitentă cu elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.5).

INTELENCE trebuie asociat în mod optim cu alte antiretrovirale cu activitate împotriva virusului cu care este infectat pacientul (vezi pct. 5.1).

Un răspuns virologic scăzut la etravirină a fost observat la pacienții cu tulpini virale ce conțineau 3 sau mai multe dintre următoarele mutații V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V și

G190A/S (vezi pct. 5.1).

Concluziile privind relevanța anumitor mutații sau tiparul mutațiilor fac obiectul modificărilor în funcție de datele suplimentare și se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemul de interpretare actual pentru analiza testelor de rezistență.

Nu sunt disponibile alte date în afara celor de interacțiune medicamentoasă (vezi pct. 4.5) când etravirina este asociată cu raltegravir sau maraviroc.

Reacții cutanate și de hipersensibilitate severe

S-au raportat reacții adverse cutanate severe, în cazul utilizării etravirinei. În studiile clinice, sindromul Stevens-Johnson și eritemul polimorf au fost raportate rareori (< 0,1%). Tratamentul cu

INTELENCE trebuie întrerupt dacă apare o reacție cutanată severă.

Datele clinice sunt limitate și nu poate fi exclus un risc crescut de reacții cutanate la pacienții cu antecedente de reacții cutanate asociate cu INNRT. La astfel de pacienți este necesară precauție, în special în caz de antecedente de reacție cutanată severă la medicament.

Cazuri de sindroame de hipersensibilitate severe, inclusiv DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and

Systemic Symptoms - Erupție cutanată medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice) și TEN (Toxic Epidermal Necrolysis - Necroliză epidermică toxică), uneori letale, au fost raportate în cazul utilizării etravirinei (vezi pct. 4.8). Sindromul DRESS este caracterizat prin erupție cutanată tranzitorie, febră, eozinofilie și reacții sistemice (incluzând, însă fără a se limita la, erupție cutanată severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, hepatită și eozinofilie). Timpul până la debutul simptomelor este, de regulă, de aproximativ 3-6 săptămâni și evoluția, în cele mai multe cazuri, este favorabilă după întreruperea tratamentului și după inițierea terapiei cu corticosteroizi.

Pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală dacă apar erupții cutanate severe sau reacții de hipersensibilitate. Pacienții diagnosticați cu o reacție de hipersensibilitate în timpul tratamentului trebuie să întrerupă imediat administrarea INTELENCE.

Întârzierea în întreruperea tratamentului cu INTELENCE după apariția erupției cutanate severe poate provoca o reacție care să pună viața în pericol.

Pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor de hipersensibilitate nu trebuie să reînceapă terapia cu INTELENCE.

În contextul administrării etravirinei s-au raportat erupții cutanate tranzitorii. În cele mai multe cazuri, erupțiile cutanate tranzitorii au fost ușoare până la moderate, au apărut în a doua săptămână de tratament și au fost rare după săptămâna 4. Erupțiile cutanate tranzitorii au fost cel mai frecvent autolimitante și, în general, s-au remis în decurs de 1-2 săptămâni de tratament continuu. La prescrierea INTELENCE la femei, medicii prescriptori trebuie să aibă în vedere faptul că incidența erupțiilor cutanate tranzitorii a fost mai mare la femei (vezi pct. 4.8).

Pentru copiii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, acestea pot fi dizolvate în lichid. Acest lucru trebuie avut în vedere numai dacă este de așteptat ca copilul să ia întreaga doză din comprimat(e) dizolvat în lichid (vezi pct. 4.2 și pct. 6.6). Trebuie să se atragă atenţia copilului și persoanei care îl îngrijește că este important să administreze întreaga doză, pentru a evita o expunere prea mică și lipsa unui răspuns virusologic. În cazul în care există nesiguranța administrării la copil a întregii doze din comprimatul(ele) dizolvat în lichid, trebuie avut în vedere tratamentul cu un alt medicament antiretroviral.

Experiența la pacienții vârstnici este limitată: în studiile clinice de fază III, 6 pacienți cu vârsta de 65 ani și peste și 53 pacienți cu vârsta de 56-64 ani au fost tratați cu etravirină. Tipul și incidența reacțiilor adverse la pacienți > 55 ani au fost similare cu cele de la pacienții mai tineri (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Din cauza expunerii crescute la etravirină în timpul sarcinii, este necesară o precauție mai mare la pacientele gravide cărora li se administrează tratament concomitent sau care au comorbidități care ar duce la creșterea expunerii la etravirină.

Pacienți cu afecțiuni concomitente

Etravirina este metabolizată și eliminată în principal de către ficat și se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice. Sunt de așteptat efecte ale expunerii la fracțiunea liberă (nu a fost studiată) și de aceea se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Etravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, ca urmare, utilizarea sa nu este recomandată la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Infecția concomitentă cu VHB (virusul hepatitic B) sau VHC (virusul hepatitic C)

Este necesară prudență la pacienții infectați concomitent cu virusul hepatitic B sau virusul hepatitic C, din cauza datelor limitate disponibile în prezent. Nu poate fi exclus un risc crescut potențial de creștere a enzimelor hepatice.

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creștere a greutății corporale și a concentrațieilipidelor plasmatice și a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parțial asociate cu controlul asupra bolii și cu stilul de viață. În cazul creșterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creșterea greutății corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice și a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecției cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imunologică

La pacienții infectați cu HIV, cu imunodeficiență severă la momentul inițierii TARC, poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor reziduale sau asimptomatice cu microorganisme patogene oportuniste, care poate fi cauza unor afecțiuni clinice severe sau de agravare a simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacții au fost observate în primele săptămâni sau luni de la inițierea TARC.

Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecții micobacteriene generalizate și/sau localizate și pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate și tratamentul instituit când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), cazuri de osteonecroză au fost raportate mai ales la pacienți cu boală HIV în stadiu avansat și/sau expunere de lungă durată la TARC.

Pacienții trebuie atenționați să solicite consult medical dacă prezintă dureri și disconfort articular, rigiditate articulară sau dificultăți de mișcare.

Nu se recomandă asocierea etravirinei cu tipranavir/ritonavir, din cauza unei interacțiuni farmacocinetice marcate (scădere cu 76% a ASC a etravirinei) care ar putea afecta semnificativ răspunsul virologic la etravirină.

Nu se recomandă asocierea etravirinei cu daclatasvir, atazanavir/cobicistat sau darunavir/cobicistat (vezi pct. 4.5).

Pentru informații suplimentare privind interacțiuni medicamentoase, vezi pct. 4.5.

Intoleranța la lactoză și deficitul de lactază

INTELENCE 25 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 40 mg. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

INTELENCE 100 mg comprimate

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 160 mg. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Medicamente care influențează expunerea la etravirină

Etravirina este metabolizată de către CYP3A4, CYP2C9 și CYP2C19, urmată de glucuronoconjugare a metaboliților prin intermediul uridin difosfat glucuronozil transferazei (UDPGT). Medicamentele care au rol inductor asupra CYP3A4, CYP2C9 sau CYP2C19 pot crește clearance-ul etravirinei, având ca rezultat concentrații plasmatice scăzute ale etravirinei.

Administrarea concomitentă a etravirinei și a medicamentelor care inhibă CYP3A4, CYP2C9 sau

CYP2C19 poate să scadă clearance-ul etravirinei și pot determina concentrații plasmatice crescute de etravirină.

Medicamente care sunt influențate de utilizarea etravirinei

Etravirina este un inductor slab al CYP3A4. Administrarea concomitentă de etravirină cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A4 poate determina concentrații plasmatice scăzute ale acestor medicamente, ceea ce poate reduce sau scurta efectele lor terapeutice. Etravirina este un inhibitor slab al CYP2C9 și CYP2C19. Etravirina este, de asemenea, un inhibitor slab al glicoproteinei P. Administrarea concomitentă cu medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 sau CYP2C19 sau care sunt transportate de către glicoproteina P poate determina concentrații plasmatice crescute ale acestor medicamente, ceea ce poate crește sau prelungi efectul lor terapeutic sau poate afecta profilul evenimentelor adverse ale acestora.

În tabelul 2 sunt enumerate interacțiunile cunoscute și cele teoretice cu medicamente antiretrovirale selectate și non-antiretrovirale. Tabelul nu este atotcuprinzător.

În tabelul 2 sunt prezentate interacțiunile între etravirină și medicamentele administrate concomitent (creșterea este indicată prin '↑”, scăderea prin '↓”, nicio modificare prin '↔”, nedeterminată prin 'ND”, interval de încredere ca 'IΔ).

Tabelul 2: Interacțiuni și recomandări privind doza în cazul administrării concomitente cu alte medicamente

Medicamente clasificate Efectele asupra concentrațiilor de medicament Recomandări privind în funcție de ariile Valoarea medie a raportului celor mai mici administrarea terapeutice pătrate concomitentă(IÎ 90%; 1,00=Niciun efect)

ANTIINFECȚIOASE

Antiretrovirale

INRT

Didanozină didanozină Nu s-a observat niciun efect 400 mg o dată pe zi ASC ↔ 0,99 (0,79-1,25) semnificativ asupra

Cmin ND parametrilor

Cmax ↔ 0,91 (0,58-1,42) farmacocinetici ai etravirină etravirinei și didanozinei.

ASC ↔ 1,11 (0,99-1,25) INTELENCE și didanozina

Cmin ↔ 1,05 (0,93-1,18) pot fi utilizate fără ajustări

Cmax ↔ 1,16 (1,02-1,32) ale dozei.

Tenofovir disoproxil tenofovir Nu s-a observat niciun efect 245 mg o dată pe zi ASC ↔ 1,15 (1,09-1,21) semnificativ asupra

Cmin ↑ 1,19 (1,13-1,26) parametrilor

Cmax ↑ 1,15 (1,04-1,27) farmacocinetici ai etravirină tenofovirului și etravirinei.

ASC ↓ 0,81 (0,75-0,88) INTELENCE și tenofovir

Cmin ↓ 0,82 (0,73-0,91) pot fi utilizate fără ajustări

Cmax ↓ 0,81 (0,75-0,88) ale dozei.

Alte INRT Nu au fost studiate, dar nu se anticipează INTELENCE poate fi interacțiuni, având în vedere eliminarea în utilizat cu aceste INRT fără principal pe cale renală a altor INRT (de exemplu ajustări ale dozeiabacavir, emtricitabină, lamivudină, stavudină și zidovudină).

INNRT

Efavirenz Asocierea a două INNRT nu s-a dovedit a fi Nu se recomandă

Nevirapină benefică. Utilizarea concomitentă de etravirină cu administrarea concomitentă

Rilpivirină efavirenz sau nevirapină poate determina o a INTELENCE cu altescădere semnificativă a concentrațiilor plasmatice INNRT.de etravirină și pierderea efectului terapeutic aletravirinei.

Utilizarea concomitentă de etravirină cu rilpivirină poate determina o scădere a concentrațiilor plasmatice de rilpivirină și pierderea efectului terapeutic al rilpivirinei.

Inhibitori de protează (IP) HIV - nepotențați (adică fără administrare concomitentă de ritonavir în doză mică)

Indinavir Utilizarea în asociere de etravirină cu indinavir Nu se recomandă poate determina scăderea semnificativă a administrarea concomitentă concentrațiilor plasmatice ale indinavir și a INTELENCE cu pierderea efectului terapeutic al indinavir. indinavir.

IP HIV - potențate (cu doze mici de ritonavir)

Atazanavir/ritonavir atazanavir INTELENCE și 300/100 mg o dată pe zi ASC ↓ 0,86 (0,79-0,93) atazanavir/ritonavir pot fi

Cmin ↓ 0,62 (0,55-0,71) utilizate fără ajustări ale

Cmax ↔ 0,97 (0,89-1,05) dozei.etravirină

ASC ↑ 1,30 (1,18-1,44)

Cmin ↑ 1,26 (1,12-1,42)

Cmax ↑ 1,30 (1,17-1,44)

Darunavir/ritonavir darunavir INTELENCE și 600/100 mg de două ori pe ASC ↔ 1,15 (1,05-1,26) darunavir/ritonavir pot fi zi Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) utilizate fără ajustări ale

Cmax ↔ 1,11 (1,01-1,22) dozei (vezi pct. 5.1). etravirină

ASC ↓ 0,63 (0,54-0,73)

Cmin ↓ 0,51 (0,44-0,61)

Cmax ↓ 0,68 (0,57-0,82)

Fosamprenavir/ritonavir amprenavir Amprenavir/ritonavir și 700/100 mg de două ori pe ASC ↑ 1,69 (1,53-1,86) fosamprenavir/ritonavir pot zi Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) necesita o reducere a dozei

Cmax ↑ 1,62 (1,47-1,79) atunci când sunt etravirină administrate în asociere cu

ASC ↔a INTELENCE. Pentru

Cmin ↔a reducerea dozei poate fi

C amax ↔ luată în considerare utilizarea soluției orale.

Lopinavir/ritonavir lopinavir INTELENCE și (comprimat) ASC ↔ 0,87 (0,83-0,92) lopinavir/ritonavir pot fi 400/100 mg de două ori pe Cmin ↓ 0,80 (0,73-0,88) utilizate fără ajustări ale zi Cmax ↔ 0,89 (0,82-0,96) dozei.

etravirină

ASC ↓ 0,65 (0,59-0,71)

Cmin ↓ 0,55 (0,49-0,62)

Cmax ↓ 0,70 (0,64-0,78)

Saquinavir/ritonavir saquinavir INTELENCE și 1000/100 mg de două ori ASC ↔ 0,95 (0,64-1,42) saquinavir/ritonavir pot fi pe zi Cmin ↓ 0,80 (0,46-1,38) utilizate fără ajustări ale

Cmax ↔ 1,00 (0,70-1,42) dozei.etravirină

ASC ↓ 0,67 (0,56-0,80)

Cmin ↓ 0,71 (0,58-0,87)

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,75)

Tipranavir/ritonavir tipranavir Nu se recomandă 500/200 mg de două ori pe ASC ↑ 1,18 (1,03-1,36) administrarea în asociere de zi Cmin ↑ 1,24 (0,96-1,59) tipranavir/ritonavir și

Cmax ↑ 1,14 (1,02-1,27) INTELENCE (vezi etravirină pct. 4.4).

ASC ↓ 0,24 (0,18-0,33)

Cmin ↓ 0,18 (0,13-0,25)

Cmax ↓ 0,29 (0,22-0,40)

IP HIV - Potențați cu cobicistat

Atazanavir/cobicistat Nu a fost studiat. Administrarea concomitentă de Nu se recomandă

Darunavir/cobicistat etravirină și atazanavir/cobicistat sau administrarea concomitentă darunavir/cobicistat poate conduce la scăderea de INTELENCE și concentrațiilor plasmatice ale IP și/sau ale atazanavir/cobicistat sau cobicistat, ceea ce poate conduce la pierderea darunavir/cobicistat.efectului terapeutic și la dezvoltarea rezistenței la medicament.

Antagoniști ai CCR5

Maraviroc maraviroc Doza recomandată pentru 300 mg de două ori pe zi ASC ↓ 0,47 (0,38-0,58) maraviroc, când este

Cmin ↓ 0,61 (0,53-0,71) asociat cu INTELENCE și

Cmax ↓ 0,40 (0,28-0,57) un IP, este de 150 mg de etravirină două ori pe zi, cu excepția

ASC ↔ 1,06 (0,99-1,14) fosamprenavir/ritonavir,

Cmin ↔ 1,08 (0,98-1,19) care nu este recomandat cu

Cmax ↔ 1,05 (0,95-1,17) maraviroc. Nu este

Maraviroc/darunavir/ maraviroc* necesară ajustarea dozei de ritonavir ASC ↑ 3,10 (2,57-3,74) INTELENCE. Vezi, de 150/600/100 mg de două Cmin ↑ 5,27 (4,51-6,15) asemenea, pct. 4.4. ori pe zi Cmax ↑ 1,77 (1,20-2,60)

* în comparație cu maraviroc 150 mg de două ori pe zi

Inhibitori ai fuziunii HIV

Enfuvirtidă etravirină* Nu se anticipează nicio 90 mg de două ori pe zi ASC ↔a interacțiune, nici pentru

C ↔a0h INTELENCE, nici pentru

Concentrațiile de enfuvirtidă nu au fost studiate și enfuvirtidă, când sunt nu se anticipează niciun efect administrate concomitent.

* pe baza analizei farmacocineticii populaționale

Inhibitorii transferului de integrază

Dolutegravir dolutegravir Etravirina reduce 50 mg o dată pe zi ASC ↓ 0,29 (0,26-0,34) semnificativ concentrația

Cmin ↓ 0,12 (0,09-0,16) plasmatică a dolutegravir.

Cmax ↓ 0,48 (0,43-0,54) Efectul etravirinei asupra etravirină concentrațiilor plasmatice a

ASC ↔a dolutegravir a fost

C amin ↔ compensat prin

Cmax ↔ administrarea concomitentă dolutegravir de darunavir/ritonavir sau

Dolutegravir + ASC↓ 0,75 (0,69-0,81) lopinavir/ritonavir, și estedarunavir/ritonavir Cmin ↓ 0,63 (0,52-0,77) de așteptat să fie compensat 50 mg o dată pe zi + Cmax ↓ 0,88 (0,78-1,00) de atazanavir/ritonavir.600/100 mg de două ori pe etravirinăzi ASC ↔a INTELENCE trebuie

C amin ↔ utilizat doar cu dolutegravir

C amax ↔ atunci când este administrat concomitent cu atazanavir/ dolutegravir ritonavir, darunavir/

ASC↔ 1,11(1,02-1,20) ritonavir, sau lopinavir/

Dolutegravir + Cmin ↑ 1,28 (1.13-1,45) ritonavir. Această

Lopinavir/ritonavir Cmax ↔ 1,07 (1,02-1,13) combinație poate fi utilizată 50 mg o dată pe zi + etravirină fără ajustări ale dozei.400/100 mg de două ori pe ASC ↔azi C ↔amin

C ↔amax

Raltegravir raltegravir INTELENCE și raltegravir 400 mg de două ori pe zi ASC ↓ 0,90 (0,68-1,18) pot fi utilizate fără ajustări

Cmin ↓ 0,66 (0,34-1,26) ale dozei

Cmax ↓ 0,89 (0,68-1,15)etravirină

ASC ↔ 1,10 (1,03-1,16)

Cmin ↔ 1,17 (1,10-1,26)

Cmax ↔ 1,04 (0,97-1,12)

ANTIARITMICE

Digoxină digoxină INTELENCE și digoxina 0,5 mg în doză unică ASC ↑ 1,18 (0,90-1,56) pot fi utilizate fără ajustări

Cmin ND ale dozei. Se recomandă

Cmax ↑ 1,19 (0,96-1,49) monitorizarea concentrațiilor de digoxină când digoxina este asociată cu INTELENCE.

Amiodaronă Nu au fost studiate. Se anticipează ca Se recomandă prudență și

Bepridil INTELENCE să scadă concentrațiile plasmatice monitorizarea

Disopiramidă ale acestor antiaritmice concentrațiilor terapeutice

Flecainidă ale antiartmicelor, dacă este

Lidocaină (în administrare posibil, când sunt sistemică) administrate concomitent

Mexiletină cu INTELENCE.

Chinidină

ANTIBIOTICE

Azitromicină Nu a fost studiată. Având în vedere calea de INTELENCE și eliminare biliară a azitromicinei, nu se azitromicina pot fi utilizate anticipează nicio interacțiune medicamentoasă fără ajustarea dozei.între azitromicină și INTELENCE

Claritromicină claritromicină Expunerea la claritromicină 500 mg de două ori pe zi ASC ↓ 0,61 (0,53-0,69) a fost scăzută de etravirină;

Cmin ↓ 0,47 (0,38-0,57) totuși, concentrația

Cmax ↓ 0,66 (0,57-0,77) metabolitului activ, 14-OH-14-OH-claritromicină claritromicină, a fost

ASC ↑ 1,21 (1,05-1,39) crescută. Deoarece 14-OH-

Cmin ↔ 1,05 (0,90-1,22) claritromicina și-a redus

Cmax ↑ 1,33 (1,13-1,56) activitatea față de etravirină complexul Mycobacterium

ASC ↑ 1,42 (1,34-1,58) avium (CMA), activitatea

Cmin ↑ 1,46 (1,36-1,58) per ansamblu față de acest

Cmax ↑ 1,46 (1,38-1,56) agent patogen poate fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative ale claritromicinei în tratamentul infecției cu

CMA.

ANTICOAGULANTE

Warfarină Nu a fost studiată. Se anticipează ca etravirina să Se recomandă crească concentrațiile de warfarină. monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) când warfarina este asociată cu INTELENCE.

ANTICONVULSIVANTE

Carbamazepină Nu au fost studiate. Se anticipează ca Asociere nerecomandată.

Fenobarbital fenobarbitalul, carbamazepina și fenitoina să

Fenitoină scadă concentrația plasmatică de etravirină.

ANTIFUNGICE

Fluconazol fluconazol INTELENCE și fluconazol 200 mg o dată dimineața ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01) pot fi utilizate fără ajustări

Cmin ↔ 0,91 (0,84-0,98) ale dozei.

Cmax ↔ 0,92 (0,85-1,00)etravirină

ASC ↑ 1,86 (1,73-2,00)

Cmin ↑ 2,09 (1,90-2,31)

Cmax ↑ 1,75 (1,60-1,91)

Itraconazol Nu au fost studiate. Posaconazolul, un inhibitor INTELENCE și aceste

Ketoconazol puternic al CYP3A4, poate crește concentrațiile antifungice pot fi utilizate

Posaconazol plasmatice de etravirină. Itraconazolul și fără ajustări ale dozei.

ketoconazolul sunt inhibitori puternici, dar și substraturi pentru CYP3A4. Utilizarea sistemică concomitentă a itraconazolului sau ketoconazolului și a etravirinei poate crește concentrațiile plasmatice de etravirină. Simultan, concentrațiile plasmatice de itraconazol sau ketoconazol pot fi scăzute de etravirină.

Voriconazol voriconazol INTELENCE și 200 mg de două ori pe zi ASC ↑ 1,14 (0,88-1,47) voriconazol pot fi utilizate

Cmin ↑ 1,23 (0,87-1,75) fără ajustări ale dozei.

Cmax ↓ 0,95 (0,75-1,21)etravirină

ASC ↑ 1,36 (1,25-1,47)

Cmin ↑ 1,52 (1,41-1,64)

Cmax ↑ 1,26 (1,16-1,38)

ANTIMALARICE

Artemeter/ artemeter Se recomandă

Lumefantrine ASC ↓ 0,62 (0,48-0,80) monitorizarea atentă a 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, Cmin ↓ 0,82 (0,67-1,01) răspunsului la antimalarice 24, 36, 48 și 60 de ore Cmax ↓ 0,72 (0,55-0,94) în cazul administrării dihidroartemisinină concomitente de

ASC ↓ 0,85 (0,75-0,97) INTELENCE și

Cmin ↓ 0,83 (0,71-0,97) artemeter/lumefantrină

Cmax ↓ 0,84 (0,71-0,99) deoarece scăderea lumefantrină observată a expunerii la

ASC ↓ 0,87 (0,77-0,98) artemeter și /sau la

Cmin ↔ 0,97 (0,83-1,15) metabolitului său activ,

Cmax ↔ 1,07 (0,94-1,23) dihidroartemisinină, poate etravirină avea ca rezultat scăderea

ASC ↔ 1,10 (1,06-1,15) eficacității antimalarice. Nu

Cmin ↔ 1,08 (1,04-1,14) este necesară ajustarea

Cmax ↔ 1,11 (1,06-1,17) dozei de INTELENCE.

ANTIMICOBACTERIENE

Rifampicină Nu au fost studiate. Se anticipează ca rifampicina Asocierea nu este

Rifapentină și rifapentina să scadă concentrația plasmatică a recomandată.

etravirinei.

INTELENCE trebuie utilizat în asociere cu un IP potențat. Rifampicina este contraindicată în asociere cu IP potențați.

Rifabutină Asociat cu un IP potențat: Asocierea de INTELENCE 300 mg o dată pe zi Nu a fost efectuat niciun studiu de interacțiune cu un IP potențat și medicamentoasă. Pe baza datelor anterioare, se rifabutină trebuie utilizată poate anticipa o scădere a expunerii la etravirină, cu precauție, din cauza în timp ce se anticipează o creștere a expunerii la riscului de scădere a rifabutină și în special la expunerii la etravirină și 25-O-dezacetil-rifabutină. riscului de expunere crescută la rifabutină și

Fără asocierea unui IP potențat (în afara indicației 25-O-dezacetil-rifabutină.recomandate pentru etravirină): Se recomandă o rifabutină monitorizare atentă a

ASC ↓ 0,83 (0,75-0,94) răspunsului virusologic și a

Cmin ↓ 0,76 (0,66-0,87) reacțiilor adverse asociate

Cmax ↓ 0,90 (0,78-1,03) rifabutinei. Vă rugăm să 25-O-dezacetil-rifabutină consultați informațiile

ASC ↓ 0,83 (0,74-0,92) despre medicament ale IP

Cmin ↓ 0,78 (0,70-0,87) potențat asociat, pentru a

Cmax ↓ 0,85 (0,72-1,00) efectua ajustările dozei de etravirină rifabutină care vor fi

ASC ↓ 0,63 (0,54-0,74) utilizate.

Cmin ↓ 0,65 (0,56-0,74)

Cmax ↓ 0,63 (0,53-0,74)

BENZODIAZEPINE

Diazepam Nu a fost studiată; se anticipează ca etravirina să Trebuie luate în considerare crească concentrațiile plasmatice de diazepam. alternative la diazepam.

CORTICOSTEROIZI

Dexametazonă Nu a fost studiată. Se anticipează ca Dexametazona pe cale (pe cale sistemică) dexametazona să scadă concentrațiile plasmatice sistemică trebuie utilizată ale etravirinei. cu precauție sau trebuie luate în considerare căi alternative, în special în utilizarea cronică.

CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGENI

Etinilestradiol etinilestradiol Asocierea de contraceptive 0,035 mg o dată pe zi ASC ↑ 1,22 (1,13-1,31) pe bază de estrogeni și/sau

Noretindronă Cmin ↔ 1,09 (1,01-1,18) de progesteron și 1 mg o dată pe zi Cmax ↑ 1,33 (1,21-1,46) INTELENCE poate fi noretindronă utilizată fără ajustări ale

ASC ↔ 0,95 (0,90-0,99) dozei.

Cmin ↓ 0,78 (0,68-0,90)

Cmax ↔ 1,05 (0,98-1,12)etravirină

ASC ↔a

C amin ↔

C amax ↔

ANTIVIRALE CU ACȚIUNE DIRECTĂ ASUPRA VIRUSULUI HEPATIC C (VHC)

Ribavirină Nu a fost studiată, dar nu se anticipează Administrarea interacțiuni, având în vedere eliminarea concomitentă de ribavirinei pe cale renală. INTELENCE și ribavirină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.

Daclatasvir Nu a fost studiată. Administrarea concomitentă Nu se recomandăde etravirină și daclatasvir poate scădea administrarea concomitentă concentrațiile daclatasvir. de INTELENCE și daclatasvir.

Elbasvir/grazoprevir Nu a fost studiată. Administrarea concomitentă Administrarea de etravirină și elbasvir/grazoprevir poate scădea concomitentă este concentrațiile elbasvir și ale grazoprevir, contraindicată (vezi pct. conducând la scăderea efectului terapeutic al 4.3).elbasvir/grazoprevir

PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE MEDICINALE

Sunătoare (Hypericum Nu a fost studiată. Se anticipează ca sunătoarea Asocierea nu este perforatum) să scadă concentrațiile plasmatice ale etravirinei recomandată.

INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI

Atorvastatină atorvastatină Asocierea de INTELENCE 40 mg o dată pe zi ASC ↓ 0,63 (0,58-0,68) și atorvastatină poate fi

Cmin ND administrată fără ajustări

Cmax ↑ 1,04 (0,84-1,30) ale dozei; cu toate acestea, 2-OH-atorvastatină doza de atorvastatină poate

ASC ↑ 1,27 (1,19-1,36) necesita ajustări pe baza

Cmin ND răspunsului clinic

Cmax ↑ 1,76 (1,60-1,94)etravirină

ASC ↔ 1,02 (0,97-1,07)

Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19)

Cmax ↔ 0,97 (0,93-1,02)

Fluvastatină Nu a fost studiată. Nu se anticipează nicio Pot fi necesare ajustări ale

Lovastatină interacțiune între pravastatină și etravirină. dozei acestor inhibitori ai

Pravastatină Lovastatina, rosuvastatina și simvastatina sunt HMG Co-A reductazei.

Rosuvastatină substraturi pentru CYP3A4 și administrarea

Simvastatină concomitentă cu etravirină poate determina concentrații plasmatice mai mici ale inhibitorului de HMG Co-A reductază. Fluvastatina și rosuvastatina sunt metabolizate pe calea CYP2C9 și administrarea concomitentă cu etravirină poate determina concentrații plasmatice mai mari ale inhibitorului de HMG Co-A reductază.

ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR H2

Ranitidină etravirină INTELENCE poate fi 150 mg de două ori pe zi ASC ↓ 0,86 (0,76-0,97) administrat concomitent cu

Cmin ND antagoniști ai receptorilor

Cmax ↓ 0,94 (0,75-1,17) H2, fără ajustări ale dozei

IMUNOSUPRESOARE

Ciclosporină Nu au fost studiate. Se anticipează ca etravirina Administrarea

Sirolimus să scadă concentrațiile plasmatice de concomitentă cu

Tacrolimus ciclosporină, sirolimus și tacrolimus. imunosupresoare sistemice trebuie efectuată cu precauție, deoarece concentrațiile plasmatice de ciclosporină, sirolimus și tacrolimus pot fi afectate când sunt administrate concomitent cu

INTELENCE.

ANALGEZICE OPIOIDE

Metadonă R(-) metadonă Nu au fost necesare doze individuale variind ASC ↔ 1,06 (0,99-1,13) modificări în dozajul de la 60 mg la 130 mg o Cmin ↔ 1,10 (1,02-1,19) metadonei având în vedere dată pe zi Cmax ↔ 1,02 (0,96-1,09) starea clinică în cursul și

S(+) metadonă după perioada de

ASC ↔ 0,89 (0,82-0,96) administrare concomitentă

Cmin ↔ 0,89 (0,81-0,98) cu INTELENCE.

Cmax ↔ 0,89 (0,83-0,97)etravirină

ASC ↔a

C ↔amin

C amax ↔

INHIBITORII FOSFODIESTERAZEI-5 (PDE-5)

Sildenafil 50 mg în doză sildenafil Utilizarea concomitentă de unică ASC ↓ 0,43 (0,36-0,51) inhibitori ai 5-

Tadalafil Cmin ND fosfodiesterazei cu

Vardenafil Cmax ↓ 0,55 (0,40-0,75) INTELENCE poate

N-demetil-sildenafil necesita ajustarea dozei de

ASC ↓ 0,59 (0,52-0,68) inhibitor al 5-

Cmin ND fosfodiesterazei pentru a

Cmax ↓ 0,75 (0,59-0,96) atinge efectul clinic dorit.

ANTIAGREGANTE PLACHETARE

Clopidogrel Datele in vitro arată că etravirina are proprietăți Ca măsură de precauție, se inhibitorii asupra CYP2C19. Prin urmare, este recomandă descurajarea posibil ca etravirina să inhibe metabolizarea utilizării concomitente a clopidogrelului la metabolitul său activ prin etravirinei și a această inhibare a CYP2C19 in vivo. Nu a fost clopidogrelului.demonstrată relevanța clinică a acestei interacțiuni.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

Omeprazol etravirină INTELENCE poate fi 40 mg o dată pe zi ASC ↑ 1,41 (1,22-1,62) administrat concomitent cu

Cmin ND inhibitorii pompei de

Cmax ↑ 1,17 (0,96-1,43) protoni, fără ajustări ale dozei.

INHIBITORII SELECTIVI AI RECAPTĂRII SEROTONINEI (ISRS)

Paroxetină paroxetină INTELENCE poate fi 20 mg o dată pe zi ASC ↔ 1,03 (0,90-1,18) administrat concomitent cu

Cmin ↓ 0,87 (0,75-1,02) paroxetină fără ajustări ale

Cmax ↔ 1,06 (0,95-1,20) dozei.etravirină

ASC ↔ 1,01 (0,93-1,10)

Cmin ↔ 1,07 (0,98-1,17)

Cmax ↔ 1,05 (0,96-1,15)a Comparație pe baza unui control anamnestic.b În studiu s-a utilizat fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

Notă: În interacțiunile medicamentoase, au fost utilizate formulări și/sau doze diferite de etravirină, care au determinat expuneri similare și, ca urmare, interacțiunile relevante pentru o formulare sunt relevante și pentru cealaltă.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea de medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV la femeile gravide și, consecutiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a

HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum și experiența clinică la femeile gravide, pentru a caracteriza siguranța asupra fătului.

Transferul placentar a fost observat la femelele de șobolan gestante, dar nu se știe dacă transferul placentar de etravirină apare și la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte nocive directe sau indirecte asupra gestației, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor din studiile la animale, este puțin probabil riscul de malformații la om. Datele clinice nu ridică probleme de siguranță, dar sunt foarte limitate.

Etravirina se excretă în laptele uman.

Din cauza riscului de reacţii adverse la sugarii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu INTELENCE.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu alăpteze pentru a evita transmiterea HIV.

Nu sunt disponibile date privind efectul etravirinei asupra fertilității la om. La șobolani, nu s-a observat niciun efect asupra capacității de împerechere sau fertilității în cursul tratamentului cu etravirină (vezi pct. 5.3).

INTELENCE are influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu au fost efectuate studii privind efectele INTELENCE asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt somnolență și vertij au fost raportate la pacienții tratați cu etravirină și trebuie luate în considerare în evaluarea capacității pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Cele mai frecvente (incidență ≥ 10%) reacții adverse de toate intensitățile, raportate pentru etravirină, au fost erupție cutanată tranzitorie, diaree, greață și cefalee. În studiile de fază III, ratele de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse au fost de 7,2% în cazul pacienților tratați cu etravirină.

Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului a fost erupția cutanată tranzitorie.

Reacțiile adverse raportate la pacienții tratați cu etravirină sunt rezumate în tabelul 3. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) și foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 3: Reacții adverse observate în urma tratamentului cu etravirină administrat în studiile clinice și după punerea pe piață

Clasificare pe Categorie de Reacții adverse aparate, sisteme și frecvențăorgane (ASO)

Tulburări frecvente trombocitopenie, anemie, valori scăzute de hematologice și neutrofile limfatice mai puțin frecvente număr scăzut de leucocite

Tulburări ale frecvente hipersensibilitate la medicamentsistemului imunitar mai puțin frecvente sindrom de reactivare imună

Tulburări metabolice frecvente diabet zaharat, hiperglicemie, hipercolesterolemie, și de nutriție hipertrigliceridemie, valori scăzute alelipoproteinelor cu densitate joasă (LDL), hiperlipidemie, dislipidemie, anorexie

Tulburări psihice frecvente anxietate, insomnie, tulburări de somnmai puțin frecvente stare confuzională, dezorientare, coșmaruri, nervozitate, vise anormale

Tulburări ale foarte frecvente cefaleesistemului nervos frecvente neuropatie periferică, parestezie, hipoestezie, amnezie, somnolențămai puțin frecvente convulsii, sincopă, tremor, hipersomnie, tulburări de atenție

Tulburări oculare frecvente vedere încețoșată

Tulburări acustice și mai puțin frecvente vertij vestibulare

Tulburări cardiace frecvente infarct miocardic mai puțin frecvente fibrilație atrială, angină pectorală

Tulburări vasculare frecvente hipertensiune arterialărare accident vascular cerebral hemoragica

Tulburări respiratorii, frecvente dispnee de eforttoracice și mai puțin frecvente bronhospasm mediastinale

Tulburări foarte frecvente diaree, greațăgastrointestinale frecvente boală de reflux gastroesofagian, vărsături, durereabdominală, distensie abdominală, flatulență, gastrită, constipație, xerostomie, stomatită, valoricrescute ale lipazei, valori crescute ale amilazei sanguinemai puțin frecvente pancreatită, hematemeză, eructații

Tulburări hepatobiliare frecvente valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT), valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST)mai puțin frecvente hepatită, steatoză hepatică, hepatită citolitică, hepatomegalie

Afecțiuni cutanate și foarte frecvente erupție cutanată tranzitorie ale țesutului frecvente transpirații nocturne, xerodermie, prurigosubcutanat mai puțin frecvente angioedem a, edem facial,, hiperhidrozărare sindrom Stevens-Johnsona, eritem polimorfafoarte rare necroliză epidermică toxicăa, DRESSb

Tulburări renale și ale frecvente insuficiență renală, valori crescute ale creatinineicăilor urinare sanguine

Tulburări ale mai puțin frecvente ginecomastie aparatului genital și sânului

Tulburări generale și la frecvente fatigabilitate nivelul locului de mai puțin frecvente apatieadministrarea Aceste reacții adverse au fost observate în alte studii clinice decât DUET-1 și DUET-2.b Aceste reacții adverse au fost identificate după punerea pe piață a etravirinei.

Erupția cutanată tranzitorie a fost de intensitate ușoară până la moderată, în general maculară până la maculopapulară sau eritematoasă, în majoritatea cazurilor a apărut în a doua săptămână de tratament, și a fost rară după săptămâna 4. Erupția cutanată tranzitorie a fost în majoritatea cazurilor autolimitantă și, în general, s-a remis după 1-2 săptămâni de tratament continuu (vezi pct. 4.4).

Incidența erupției cutanate tranzitorii a fost mai mare la femei, comparativ cu bărbați, în brațul de tratament cu etravirină în studiile DUET (erupții cutanate tranzitorii de grad ≥ 2 s-au raportat la 9/60 [15,0%] dintre femei, în comparație cu 51/539 [9,5%] dintre bărbați; întreruperile tratamentului din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii au fost raportate la 3/60 [5,0%] dintre femei, în comparație cu 10/539 [1,9%] la bărbați) (vezi pct. 4.4). Nu au fost diferențe în funcție de sex în ceea ce privește severitatea sau întreruperea tratamentului din cauza erupției cutanate tranzitorii. Datele clinice sunt limitate și nu poate fi exclus un risc crescut de reacții cutanate la pacienții cu antecedente de reacții cutanate asociate cu utilizarea INNRT (vezi pct. 4.4).

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creșteri ale greutății corporale, a concentrațiilor lipidelor plasmatice și a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV cu imunodeficiență severă la inițierea terapiei antiretrovirale combinate, poate să apară o reacție inflamatorie la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale (TARC). De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienți cu factori de risc generali cunoscuți, boală

HIV în stadiu avansat și expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral. Frecvența acesteia este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 an și sub 18 ani)

Evaluarea siguranţei la copii și adolescenţi se bazează pe două studii cu un singur braţ de tratament.

PIANO (TMC125-C213) este un studiu de fază II efectuat la 101 pacienţi copii și adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 6 ani și sub 18 ani, cu infecţie HIV-1, tratați cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat INTELENCE în asociere cu alte antiretrovirale. TMC125-C234/IMPAACT P1090 este un studiu de fază I/II, efectuat la 26 de pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 6 ani cu infecţie

HIV-1, tratați cu antiretrovirale, cărora li s-a administrat INTELENCE în asociere cu alte antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În studiile PIANO și TMC125-C234/IMPAACT P1090, frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la pacienții copii și adolescenți au fost comparabile cu cele observate la adulți. În studiul

PIANO, erupțiile cutanate tranzitorii s-au raportat mai frecvent la subiecții de sex feminin decât la cei de sex masculin (erupții cutanate tranzitorii de grad ≥ 2 s-au raportat la 13/64 [20,3%] dintre subiecții de sex feminin în comparație cu 2/37 [5,4%] la subiecții de sex masculin); întreruperile tratamentului din cauza erupțiilor cutanate tranzitorii s-au raportat la 4/64 [6,3%] dintre subiecții de sex feminin în comparație cu 0/37 [0%] la subiecții de sex masculin) (vezi pct. 4.4). În majoritatea cazurilor, erupțiile cutanate tranzitorii au fost ușoare spre moderate, de tip maculopapular și au apărut în a doua săptămână de tratament. Erupțiile cutanate tranzitorii au fost cel mai frecvent autolimitante și, în general, s-au remis în decurs de 1 săptămână de tratament continuu.

Într-un studiu retrospectiv, de cohortă, desfășurat după punerea pe piață, studiu care urmărea să fundamenteze profilul de siguranță pe termen lung al etravirinei la copiii și adolescenții infectați cu

HIV 1 cărora li s-a administrat etravirină împreună cu alte antiretrovirale HIV 1 (N = 182), incidența sindromului Stevens-Johnson raportat a fost mai mare mai mare (1% ) comparativ cu studiile clinice desfășurate la pacienți adulți (< 0,1%).

În analiza coroborată pentru DUET-1 și DUET-2, incidența evenimentelor adverse hepatice a avut tendința să fie mai mare la subiecții infectați concomitent tratați cu etravirină, comparativ cu subiecții infectați concomitent din grupul placebo. INTELENCE trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți (vezi, de asemenea, pct. 4.4 și 5.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Nu există date referitoare la simptomele supradozajului cu etravirină, dar este posibil ca cele mai frecvente reacții adverse la etravirină, de exemplu, erupții cutanate tranzitorii, diaree, greață și cefalee să fie cele mai frecvente simptome observate. Nu există antidot specific pentru supradozajul cu etravirină. Tratamentul supradozajului cu INTELENCE constă în măsuri generale de susținere incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului. Deoarece etravirina este legată în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să aibă ca rezultat îndepărtarea unei cantități semnificative din substanța activă.

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei, codul ATC: J05AG04.

Etravirina este un INNRT al virusului de tip 1 al imunodeficienței umane (HIV-1). Etravirina se leagă direct de revers transcriptază (RT) și blochează ADN polimeraza ARN- și ADN-dependentă, prin dezagregarea centrului catalitic al enzimei.

Etravirina este activă împotriva virusului HIV-1 de tip sălbatic în liniile de celule T și în celulele răspunsului imun primar cu valori mediane ale CE50 cuprinse între 0,9 și 5,5 nM. Etravirina a demonstrat activitate împotriva izolatelor primare de HIV-1 grup M (subtipurile A, B, C, D, E, F și G) și HIV-1 grup O, cu valori ale CE50 cuprinse între 0,3 și 1,7 nM, respectiv între 11,5 și 21,7 nM. Deși etravirina este a demonstrat activitate in vitro împotriva tipului sălbatic de HIV-2 cu valori mediane ale CE50 cuprinse între 5,7 și 7,2 nM, tratamentul infecției cu HIV-2 cu etravirină nu este recomandat în absența datelor clinice. Etravirina își menține acțiunea împotriva tulpinilor de HIV-1 rezistente la inhibitorii nucleozidici ai revers transcriptazei și/sau inhibitorii de protează. În plus, etravirina demonstrează o modificare a CE50 ≤ 3 ori față de 60% dintre cele 6171 izolate clinice rezistente la

INNRT.

Eficacitatea etravirinei în relație cu rezistența la INNRT la momentul inițial a fost analizată în principal cu etravirina administrată în asociere cu darunavir/ritonavir (DUET-1 și DUET-2). Inhibitorii de protează potențați, cum sunt darunavir/ritonavir, arată o limită mai mare a rezistenței în comparație cu alte clase de antiretrovirale. Valorile critice pentru reducerea eficacității etravirinei (> 2 mutații asociate cu etravirina la momentul inițial, vezi secțiunea rezultate clinice) sunt valabile atunci când etravirina este administrată în asociere cu un inhibitor de protează potențat. Această valoare critică ar putea fi mai mică în terapia combinată antiretrovirală care nu conține un inhibitor de protează potențat.

În studiile clinice de fază III DUET-1 și DUET-2, mutațiile care au apărut cel mai frecvent la pacienții cu eșec virologic la regimurile de tratament care includeau etravirină au fost V108I, V179F, V179I,

Y181C și Y181I, ce au apărut, de regulă, pe fundalul altor mutații multiple asociate cu rezistența(MAR) la INNRT. În toate celelalte studii clinice efectuate cu etravirină la pacienții infectați cu HIV-1, următoarele mutații au apărut cel mai frecvent: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C și H221Y.

După eșecul virologic al unui regim de tratament care conține etravirină, nu se recomandă tratamentul pacienților cu efavirenz și/sau nevirapină.

Pacienți adulți care au fost tratați anterior

Studii pivot

Datele privind eficacitatea etravirinei au la bază datele rezultate la 48 săptămâni din două studii clinice de fază III, DUET-1 și DUET-2. Aceste studii au avut un design identic și în fiecare studiu s-a observat o eficacitate similară a etravirinei. Rezultatele de mai jos sunt datele coroborate din cele două studii.

Caracteristicile studiilor

- Protocol: studii randomizate (1:1), dublu orb, placebo-controlate.

- Tratament: etravirină față de placebo, suplimentar unui tratament de fond (TF) care cuprinde darunavir/ritonavir (DRV/rtv), IN(t)RT selectate de investigator și opțional enfuvirtidă (ENF).

- Criterii de includere majore:

* încărcare virală plasmatică HIV-1 > 5000 copii ARN HIV-1/ml la screening

* 1 sau mai multe mutații asociate cu rezistența (MAR) la INNRT la screening sau de la analiza genotipică anterioară (de exemplu rezistență arhivată)

* 3 sau mai multe mutații IP primare la screening

* aflat în regim stabil de tratament antiretroviral de cel puțin 8 săptămâni.

- Stratificare: randomizarea a fost stratificată prin utilizarea intenționată a ENF în TF, utilizarea anterioară de darunavir și screeningul încărcăturii virale.

- Răspunsul virologic a fost definit ca atingerea unei încărcături virale nedetectabile (< 50 copii

ARN HIV-1/ml).

Rezumatul rezultatelor de eficacitate

Tabelul 4: Date agregate la 48 săptămâni din DUET-1 și DUET-2

Etravirină + TF Placebo + TF Diferența în

N=599 N=604 tratament (IÎ 95%)

Caracteristici inițiale

Valori plasmatice mediane ale 4,8 log10 copii/ml 4,8 log

ARN HIV-0 copii/ml

Număr median de celule CD 99 x 1064 celule/l 109 x 106 celule/l

Încărcătură virală nedetectabilă confirmată (< 50 copii ARN

HIV-1/ml)an (%)20,9%

General 363 (60,6%) 240 (39,7%)(15,3%; 26,4%)d12,8%

ENF de novo 109 (71,2%) 93 (58,5%)(2,3%; 23,2%)f23,9%

ENF non de novo 254 (57,0%) 147 (33,0%)(17,6%; 30,3%)f< 400 copii ARN HIV-1 /mla 24,1%428 (71,5%) 286 (47,4%)n (%) (18,7%; 29,5%)d

ARN HIV-1 log10 modificări

- 0,6medii față de valoarea inițială -2,25 -1,49(-0,8; -0,5)c(log10 copii/ml)b

Media modificărilor față de 24,4numărul inițial de celule CD4 +98,2 +72,96 b (10,4; 38,5)c(x 10 /l)

Orice boală definitorie pentru

- 3,9%

SIDA și/sau deces 35 (5,8%) 59 (9,8%)(-6,9%; -0,9%)en (%)a Atribuite conform algoritmului TLOVR (TLOVR=Time to Loss of Virologic Response, timpul până la pierderea răspunsului virologic)b Non-completarea este atribuită ca eșec (NC=F).c Diferențele de tratament au la bază mediile celor mai mici pătrate dintr-un model ANCOVA ce cuprinde factorii de stratificare. Valoarea p < 0,0001 pentru scăderea medie a ARN HIV-1; valoarea-p=0,0006 pentru media modificărilor în numărul de celule CD4.

d Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata răspunsurilor; valoarea p < 0,0001 din modelul de regresie logistică, ce cuprinde și factorii de stratificare.

e Interval de încredere în jurul diferențelor observate ale ratelor de răspuns; valoarea p = 0,0408.f Interval de încredere în jurul diferențelor observate în rata de răspuns; valoarea p din testul CMH pentru controlul factorilor de stratificare = 0,0199 pentru de novo, și < 0,0001 pentru cei non de novo.

Deoarece a existat o interacțiune semnificativă între tratament și ENF, analiza principală a fost efectuată pentru 2 straturi ENF (pacienți care au reutilizat sau nu ENF față de pacienți utilizând ENF de novo). Rezultatele la 48 săptămâni din cadrul analizei coroborate pentru studiile DUET-1 și

DUET-2 au demonstrat faptul că brațul de tratament cu etravirină a fost superior brațului placebo indiferent dacă ENF a fost utilizat de novo (p = 0,0199) sau nu (p < 0,0001). Rezultatele acestei analize (cu date la 48 săptămâni) în funcție de stratificarea ENF sunt prezentate în tabelul 4.

Un număr semnificativ mai mic de pacienți din brațul de tratament cu etravirină a atins un criteriu final de evaluare (boală definitorie pentru SIDA și/sau deces) în comparație cu brațul placebo (p=0,0408).

O analiză de subgrup a răspunsului virologic (definit ca încărcătură virală < 50 copii ARN HIV-1/ml) la săptămâna 48 în funcție de valoarea inițială a încărcării virale și de numărul inițial de celule CD4 (date coroborate din studiile DUET) este prezentată în tabelul 5.

Tabelul 5: Date coroborate din DUET-1 și DUET-2

Subgrupuri Proporția subiecților cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în săptămâna 48

Etravirină + TF Placebo + TF

N = 599 N = 604

Valori inițiale ale

ARN HIV-1< 30000 copii/ml 75,8% 55,7%≥ 30000 și < 100000 copii/ml 61,2% 38,5%≥ 100000 copii/ml 49,1% 28,1%

Număr inițial de celule CD4 (x 106/l)< 50 45,1% 21,5%≥ 50 și < 200 65,4% 47,6%≥ 200 și 350 73,9% 52,0%≥ 350 72,4% 50,8%

Notă: Atribuite după algoritmul TLOVR (TLOVR=timpul până la pierderea răspunsului virologic)

Genotipul sau fenotipul inițial și analiza rezultatelor virologice

În DUET-1 și DUET-2, prezența la momentul inițial a 3 sau mai multe din următoarele mutații: V90I,

A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A și G190S (MAR la etravirină) a fost asociată cu un răspuns virologic scăzut la etravirină (vezi tabelul 6). Aceste mutații individuale au apărut în prezența altor MAR la INNRT. Mutația V179F nu a fost niciodată prezentă fără a fi însoțită de mutația Y181C.

Concluziile privind relevanța mutațiilor particulare sau tiparelor de mutații fac obiectul modificărilor în funcție de datele suplimentare și se recomandă ca întotdeauna să se consulte sistemele de interpretare actuală pentru analiza rezultatului testelor de rezistență.

Tabelul 6: Proporția de subiecți cu < 50 copii/ml ARN HIV-1 la săptămâna 48 în funcție de numărul inițial de MAR la etravirină în populația fără eșec virusologic, din studiile coroborate DUET-1 și DUET-2

Număr inițial de MAR la Brațe de tratament cu etravirinăetravirină* N = 549

ENF reutilizat/neutilizat ENF de novo

Toate gradele 63,3% (254/401) 78,4% (109/139)0 74,1% (117/158) 91,3% (42/46)1 61,3% (73/119) 80,4% (41/51)2 64,1% (41/64) 66,7% (18/27)≥ 3 38,3% (23/60) 53,3% (8/15)

Brațe cu placebo

N = 569

Toate gradele 37,1% (147/396) 64,1% (93/145)

* MAR la etravirină = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S

Notă: tuturor pacienților din studiile clinice DUET li s-a administrat un tratament de fond constând din darunavir/rtv,

INRT selectate de investigator și, opțional, enfuvirtidă.

Prezența numai a K103N, care a fost mutația INNRT cu cea mai mare prevalență în DUET-1 și

DUET-2 la momentul inițial, nu a fost identificată ca o mutație asociată cu rezistența la etravirină. În plus, prezența numai a acestei mutații nu a afectat răspunsul în brațul de tratament cu etravirină. Sunt necesare date suplimentare pentru a putea trage concluzii referitoare la influența K103N când se asociază alte mutații INNRT.

Datele din studiile DUET sugerează că valoarea inițială a modificărilor CE50 la etravirină a fost un factor predictiv al rezultatului virologic, cu răspunsuri scăzând gradat, observate peste FC 3 și FC 13.

Aceste subgrupuri FC au la bază populații selecționate de pacienți în studiile DUET-1 și DUET-2 și nu se intenționează să reprezinte valori critice definitorii de sensibilitate clinică pentru etravirină.

Studii exploratorii comparative cu inhibitori de protează la pacienții netratați anterior cu inhibitori de protează (studiul clinic TMC 125-C227)

TMC125-C227 a fost un studiu clinic explorator, randomizat, controlat activ, deschis, care a investigat eficacitatea și siguranța etravirinei într-o schemă de tratament care nu este aprobată în indicația curentă. În studiul TMC125, etravirina (N = 59) a fost administrată cu 2 INRT selectate de investigator (de exemplu fără IP potențat de ritonavir) și comparat cu o asociere selectată de investigator, formată dintr-un IP cu 2 INRT (N = 57). Populația inclusă în studiu a cuprins pacienți netratați anterior cu IP și pacienți tratați cu INNRT cu dovezi de rezistență la INNRT.

În săptămâna 12, răspunsul virologic a fost mai mare în brațul de control cu IP (-2,2 log10 copii/ml față de valoarea inițială; n = 53), comparativ cu brațul cu etravirină (-1,4 log10 copii/ml față de valoarea inițială; n = 40). Această diferență între brațele de tratament a fost semnificativă statistic.

Pe baza acestor rezultate ale studiilor clinice, etravirina nu este recomandată pentru utilizare în asociere numai cu IN(t)RT la pacienții care au prezentat eșec virologic în cursul unei scheme de tratament cu INNRT și IN(t)RT.

Pacienți copii și adolescenți tratați anterior (cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani)

PIANO este un studiu de fază II, cu un singur braț de tratament care a evaluat farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea etravirinei la 101 pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 ani și sub 18 ani și cu greutate corporală minimă de 16 kg, cu infecție HIV-1, tratați anterior cu antiretrovirale. Studiul a înrolat pacienți care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată ARN HIV-1 ≥ 500 copii/ml.

La selecție trebuia să se cunoască sensibilitatea virusului la etravirină.

Valorile plasmatice mediane inițiale ale ARN HIV-1 erau de 3,9 log10 copii/ml, iar valoarea inițialămediană a numărului de celule CD4 era de 385 x 106 celule/l.

Tabelul 7: Răspunsurile virologice (ITT - TLOVR), modificarea față de valorile inițiale exprimate în încărcătură virală log10 (NC = F), precum și modificarea față de valoarea inițială a proporției și a numărului de celule CD4 (NC = F) în săptămâna 24 în studiile

TMC125-C213 și studiile DUET agregate

TMC125-C213 TMC125-C213 Studiile DUET

Studiu de la 6 la de la 12 TMC125-C213 agregate

Vârsta la screening < 12 ani < 18 ani de la 6 < 18 ani ≥ 18 ani

Grupul de tratament ETR ETR ETR ETR

N=41 N=60 N=101 N=599

Parametrii virologici

Încărcătura virală < 50 copii/ml în 24 (58,5) 28 (46,7) 52 (51,5) 363 (60,6)săptămâna 24, n (%)

Încărcătura virală < 400 copii/ml în 28 (68,3) 38 (63,3) 66 (65,3) 445 (74,3)săptămâna 24, n (%)≥ 1 log10 scădere față de valoarea inițială în 26 (63,4) 38 (63,3) 64 (63,4) 475 (79,3)săptămâna 24, n (%)

Modificarea față de valoarea inițială în log10 încărcătură

- 1,62 (0,21) -1,44 (0,17) -1,51 (0,13) -2,37 (0,05)virală (copii/ml) în

- 1,68 (-4,3; 0,9) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,68 (-4,3; 0,9) -2,78 (-4,6; 1,4)săptămâna 24, media (ES) și mediana (interval)

Parametrii imunologici

Modificare față de valoarea inițială a numărului de celule6 125 (33,0) 104 (17,5) 112 (16,9) 83,5 (3,64)

CD4 (x 10 celule/l), 124 (-410; 718) 81 (-243; 472) 108 (-410; 718) 77,5 (-331; 517)media(ES) și mediana (interval)

Modificare față de inițial a 4% 3% 4% 3%proporției CD4, mediana (-9; 20) (-4; 14) (-9; 20) (-7; 23)(interval)

N = număr de subiecți cu date; n = număr de observații.

În săptămâna 48, 53,5% dintre toți pacienții copii și adolescenți aveau o încărcătură virală nedetectabilă confirmată, ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în concordanță cu algoritmul TLOVR. Procentul de pacienți copii și adolescenți cu ARN HIV-1 < 400 copii/ml a fost de 63,4%. Modificarea medie a valorilor plasmatice ale ARN HIV-1 de la momentul inițial la săptămâna 48 a fost de -1,53 log10copii/ml, iar creșterea medie a numărului de celule CD4 față de momentul inițial a fost de 156 x 106 celule/l.

Copii trataţi anterior (cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 6 ani)

TMC125-C234/IMPAACT P1090 este un studiu de fază I/II care evaluează farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea și eficacitatea INTELENCE la 20 de pacienţi copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani (cohorta I), și la 6 pacienţi copii cu infecţie HIV-1, trataţi anterior cu antiretrovirale, cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 2 ani (cohorta II). Niciun pacient nu a fost înrolat în cohorta III (≥ 2 luni < 1 an). Studiul a înrolat pacienţi care urmau un tratament stabil cu antiretrovirale, dar care înregistrau eșec virologic de cel puţin 8 săptămâni sau care au întrerupt tratamentul de cel puţin 4 săptămâni, cu antecedente de eșec virusologic în timpul tratamentului cu antiretrovirale, cu o încărcătură virală plasmatică confirmată

ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml și fără dovada unei rezistențe fenotipice la etravirină, la screening.

Tabelul 8 prezintă pe scurt rezultatele răspunsului virologic pentru studiul TMC125-C234/IMPAACT

P1090.

Tabelul 8: Răspunsuri virologice (Evidenţiere* ITT-FDA) în săptămâna 48 în studiul TMC125-

C234/IMPAACT P1090

Cohorta I Cohorta II

Între 2 ani și sub 6 ani Între 1 an și sub 2 ani(N = 20) (N = 6)

Valoare inițială

Valori plasmatice ale ARN 4,4 log copii/ml 4,4 log copii/ml

HIV-0 10

Număr median de celule CD4 817,5 × 106 celule/l 1.491,5 × 106 celule/l+ procentaj (27,6%) (26,9%)

Săptămâna 48

Răspuns virologic (încărcare 16/20 1/6virală plasmatică <400 ARN (80,0%) (16,7%)

HIV-1 copii/ml)

Modificare mediană a valorii plasmatice ARN HIV-1 de la

- 2,31 log copii/ml -0,665 log copii/mlvaloarea inițială până în 10 10săptămâna 48

Modificare a numărului 298,5  106 celule/l 0  106 celule/lmedian de celule CD4+ de la (5,15%) (-2,2%)valoarea inițială

N=numărul de subiecți per grup de tratament.

* Intenţia de tratament - Evidenţiere abordată de FDA

Analizele de subgrup au arătat că pentru subiecţii cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani, răspunsul virusologic [ARN HIV < 400 copii/ml] a fost de 100,0% [6/6] pentru subiecţii cărora li s-a administrat comprimatul întreg de etravirină, 100% [4/4] pentru subiecţii cărora li s-a administrat o asociere de etravirină dizolvată în lichid și un comprimat întreg de etravirină și 60% [6/10] pentru subiecţii cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid. Dintre cei 4 subiecţi care nu au avut un răspunsvirusologic și cărora li s-a administrat etravirină dizolvată în lichid, 3 au avut un eșec virusologic și probleme de aderenţă la tratament, și unul a întrerupt tratamentul înainte de săptămâna 48, din motive de siguranţă.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu INTELENCE la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în infecția cu virusul imunodeficienței umane, conform deciziei privind Planurile de Investigație Pediatrică (PIP), în indicația aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Sarcină și postpartum

Într-un studiu în care s-a analizat administrarea etravirinei (200 mg de două ori pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, desfășurat la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum s-a demonstrat că expunerea la etravirina totală a fost în general mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum, iar fracțiunea liberă a etravirinei a fost mai mică (vezi pct.5.2). Nu au existat date de siguranță noi, relevante clinic la mame sau la nou-născuții din acest studiu.

Proprietățile farmacocinetice ale etravirinei au fost evaluate la subiecți adulți sănătoși și la pacienți adulți și copii și adolescenți infectați cu HIV-1 și care au fost tratați. Expunerea la etravirină a fost mai mică (35-50%) la pacienții infectați cu HIV-1 decât la subiecții sănătoși.

Tabelul 9: Estimarea farmacocineticii populaționale pentru etravirină 200 mg de două ori pe zi la subiecți adulți cu infecție HIV-1 (date integrate din studiile de Fază III, la săptămâna 48)*

Parametru Etravirină 200 mg de două ori pe zi

N = 575

ASC12 ore (ng*oră/ml)

Media geometrică ± Deviația standard 4,522 ± 4,710

Mediana (Interval) 4,380 (458 - 59,084)

C0 ore (ng/ml)

Media geometrică ± Deviația standard 297 ± 391

Mediana (Interval) 298 (2 - 4,852)

* Toți subiecții cu infecție HIV-1 înrolați în studiile clinice de Fază III erau tratați cu darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului de fond. Așadar, estimările parametrilor farmacocinetici prezentate în tabel justifică reducerile parametrilor farmacocinetici ai etravirinei ca urmare a administrării asociate de etravirină cu darunavir/ritonavir.

Observație: Valoarea EC50 mediană ajustată de legare la proteine pentru celule MT4 infectate cu HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

Deoarece nu este disponibilă o formă farmaceutică de etravirină cu administrare intravenoasă, biodisponibilitatea absolută a etravirinei este necunoscută. După administrarea orală cu alimente, concentrația plasmatică maximă de etravirină este atinsă în general în decurs de 4 ore.

La subiecții sănătoși, absorbția etravirinei nu este afectată de administrarea orală concomitentă de ranitidină sau omeprazol, medicamente care cresc pH-ul gastric.

Efectul alimentelor asupra absorbției

Expunerea sistemică (ASC) la etravirină a scăzut cu aproximativ 50% când etravirina a fost administrată în condiții de repaus alimentar, în comparație cu administrarea după o masă. Ca urmare,

INTELENCE trebuie administrat după masă.

In vitro, etravirina este legată în proporție de 99,9% de proteinele plasmatice, în principal de albumină (99,6%) și ・1-glicoproteina acidă (97,66%-99,02%). Distribuția etravirinei în alte compartimente decât plasma (de exemplu lichidul cefalorahidian, secreții genitale) nu a fost evaluată la om.

Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) indică metabolizarea oxidativă a etravirinei în principal pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP3A) și, într-o măsură mai mică, pe calea familiei CYP2C, urmată de glucuronoconjugare.

După administrarea unei doze de etravirină marcată radioactiv cu 14C, 93,7% și 1,2% din doza de 14C-etravirină administrată a fost regăsită în materiile fecale, respectiv în urină. Etravirina nemodificată regăsită în materiile fecale a reprezentat între 81,2% și 86,4% din doza administrată.

Etravirina nemodificată din materiile fecale este probabil medicamentul neabsorbit. Etravirina nemodificată nu a fost detectată în urină. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al etravirinei a fost de aproximativ 30-40 ore.

Copii și adolescenți (cu vârsta între 1 an și sub 18 ani)

Farmacocinetica etravirinei administrată la 122 de pacienți copii și adolescenți cu infecție HIV-1, tratați anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani șa demonstrat că dozele administrate pe baza greutății corporale au dus la o expunere la etravirină comparabilă cu cea observată la adulții tratați cu etravirină 200 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2 și 5.2). Estimările farmacocineticii populaționale pentru ASC12 ore și C0 ore ale etravirinei sunt prezentate pe scurt în tabelul de mai jos.

Tabelul 10: Parametri farmacocinetici pentru etravirină la pacienţii copii și adolescenţi, cu infecţie HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta între 1 an și sub 18 ani [TMC125-

C234/IMPAACT P1090 (analiza la 48 de săptămâni, farmacocinetică intensivă) și

PIANO (analiza la 48 de săptămâni, populaţie farmacocinetică)

Intervalul de vârstă ≥ 1 an < 2 ani ≥ 2 ani < 6 ani 6 ani < 18 ani(ani (Cohorta II) (Cohorta I)

Parametru Etravirină Etravirină Etravirină

N = 6 N = 15 N = 101

ASC12 ore (ng*oră/ml)

Media 3,328 ± 3,138 3,824 ± 3,613 3,729 ± 4,305geometrică ± deviaţia standard

Mediana (Interval) 3,390 (1,148 - 9,989) 3,709 (1,221 - 12,999) 4,560 (62 - 28,865)

C0 ore (ng/ml)

Media 193 ± 186 203 ± 280 205 ± 342geometrică ± deviaţia standard

Mediana (Interval) 147 (0a - 503) 180 (54 - 908) 287 (2 - 2,276)a Un subiect din Cohorta II a avut concentraţii de etravirină înainte de administrare sub limita de detecţie, la vizita intensivă de evaluare a farmacocineticii.

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienții infectați cu HIV a arătat că farmacocinetica etravirinei nu este considerabil diferită în cadrul grupelor de vârstă (18 până la 77 ani) studiate, cu 6 subiecți având vârsta de 65 ani și peste (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu au fost observate diferențe semnificative între subiecții de sex masculin și cei de sex feminin în ceea ce privește profilul farmacocinetic. Un număr limitat de subiecți de sex feminin a fost inclus în aceste studii.

Analiza farmacocineticii populaționale la pacienți infectați cu HIV nu a arătat nicio diferență aparentă în expunerea la etravirină între subiecții de rasă caucaziană, hispanici sau de culoare. Farmacocinetica la alte rase nu a fost evaluată suficient.

Etravirina este metabolizată și eliminată în principal prin ficat. Într-un studiu care a comparat 8 pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh) cu 8 subiecți corespunzători de control și 8 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării

Child-Pugh) cu 8 subiecți de control, dispoziția farmacocinetică a dozelor repetate de etravirină nu a fost modificată la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Cu toate acestea, nu au fost evaluate concentrațiile fracțiunii libere. Este de așteptat ca expunerea la fracțiunea liberă a etravirinei să fie crescută. Nu se sugerează ajustarea dozelor, dar se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. INTELENCE nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh) și, ca urmare, nu este recomandat (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C

Analiza farmacocinetică populațională a pacienților din studiile DUET-1 și DUET-2 a arătat un clearance redus (putând determina o expunere crescută și alterarea profilului de siguranță) pentru etravirină la pacienții infectați cu HIV-1 și infecție concomitentă cu virusul hepatitic B și/sau hepatitic C. Având în vedere datele limitate disponibile la pacienți infectați concomitent cu virus hepatitic B și/sau C, sunt necesare precauții speciale la administrarea INTELENCE la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Farmacocinetica etravirinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență renală. Rezultatele unui studiu de echilibru al masei cu etravirină marcată radioactiv cu 14C au arătat că < 1,2% din doza de etravirină administrată este excretată în urină. Medicamentul nemodificat nu a fost decelat în urină, astfel încât impactul insuficienței renale asupra eliminării etravirinei se așteaptă să fie minim. Deoarece etravirina este legată în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil că va fi îndepărtată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

Sarcină și postpartum

Studiul TMC114HIV3015 a analizat administrarea etravirinei 200 mg de două ori pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale la 15 femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină și postpartum. Expunerea la etravirina totală după administrarea dozei de 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mare în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum (vezi tabelul 11). Diferențele au fost mai puțin pronunțate în cazul expunerii la fracțiunealiberă a etravirinei.

La femeile tratate cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, valorile medii observate pentru Cmax,

ASC12 ore și Cmin au fost mai mari în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Valorile medii ale acestor parametri analizați la femeile în al doilea și al treilea trimestru de sarcină au fost comparabile.

Tabelul 11: Rezultatele farmacocinetice ale etravirinei totale după administrarea de etravirină 200 mg de două ori pe zi ca parte a unui regim antiretroviral, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, al 3-lea trimestru de sarcină și postpartum

Farmacocinetica Etravirină 200 mg de Etravirină 200 mg de Etravirină 200 mg de etravirinei două ori pe zi două ori pe zi două ori pe zi

Media ± DS administrată administrată în administrată în (mediana) postpartum timpul celui de-al 2- timpul celui de-al 3-lea trimestru lea trimestru

N=10 N=13 N=10a

Cmin, ng/ml 269 ± 182 383 ± 210 349 ± 103(284) (346) (371)

Cmax, ng/ml 569 ± 261 774 ± 300 785 ± 238(528) (828) (694)

ASC12 ore, ng*oră/ml 5004 ± 2521 6617 ± 2766 6846 ± 1482(5246) (6836) (6028)a n = 9 for ASC12 ore

Fiecare subiect a servit la propriul său control, precum și printr-o comparație intra-individuală s-a demonstrat ca valorile Cmin, Cmax și ASC12 ore ale etravirinei totale au fost de 1,2, 1,4 și respectiv 1,4 ori mai mari, în al doilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum, și de 1,1, 1,4 și respectiv 1,2 ori mai mari, în al treilea trimestru de sarcină, comparativ cu postpartum.

Studiile privind toxicitatea etravirinei la animale au fost efectuate la șoareci, șobolani, iepuri și câini.

La șoareci, organele țintă identificate au fost ficatul și sistemul hemostatic. Cardiomiopatia hemoragică a fost observată numai la șoarecii masculi și a fost considerată secundară coagulopatiei severe mediată pe calea vitaminei K. La șobolan, organele țintă identificate au fost ficatul, tiroida și sistemul hemostatic. Expunerea la șoareci a fost echivalentă cu expunerea la om, în timp ce la șobolani valoarea înregistrată a fost sub expunerea clinică la doza recomandată. La câine, s-au observat modificări la nivelul ficatului și colecistului la expuneri de aproximativ 8 ori mai mari decât expunerea la om, observată la doza recomandată (200 mg de două ori pe zi).

Într-un studiu efectuat la șobolani, nu s-au constatat efecte asupra capacității de împerechere sau fertilității la niveluri de expunere echivalente cu cele de la om la doza clinică recomandată. Nu s-au constatat efecte teratogene ale etravirinei la șobolani și iepuri la expuneri echivalente cu cele observate la om la doza clinică recomandată. Etravirina nu a avut niciun efect asupra dezvoltării puilor în cursul alăptării sau după înțărcare la expuneri materne echivalente cu cele observate la doza clinică recomandată.

Etravirina nu a avut efecte carcinogene la șobolani și șoarecii masculi. A fost observată o creștere a incidenței adenoamelor și carcinoamelor hepatocelulare la femelele de șoareci. Rezultatele hepatocelulare observate în cazul femelelor de șoareci sunt considerate în general specifice rozătoarelor, asociate cu inducerea enzimelor hepatice, și au o relevanță limitată la om. La cele mai mari doze testate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la etravirină au fost de 0,6 ori (șoareci) și între 0,2 și 0,7 ori (șobolani) mai mari, comparativ cu cele observate la om la doza terapeutică recomandată (200 mg de două ori pe zi).

Studii in vitro și in vivo cu etravirină nu au pus în evidență un potențial mutagen.

INTELENCE 25 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

INTELENCE 100 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Lactoză monohidrat

INTELENCE 200 mg comprimate

Hipromeloză

Celuloză microcristalină silicifiată

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

INTELENCE 25 mg comprimate2 ani.8 săptămâni după deschiderea flaconului.

INTELENCE 100 mg comprimate2 ani.

INTELENCE 200 mg comprimate2 ani.6 săptămâni după deschiderea flaconului.

A se păstra în flaconul original și a se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate. A nu se îndepărta plicurile cu desicant.

INTELENCE 25 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 2 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare cutie conține un flacon.

INTELENCE 100 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 120 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare cutie conține un flacon.

INTELENCE 200 mg comprimate

Flaconul este din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) și conține 60 comprimate și 3 pliculețe cu desicant, prevăzut cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare cutie conține un flacon.

Pacienții care nu pot înghiți comprimatul(ele) întreg(i) pot dizolva comprimatul(ele) într-un pahar cu apă. Pacientul trebuie instruit să procedeze după cum urmează:

- comprimatul(ele) trebuie introdus(e) în 5 ml (1 linguriță) de apă, sau într-o cantitate suficientă de lichid astfel încât medicamentul să fie acoperit,

- se amestecă bine până când apa va avea un aspect lăptos,

- dacă se dorește, se mai poate adăuga apă sau alternativ suc de portocale sau lapte (pacienții nu trebuie să introducă comprimatele în suc de portocale sau lapte fără a adăuga mai întâi apă),

- se va bea imediat,

- paharul se va clăti de câteva ori cu apă, suc de portocale sau lapte și de fiecare dată se va înghiți întreg conținutul rezultat în urma clătirii pentru a se asigura administrarea completă a dozei de către pacient.

Comprimatul(ele) de INTELENCE dizolvat în lichid trebuie administrat înainte de alte medicamente antiretrovirale sub formă de lichid care pot necesita a fi administrate concomitent.

Pacientul și persoana care îl îngrijește trebuie instruiţi să se adreseze medicului prescriptor dacă nu poate înghiţi întreaga doză din comprimatul dizolvat în lichid (vezi pct. 4.4).

Trebuie evitată utilizarea băuturilor calde (> 40°C) sau a celor carbogazoase.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

25 mg: EU/1/08/468/003100 mg: EU/1/08/468/001200 mg: EU/1/08/468/002

Data primei autorizări: 28 august 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 august 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.