INOVELON 400mg comprimate filmate prospect medicament

Inovelon 100 mg comprimate filmate

Inovelon 200 mg comprimate filmate

Inovelon 400 mg comprimate filmate

Comprimat oral

Fiecare comprimat filmat conține rufinamidă 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conține rufinamidă 200 mg.

Fiecare comprimat filmat conține rufinamidă 400 mg.

Fiecare comprimat filmat de 100 mg conține lactoză 20 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat de 200 mg conține lactoză 40 mg (sub formă de monohidrat).

Fiecare comprimat filmat de 400 mg conține lactoză 80 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate filmate.

100 mg: De culoare roz, 'ovoidale”, ușor convexe, cu lungimea de aproximativ 10,2 mm, cu linie mediană pe ambele fețe, marcate cu 'Є261” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

200 mg: De culoare roz, 'ovoidale”, ușor convexe, cu lungimea de aproximativ 15,2 mm, cu linie mediană pe ambele fețe, marcate cu 'Є262” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față. Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

400 mg: De culoare roz, 'ovoidale”, ușor convexe, cu lungimea de aproximativ 18,2 mm, cu linie mediană pe ambele fețe, marcate cu 'Є263” pe una dintre fețe și netede pe cealaltă față.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Inovelon este indicat ca terapie adăugată în tratamentul convulsiilor asociate cu sindromul

Lennox-Gastaut (SLG), la pacienții cu vârsta de 1 an și peste.

Tratamentul cu rufinamidă trebuie inițiat de către un medic specialist în pediatrie sau neurologie, cu experiență în tratamentul epilepsiei.

Inovelon suspensie orală și Inovelon comprimate filmate pot fi interschimbabile la doze egale.

Pacienții trebuie monitorizați în perioada de trecere de la o formă farmaceutică la alta.

Utilizarea la copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și sub 4 ani

Pacienți cărora nu li se administrează valproat:

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză zilnică de 10 mg/kg și zi, divizată în două prize egale administrate la interval de aproximativ 12 ore. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, doza poate fi crescută o dată la trei zile cu până la 10 mg/kg și zi, până la o doză țintă de 45 mg/kg și zi, divizată în două prize egale administrate la interval de aproximativ 12 ore. Pentru această grupă de pacienți, doza maximă recomandată este de 45 mg/kg și zi.

Pacienți cărora li se administrează și tratament cu valproat:

Deoarece valproatul reduce în mod semnificativ clearance-ul rufinamidei, se recomandă o doză maximă redusă de Inovelon pentru pacienții cărora li se administrează concomitent valproat.

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză zilnică de 10 mg/kg și zi, divizată în două prize egale administrate la interval de aproximativ 12 ore. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, doza poate fi crescută o dată la trei zile cu până la 10 mg/kg și zi, până la o doză țintă de 30 mg/kg și zi, divizată în două prize egale administrate la interval de aproximativ 12 ore. Pentru această grupă de pacienți, doza maximă recomandată este de 30 mg/kg și zi.

Dacă nu se poate atinge doza calculată recomandată de Inovelon, doza trebuie rotunjită la cea mai apropiată doză formată din comprimate întregi de 100 mg.

Utilizarea la copii cu vârsta de 4 ani sau peste și cu greutate sub 30 kg

Pacienți < 30 kg cărora nu li se administrează valproat:

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză zilnică de 200 mg. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 200 mg pe zi, chiar și la interval de trei zile, până la doza maximă recomandată, de 1000 mg pe zi.

Dozele de până la 3600 mg pe zi au fost studiate la un număr limitat de pacienți.

Pacienți < 30 kg cărora li se administrează și tratament cu valproat:

Deoarece valproatul reduce în mod semnificativ clearance-ul rufinamidei, se recomandă o doză maximă redusă pentru pacienții < 30 kg cărora li se administrează concomitent valproat. Tratamentul trebuie inițiat la o doză zilnică de 200 mg. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, după cel puțin 2 zile, doza poate fi crescută cu câte 200 mg pe zi, până la atingerea dozei maxime recomandate de 600 mg pe zi.

Utilizarea la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu greutate de cel puțin 30 kg

Pacienți > 30 kg cărora nu li se administrează valproat:

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză zilnică de 400 mg. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 400 mg pe zi, chiar și la interval de două zile, până la doza maximă recomandată, așa cum este indicat în tabelul de mai jos.

Greutate 30,0 - 50,0 kg 50,1 - 70,0 kg ≥ 70,1 kg

Doza maximă 1800 mg pe zi 2400 mg pe zi 3200 mg pe zirecomandată

Dozele de până la 4000 mg pe zi (pentru categoria de pacienți cu greutate între 30 - 50 kg) sau 4800 mg pe zi (pentru categoria de pacienți cu greutate peste 50 kg) au fost studiate la un număr limitat de pacienți.

Pacienți > 30 kg cărora li se administrează și tratament cu valproat:

Tratamentul trebuie inițiat cu o doză zilnică de 400 mg. În funcție de răspunsul clinic și de tolerabilitate, doza poate fi crescută cu câte 400 mg pe zi, chiar și la interval de două zile, până la doza maximă recomandată, așa cum este indicat în tabelul de mai jos.

Greutate 30,0 - 50,0 kg 50,1 - 70,0 kg ≥ 70,1 kg

Doza maximă 1200 mg pe zi 1600 mg pe zi 2200 mg pe zirecomandată

Informațiile privind utilizarea rufinamidei la vârstnici sunt limitate. Deoarece farmacocinetica rufinamidei nu este modificată la vârstnici (vezi pct. 5.2), ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani.

Un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență renală a indicat că ajustarea dozei nu este necesară la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Utilizarea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică nu a fost studiată. Se recomandă prudență și ajustarea atentă a dozei în tratamentul pacienților cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Nu se recomandă utilizarea medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Întreruperea tratamentului cu rufinamidă

Dacă tratamentul cu rufinamidă trebuie oprit, administrarea trebuie întreruptă treptat. În studiile clinice, întreruperea tratamentului cu rufinamidă s-a realizat prin diminuarea dozei cu aproximativ 25%, la interval de două zile (vezi pct. 4.4).

În cazul în care se omite administrarea uneia sau a mai multor doze, este necesară evaluarea clinică specifică a fiecărui caz în parte.

Studii deschise, necontrolate sugerează o eficacitate susținută pe termen lung, cu toate că nu au fost efectuate studii controlate pe perioade mai mari de trei luni.

Siguranța și eficacitatea rufinamidei la nou-născuți sau sugari și copii mici cu vârsta sub 1 an nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.2).

Rufinamida este destinată administrării orale.

Administrarea comprimatului trebuie efectuată cu o cantitate suficientă de apă, de două ori pe zi, dimineața și seara, în două prize, doza fiind divizată în mod egal.

Inovelon trebuie administrat cu alimente (vezi pct. 5.2). Dacă pacientul are dificultăți de deglutiție, comprimatele pot fi sfărâmate și administrate într-o jumătate de pahar cu apă. Ca alternativă, utilizați linia mediană pentru a rupe comprimatul în două doze egale.

Hipersensibilitate la substanța activă, la derivații triazolici sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Status de rău epileptic

În timpul tratamentului cu rufinamidă din cadrul studiilor de dezvoltare clinică s-au observat cazuri de stări de rău epileptic, în timp ce aceste cazuri nu s-au observat în legătură cu placebo. Aceste evenimente au determinat întreruperea tratamentului cu rufinamidă în 20% din cazuri. Dacă pacienții dezvoltă tipuri noi de convulsii și/sau prezintă o frecvență crescută a stărilor de rău epileptic, care diferă de starea inițială a pacientului, atunci raportul beneficiu/risc al tratamentului trebuie reevaluat.

Întreruperea administrării rufinamidei

Administrarea rufinamidei trebuie întreruptă treptat, pentru a reduce posibilitatea apariției convulsiilor induse de întreruperea tratamentului. În studiile clinice, întreruperea tratamentului s-a realizat prin reducerea dozei cu aproximativ 25%, la interval de două zile. Nu există date suficiente privind întreruperea administrării concomitente a unor alte medicamente antiepileptice după obținerea controlului convulsiilor prin includerea rufinamidei în schema de tratament.

Reacții la nivelul sistemului nervos central

Tratamentul cu rufinamidă a fost asociat cu producerea de amețeli, somnolență, ataxie și tulburări de mers, care pot crește riscul unor căderi accidentale la această populație (vezi pct. 4.8). Pacienții și persoanele în grija cărora se află aceștia trebuie să ia măsuri de precauție până când se obișnuiesc cu efectele potențiale ale acestui medicament.

Tratamentul cu rufinamidă a fost asociat cu apariția unui sindrom grav de hipersensibilitate la medicamentele antiepileptice, incluzând sindrom DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and

Systemic Symptoms = Reacții adverse induse de medicament, cu eozinofilie și simptome sistemice) și sindrom Stevens-Johnson. Semnele și simptomele acestei tulburări au fost diferite; cu toate acestea, majoritatea pacienților au prezentat, în mod tipic dar nu exclusiv, febră și erupții cutanate asociate cu alte tulburări ale aparatelor, organelor și sistemelor. Alte manifestări asociate au inclus limfadenopatie, anomalii ale testelor funcționale hepatice și hematurie. Deoarece afecțiunea prezintă manifestări variabile, pot să apară alte semne și simptome la nivelul aparatelor, organelor și sistemelor, care nu sunt menționate aici. Sindromul de hipersensibilitate la medicamente antiepileptice (MAE) a apărut în strânsă asociere temporală cu inițierea tratamentului cu rufinamidă și la populația pediatrică. Dacă se suspectează această reacție, trebuie întreruptă administrarea rufinamidei și trebuie instituit un tratament alternativ. Toți pacienții care prezintă o erupție cutanată în timpul tratamentului cu rufinamidă trebuie supravegheați atent.

Scurtare a intervalului QT

Pe durata unui studiu cu privire la intervalul QT, rufinamida a produs o scurtare a intervalului QTc, proporțională cu concentrația. Cu toate că nu se cunosc mecanismul de bază și semnificația acestei constatări asupra siguranței administrării medicamentului, medicii trebuie să evalueze din punct de vedere clinic, necesitatea prescrierii rufinamidei la pacienții cu risc de scurtare suplimentară a duratei intervalului QTc (de exemplu, pacienți cu sindrom congenital de QT scurt sau pacienți cu antecedente familiale patologice legate de acest sindrom).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu

Inovelon. Medicii trebuie să se asigure că pacientele utilizează metode contraceptive corespunzătoare și trebuie să evalueze, din punct de vedere clinic, în ce măsură contraceptivele orale sau dozele componentelor acestora, sunt adecvate, în funcție de situația clinică individuală a fiecărei paciente (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Deoarece Inovelon conține lactoză, pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză zilnică, adică practic 'nu conține sodiu”.

Ideație suicidară

S-au raportat ideație suicidară și comportament suicidar la pacienți tratați cu medicamente antiepileptice în mai multe indicații. O metaanaliză a studiilor randomizate controlate cu placebo cu privire la medicamentele antiepileptice a evidențiat, de asemenea, un risc ușor crescut de ideație suicidară și comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut și datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru Inovelon.

Prin urmare, pacienții trebuie să fie monitorizați pentru depistarea semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienții (și persoanele care au grijă de aceștia) trebuie consiliați să ceară sfatul medicului în caz de apariție a semnelor de ideație suicidară sau comportament suicidar.

Potențialul altor medicamente de a influența efectul rufinamidei

Alte medicamente antiepileptice

Concentrațiile plasmatice ale rufinamidei nu sunt supuse unor modificări relevante din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente cu medicamente antiepileptice, cunoscute ca fiind inductoare enzimatice.

În cazul pacienților tratați cu Inovelon la care s-a inițiat administrarea de valproat, pot să apară creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale rufinamidei. În consecință, trebuie luată în considerare posibilitatea reducerii dozei de Inovelon la pacienții la care se inițiază tratamentul cu valproat (vezi pct. 4.2).

De asemenea, ajustarea dozelor de rufinamidă poate fi necesară în cazul introducerii sau întreruperii administrării acestor medicamente, sau în cazul în care se modifică doza acestor medicamente în timpul terapiei cu rufinamidă (vezi pct. 4.2).

Nu s-au observat modificări semnificative ale concentrației plasmatice de rufinamidă în urma administrării concomitente de lamotrigină, topiramat sau benzodiazepine.

Potențialul rufinamidei de a influența efectele altor medicamente

Alte medicamente antiepileptice

Interacțiunile de tip farmacocinetic între rufinamidă și alte medicamente antiepileptice au fost evaluate la pacienți cu epilepsie prin utilizarea unor modele farmacocinetice populaționale. Rufinamida nu pare să prezinte un efect relevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice la starea de echilibru ale carbamazepinei, lamotriginei, fenobarbitalului, topiramatului, fenitoinei sau valproatului.

Administrarea concomitentă a rufinamidei în doză de 800 mg de două ori pe zi și a unui contraceptiv oral combinat (etinilestradiol 35 μg și noretindronă 1 mg) timp de 14 zile, a determinat o scădere medie de 22% a valorilor ASC0-24 pentru etinilestradiol și de 14% a valorilor ASC0-24 pentru noretindronă. Nu s-au efectuat studii cu alte contraceptive orale sau implanturi. Femeile aflate la vârsta fertilă care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă adițională, sigură și eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Sistemul enzimatic al citocromului P450

Deoarece rufinamida este metabolizată prin hidroliză, enzimele citocromului P450 nu intervin în mod semnificativ în procesul metabolizării. În plus, rufinamida nu inhibă activitatea enzimelor citocromului P450 (vezi pct. 5.2). În consecință, sunt puțin probabile interacțiunile semnificative din punct de vedere clinic, prin intermediul inhibării sistemului citocrom P450 de către rufinamidă. S-a demonstrat că rufinamida induce activitatea enzimei CYP3A4 a sistemului citocrom P450, și astfel poate reduce concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de către această enzimă.

Efectul a fost minor până la moderat. Activitatea medie a enzimei CYP3A4, evaluată prin clearance-ul triazolamului, a crescut cu 55% după 11 zile de tratament concomitent cu rufinamidă, administrată în doze de 400 mg, de două ori pe zi. Expunerea la triazolam a fost redusă cu 36%. Dozele mai mari de rufinamidă pot să determine o inducție enzimatică mai accentuată. De asemenea, există posibilitatea ca rufinamida să reducă expunerea la unele substanțe metabolizate de către alte enzime, sau transportate prin intermediul unor proteine transportoare de tipul glicoproteinei-P.

Se recomandă ca pacienții tratați cu substanțe metabolizate de către sistemul enzimatic CYP3A4 să fie supravegheați atent, timp de două săptămâni, la începutul sau după întreruperea definitivă a tratamentului cu rufinamidă, sau după orice modificare semnificativă a dozei. Ar putea fi necesară ajustarea dozelor medicamentelor administrate concomitent. De asemenea, aceste recomandări trebuie avute în vedere când rufinamida este utilizată concomitent cu medicamente care au un indice terapeutic îngust, de exemplu warfarina și digitoxina.

Un studiu specific de interacțiune la subiecți sănătoși a demonstrat că rufinamida, administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi, nu influențează farmacocinetica olanzapinei, un substrat CYP1A2.

Nu sunt disponibile date privind interacțiunile rufinamidei cu alcoolul etilic.

Riscul asociat cu epilepsia și cu medicamentele antiepileptice în general:

S-a demonstrat că prevalența malformațiilor la descendenții femeilor cu epilepsie este de două până la de trei ori mai mare decât procentul de aproximativ 3% observat în populația generală. La pacientele tratate s-a observat o creștere a incidenței malformațiilor în cazul terapiei multiple; cu toate acestea, nu s-a stabilit în ce măsură tratamentul și/sau boala sunt responsabile de aceste efecte.

În plus, terapia antiepileptică eficace nu trebuie întreruptă brusc, deoarece agravarea bolii are efecte nefavorabile atât pentru mamă, cât și pentru făt. Tratamentul cu medicamente antiepileptice (MAE) în timpul sarcinii trebuie discutat cu atenție cu medicul curant.

Riscul asociat cu rufinamida:

Studiile la animale nu au relevat efecte teratogene, dar în prezența toxicității materne s-a constatat fetotoxicitate (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om nu este cunoscut.

Pentru rufinamidă nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide.

Având în vedere toate aceste date, rufinamida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii sau la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive în timpul tratamentului cu rufinamidă. Medicii trebuie să se asigure că pacientele utilizează metode contraceptive corespunzătoare și trebuie să evalueze, din punct de vedere clinic, în ce măsură contraceptivele orale sau dozele componentelor acestora, sunt adecvate, în funcție de situația clinică individuală a fiecărei paciente (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Dacă femeile tratate cu rufinamidă intenționează să rămână gravide, utilizarea continuă a acestui medicament trebuie evaluată atent. Întreruperea unui tratament antiepileptic eficace în timpul sarcinii poate avea efecte nefavorabile atât pentru mamă, cât și pentru făt, dacă determină agravarea bolii.

Nu se cunoaște dacă rufinamida se excretă în laptele uman. Datorită efectelor nocive potențiale asupra sugarului, alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului matern cu rufinamidă.

Nu există date disponibile privind efectele asupra fertilității în urma tratamentului cu rufinamidă.

Inovelon poate determina amețeli, somnolență și vedere încețoșată. În funcție de sensibilitatea individuală, rufinamida poate avea influență minoră până la majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să manifeste prudență în timpul activităților care presupun un grad înalt de atenție, de exemplu conducerea vehiculelor sau manipularea utilajelor.

Programul de dezvoltare clinică a inclus peste 1900 de pacienți cu diferite tipuri de epilepsie, cărora li s-a administrat rufinamidă. În general, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefaleea, amețelile, fatigabilitatea și somnolența. La pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut, cele mai frecvente reacții adverse, observate cu o frecvență superioară față de placebo, au fost somnolența și vărsăturile.

Reacțiile adverse au fost în general de intensitate redusă până la moderată. La pacienții cu sindrom

Lennox-Gastaut, rata întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 8,2% la pacienții cărora li s-a administrat rufinamidă și de 0% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului în grupul tratat cu rufinamidă au fost erupțiile cutanate și vărsăturile.

În tabelul de mai jos sunt enumerate reacțiile adverse raportate cu o incidență superioară față de placebo, în timpul studiilor dublu orb efectuate la pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut sau în general la pacienții tratați cu rufinamidă. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de terminologia și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000).

Aparate, sisteme și Foarte Mai puțin organe frecvente Frecvente frecvente Rare

Infecții și infestări Pneumonie

Gripă

Infecții ale urechii

Rinită

Aparate, sisteme și Foarte Mai puțin organe frecvente Frecvente frecvente Rare

Tulburări ale sistemului imunitar Hipersensibilitate*

Tulburări metabolice Anorexieși de nutriție Tulburări de alimentație

Reducere a apetitului alimentar

Tulburări psihice Anxietate

Insomnie

Tulburări ale Somnolență* Stare de rău epileptic*sistemului nervos Cefalee Convulsii

Amețeli* Tulburări de coordonare*

Nistagmus

Hiperactivitate psihomotorie

Tremor

Tulburări Diplopieoculare Vedere încețoșată

Tulburări acustice și Vertijvestibulare

Tulburări respiratorii, Epistaxistoracice și mediastinale

Tulburări Greață Dureri la nivelul gastro-intestinale Vărsături abdomenului superior

Dispepsie

Tulburări Creștere a hepatobiliare valorilor serice ale enzimelor hepatice

Afecțiuni cutanate și Erupții cutanate*ale țesutului subcutanat Acnee

Tulburări Dureri de spatemusculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv și tulburări osoase

Tulburări ale Oligomenoreeaparatului genital și sânului

Tulburări generale și Fatigabilitate Tulburări de mers*la nivelul locului de administrare

Investigații Scădere ponderalădiagnostice

Leziuni, Leziuni cranieneintoxicații și Contuziicomplicații legate de procedurile utilizate

*A se vedea de asemenea pct. 4.4.

Informații suplimentare privind grupele speciale de pacienți

Copii (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 4 ani)

Într-un studiu multicentric, în regim deschis, care a comparat tratamentul adăugat cu rufinamidă față de tratamentul cu orice alt MAE, la alegerea investigatorului, administrate în plus față de schema de tratament existentă cu 1 până la 3 MAE, la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 4 ani cu SLG inadecvat controlat, 25 pacienți, dintre care 10 subiecți cu vârsta cuprinsă între 1 și 2 ani, au fost expuși la rufinamidă, administrată ca tratament adăugat, timp de 24 săptămâni, într-o doză de 45 mg/kg și zi, divizată în 2 prize. În grupul de tratament cu rufinamidă, evenimentele adverse induse de terapie cel mai frecvent raportate (apărute la ≥ 10% din subiecți) au fost: infecție de tract respirator superior și vărsături (28,0% fiecare), pneumonie și somnolență (20,0% fiecare), sinuzită, otită medie, diaree, tuse și febră cu valori mari (16,0% fiecare) și bronșită, constipație, congestie nazală, erupție cutanată tranzitorie, iritabilitate și scădere a apetitului alimentar (12% fiecare).

Frecvența, tipul și severitatea acestor reacții adverse au fost similare cu cele observate la copiii cu vârsta de 4 ani și peste, adolescenți și adulți. Caracterizarea vârstei pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani nu a fost identificată în baza limitată de date referitoare la siguranță, pe seama numărului mic de pacienți din cadrul studiului.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel este menționat în Anexa V.

În caz de supradozaj acut, stomacul poate fi golit prin lavaj gastric sau prin inducerea emezei. Nu există antidot specific pentru rufinamidă. Se impun măsuri terapeutice de susținere, care pot include hemodializa (vezi pct. 5.2).

Utilizarea de doze repetate de 7200 mg pe zi nu a fost asociată cu semne sau simptome majore.

Grupa farmacoterapeutică: antiepileptice, derivați de carboxamidă; codul ATC: N03AF03.

Rufinamida modulează activitatea canalelor de sodiu, prelungind starea acestora de inactivitate.

Rufinamida este activă la diverse modele animale de epilepsie.

Experiența clinică

Într-un studiu clinic dublu orb, controlat placebo, Inovelon (comprimate care conțin rufinamidă) a fost administrat în doze de cel mult 45 mg/kg și zi, timp de 84 de zile, la 139 de pacienți cu convulsii controlate inadecvat din punct de vedere terapeutic, asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (incluzând atât crize de absență atipice cât și crize convulsive atone). Pacienții de sex masculin și feminin (cu vârsta cuprinsă între 4 și 30 ani) au fost eligibili dacă au avut în antecedente mai multe tipuri de crize convulsive, care au trebuit să includă atât crize de absență atipice cât și crize convulsive atone (adicăcrize convulsive tonice-atonice sau astatice), dacă erau tratați concomitent cu 1 până la 3 medicamente antiepileptice în scheme terapeutice stabilizate, dacă au avut cel puțin 90 de crize convulsive în luna precedentă perioadei inițiale cu durata de 28 zile, dacă li s-a efectuat o EEG în decursul a 6 luni anterioare intrării în studiu care a demonstrat un tipar de complexe vârf-undă lente (2,5 Hz), dacă aveau o greutate de cel puțin 18 kg și dacă a existat un examen imagistic TC sau IRM care să confirme absența leziunilor progresive. Toate crizele convulsive au fost clasificate conform Clasificării revizuite a crizelor convulsive a International League Against Epilepsy (Liga internațională împotriva epilepsiei). Deoarece este dificil pentru persoanele care au grijă de pacienți să diferențieze cu precizie crizele convulsive tonice și atonice, comitetul de experți internaționali în neurologie pediatrică a convenit să grupeze aceste tipuri de crize convulsive și să le denumească crize convulsive tonice-atonice sau 'crize convulsive atone”. Ca atare, crizele convulsive atone au fost utilizate ca unul dintre criteriile principale de evaluare. S-a observat o îmbunătățire semnificativă pentru toate cele trei criterii principale de evaluare: modificarea procentuală a frecvenței totale a convulsiilor în decurs de 28 de zile, în timpul fazei de întreținere, comparativ cu valorile inițiale (-35,8% cu Inovelon față de -1,6% cu placebo, p=0,0006), numărul convulsiilor tonice-atonice (-42,9% cu Inovelon față de 2,2% cu placebo, p=0,0002), evaluarea severității convulsiilor conform Evaluării Globale realizată de către părinte/supraveghetor la sfârșitul fazei dublu orb (mult sau foarte mult ameliorată la 32,2% dintre pacienții din grupul tratat cu Inovelon față de 14,5% în grupul la care s-a administrat placebo, p=0,0041).

În plus, Inovelon (rufinamidă sub forma farmaceutică de suspensie orală) a fost administrat în cadrul unui studiu multicentric, în regim deschis, care a comparat rufinamida cu orice alt MAE la alegerea investigatorului ca tratament adăugat la schema de tratament existentă cu 1 până la 3 MAE, la copii cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 4 ani cu SLG inadecvat controlat. În cadrul acestui studiu, 25 pacienți au fost expuși la rufinamidă ca tratament adăugat timp de 24 săptămâni, într-o doză de 45 mg/kg și zi administrată divizat în 2 prize. În grupul de control, la un număr total de 12 pacienți s-a administrat orice alt MAE, la alegerea investigatorului. Studiul a fost conceput în principal pentru evaluarea siguranței și nu a avut o putere adecvată pentru a evidenția o diferență privind variabilele de eficacitate legate de crizele convulsive. Profilul evenimentelor adverse a fost similar cu cel observat la copiii cu vârsta de 4 ani și peste, adolescenți și adulți. În plus, studiul a investigat dezvoltarea cognitivă, comportamentul și dezvoltarea limbajului la subiecții tratați cu rufinamidă, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat orice alt MAE. Modificarea mediei celor mai mici pătrate pentru Scorul total al problemelor al Chestionarului privind comportamentului copiilor (Child Behaviour Checklist,

CBCL) după 2 ani de tratament a fost de 53,75 pentru grupul tratat cu orice alt MAE și de 56,35 pentru grupul tratat cu rufinamidă (diferența medie a CMMP [IÎ 95%] +2,60 [-10,5, 15,7]; p=0,6928), iar diferența dintre tratamente a fost de -2,776 (IÎ 95%: -13,3, 7,8, p=0,5939).

Modelele populaționale de tip farmacocinetic/farmacodinamic au demonstrat faptul că reducerea frecvenței convulsiilor totale și a celor tonice-atonice, îmbunătățirea evaluării globale a severității convulsiilor și creșterea probabilității de reducere a frecvenței convulsiilor au fost dependente de concentrațiile plasmatice ale rufinamidei.

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la aproximativ 6 ore de la administrare. În condiții de repaus alimentar și de consum de alimente, concentrația plasmatică maximă (Cmax) și ASC plasmatice ale rufinamidei cresc mai puțin decât proporțional cu creșterea dozelor, atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienți, probabil datorită absorbției limitate de doză. După administrarea unor doze unice, consumul de alimente crește biodisponibilitatea (ASC) rufinamidei cu aproximativ 34% și concentrația plasmatică maximă cu 56%.

Inovelon suspensie orală și Inovelon comprimate filmate s-au dovedit a fi bioechivalente.

În studiile in vitro, numai o mică proporție a rufinamidei (34%) a fost legată de proteinele serice umane, cu implicarea de aproximativ 80% a albuminei. Aceasta indică un risc minim de interacțiuni medicamentoase prin deplasarea de pe locurile de legare, în timpul administrării concomitente a altor substanțe. Rufinamida a fost distribuită în mod egal între eritrocite și plasmă.

Rufinamida este eliminată aproape exclusiv prin metabolizare. Calea principală de metabolizare este reprezentată de hidroliza grupului carboxilamidic, cu formarea unui derivat acid CGP 47292, inactiv din punct de vedere farmacologic. Metabolizarea mediată prin intermediul sistemului citocrom

P450 este nesemnificativă. Formarea unor cantități mici de conjugați de glutation nu poate fi complet exclusă.

Rufinamida a demonstrat, in vitro, o capacitate redusă sau nesemnificativă de a acționa ca inhibitor competitiv sau la nivelul mecanismului de acțiune al următoarelor enzime umane P450: CYP1A2,

CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 sau CYP4A9/11-2.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6 - 10 ore la subiecții sănătoși și la pacienții cu epilepsie. Când este administrată de două ori pe zi, la intervale de 12 ore, gradul acumulării rufinamidei poate fi evaluat prin timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acesteia, indicând faptul că farmacocinetica rufinamidei este independentă de timp (deci nu are loc fenomenul de autoinducție a metabolizării).

Într-un studiu cu radiotrasor efectuat la trei voluntari sănătoși, compusul parental (rufinamida) a fost componenta radioactivă principală la nivel plasmatic, reprezentând aproximativ 80% din radioactivitatea totală, în timp ce metabolitul CGP 47292 a reprezentat doar aproximativ 15%.

Excreția renală a fost calea predominantă de eliminare pentru produșii de metabolizare ai substanței active, reprezentând 84,7% din doză.

Biodisponibilitatea rufinamidei este dependentă de doză. Biodisponibilitatea se reduce odată cu creșterea dozei.

S-au utilizat modele farmacocinetice populaționale pentru a evalua modul în care diferențele legate de sex influențează farmacocinetica rufinamidei. Aceste evaluări au indicat faptul că diferențele legate de sex nu influențează farmacocinetica rufinamidei într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Farmacocinetica în cazul administrării unei singure doze de rufinamidă 400 mg nu a fost modificată la pacienții cu insuficiență renală cronică și severă, comparativ cu voluntarii sănătoși. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice au fost reduse cu aproximativ 30% în condițiile efectuării ședinței de hemodializă după administrarea rufinamidei, sugerând utilitatea acestei proceduri în caz de supradozaj (vezi pct. 4.2 și 4.9).

Insuficiența hepatică

Deoarece nu au fost efectuate studii la pacienți cu insuficiență hepatică, Inovelon nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Un studiu farmacocinetic efectuat la voluntari sănătoși vârstnici nu a evidențiat modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici, comparativ cu adulții mai tineri.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 1-12 ani)

În general, copiii prezintă un clearance al rufinamidei mai redus comparativ cu adulții, această diferență fiind legată de suprafața corporală, clearance-ul rufinamidei crescând odată cu greutatea corporală.

O analiză recentă de farmacocinetică populațională referitoare la rufinamidă, realizată pe baza datelor cumulate a 139 de subiecți (115 pacienți cu SLG și 24 de subiecți sănătoși), inclusiv 83 de pacienți copii și adolescenți cu SLG (10 pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 și < 2 ani, 14 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și < 4 ani, 14 pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și < 8 ani, 21 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 8 și < 12 ani și 24 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani) a arătat că, atunci când rufinamida se dozează în mg/kg și zi la subiecții cu SLG cu vârsta cuprinsă între 1 și < 4 ani, se obține o expunere comparabilă cu cea a pacienților cu SLG cu vârsta ≥ 4 ani, pentru care eficiența a fost demonstrată.

Nu s-au efectuat studii la nou-născuți sau la sugari și copiii mici cu vârsta sub 1 an.

Studiile convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței nu au evidențiat riscuri speciale, la doze relevante din punct de vedere clinic.

Toxicitatea observată la câini, la concentrații similare celor ale expunerii la doza maximă recomandată la om, a constat în modificări hepatice, care au inclus trombi biliari, colestază și creșteri ale valorilor enzimelor hepatice, presupuse a fi corelate cu hipersecreția biliară la această specie. Studiile de toxicitate după doze repetate la șobolani și maimuțe nu au evidențiat nici un risc asociat.

În studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere și a dezvoltării, s-au constatat reduceri ale dezvoltării fetale și ale ratei de supraviețuire și câteva cazuri de nașteri de feți morți, secundare toxicității materne. Cu toate acestea, la descendenți nu s-au observat efecte morfologice sau funcționale, inclusiv asupra capacității de învățare sau de memorizare. Rufinamida nu a prezentat efecte teratogene la șoareci, șobolani sau iepuri.

Profilul de toxicitate al rufinamidei la animalele tinere a fost similar cu cel observat la animalele adulte. S-a observat o reducere a creșterii greutății corporale, atât la exemplarele tinere, cât și la cele adulte de șobolan și câine. S-a observat o toxicitate hepatică ușoară la animalele tinere, precum și cele adulte, la valori de expunere mai mici sau similare cu cele atinse la pacienți. A fost demonstrată reversibilitatea tuturor constatărilor după oprirea tratamentului.

Rufinamida nu a fost genotoxică și nu a prezentat potențial carcinogen. O reacție adversă neobservată în studiile clinice, dar constatată la animale, la concentrații similare celor corespunzătoare expunerii clinice și cu posibilă relevanță asupra utilizării la om, a fost reprezentată de mielofibroza măduvei osoase, într-un studiu privind carcinogeneza la șoarece. Tumorile osoase benigne (osteoame) și hiperostoza observate la șoarece au fost considerate rezultatul activării unui virus specific pentru șoareci, de către ionii de fluorură, pe parcursul metabolizării oxidative a rufinamidei.

În ceea ce privește potențialul imunotoxic, într-un studiu de 13 săptămâni, s-au observat reducerea și involuția timusului la câini, cu un răspuns semnificativ la doze mari, la câinii masculi. În studiul de 13 săptămâni, modificările măduvei osoase și structurilor limfoide la femele au fost raportate la doze mari, cu o incidență redusă. La șobolani, celularitatea diminuată a măduvei osoase și atrofia timusului s-au observat numai în studiul privind carcinogeneza.

Studiile de evaluare a riscurilor la adresa mediului înconjurător au arătat că rufinamida este foarte persistentă în mediul înconjurător (vezi pct. 6.6).

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Amidon de porumb

Croscarmeloză sodică (E468)

Hipromeloză

Stearat de magneziu (E470b)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal, anhidru

Hipromeloză (E464)

Macrogol (8000)

Dioxid de titan (E171)

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

Nu este cazul.

4 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Blistere din aluminiu/aluminiu, cutii cu 10, 30, 50, 60 și 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Fără cerințe speciale la eliminare.

Acest medicament ar putea reprezenta un risc la adresa mediului înconjurător. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale (vezi pct. 5.3).

Eisai GmbH

Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main

Germaniae-mail: medinfo_de@eisai.net

EU/1/06/378/001-005

EU/1/06/378/006-010

EU/1/06/378/011-016

Data primei autorizări: 16 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 ianuarie 2012

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu