INSPRA 25mg comprimate filmate prospect medicament

INSPRA 25 mg comprimate filmate

INSPRA 50 mg comprimate filmate

INSPRA 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 25 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 35,7 mg de lactoză monohidrat

INSPRA 50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine eplerenonă 50 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 71,4 mg de lactoză monohidrat

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat 'Pfizer” pe una din feţe şi 'NSR/25” pe cealaltă faţă.

Comprimate de culoare galbenă având inscripţionat 'Pfizer” pe una din feţe şi 'NSR/50” pe cealaltă faţă.

Eplerenona este indicată:

- în asociere cu tratamentul standard incluzând beta-blocante, pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare(CV) la pacienţii cu boală stabilizată, cu disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤ 40%) şi manifestări clinice evidente de insuficienţă cardiacă după un infarct miocardic(IM) recent.

- în asociere cu tratamentul standard optim pentru scăderea riscului mortalităţii şi morbidităţii (CV) la pacienţi adulţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II New York Heart Association (NYHA) şi disfuncţie ventriculară stângă (FEVS ≤ 30%) (vezi pct. 5.1).

Pentru regimuri individualizate de dozaj, sunt disponibile concentraţiile de 25 mg şi 50 mg eplerenonă. Doza maximă admisă este 50 mg pe zi.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă după un IMc:

Doza de întreţinere recomandată este de 50 mg eplerenonă o dată pe zi. Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Tratamentul cu eplerenonă se începe de obicei după 3-14 zile de la apariţia IM acut.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă (cronică) clasa II NYHA:

La pacienţi cu insuficienţă cardiacă cronica clasa II NYHA, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată pe zi, doza crescându-se treptat, de preferat în decurs de 4 săptămâni, până la doza ţintă de 50 mg eplerenonă o dată pe zi, în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.4).

La pacienţii cu kaliemie > 5,0 mmol/l nu trebuie iniţiat tratamentul cu eplerenonă (vezi pct. 4.3).

Kaliemia trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu eplerenonă, în cursul primei săptămâni de tratament şi la o lună de la iniţierea tratamentului sau de la ajustarea dozei. Kaliemia trebuie determinată periodic ori de câte ori se consideră necesar.

După iniţierea tratamentului, doza de eplerenonă se ajustează în funcţie de nivelul kaliemiei, conform

Tabelului 1.

Tabelul 1: Ajustarea dozei după iniţierea tratamentului

Kaliemie (mmol/l) Acţiune Ajustarea dozei < 5,0 Creştere de la 25 mg o dată la 2 zile până la 25 mg o dată pe zi de la 25 mg o dată pe zi până la 50 mg o dată pe zi 5,0 - 5,4 Menţinere nu este necesară ajustarea dozei 5,5 - 5,9 Scădere de la 50 mg o dată pe zi la 25 mg o dată pe zi de la 25 mg o dată pe zi la 25 mg o dată la 2 zile de la 25 mg o dată la 2 zile până la întreruperea tratamentului ≥6,0 Întrerupere nu este cazul

După întreruperea administrării de eplerenonă datorită kaliemiei ≥ 6,0 mmol/l, tratamentul poate fi reiniţiat cu o doză de 25 mg eplerenonă o dată la două zile, atunci când kaliemia scade sub 5 mmol/l.

Siguranţa şi eficacitatea eplerenonei la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 5.1 și pct. 5.2.

La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Datorită declinului funcţiei renale odată cu vârsta, riscul de hiperkaliemie este crescut la pacienţii vârstnici. Acest risc poate fi crescut şi mai mult în condiţiile în care este asociată o altă afecţiune care duce la creşterea expunerii sistemice, în special o afecţiune hepatică uşoară sau moderată. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei şi ajustarea dozei conform Tabelului 1.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei 30-60 ml/min), terapia trebuie iniţiată cu 25 mg o dată la 2 zile, iar doza trebuie ajustată în funcţie de nivelul kaliemiei (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea periodică a kaliemiei.

Nu există experienţă la pacienţi cu insuficienţă cardiacă post IM cu clearance al creatininei <50 ml/min. La aceşti pacienţi eplerenona trebuie utilizată cu precauţie.

Doze mai mari de 25 mg pe zi nu au fost studiate la pacienţi cu clearance al creatininei <50 ml/min.

Eplerenona este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Eplerenona nu este dializabilă.

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Datorită creşterii expunerii sistemice la eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată, se recomandă monitorizarea frecventă şi regulată a kaliemiei la aceşti pacienţi, mai ales la vârstnici (vezi pct. 4.4).

În cazul unui tratament concomitent cu inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată, de exemplu amiodaronă, diltiazem şi verapamil, se poate începe cu o doză iniţială de 25 mg de eplerenonă o dată pe zi. Doza nu trebuie să depăşeasă 25 mg eplerenonă o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Eplerenona poate fi administrată cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate la eplerenonă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi care la iniţierea tratamentului prezintă o kaliemie >5,0 mmol/l.

Pacienţi cu insuficienţă renală severă (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Pacienţi aflaţi în tratament cu diuretice care economisesc potasiu sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină şi nefazodonă) (vezi pct. 4.5).

Combinarea eplerenonei cu un inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei (IECA) plus un blocant al receptorului de angiotensină (BRA).

Hiperkaliemia: În strânsă legătură cu mecanismul său de acţiune, în timpul tratamentului cu eplerenonă poate să apară hiperkaliemie. Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată la toţi pacienţii, atât la începutul tratamentului cât şi la orice schimbare a dozei. După aceea, se recomandă monitorizarea periodică, în special la pacienţii cu risc de apariţie a hiperkaliemiei, cum sunt pacienţii vârstnici, pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2) şi pacienţii cu diabet. După iniţierea tratamentului cu eplerenonă, datorită riscului crescut de hiperkaliemie, nu se recomandă utilizarea suplimentelor cu potasiu. Scăderea dozei de eplerenonă duce la scăderea kaliemiei. Într-un studiu s-a demonstrat că administrarea de hidroclorotiazidă concomitent cu eplerenonă, compensează creşterea kaliemiei.

Riscul de hiperkaliemiei poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în asociere cu un IECA şi/sau un

BRA. Asocierea unui IECA şi un BRA cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).

Insuficienţă renală: Kaliemia trebuie monitorizată periodic la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv la cei cu microalbuminurie diabetică. Riscul hiperkaliemiei creşte odată cu alterarea funcţiei renale. Deşi datele din studiul privind Eficacitatea Eplerenonei în Insuficienţa Cardiacă Acută şi Supravieţuirea Post-Infarct

Miocardic (EPHESUS) referitoare la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie sunt limitate, la acest număr mic de pacienţi s-a observat creşterea incidenţei hiperkaliemiei. De aceea, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu prudenţă. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă.

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh clasa A şi

B) nu s-au observat creşteri ale kaliemiei peste 5,5 mmol/l. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale electroliţilor. Utilizarea de eplerenonă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost evaluată şi de aceea administrarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Inductori ai CYP3A4: Nu este recomandată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Litiu, ciclosporină, tacrolimus: trebuie evitată utilizarea acestor medicamente în timpul tratamentului cu eplerenonă (vezi pct. 4.5).

Lactoză: Comprimatele filmate conţin lactoză şi nu trebuie administrate pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare cum sunt intoleranţa la galactoză, deficit de lactază (Sindrom Lapp) sau malabsorbţie de glucoză - galactoză.

Diuretice care economisesc potasiu şi suplimentele cu potasiu: Datorită riscului crescut de hiperkaliemie, eplerenona nu trebuie administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu alte diuretice care economisesc potasiu sau cu suplimente cu potasiu. (vezi pct. 4.3). Diureticele care economisesc potasiu pot de asemenea potenţa efectul medicamentelor antihipertensive şi a altor diuretice.

Inhibitori ECA, BRA: Riscul de hiperkaliemie poate creşte atunci când eplerenona este utilizată în combinaţia cu un IECAşi/sau un BRA. Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc de alterare a funcţiei renale, de exemplu la vârstnicii. Tripla asociere a unui IECA şi un BRA cu eplerenonă nu trebuie realizată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Litiu: Nu au fost efectuate studii de interacţiuni medicamentoase între eplerenonă şi litiu. Totuşi, toxicitatea indusă de litiu a fost raportată la pacienţii trataţi cu litiu concomitent cu diuretice şi inhibitori ai enzimei de conversie (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de eplerenonă şi litiu trebuie evitată. Totuşi, dacă această asociere este necesară, concentraţiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate (vezi pct. 4.4).

Ciclosporină, tacrolimus: Ciclosporina şi tacrolimusul pot determina alterarea funcţiei renale crescând riscul hiperkaliemiei. Administrarea concomitentă de eplerenonă şi ciclosporină sau tacrolimus trebuie evitată.

Totuşi, dacă este necesară administrarea de ciclosporină sau tacrolimus în timpul tratamentului cu eplerenonă, se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei şi a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): Tratamentul cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate determina insuficienţă renală acută prin acţiunea directă a AINS asupra filtrării glomerulare, în special la pacienţii cu risc (vârstnici şi/sau pacienţi deshidrataţi). Pacienţii care urmează tratament cu eplerenonă şi

AINS trebuie să fie hidrataţi adecvat, iar funcţia renală trebuie atent monitorizată înainte de iniţierea tratamentului.

Trimetoprim: Administrarea concomitentă de eplerenonă şi trimetoprim creşte riscul hiperkaliemiei. Este necesară monitorizarea funcţiei renale şi a kaliemiei, în special la pacienţii cu funcţie renală alterată şi la vârstnici.

Alfa-1 blocante (de exemplu prazosin, alfuzosină): Când alfa-1 blocantele se administrează concomitent cu eplerenonă, există riscul creşterii efectului hipotensiv şi/sau al hipotensiunii arteriale posturale. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea clinică a hipotensiunii arteriale posturale.

Antidepresive triciclice, neuroleptice, amifostină, baclofenă: Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate creşte efectul antihipertensiv şi riscul hipotensiunii arteriale posturale.

Glucocorticoizi, tetracosactidă: Administrarea concomitentă a acestor medicamente cu eplerenona poate diminua efectele antihipertensive (retenţie hidro-salină).

Studiile in vitro au arătat că eplerenona nu este un inhibitor al izoenzimelor CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9,

CYP2D6 sau CYP3A4. Eplerenona nu este un substrat sau un inhibitor al glicoproteinei P.

Digoxină: Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) a digoxinei creşte cu 16% (IC90%: 4% - 30%) atunci când digoxina este administrată concomitent cu eplerenona. Se recomandă prudenţă atunci când doza de digoxină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Warfarină: Nu s-au semnalat interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic cu warfarina. Se recomandă prudenţă deosebită atunci când doza de warfarină este aproape de valoarea superioară a intervalului terapeutic.

Substraturi CYP3A4: Rezultatele studiilor farmacocinetice cu substraturi-probă pentru CYP3A4, de exemplu midazolam şi cisapridă, nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice semnificative când aceste medicamente au fost administrate concomitent cu eplerenona.

- Inhibitori puternici ai CYP3A4: Atunci când eplerenona este administrată concomitent cu medicamente care inhibă enzima CYP3A4 pot să apară interacţiuni farmacocinetice semnificative. Un inhibitor puternic al

CYP3A4 (ketoconazol 200 mg de două ori pe zi) determină o creştere de până la 441% a ASC a eplerenonei (vezi pct. 4.3). Este contraindicată administrarea concomitentă de eplerenonă şi inhibitori puternici ai

CYP3A4, cum sunt ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicină, telitromicină sau nefazadonă (vezi pct. 4.3).

- Inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară până la moderată: Administrarea concomitentă de eplerenonă şi eritromicină, saquinavir, amiodaronă, diltiazem, verapamil sau fluconazol implică interacţiuni farmacocinetice semnificative care determină creşterea ASC de la 98% la 187%. De aceea, în cazul administrării concomitente de eplerenonă şi inhibitori ai CYP3A4 cu acţiune uşoară sau moderată, doza de eplerenonă nu trebuie să depăşească 25 mg pe zi (vezi pct. 4.2).

Inductori ai CYP3A4: Administrarea concomitentă de sunătoare (un puternic inductor al CYP3A4) şi eplerenonă determină scăderea cu 30% a ASC a eplerenonei. O scădere mai mare a ASC a eplerenonei poate să apară în cazul inductorilor CYP3A4 cu acţiune mai puternică, cum este rifampicina. Datorită riscului scăderii eficacităţii eplerenonei, administrarea concomitentă de eplerenonă şi inductori puternici ai CYP3A4 (rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Antiacide: Rezultatele unui studiu clinic de farmacocinetică nu indică interacţiuni semnificative atunci când antiacidele sunt administrate concomitent cu eplerenonă.

Nu există date disponibile la om referitoare la fertilitate.

Datele privind utilizarea eplerenonei la femeile gravide sunt insuficiente. Studiile la animale nu au indicat, direct sau indirect, reacţii adverse asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Recomandarea tratamentului cu eplerenonă la femeile gravide trebuie făcută cu precauţie.

Nu se cunoaşte dacă eplerenona se excretă în laptele matern după administrarea orală. Totuşi, date preclinice arată că eplerenona şi/sau metaboliţii săi sunt prezenţi în laptele şobolanilor, dar puii de şobolan expuşi astfel la eplerenonă s-au dezvoltat normal. Deoarece riscul reacţiilor adverse la copiii alăptaţi nu a fost evaluat, o decizie pentru întreruperea fie a alăptării, fie a administrării de eplerenonă trebuie luată în funcţie de importanţa tratamentului pentru mamă.

Nu au fost efectuate studii privind efectele eplerenonei asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Eplerenona nu determină somnolenţă sau alterări ale funcţiei cognitive, dar atunci când se conduc vehicule sau se manevrează utilaje, trebuie avut în vedere că în cursul tratamentului cu eplerenonă pot să apară ameţeli.

În 2 studii clinice EPHESUS şi Studiu privind Spitalizarea şi Supravieţuirea la Pacienţi cu Insuficienţă

Cardiacă şi Simptome Uşoare [EMPHASIS-HF]), incidenţa globală a reacţiilor adverse raportate pentru eplerenonă a fost asemănătoare cu cea pentru placebo.

Evenimentele adverse menţionate mai jos sunt cele suspectate a avea relaţie de cauzalitate cu tratamentul şi în exces faţă de placebo, sau sunt grave şi semnificativ în exces faţă de placebo sau au fost observate după punerea pe piaţă a medicamentului. Evenimentele adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea pe sisteme şi organe şi după frecvenţa lor absolută, conform următoarelor categorii:

Foarte frecvente (1/10)

Frecvente(1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100)

Rare (1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Frecvenţa reacţiilor adverse în studiile controlate placebo cu eplerenonă

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi Reacţie adversă organe

Mai puţin frecvente pielonefrită, infecţie, faringită

Mai puţin frecvente eozinofilie

Mai puţin frecvente hipotiroidism

Frecvente hiperkaliemie (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4) hipercolesterolemie,

Mai puţin frecvente hipertrigliceridemie, hiponatremie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente insomnie

Frecvente ameţeli, sincopă, cefalee

Mai puţin frecvente hipoestezie

Frecvente insuficienţă ventriculară stângă, fibrilaţie atrială, tahicardie

Frecvente hipotensiune arterială

Mai puţin frecvente tromboză arterială a membrelor, hipotensiune ortostatică

Frecvente tuse

Frecvente diaree, greaţă, constipaţie

Mai puţin frecvente vărsături, flatulenţă

Frecvente erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente hipersudoraţie, angioedem

Frecvente spasme musculare, dorsalgii

Mai puţin frecvente dureri musculo-scheletice

Frecvente insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5)

Mai puţin frecvente colecistită

Mai puţin frecvente ginecomastie

Frecvente astenie

Mai puţin frecvente stare de disconfort general

Frecvente valori crescute ale ureei sanguine

Mai puţin frecvente valori crescute ale creatininei sanguine, expresia scăzută a receptorului factorului de creştere epidermal, valori crescute ale glicemiei

În studiul EPHESUS, din punct de vedere numeric, au fost înregistrate mai multe cazuri de accidente vasculare cerebrale în grupul pacienţilor foarte vârstnici (≥ 75 ani). Totuşi, nu s-a înregistrat o diferenţă semnificativă din punct de vedere statistic între accidentele vasculare cerebrale la grupele tratate cu eplerenonă (30) faţă de cele tratate cu placebo (22). În studiul EMPHASIS-HF, la pacienţii foarte vârstnici (≥ 75 ani) au fost înregistrate 9 de cazuri de atac vascular în grupul de tratament cu eplerenonă şi 8 în grupul placebo.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu s-a raportat nici un caz de evenimente adverse asociate supradozajului cu eplerenonă la om. Se apreciază că hipotensiunea arterială şi hiperkaliemia sunt manifestările cele mai probabile în caz de supradozaj la om.

Eplerenona nu poate fi eliminată prin hemodializă. S-a demonstrat că eplerenona se leagă într-un procent mare de cărbunele activ. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică se impune tratament de susţinere adecvat. Dacă apare hiperkaliemie se impune tratamentul standard.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai aldosteronului, codul ATC: C03DA04

Eplerenona manifestă o selectivitate relativă în legarea de receptorii umani recombinanţi pentru mineralocorticoizi, comparativ cu legarea de receptorii umani recombinanţi pentru glucocorticoizi, progesteron şi androgeni. Eplerenona blochează legarea aldosteronului, un hormon cheie în sistemul renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), care este implicat în reglarea tensiunii arteriale şi în fiziopatologia bolii

CV.

S-a demonstrat că eplerenona determină creşterea susţinută a concentraţiei plasmatice de renină şi aldosteron, în concordanţă cu inhibarea feed-back-ului negativ reglator al aldosteronului asupra secreţiei de renină.

Rezultă creşterea activităţii reninei plasmatice şi a concentraţiei plasmatice de aldosteron, dar care nu depăşesc efectele determinate de eplerenonă.

Studiile referitoare la dozajul în insuficienţa cardiacă cronică (clasificare NYHA stadiul II-IV), au arătat că adăugarea de eplerenonă la tratamentul standard a dus la o creştere previzibilă a aldosteronului în funcţie de doza de eplerenonă. Similar, în substudiul cardio-renal din EPHESUS tratamentul cu eplerenonă a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de aldosteron. Rezultatele confirmă blocarea receptorilor pentru mineralocorticoizi la aceste grupe populaţionale.

Tratamentul cu eplerenonă a fost subiectul studiului EPHESUS. EPHESUS este un studiu dublu-orb, controlat placebo, cu o durată de 3 ani, în care a fost inclus un număr de 6632 subiecţii cu IM acut, disfuncţie ventriculară stângă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng [FEVS] ≤ 40%) şi semne clinice de insuficienţă cardiacă. În decurs de 3 până la 14 zile (valoarea medie: 7 zile) după IM acut, subiecţiiau primit, pe lângă tratamentul standard, eplerenonă sau placebo într-o doză iniţială de 25 mg o dată pe zi, doză care a fost crescută până la doza ţintă de 50 mg o dată pe zi după 4 săptămâni, în condiţiile menţinerii kaliemiei < 5,0 mmol/l. În timpul studiului, subiecţiiau primit tratamentul standard care include acid acetilsalicilic (92%), inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (90%), beta-blocante (83%), nitraţi (72%), diuretice de ansă (66%) sau inhibitori de HMG CoA reductază (60%).

În studiul EPHESUS obiectivele finale co - principale au fost, pe de o parte, investigarea mortalităţii de orice cauză şi, pe de altă parte, obiectivul final combinat a fost investigarea deceselor şi internărilor de cauză cardiovasculară; 14,4% din subiecţiii care au primit eplerenonă şi 16,7% din cei care au primit placebo au decedat din orice cauză, iar 26,7% din subiecţiicare au primit eplerenonă şi 30% din cei care au primit placebo au decedat sau au fost internaţi din cauzeCV. Astfel, în studiul EPHESUS, eplerenona a scăzut riscul deceselor de orice cauză cu 15% (RR: 0,85; IC95%: 0,75-0,96; p=0,008) comparativ cu placebo, în primul rând prin scăderea mortalităţii cardiovasculare. Riscul pentru decesele şi spitalizările de cauză CVa scăzut cu 13% în cazul tratamentului cu eplerenonă (RR: 0,87; IC95%: 0,79-0,95; p=0,002). Scăderea riscului absolut pentru obiectivele mortalităţii de orice cauză şi pentru decesele şi spitalizările de cauză CVa fost de 2,3% şi, respectiv 3,3%. Eficacitatea clinică a fost demonstrată mai ales atunci când eplerenona a fost administrată la subiecţiii cu vârsta sub 75 ani. Beneficiile terapeutice la subiecţiicu vârsta peste 75 ani sunt incerte. Conform clasificării funcţionale NYHA, au rezultat ameliorări sau stabilizări ale bolii în proporţie semnificativ mai mare pentru pacienţii trataţi cu eplerenonă faţă de cei care au primit placebo. Incidenţa hiperkaliemiei a fost de 3,4% în grupul cu eplerenonă faţă de 2% pentru grupul cu placebo (p<0,001). Incidenţa hipokaliemiei a fost de 0,5% pentru grupul cu eplerenonă faţă de 1,5% pentru grupul cu placebo (p<0,001).

În cadrul studiilor farmacocinetice, la un număr de 147 de subiecţi normali evaluaţi electrocardiografic, eplerenona nu a afectat semnificativ ritmul cardiac, durata complexului QRS sau a intervalului PR sau QT.

În studiul EMPHASIS-HFefectul eplerenonei asociat terapiei standard a fost investigat pe baze rezultatelor clinice de la subiecţiicu insuficienţă cardiacă sistolică şi simptome uşoare (clasa funcţională II NYHA).

Subiecţiiau fost incluşi în studiu dacă aveau vârsta de cel puţin 55 de ani, fracţia de ejecţie a FEVS  30% sau FEVS  35%, adiţional faţă de durata intervalului QRS> 130 msec şi fie au avuseseră o spitalizare de natură CVcu 6 luni înainte de includerea în studiu fie au avut o concentraţie plasmatică a peptidei natriuretice de tip B (BNP) de cel puţin 250 pg/ml sau o concentraţie plasmatică a peptidul N-terminal - pro-BNP de cel puţin 500 pg/ml la bărbaţi (750 pg/ml la femei). Eplerenona a fost iniţiată cu o doză de 25 mg o dată pe zi şi a fost crescută după 4 săptămâni la 50 mg o dată pe zi dacă valoarea kaliemiei a fost < 5,0 mmol/L. În mod alternativ, dacă valoarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) estimată a fost 30-49 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu eplerenonă a fost început cu 25 mg o dată la 2 zile şi apoi crescut la 25 mg o dată pe zi.

În total, 2737 de subiecţiau fost randomizaţi (dublu-orb) să primească eplerenonă sau placebo incluzând terapia la momentul iniţial constând în diuretice (85%), inhibitori ECA (78%), blocante ale receptorului de angiotensină II (19%), beta-blocante (87%), anti- thrombotice (88%), hipolipemiante (63%) şi glicozide digitalice (27%). FEVS medie a fost ~26% şi durata media a intervalului QRS a fost ~122 msec. Majoritatea subiecţilor(83,4%) fuseseră anterior spitalizaţi datorită unor cauze CVpână în 6 luni înainte de randomizare, aproximativ 50% dintre aceştia datorită insuficienţei cardiace. Aproximativ 20% dintre subiecţiaveau defibrilatoare implantabile sau urmau terapie de resincronizare cardiacă.

Criteriul final principal, deces din cauze CVsau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, a fost atins la 249(18,3%) de subiecţi în grupul de tratament cu eplerenonă şi 356(25.9%) de subiecţi în grupul placebo (RR = 0,63, IÎ 95%, 0,54-0,74; p<0.001). Efectul eplerenonei asupra criteriilor finale principale a fost semnificativ în toate subgrupurile prespecificate.

Criteriul final secundar, mortalitate de orice cauză, a fost atins la 171(12,5%) de subiecţi în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 213(15,5%) subiecţi în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,62-0,93; p=0.008). A fost raportat deces din cauze cardiovasculare la 147 (10,8%) de subiecţi în grupul de tratament cu eplerenonă şi 185(13,5%) de subiecţi în grupul placebo (RR = 0,76, IÎ 95%, 0,61-0,94; p=0.01).

În timpul studiului, s-a raportat hiperkaliemie (valoarea potasiului seric > 5.5 mmol/L) la 158 (11,8%) de subiecţi în grupul de tratament cu eplerenonă şi la 96 (7,2%) de subiecţi în grupul placebo (p < 0,001).

Hipokaliemia, definită prin valori ale potasiului seric < 4.0 mmol/L, a fost statistic mai mică în cazul eplerenonei faţă de placebo (38,9% în cazul eplerenonei în comparaţie cu 48,4% pentru placebo, p<0,0001).

Eplerenona nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă cardiacă.

Într-un studiu de 10 săptămâni efectuat la copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani, n=304), administrarea eplerenonei în doze (de la 25 mg până la 100 mg pe zi) care au determinat o expunere similară cu cea la adulţi nu a determinat scăderea eficace a tensiunii arteriale. În acest studiu şi într-un studiu de siguranţă efectuat la copii şi adolescenţi, cu o durată de 1 an, pe 149 de subiecţi (cu vârste cuprinse între 5 şi 17 ani),, profilul de siguranţă a fost similar cu cel la adulţi. Eplerenona nu a fost studiată la subiecţi hipertensivi cu vârsta sub 4 ani deoarece studiul pe copii şi adolescenţi cu vârste mai mari a dovedit ineficacitate (vezi pct. 4.2).

Nu au fost studiate eventualele efecte (pe termen lung) asupra nivelului hormonal la copii şi adolescenţi.

Biodisponibilitatea absolută a eplerenonei este de 69% în urma administrării a 100 mg comprimat oral .

Concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 1,5 până la 2 ore de la administrare. Atât concentraţia plasmatică maximă (Cmax), cât şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) sunt direct proporţionale cu doza în cazul dozelor cuprinse în intervalul 10 mg -100 mg şi mai puţin proporţionale la doze peste 100 mg. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru este atinsă după 2 zile.

Absorbţia nu este afectată de consumul de alimente.

Eplerenona se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 50%, cu predilecţie pentru glicoproteinele acide alfa 1. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru plasmatic este estimat la 42-90 l. Eplerenona nu se leagă preferenţial de hematii.

Metabolizarea eplerenonei este mediată în primul rând de CYP3A4. Nu au fost identificaţi produşi activi de metabolizare ai eplerenonei în plasma umană.

Mai puţin de 5% din doza de eplerenonă se regăseşte în urină şi fecale sub formă nemodificată. După o doză unică orală marcată radioactiv, aproximativ 32% din doză a fost excretată în fecale şi aproximativ 67% în urină. Timpul de înjumătăţire al eplerenonei este de aproximativ 3-6 ore. Clearance-ul plasmatic aparent este de aproximativ 10 l/h.

Vârstă, sex, rasă: Farmacocinetica eplerenonei la o doză de 100 mg administrată o dată pe zi a fost investigată la vârstnici (≥ 65 ani), la ambele sexe, precum şi la persoane de culoare. Nu au existat diferenţe semnificative ale farmacocineticii eplerenonei între femei şi bărbaţi. La starea de echilibru la subiecţii vârstnici s-au înregistrat creşteri ale Cmax (22%) şi ASC (45%) comparativ cu subiecţii mai tineri (18 - 45 ani). De asemenea, la starea de echilibru, Cmax, respectiv ASC au fost cu 19%, respectiv cu 26% mai mici la populaţia de culoare (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi: Un model farmacocinetic populaţional în funcţie de concentraţie pentru eplerenonă, realizat în urma a două studii la 51 de subiecţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 4-16 ani, a determinat faptul că greutatea pacientului are un efect semnificativ statistic asupra volumului de distribuţie al eplerenonei, dar nu şi asupra clearance-ului acesteia. Se estimează că volumul de distribuţie al eplerenonei şi expunerea maximă la un copil sau adolescent cu greutate corporală mai mare sunt similare cu cele de la un adult cu greutate corporală echivalentă; la un pacient cu greutatea corporală mai mică, de 45 kg, volumul de distribuţie este cu aproximativ 40% mai mic şi se estimează că expunerea maximă este mai mare decât cea la un adult tipic. La copii şi adolescenţi, tratamentul cu eplerenonă a fost iniţiat cu 25 mg o dată pe zi şi crescut la 25 mg de două ori pe zi după 2 săptămâni şi în cele din urmă la 50 mg de două ori pe zi, dacă a fost clinic necesar. La aceste doze, cele mai mari concentraţii de eplerenonă observate la copii şi adolescenţi nu au fost cu mult mai mari decât cele de la adulţi la care tratamentul se iniţiază cu 50 mg o dată pe zi.

Insuficienţă renală: Farmacocinetica eplerenonei a fost evaluată la pacienţi cu diferite grade de insuficienţă renală şi la pacienţi hemodializaţi. Comparativ cu grupul de control, ASC la starea de echilibru plasmatic şi

Cmax au crescut cu 38%, respectiv, cu 24% la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi a scăzut cu 26%, respectiv cu 3% la pacienţii hemodializaţi. Nu s-a observat nici corelaţie între clearance-ul plasmatic al eplerenonei şi clearance-ul creatininei. Eplerenona nu este eliminată prin hemodializă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică: Farmacocinetica unei doze de 400 mg de eplerenonă a fost investigată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh, clasa B) şi comparată cu cea de la subiecţii normali. Cmax şi ASC la starea de echilibru au crescut cu 3,6%, respectiv, cu 42% (vezi pct. 4.2). Deoarece nu s-a investigat utilizarea eplerenonei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, este contraindicată administrarea de eplerenonă la acest grup populaţional (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă cardiacă: Farmacocinetica unei doze de 50 mg eplerenonă a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (clasificare NYHA stadiul II-IV). Comparativ cu subiecţii sănătoşi, în concordanţă cu vârsta, greutatea şi sexul, ASC şi Cmax la starea de echilibru la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au fost cu 38%, respectiv cu 30% mai mari. În concordanţă cu aceste rezultate, analiza populaţională a farmacocineticii eplerenonei pe un subgrup populaţional în cadrul studiului EPHESUS, a arătat că, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul eplerenonei a fost similar cu cel al subiecţilor vârstnici sănătoşi.

Studiile preclinice de siguranţă farmacologică, genotoxicitate, potenţial carcinogen şi toxicitate asupra funcţiei de reproducere nu relevă riscuri speciale la om.

În cadrul studiilor de toxicitate după doze repetate la şobolani şi la câini, s-a observat atrofie de prostată la nivele de expunere uşor deasupra celor din cazul expunerii clinice. Modificările înregistrate la nivelul prostatei nu au fost asociate cu consecinţe funcţionale adverse. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor rezultate.

Nucleul:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Hipromeloză

Laurilsulfat de sodiu

Talc

Stearat de magneziu

Opadry yellow:

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 400

Polisorbat 80

Oxid galben de fer (E 172)

Oxid roşu de fer (E 172)

Nu este cazul.

3 ani

Nu sunt necesare.

Cutie cu un blister din PVC/Al a 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere din PVC/Al a câte 14 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 5 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 10 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 20 blistere din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 2 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 3 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 5 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 10 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Cutie cu 20 blistere perforate unidoză din PVC/Al a câte 10 comprimate filmate

Este posibil să nu fie comercializate toate mărimile de ambalaj.

Fără cerinţe speciale.

UPJOHN EESV

Rivium Westlaan 142, 2909 LD Capelle aan den IJssel, Olanda

6919/2014/01-12 6920/2014/01-12

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Septembrie 2014

Decembrie 2020

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.