INSULIN HUMAN WINTHROP INFUSAT 100UI / ml soluție injectabilă prospect medicament

Insulin Human Winthrop Infusat 100 UI/ml soluţie injectabilă în flacon

Fiecare ml conţine insulină umană 100 UI (echivalent cu 3,5 mg).

Fieca re flacon conţine soluţie injectabilă 10 ml, echivalent cu 1000 UI de insulină. O Unitate

Internaţională (UI) corespunde la 0,035 mg insulină umană anhidră.

Insulin Human Winthrop Infusat este o soluţie de insulină neutră (insulină regular).

Insulina umană este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă în flacon

Soluţie limpede, incoloră

Diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

Insulin Human Winthrop Infusat a fost special conceput pentru utilizarea în pompe pentru insulină externe portabile. Este în mod particular stabilizat pentru a se minimaliza pierderea eficacităţii care poate rezulta în urma stresului mecanic şi termic în astfel de pompe. Prin urmare, Insulin Human

Winthrop Infusat este adecvat şi pentru perfuzie continuă de insulină efectuată cu alte seringi pentru injecţie electrice convenţionale.

Glicemia dorită şi schema de administrare a dozelor de insulină trebuie determinate individual şi ajustate corespunzător dietei pacientului, activităţii fizice şi stilului său de viaţă.

Doze zilnice şi orar de administrare

În cazul utilizării în pompe pentru insulină externe portabile, o parte din doza zilnică este perfuzată continuu ('rata bazală”), iar restul este administrată in bolus înainte de mese. Pentru informaţii detaliate despre pompa de perfuzie, funcţiile sale şi precauţiile de siguranţă necesare, vezi instrucţiunile de utilizare.

Nu există reguli fixe privind schema de administrare a dozelor de insulină. Cu toate acestea, adesea, necesarul mediu de insulină este cuprins între 0,5 şi 1,0 UI/kg şi zi. Necesarul metabolic bazal reprezintă 40% până la 60% din necesarul zilnic total. În consecinţă, aproximativ 40% până la 60% din doza zilnică este administrată prin rata bazală, iar restul este administrată in bolus înainte de mese.

Ajustarea ulterioară a dozei

Îmbunătăţirea echilibrului metabolic poate avea ca rezultat creşterea sensibilităţii la insulină, ducând la scăderea necesarului de insulină. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă:

- se modifică greutatea pacientului,

- se schimbă stilul de viaţă al pacientului,

- apar alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Pacie nţi vârstnici (≥65 ani)

La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la o scădere constantă a necesarului de insulină.

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat datorită metabolizării reduse a insulinei.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, necesarul de insulină poate fi diminuat datorită capacităţii reduse de gluconeogeneză şi metabolizării reduse a insulinei.

Insulin Human Winthrop Infusat nu trebuie utilizat în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon. Vezi manualul tehnic pentru contraindicaţiile cu privire la utilizarea pompelor pentru insulină

Insulin Human Winthrop Infusat poate fi perfuzat pe cale subcutanată. Este conceput pentru a fi utilizat în pompele pentru insulină Hoechst Infusor şi H-Tron. De asemenea, poate fi utilizat în alte pompe pentru insulină, despre care s-a demonstrat că sunt adecvate pentru această insulină (vezi instrucţiunile pompei). Trebuie utilizate numai catetere din tetrafluoroetilen sau polietilen. Insulin

Human Winthrop Infusat nu trebuie utilizat în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon.

Insulina trebuie întotdeauna perfuzată în condiţii aseptice. Această condiţie este facilitată de echipamentele speciale disponibile pentru pompele pentru insulină (de exemplu catetere, canule).

Absorbţia insulinei şi prin urmare, efectul de scădere a glicemiei al unei doze pot varia de la o regiune de injectare la alta (de exemplu peretele abdominal comparativ cu coapsa). În cadrul aceleiaşi regiuni, locul injectării trebuie schimbat cu regularitate, în general la fiecare 1 până la 3 zile.

Pentru detalii suplimentare privind manipularea, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţii cu hipersensibilitate la Insulin Human Winthrop Infusat, pentru care nu este disponibil un alt preparat mai bine tolerat, pot continua tratamentul numai sub supraveghere medicală strictă şi - dacă este necesar - în asociere cu tratament antialergic.

La pacienţii cu alergie la insulina animală se recomandă efectuarea testelor cutanate intradermice înainte de a se trece la administrarea de Insulin Human Winthrop Infusat, deoarece există posibilitatea reacţiilor imune încrucişate.

În caz de hipoglicemie, pompa pentru insulină trebuie întreruptă temporar, cel puţin până când pacientul şi-a recăpătat complet conştienţa.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la schema de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Trecerea la Insulin Human Winthrop Infusat

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie efectuată sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (fabricantul), tipul (regular, NPH, lentă, cu durată lungă de acţiune, etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei.

Necesitatea ajustării dozei (de exemplu scăderea dozei) poate apărea imediat după modificarea schemei de tratament. Alteori, necesitatea ajustării dozei poate apărea treptat, în decurs de câteva săptămâni.

După trecerea de la o insulină animală la insulina umană, poate fi necesară scăderea dozelor, în special la pacienţii care:

- au fost echilibraţi anterior la valori relativ mici ale glicemiei,

- au tendinţă la hipoglicemie,

- au necesitat anterior doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină.

În timpul perioadei de schimbare a schemei de tratament şi în primele săptămâni după aceea, se recomandă o monitorizare metabolică atentă. La pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină, trebuie luată în considerare trecerea la altă schemă de tratament sub supraveghere medicală în spital sau în condiţii similare.

Poate să apară hipoglicemie dacă doza de insulină este prea mare faţă de necesarul de insulină.

Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie atenţionaţi despre circumstanţele în care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei pot fi modificate, pot fi mai puţin evidente sau chiar absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii:

- la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,

- la care hipoglicemia se dezvoltă treptat,

- vârstnici,

- la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană,

- cu neuropatie vegetativă,

- cu antecedente îndelungate de diabet zaharat,

- cu afecţiuni psihice,

- în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Astfel de situaţii pot determina hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a conştienţei) înainte ca pacientul să îşi dea seama de simptomele de avertizare a hipoglicemiei.

Dacă valorile hemoglobinei glicozilate sunt normale sau scăzute, trebuie luată în considerare posibilitatea apariţiei episoadelor hipoglicemice recurente (mai ales nocturne), nerecunoscute ca atare.

Complianţa pacientului la schema de administrare a dozelor şi la dietă, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor hipoglicemiei sunt esenţiale pentru reducerea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare deosebit de atentă şi, eventual, ajustarea dozei. Aceştia includ:

- schimbarea regiunii de injectare,

- ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres),

- activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită,

- afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree),

- alimentaţia inadecvată,

- omiterea unor mese,

- consumul de alcool etilic,

- anumite afecţiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidie şi insuficienţă hipofizară anterioară sau corticosuprarenală),

- tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente.

Defecţiuni ale pompei pentru insulină

În cazul în care cateterul pompei este obstruat complet, în câteva ore pot să apară hiperglicemie, cetoacidoză şi comă. Ori de câte ori pacientul observă o creştere rapidă a glicemiei care nu răspunde la o doză in bolus, trebuie să se verifice dacă nu este obstruat cateterul.

În cazul în care pompa nu funcţionează corect, pacienţii trebuie să aibă întotdeauna la dispoziţie dispozitive de injectare (seringă pentru injecţiesau stilou injector) şi insulină pentru injecţia subcutanată. Pentru informaţii detaliate despre precauţiile de siguranţă privind utilizarea pompelor pentru insulină, vezi instrucţiunile de utilizare.

Afecţiunile intercurente necesită intensificarea supravegherii metabolice. În multe cazuri, sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urină şi adesea este necesară ajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue să consume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot să mănânce decât puţin sau deloc sau varsă, etc. şi nu trebuie niciodată să renunţe complet la insulină.

Au fost raportate erori de medicaţie în care alte forme de prezentare a Insulin Human Winthrop sau alte insuline au fost administrate accidental. Întotdeauna trebuie verificată eticheta insulinei înaintea fiecărei injecţii pentru a evita erorile de medicaţie între insulina umană şi alte insuline.

Asocierea Insulin Human Winthrop cu pioglitazonă

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulină, în special la pacienţii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace. Acest lucru trebuie avut în vedere dacă se ia în considerare tratamentul asociat cu pioglitazonă şi Insulin Human

Winthrop. Dacă este utilizată asocierea, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie întrerupt la apariţia oricărei deteriorări a simptomatologiei cardiace.

O serie de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină umană.

Substanţele care pot accentua efectul de scădere a glicemiei şi susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antibacteriene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestogenii (de exemplu din contraceptivele orale), derivaţii de fenotiazină, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, inhibitorii de protează şi medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu olanzapină şi clozapină).

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

Pentru insulina umană nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la femeile gravide. Insulina traversează bariera feto-placentară, dar nu în cantităţi clinic seminificative.

Conform unui număr limitat de date (mai puţin de 300 de rezultate raportate din sarcini) privind femeile gravide expuse la insulina umană comercializată, nu s-au evidenţiat probleme referitoare la siguranţă în caz de utilizare a insulinei umane în timpul sarcinii. Medicamentul va fi prescris cu prudenţă la femeile gravide.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau de sarcină să menţină un control metabolic bun în timpul sarcinii. Necesităţile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrele doi şi trei. Imediat după naştere, necesităţile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a controlului glicemic.

Nu se anticipează efecte asupra sugarului. Insulin Human Winthrop Infusat poate fi utilizat în timpul alăptării. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

Nu sunt disponibile date clinice sau obţinute la animale privind efectele insulinei umane asupra fertilităţii la bărbat sau la femeie.

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată datorită hipoglicemiei, hiperglicemiei sau, de exemplu, datorită tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au o importanţă deosebită (de exemplu conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important îndeosebi pentru pacienţii la care simptomele de avertizare a hipoglicemiei sunt reduse sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie.

Trebuie evaluat dacă în aceste situaţii sunt recomandabile conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. În studiile clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă, frecvenţa variază în funcţie de grupul de pacienţi şi posologie. Prin urmare, nu pot fi prezentate frecvenţe specifice.

Următoarele reacţii adverse din studiile clinice sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe şi în ordinea descrescătoare a incidenţei: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA Frecvente Mai puţin frecvente Cu frecvenţă pe aparate, sisteme şi necunoscută organe

Tulburări ale Şoc Reacţii alergice de tip sistemului imunitar imediat (hipotensiune arterială, angioedem, bronhospasm, reacţii cutanate generalizate);

Tulburări metabolice Edem Hipoglicemie; şi de nutriţie Retenţie de sodiu

Tulburări oculare Retinopatie proliferativă;

Retinopatie diabetică;

Afecţiuni cutanate şi Lipodistrofie ale ţesutului subcutanat

Tulburări generale şi Reacţii la nivelul Urticarie la nivelul Inflamaţie la nivelul la nivelul locului de locului de injectare locului de injectare locului de injectare; administrare Durere la nivelul locului de injectare;

Prurit la nivelul locului de injectare;

Eritem la nivelul locului de injectare;

Edem la nivelul locului de injectare

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienţi pot pune viaţa în pericol.

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa unor astfel de anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozei de insulină pentru corectarea tendinţei la hiper- sau hipoglicemie.

Episoadele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice.

Episoadele hipoglicemice prelungite sau severe pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de semne ale reacţiei adrenergice compensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense.

Insulina poate determina retenţie de sodiu şi edem, în special atunci când controlul metabolic inadecvat anterior este ameliorat prin tratament intensificat cu insulină.

Modificarea marcată a controlului glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, datorită alterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie al cristalinului.

Ameliorarea de durată a controlului glicemic scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină, cu ameliorarea bruscă a controlului glicemic poate fi asociată cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice.

La locul injectării poate să apară lipodistrofie care poate întârzia absorbţia insulinei. Alternarea continuă a locului de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacţii.

Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit, de obicei, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.

Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă durată şi care poate pune în pericol viaţa pacientului.

Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale schemei de administrare a dozelor medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon intramuscular/subcutanat sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate să reapară după o ameliorare clinică aparentă.

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline şi analogi injectabili, cu acţiune rapidă, codul ATC: A10AB01.

Insulina:

- scade glicemia şi favorizează procesele anabolice, diminuând, de asemenea, procesele catabolice,

- stimulează transportul glucozei în celule, precum şi glicogenogeneza musculară şi hepatică şi ameliorează utilizarea piruvatului. Inhibă glicogenoliza şi gluconeogeneza,

- stimulează lipogeneza în ficat şi ţesutul adipos şi inhibă lipoliza,

- stimulează captarea intracelulară a aminoacizilor şi sinteza proteică,

- creşte pătrunderea potasiului în celule.

Insulin Human Winthrop Infusat este o insulină cu debut rapid şi acţiune de scurtă durată.

La subiecţii sănătoşi, timpul de înjumătăţire plasmatică al insulinei este de aproximativ 4 până la 6 minute. Acesta este mai lung la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Cu toate acestea, trebuie avut în vedere că farmacocinetica insulinei nu reflectă acţiunea sa metabolică.

Toxicitatea acută a fost studiată după administrare subcutanată la şobolani. Nu s-au evidenţiat efecte toxice. În studiile de tolerabilitate locală după administrarea subcutanată şi intramusculară la iepuri, nu s-au observat efecte semnificative. Studiile privind efectele farmacodinamice după administrare subcutanată la iepuri şi câini nu au relevat reacţiile hipoglicemice aşteptate.

Fenol, clorură de zinc, trometamol, poloxamer 171, glicerol, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Insulin Human Winthrop Infusat nu trebuie amestecat cu soluţii care conţin agenţi reducători, cum sunt tiolii şi sulfiţii.

Amestecarea cu alte insuline

Insulin Human Winthrop Infusat nu trebuie amestecat cu nicio altă insulină sau cu analogi de insulină.

Trebuie avut grijă ca în soluţia de insulină să nu pătrundă alcool sau alte dezinfectante.

2 ani

Insulina cu care s-a umplut rezervorul pompei poate fi utilizată în decurs de 2 săptămâni.

Medicamentul poate fi păstrat maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 25°C şi la distanţă de căldură sau lumină directă.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Se recomandă ca data primei utilizări să fie notată pe etichetă.

Flacoanele nedeschise

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A nu se pune Insulin Human Winthrop Infusat lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică.

A se ţine flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Flacoanele deschise

Pentru condiţiile de păstrare a medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

10 ml soluţie în flacon (din sticlă incoloră de tip I), cu capac fără filet (din aluminiu), dop (din cauciuc clorobutilic (tip I)) şi capsă detaşabilă (din polipropilenă).

Sunt disponibile cutii cu 3 flacoane.

Insuli n Human Winthrop Infusat trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi cu consistenţă asemănătoare apei.

Înainte de utilizarea într-o pompă de perfuzie, Insulin Human Winthrop Infusat trebuie introdus în cartuşul steril al pompei. Cartuşul este destinat unei singure utilizări.

Înainte de utilizare, cartuşul umplut trebuie ţinut 1 până la 2 ore la temperatura camerei. Bulele de aer trebuie eliminate înaintea începerii perfuziei (vezi instrucţiunile de utilizare a pompei).

În cazul în care pompa nu funcţionează corect, soluţia din cartuş poate fi extrasă într-o seringă pentru injecţie (adecvată pentru preparate de insulină de 100 UI/ml) şi apoi injectată.

Insulin Human Winthrop Infusat nu trebuie utilizat în pompe peristaltice pentru insulină cu tuburi de silicon. Vezi manualul tehnic pentru contraindicaţiile cu privire la utilizarea pompelor pentru insulină.

Trebuie avut în vedere că insulina regular neutră precipită la un pH cuprins între aproximativ 4,5 şi 6,5.

Întotdeauna trebuie verificată eticheta insulinei înaintea fiecărei injecţii pentru a evita erorile de medicaţie între insulina umană şi alte insuline (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Germania

EU/1/06/368/056

Data primei autorizări: 17 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 ianuarie 2012

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu.