INPLAVIA 25mg comprimate filmate prospect medicament

Inplavia 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine exemestan 25 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut : Fiecare comprimat conține glucoză 0,4 mg (sub formă de glucoză monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare galbenă, marcate cu ‘E9MT’ pe o faţă şi cu ‘25’ pe cealaltă faţă.

Inălavia este indicat în tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar invaziv cu receptori estrogenici prezenţi, în stadiu incipient, la femei aflate în perioada de postmenopauză, după 2-3 ani de tratament iniţial adjuvant cu tamoxifen.

De asemenea, Inplavia este indicat în tratamentul neoplasmului mamar în stadiu avansat, la femeile în postmenopauză fiziologică sau iatrogenă, la care boala a progresat după tratamentul antiestrogenic.

Eficacitatea exemestanului nu a fost demonstrată la pacientele a căror tumoră este lipsită de receptori estrogenici.

Doza recomandată de exemestan este un comprimat (25 mg) o dată pe zi, administrat pe cale orală, de preferinţă după masă.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient, tratamentul cu exemestan trebuie să continue până la completarea celor cinci ani de tratament hormonal secvenţial combinat adjuvant (tamoxifen urmat de exemestan ) sau mai devreme, dacă se produce recidiva tumorii.

La pacientele cu neoplasm mamar avansat, tratamentul cu exemestan trebuie continuat până când devine evidentă regresia tumorii.

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Nu este indicat pentru utilizare la copii şi adolescenţi.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipenții enumerați la pct. 6.

- Femeile aflate în perioada premenopauzei.

- Femeile gravide sau care alăptează.

Inplavia nu trebuie administrat la femeile cu status endocrine de premenopauză. Ca urmare, ori de câte ori este adecvat din pundt de vedere clinic, statusul de postmenopauză trebuie confirmat prin măsurarea concentraţiilor plasmatice de LH, FSH şi estradiol.

Inplavia trebuie folosit cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau insuficienţă renală.

Deoarece Inplavia este un medicament care scade semnificativ concentraţia de estrogeni, în urma administrării au fost observate o reducere a densităţii minerale osoase şi o frecvenţă crescută a fracturilor (vezi pct. 5.1). La iniţierea tratamentului adjuvant cu Inplavia, la femeile cu osteoporoză sau cu risc de osteoporoză la începutul tratamentului trebuie evaluată densitatea minerală conform ghidurilor clinice şi a practicii curente. La pacientele cu boală avansată trebuie evaluată densitatea minerală osoasă în funcţie de caz. Cu toate că nu există date care să demonstreze efectul tratamentului cu Inplavia asupra diminuării densităţii minerale osoase, pacientele tratate cu Inplavia trebuie monitorizate cu atenţie şi, dacă este necesar, se recomandă iniţierea tratamentului sau profilaxia osteoporozei.

Trebuie luată în considerare evaluarea de rutină a valorii 25 hidroxi vitaminei D înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitor de aromatază, din cauza prevalenţei crescute de deficite severe la femeile cu cancer mamar incipient. La femeile cu deficit de vitamina D trebuie să se administreze tratament suplimentar cu vitamină D.

Nu trebuie administrat pacientelor cu sindromul rar de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

Studii in vitro arată că medicamentul este metabolizat pin intermediul citocromului P450 (CYP) 3A4 şi al aldocetoreductazelor (vezi pct 5.2) şi nu inhibă nicio altă izoenzimă CYP importantă. Într-un studiu clinic farmacocinetic, inhibarea specifică a CYP3A4 de către ketoconazol nu a influenţat semnificativ farmacocinetica exemestanului.

Într-un studiu privind interacţiunea dintre rifampicină, un inductor potent al CYP450, administrată în doze de 600 mg pe zi şi exemestan administrat în doză unică de 25 mg, ASC a exemestanului a fost diminuată cu 54%, iar Cmax cu 41%. Deoarece relevanţa clinică a acestor rezultate nu a fost evaluată, trebuie avută în vedere în vedere posibila diminuare a eficacităţii exemestanului în cazul administrării concomitente cu rifampicină, medicamente anticonvulsivante (de exemplu fenitoină şi carbamazepină) şi preparate din plante care conţin Hypericum perforatum (sunătoare), cunoscute ca inductori ai

Exemestanul trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 şi au un indice terapeutic îngust. Nu există experienţă clinică privind administrarea concomitentă a exemestanului cu alte medicamente antineoplazice.

Exemestanul nu trebuie administrat concomitent cu medicamente care conţin estrogeni, deoarece acestea îi împiedică acţiunea farmacologică.

Nu există date clinice referitoare la expunerea gravidelor la exemestan. Studiile la animale au dovedit efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om. Ca urmare, Inplavia este contraindicat la gravide.

Nu se ştie dacă exemestanul se elimină în laptele uman. Exemestanul nu trebuie administrat la femeile care alăptează.

Femei cu status de perimenopauză sau aflate la vârsta fertilă

Medicul trebuie să discute necesitatea utilizării unor măsuri de contraceptive adecvate la femeile aflate la vârsta fertilă, incluzând femeile cu status de perimenopauză sau care au intrat de curând la postmenopauză, până când statusul de postmenopauză este stabilit deplin (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Au fost raportate somnolenţă, astenie şi ameţeli la utilizarea acestui medicament. Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la faptul că, dacă prezintă aceste manifestări, capacitatea fizică şi/sau mintală necesare conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor pot fi afectate.

În general, exemestanul a fost bine tolerat în toate studiile clinice efectuate cu doza standard de 25 mg pe zi, iar reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.

Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în cadrul studiilor clinice a fost de 7,4% la pacientele cu neoplasm mamar incipient la care s-a administrat exemestan ca tratament adjuvant, după un tratament adjuvant iniţial cu tamoxifen.

La pacientele cu neoplasm mamar incipient cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (22%), artralgia (18%) şi oboseala (16%).

Frecvenţa de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost de 2,8% din totalul pacientelor cu neoplasm mamar avansat. Cele mai frecvente reacţii adverse au fost bufeurile (14%) şi greaţa (12%). Majoritatea reacţiilor adverse pot fi atribuite consecinţelor farmacologice normale ale privării de estrogeni (de exemplu, bufeurile).

Reacţiile adverse raportate din studiile clinice și din experienţa de după punerea pe piaţă sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa este definită după cum urmează : foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare ( <1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Mai puţin frecvente Leucopenie (**)

Rare Trombocitopenie (**)

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea numărului de limfocite (**)

Mai puţin frecvente Hipersensibilitate

Frecvente Anorexie

Foarte frecvente Insomnie

Frecvente Depresie

Foarte frecvente Cefalee

Frecvente Ameţeală, sindrom de tunel carpian, parestezii

Mai puţin frecvente Somnolenţă

Foarte frecvente Bufeuri

Foarte frecvente Greaţă

Frecvente Dureri abdominale, vărsături, constipaţie, dispepsie, diaree

Mai puţin frecvente Hepatită(†), hepatită colestatică(†), creşterea enzimelor hepatice(†), creşterea bilirubinei serice(†), creşterea fosfatazei alcaline serice(†)

Foarte frecvente Hipersudoraţie

Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie, urticarie, prurit

Mai puţin frecvente Pustuloză exantematică acută generalizată(†)

Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice şi ale articulaţiilor (*)

Frecvente Osteoporoză, fracturi

Foarte frecvente Fatigabilitate

Frecvente Dureri, edem periferic

Mai puţin frecvente Astenie (*) Sunt incluse: artralgia şi mai puţin frecvent dureri ale extremităţilor, osteoartrită, dureri de spate, artrită, mialgie şi rigiditate articulară. (**) La pacientele cu cancer mamar avansat, trombocitopenia şi leucopenia au fost raportate rar. La aproximativ 20% dintre pacientele la care se administrează Inplavia 25 mg a fost observată o scădere ocazională a limfocitelor, mai ales la pacientele cu limfopenie preexistentă; cu toate acestea, valorile medii ale limfocitelor la aceste paciente nu s-au modificat semnificativ în timp şi nu a fost observată o creştere corespunzătoare a infecţiilor virale. Aceste efecte nu au fost observate în studiile efectuate la paciente tratate cu cancere mamare în faze incipiente. (†) Frecvenţă calculată conform regulii 3/X

Tabelul de mai jos prezintă frecvenţa evenimentelor adverse şi a bolilor întâlnite în studiile efectuate ala pacientele cu neoplasm mamar incipient, indiferent de cauzalitate, raportate la pacientele cărora li s-a administrat medicaţia din studiu, precum şi până la 30 de zile de la ultima administrare a medicaţiei din studiu.

Evenimente adverse şi boli Exemestan Tamoxifen (N = 2249) (N = 2279)

Bufeuri 491 (21,8%) 457 (20,1%)

Oboseală 367 (16,3%) 344 (15,1%)

Cefalee 305 (13,6%) 255 (11,2%)

Insomnie 290 (12,9%) 204 (9,0%)

Transpiraţie în exces 270 (12,0%) 242 (10,6%)

Evenimente adverse 235 (10,5%) 340 (14,9%) ginecologice

Ameţeli 224 (10,0%) 200 (8,8%)

Greaţă 200 (8,9%) 208 (9,1%)

Osteoporoză 116 (5,2%) 66 (2,9%)

Hemoragii vaginale 90 (4,0%) 121 (5,3%)

Alte neoplasme primare 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Vărsături 50 (2,2%) 54 (2,4%)

Tulburări de vedere 45 (2,0%) 53 (2,3%)

Tromboembolism 16 (0,7%) 42 (1,8%)

Fracturi osteoporotice 14 (0,6%) 12 (0,5%)

Infarct miocardic 13 (0,6%) 4 (0,2%)

În studiul IES, frecvenţa evenimentelor cardiace ischemice la grupele de tratament cu exemestan şi tamoxifen a fost de 4,5%, respectiv de 4,2%. Nu a fost observată o diferenţă semnificativă pentru vreun eveniment cardiovascular individual, incluzând hipertensiune arterială (9,9% comparativ cu 8,4%), infarct miocardic (0,6% comparativ cu 0,2%) şi insuficienţă cardiacă (1,1% comparativ cu 0,7%).

În studiul IES, administrarea de exemestan a fost asociată cu o incidenţă mai mare a hipercolesterolemiei în comparaţie cu utilizarea de tamoxifen (3,7% comparativ cu 2,1%).

Într-un studiu separat, dublu-orb, randomizat, efectuat la femeile aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar incipient, cu risc scăzut, tratate cu exemestan (N=73) sau la care s-a administrat placebo (N=73) timp de 24 luni, exemestanul a fost asociat cu o reducere medie cu 7-9% a valorilor concentraţiilor plasmatice ale colesterolului HDL, comparativ cu o creştere cu 1% constatată în cazul administrării de placebo. De asemenea,s-a constatat o reducere cu 5-6% a valorilor concentraţiilor plasmatice ale apolipoproteinei A1 la grupul tratat cu exemestan comparativ cu 0-2% la grupul la care s-a administrat placebo. Efectul asupra celorlalţi parametri ai lipidelor analizaţi (colesterolul total, colesterolul LDL, trigliceridele, apolipoproteina-B şi lipoproteina-a) a fost foarte asemănător la cele două grupe de studiu. Nu este clară semnificaţia clinică a acestor rezultate.

În studiul IES, a fost observat ulcerul gastric cu o frecvenţă mai mare la grupul de tratament cu exemestan comparativ cu grupul de tratament cu tamoxifen (0,7% faţă de <0,1%). Majoritatea pacienţilor trataţi cu exemestan care au prezentat ulcer gastric erau trataţi concomitent cu medicamente anti-inflamatoare non-steroidiene şi/sau aveau antecedente.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Au fost efectuate studii clinice cu doze unice de până la 800 mg exemestan la femei voluntare sănătoase şi de până la 600 mg pe zi la femei aflate în perioada de postmenopauză cu neoplasm mamar avansat iar aceste doze au fost bine tolerate.

Nu este cunoscută doza unică de exemestan care ar putea produce simptome ce pot pune viaţa în pericol. La şobolan şi câine, mortalitatea a fost observată după administrarea orală a unei doze unice echivalentă cu de 2000, respectiv de 4000 de ori doza recomandată la om, exprimată în mg/m². Nu există un antidot specific în caz de supradozaj, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic. Se recomandă terapie de susţinere generală a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea frecventă a semnelor vitale şi supravegherea atentă a pacientului. În caz de supradozaj, efectele vor fi în concordanţă cu reacţiile adverse cunoscute la exemestan (vezi pct 4.8).

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti hormonali şi substanţe înrudite, inhibitori enzimatici, codul

ATC: L02BG06

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul endogen, androstendiona. La femeile aflate în perioada de postmenopauză, estrogenii sunt produşi în principal în ţesuturile periferice prin conversia androgenilor în estrogeni sub acţiunea aromatazei.

Privarea de estrogeni prin inhibarea aromatazei este o modalitate de tratament eficace şi selectiv al neoplasmului mamar hormono-dependent la femeile aflate în perioada de postmenopauză. La această grupă de paciente, exemestanul administrat oral a redus semnificativ concentraţiile plasmatice ale estrogenilor, începând de la doza de 5 mg, cu o supresie maximă (>90%) la o doză de 10-25 mg. La femeile cu neoplasm mamar, aflate în perioada de postmenopauză, tratate cu o doză zilnică de 25 mg, efectul aromatazei la nivelul întregului organism a fost redus cu 98%.

Exemestanul nu are activitate progestogenică sau estrogenică. Mai ales în cazul administrării de doze mari a fost observată o activitate androgenică slabă, determinată probabil de 17-hidro derivaţi. În studiile cu doze zilnice repatate, exemestanul nu a avut efecte detectabile asupra biosintezei suprarenale de cortizol sau aldosteron, măsurată înainte sau după testul de provocare cu ACTH, demonstrând astfel selectivitatea sa specifică pentru aromatază, în comparaţie cu alte enzime implicate în calea steroidogenă.

Ca urmare, nu sunt necesare terapii de substituţie cu glucocorticoizi sau mineralocorticoizi. A fost observată o uşoară creştere, independentă de doză, a concentraţiilor plasmatice ale LH şi FSH chiar şi în cazul administrării de doze mici; acest efect este totuşi previzibil pentru această clasă farmacologică, fiind probabil rezultatul feedback-ului la nivel hipofizar: reducerea concentraţiei plasmatice a estrogenului stimulează secreţia hipofizară de gonadotropine şi la femeile aflate în perioada de postmenopauză.

Tratamentul adjuvant al neoplasmului mamar incipient

Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, efectuat la 4724 femei aflate în perioada de postmenopauză şi cu receptori estrogenici pozitivi sau cu neoplasm mamar primar cu status endocrine necunoscut, pacientele cu boală vindecată din punct de vedere clinic după 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen au fost randomizate pentru a li se administra timp de 3 sau 2 ani exemestan (25 mg pe zi) sau tamoxifen (20 sau 30 mg pe zi), până la completarea celor 5 ani de hormonoterapie standard.

După o durată medie de tratament de aproximativ 30 de luni şi o perioadă medie de urmărire de aproximativ 52 de luni, rezultatele au arătat că tratamentul secvenţial cu exemestan după 2-3 ani de tratament adjuvant cu tamoxifen a fost asociat cu ameliorarea clinică şi statistic semnificativă a supravieţuirii, faţă de grupul care a continuat tratamentul cu tamoxifen. Analizarea rezultatelor a arătat că, în perioada studiului, exemestanul a redus riscul recurenţei neoplasmului mamar cu 24% comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (risc relativ 0,76; p=0,00015). Efectele benefice ale exemestanului faţă de tamoxifen în ceea ce priveşte supravieţuirea fără semne de boală a fost aparent independentă de statusul ganglionar (adenopatie) sau de chimioterapia anterioară.

De asemenea, exemestanul a redus semnificativ riscul de neoplasm mamar contralateral (risc relativ 0,57, p=0, 04158).

În toate studiile populaţionale, s-a observant o tendinţă de îmbunătăţire a supravieţuirii generale în grupul de tratament cu exemestan (222 decese) comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (262 decese) cu un risc relativ de 0,85 la testul long-rank, p=0,07362, reprezentând o reducere cu 15% a riscului de deces în favoarea exemestanului. A fost observată o reducere statistic semnificativă a riscului de deces de 23% (risc relative pentru supravieţuirea globală 0,77%; testul Wald chi square: p = 0,0069) pentru exemestan în comparaţie cu tamoxifenul, în condiţiile ajustării pentru factorii prognostici specificaţi dinainte (de exemplu statusul RE, statusul ganglionar, chimioterapia anterioară, utilizarea HRT şi a bifosfonaţilor). Rezultatele principale de eficacitate la toate pacientele (populaţia în intenţie de tratament) şi la cele cu receptori pentru estrogeni pozitivi, sunt sintetizate după cum urmează:

Populaţia Exemestan Tamoxifen Risc relativ Valoarea p* ţintă pentru Evenimente/N (%) Evenimente /N (IÎ 95% ) finalizarea (%) studiului

Supravieţuire fără semne de boalăa

Toate 0,76 (0,67-pacientele 354 /2352 (15,1%) 453 /2372(19,1%) 0,00015 0,88)

Pacientele 289 /2023 (14,3%) 370 /2021(18,3%) 0,75 (0,65- 0,00030

RE+ 0,88)

Neoplasm mamar contralateral

Toate 0,57 (0,33-pacientele 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,04158 0,99)

Pacientele 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30- 0,03048

RE+ 0,95)

Supravieţuire fără semne de neoplasm mamarb

Toate 0,76 (0,65-pacientele 289 /2352(12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,00041 0,89)

Pacientele 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62- 0,00038

RE+ 0,87)

Supravieţuire fără apariţie a recurenţei la distanţăc

Toate 0,83 (0,70-pacientele 248 /2352(10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,02621 0,98)

Pacientele 194 /2023 (9,6%) 242 /2021(12,0%) 0,78 (0,65- 0,01123

RE+ 0,95)

Supravieţuire generalăd

Toate 0,85 (0,71-pacientele 222 /2352 (9,4%) 262 /2372(11,0%) 0,07362 1,02)

Pacientele 178 /2023 (8,8%) 211 /2021(10,4%) 0,84 (0,68- 0,07569

RE+ 1,02)

* Testul log-rank; paciente RE+ = paciente cu receptori pentru estrogeni pozitivi; a Supravieţuirea fără semne boală se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului de orice cauză; b Supravieţuirea fără semne de neoplasm mamar se defineşte ca prima apariţie a recurenţei locale sau la distanţă, a neoplasmului mamar contralateral sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; c Supravieţuirea fără apariţia recurenţei la distanţă se defineşte ca prima apariţie a recurenţei la distanţă sau a decesului din cauza neoplasmului mamar; d Supravieţuirea generală se defineşte ca apariţie a decesului de orice cauză.

Într-o analiză suplimentară la subgrupul de paciente cu receptori de estrogen pozitivi sau cu status necunoscut, s-a arătat că riscul relativ cu privire la supravieţuirea generală neajustată a fost de 0,83 (testul log-rank : p =0,04250), reprezentând o reducere clinic şi statistic semnificativă cu 17% a riscului de deces.

Rezultatele unui substudiu au arătat că femeile tratate cu exemestan după 2-3 ani de tratament cu tamoxifen au prezentat o reducere moderată a demineralizării osoase. În întregul studiu, după 30 de luni de tratament, incidenţa fracturilor a fost mai mare la grupul tratat cu exemestan comparativ cu grupul tratat cu tamoxifen (4,5% respectiv, 3,3%, p=0,038).

Rezultatele unui substudiu privind efectele la nivelul endometrului au arătat că, după 2 ani de tratament, s-a înregistrat diminuarea grosimii endometrului la 33% dintre pacientele tratate cu exemestan, spre deosebire de variaţia nesemnificiativă la pacientele tratate cu tamoxifen. Diminuarea grosimii endometrului, raportată la începutul studiului, a revenit la valorile normale (< 5 mm) la 54% dintre pacientele tratate cu exemestan.

Tratamentul neoplasm mamar avansat

Într-un studiu randomizat controlat în mod egal, administrarea de exemestan în doză zilnică de 25 mg a determinat prelungirea semnificativ statistică a supravieţuirii, a timpului de progresie a tumorii şi a timpului până la eşecul tratamentului, în comparaţie cu utilizarea terapiei hormonale standard cu acetat de megestrol la femei în postmenopauză cu neoplasm mamar avansat la care aceşti parametrii au progresat după, sau în timpul tratamentului cu tamoxifen, administrat fie ca terapie adjuvantă, fie ca terapie de primă linie pentru neoplasmul mamar avansat.

După administrarea orală a comprimatelor care conţin exemestan, exemestanul se absoarbe repede.

Procentul din doza administrată care se absoarbe din tractul gastro-intestinal este mare.

Biodisponibilitatea absolută la om nu este cunoscută, deşi se anticipează a fi limitată de o metabolizare marcată la nivelul primului pasaj hepatic. Un proces similar a determinat o biodisponibilitate absolută de 5% la şobolan şi câine. Concentraţia plasmatică maximă de 18 ng/ml se obţine la 2 ore după administrarea unei doze unice de 25 mg. Administrarea concomitentă cu alimente creşte biodisponibilitatea cu 40%.

Volumul de distribuţie al exemestanului, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală, este de aproximativ 20000 l. Cinetica este liniară şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 24 ore. Legarea exemestanului de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 90%, independent de concentraţia plasmatică a acestuia. Exemestanul şi metaboliţii săi nu se leagă de hematii.

Exemestanul nu se acumulează într-un mod neaşteptat, după administrarea de doze repetate.

Metabolizare şi excreţie

Exemestanul este metabolizat prin oxidarea grupului metilen din poziţia 6 de către izoenzima

CYP3A4 şi/sau reducerea grupului 17-ceto de către aldocetoreductază, urmată de conjugare.

Clearance-ul exemestanului este de aproximativ 500 l/oră, necorectat în funcţie de biodisponibilitatea după administrarea orală.

Referitor la proprietatea de inhibare a aromatazei, metaboliţii sunt fie inactivi, fie mai puţin activi decât exemestanul.

Cantitatea de medicament excretat nemodificat în urină este mai mică de 1% din doza administrată. În urină şi fecale s-au eliminat, în decurs de 1 săptămână, proporţii aproximativ egale (40%) de exemestan marcat radioactiv cu C14.

Vârstă

Nu au fost observate corelaţii semnificative între expunerea sistemică la exemestan şi vârsta subiecţilor.

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (Clcr<30 ml/min), expunerea sistemică la exemestan a fost de două ori mai mare comparativ cu voluntarele sănătoase.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, expunerea la exemestan a fost de 2-3 ori mai mare decât la voluntarele sănătoase.

Datorită profilului de siguranţă al exemestanului, nu se consideră necesară o ajustare a dozei.

Studii de toxicitate: rezultatele studiilor de toxicitate, cu doze repetate administrate la şobolan şi la câine, au fost atribuite, în general, activităţii farmacologice a exemestanului, de exemplu efecte asupra organelor aparatului reproductiv şi anexelor. Alte efecte toxice (la nivelul ficatului, rinichiului şi SNC) au fost observate numai la expuneri considerate ca fiind mult mai mari decât cele corespunzătoare expunerii la om, deci puţin relevante pentru practica clinică.

Mutagenitate: exemestanul nu a prezentat efect genotoxic asupra bacteriilor (testul Ames), celulelor de hamster chinezesc V79, hepatocitelor de şobolan sau în testul micronucleilor la şoarece. Deşi in vitro exemestanul a prezentat efect clastogen asupra limfocitelor, el nu s-a dovedit clastogen în două studii efectuate in vivo.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere: exemestanul a fost embriotoxic la şobolan şi iepure, la valori ale expunerilor sistemice similare cu cele obţinute la om în cazul administrării dozei de 25 mg pezi. Nu au existat dovezi de teratogenitate.

Carcinogenitate: într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenitatea efectuat la femelele de şobolan nu a fost observată inducerea iatrogenă de tumori. În cazul şobolanilor masculi, studiul a fost întrerupt în săptămâna 92, din cauza decesului precoce determinat de nefropatia cronică. Într-un studiu cu durata de doi ani privind carcinogenicitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei neoplasmului hepatic la ambele sexe, la dozele intermediare şi mari de medicament (150 mg şi 450 mg per kg şi pe zi). Aceste rezultate sunt considerate ca fiind legate de inducerea enzimelor microzomale hepatice, efect observat la şoarece, dar nu şi în studiile clinice. De asemenea, la şoarecii de sex masculin a fost observată creşterea incidenţei adenomului tubular renal, la doze mari de medicament (450 mg per kg şi pezi). Această modificare este considerată ca fiind legată de specie şi sex, având loc la o doză de 63 de ori mai mare decât expunerea care are loc la om în cazul administrării de doze terapeutice. Niciunul dintre aceste efecte nu este considerat relevant clinic pentru tratamentul cu exemestan administrat pacienţilor.

Manitol (E421)

Hipromeloză

Crospovidonă

Polisorbat 80

Celuloză microcristalină

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Carmeloză sodică (E466)

Maltodextrină

Glucoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Acid stearic (E570)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Cutie cu blistere din PVC-PVDC/Aluminiu care conţin 10, 15, 20, 30, 60, 90, 100 şi 120 comprimate filmate sau cu blistere doză unitară care conţin 30 (30x1) şi 100 (100x1) de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Dr. Reddy’s Laboratories Romania S.R.L.

Str. Nicolae Caramfil, Nr. 71-73, Etaj 5, Spaţiul 10,

Sector 1, Bucureşti, România

11145/2018/01-10

Data primei autorizări: - Octombrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018

Noiembrie 2018