IMULDOSA 45mg 45mg / 0.5ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 45 mg în 0,5 ml soluție.

IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține ustekinumab 90 mg în 1 ml soluție.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal IgG1к uman complet anti-interleukină (IL)-12/23 produs pe o linie celulară din mielom de origine murină, obținut prin utilizarea tehnologiei recombinării ADN-ului.

Fiecare unitate de volum conține 0,02 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 0,02 mg per doză de 45 mg.

Fiecare unitate de volum conține 0,05 mg polisorbat 80, ceea ce este echivalent cu 0,04 mg per doză de 90 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă)

IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută (soluție injectabilă)

Soluția este incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă.

IMULDOSA este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care au prezentat fie rezistență, fie contraindicații, fie intoleranță la alte terapii sistemice incluzând ciclosporina, metotrexatul (MTX) sau PUVA (psoralen și ultraviolete A) (vezi pct. 5.1).

IMULDOSA este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți începând de la vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe, care nu obțin un control adecvat sau prezintă intoleranță la alte terapii sistemice sau fototerapii (vezi pct. 5.1).

IMULDOSA, în monoterapie sau în asociere cu MTX este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu artrită psoriazică activă care au avut un răspuns insuficient la tratamentul anterior cu medicamente antireumatice non-biologice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB) (vezi pct. 5.1).

IMULDOSA este indicat în tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă, moderată spre severă, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la terapiile convenționale, fie la antagoniști TNFα, fie aceste terapii le sunt contraindicate din punct de vedere medical.

IMULDOSA este recomandat să se utilizeze sub îndrumarea și supravegherea unor medici cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care are indicație IMULDOSA.

Posologia recomandată pentru IMULDOSA este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg 4 săptămâni mai târziu, și apoi la interval de 12 săptămâni.

La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pacienți cu greutate corporală > 100 kg

Pentru pacienții cu o greutate corporală > 100 kg, doza inițială este de 90 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 90 mg administrată 4 săptămâni mai târziu, și apoi la interval de 12 săptămâni. La acești pacienți, a fost, de asemenea, eficace doza de 45 mg. Cu toate acestea, doza de 90 mg a demonstrat o eficacitate mai mare (vezi pct. 5.1, Tabelul 3).

Artrită psoriazică (APs)

Posologia recomandată pentru IMULDOSA este o doză inițială de 45 mg administrată subcutanat, urmată de o doză de 45 mg la 4 săptămâni, și apoi la interval de 12 săptămâni. Alternativ, la pacienții cu o greutate corporală > 100 kg se poate utiliza o doză de 90 mg.

La pacienții care nu au răspuns după 28 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4).

Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul.

Nu a fost stabilită siguranța și eficacitatea ustekinumab la copii cu psoriazis cu vârsta mai mică de 6 ani sau la copii cu artrită psoriazică cu vârsta mai mică de 18 ani.

Doza recomandată de IMULDOSA pentru copii și adolescenți cu o greutate corporală de peste 60 kg este indicată mai jos (Tabelul 1). IMULDOSA trebuie administrat în Săptămânile 0 și 4 și ulterior o dată la 12 săptămâni.

Tabelul 1 Doza recomandată de IMULDOSA în psoriazis la copii și adolescenți

Greutatea corporală în momentul administrării dozei Doza recomandată < 60 kg - ≥ 60 - ≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg

* IMULDOSA nu este disponibil pentru pacienții care necesită mai puțin de o doză completă de 45 mg. Dacă este necesară o doză alternativă, trebuie utilizate alte produse pe bază de ustekinumab care oferă o astfel de opțiune.

Nu există nicio formă de doză pentru IMULDOSA care să permită dozarea în funcție de greutate la pacienții copii și adolescenți cu greutatea sub 60 kg. Pacienților care cântăresc mai puțin de 60 kg trebuie să li se administreze cu precizie o doză în mg/kg corespunzătoare, utilizând un alt produs pe bază de ustekinumab, soluție injectabilă 45 mg în flacoane, care permite dozarea în funcție de greutate.

Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă niciun răspuns până la 28 de săptămâni de tratament.

Ca parte a schemei de tratament, prima doză de IMULDOSA se administrează intravenos. Pentru doza schemei de tratament intravenos, vezi pct 4.2 din RCP-ul IMULDOSA 130 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Prima administrare subcutanată de 90 mg IMULDOSA trebuie să aibă loc în săptămâna 8 după doza intravenoasă. După aceasta, se recomandă administrarea dozei la interval de 12 săptămâni.

Pacienții care răspund inadecvat la 8 săptămâni după administrarea subcutanată a primei doze, pot primi o a doua doză subcutanată în acest moment (vezi pct 5.1).

Pacienții care pierd răspunsul la administrarea la interval de 12 săptămâni pot beneficia de o creștere a frecvenței administrării la interval de 8 săptămâni (vezi pct. 5.1, pct. 5.2).

Ulterior, pacienții pot beneficia de administrarea la interval de 8 săptămâni sau de 12 săptămâni, în conformitate cu evaluarea clinică (vezi pct 5.1).

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficii terapeutice după 16 săptămâni de la administrarea dozei de inducție IV sau după 16 săptămâni de la trecerea la doza de întreținere administrată la interval de 8 săptămâni.

Terapia cu imunomodulatoare și/sau corticosteroizi poate fi continuată în timpul tratamentului cu

IMULDOSA. La pacienții care au răspuns la tratamentul cu IMULDOSA, doza de corticosteroizi se poate reduce sau terapia se poate întrerupe, în conformitate cu standardul de îngrijire.

În boala Crohn, dacă tratamentul este întrerupt, reluarea tratamentului cu administrare subcutanată la interval de 8 săptămâni este sigură și eficientă.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct 4.4).

Ustekinumab nu a fost studiat la aceste grupuri de pacienți. Nu pot fi făcute recomandari privind dozajul.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab în tratamentul bolii Crohn la copii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

IMULDOSA 45 mg și 90 mg seringi preumplute sunt destinate exclusiv injectării subcutanate. Dacă este posibil, zonele de piele acoperite de psoriazis trebuie evitate ca loc de injectare.

După o instruire adecvată în tehnica injectării subcutanate, pacientul sau aparținătorul acestuia pot injecta IMULDOSA, dacă medicul stabilește că acestă acțiune este adecvată. Totuși, medicul trebuie să asigure supravegherea adecvată a pacienților. Pacienții sau aparținătorii acestora trebuie instruiți să injecteze cantitatea prescrisă de IMULDOSA, potrivit indicațiilor din prospect.

Instrucțiuni complete pentru administrare sunt oferite în prospect.

Pentru instrucțiuni suplimentare pentru preparare și precauții speciale de manipulare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecție activă, cu importanță clinică (de exemplu, tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, denumirea comercială și numărul de lot al medicamentului administrat trebuie clar înregistrate.

Ustekinumab poate avea potențialul de a crește riscul infecțiilor și de a reactiva infecțiile latente.

În studiile clinice și într-un studiu observațional post punere pe piață la pacienții cu psoriazis, au fost observate infecții grave bacteriene, fungice și virale la pacienții care au fost tratați cu ustekinumab (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv reactivarea tuberculozei, alte infecții bacteriene oportuniste (inclusiv infecții micobacteriene atipice, meningita provocată de listeria, pneumonia provocată de legionella și nocardioză), infecții fungice oportuniste, infecții virale oportuniste (inclusiv encefalita provocată de herpes simplex 2) și infecții parazitare (inclusiv toxoplasmoză oculară) la pacienții tratați cu ustekinumab.

Utilizarea medicamentului IMULDOSA trebuie făcută cu precauție la pacienții cu infecții cronice sau cu antecedente de infecții recurente (vezi pct. 4.3).

Înainte de a începe tratamentul cu IMULDOSA, pacienții trebuie evaluați pentru infecția tuberculoasă.

IMULDOSA nu trebuie administrat pacienților cu forme active de tuberculoză (vezi pct. 4.3).

Tratamentul infecției tuberculoase latente trebuie început înaintea administrării de IMULDOSA. De asemenea, la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă la care nu poate fi confirmată o cură de tratament adecvat, terapia antituberculoasă trebuie avută în vedere înaintea începerii tratamentului cu IMULDOSA. Pacienții care utilizează IMULDOSA trebuie monitorizați atent pentru semne și simptome de tuberculoză activă în timpul tratamentului și după tratament.

Pacienții trebuie instruiți să ceară sfatul medicului dacă observă semne și simptome sugestive ale unei infecții. Dacă un pacient dezvoltă o infecție severă, acesta trebuie să fie atent monitorizat și

IMULDOSA nu mai trebuie administrat până la dispariția infecției.

Medicamentele imunosupresoare precum ustekinumab au potențial de a crește riscul de afecțiuni maligne. Unii dintre pacienții care au utilizat ustekinumab în studii clinice și într-un studiu observațional post punere pe piață, au dezvoltat afecțiuni maligne cutanate și necutanate (vezi pct. 4.8). Riscul de afecțiuni maligne poate fi mai mare la pacienții cu psoriazis care au fost tratați cu alte medicamente biologice în perioada de evoluție a bolii.

Nu s-au efectuat studii care să includă pacienți cu antecedente de boli maligne sau care să continue tratamentul la pacienții care dezvoltă afecțiuni maligne în timpul tratamentului cu ustekinumab. Din acest motiv utilizarea medicamentului IMULDOSA la acești pacienți trebuie făcută cu precauție.

Toți pacienții, în special cei cu vârsta peste 60 de ani, pacienții cu antecedente medicale de terapie imunosupresoare prelungită sau cei cu istoric de tratament PUVA, trebuie monitorizați pentru apariția cancerului de piele (vezi pct. 4.8).

Reacții de hipersensibilitate respiratorii și sistemice

După punerea pe piață au fost raportate reacții de hipersensibilitate grave, în unele cazuri la câteva zile după administrare. Au apărut anafilaxia și angioedemul. Dacă apare o reacție anafilactică sau o altă reacție de hipersensibilitate gravă, trebuie instituită o terapie adecvată, iar administrarea medicamentului IMULDOSA trebuie întreruptă imediat (vezi pct. 4.8).

În timpul utilizării ustekinumab după aprobarea de punere pe piață, au fost raportate cazuri de alveolită alergică, pneumonie eozinofilică și pneumonie organizată non-infecțioasă. Prezentările clinice au inclus tuse, dispnee și infiltrații interstițiale după administrarea a una până la trei doze. Urmările grave au inclus insuficiență respiratorie și spitalizare prelungită. Îmbunătățirea stării de sănătate a fost raportată după întreruperea administrării ustekinumab și, în unele cazuri, după administrarea de corticosteroizi. Dacă infecția a fost exclusă și diagnosticul este confirmat, administrarea ustekinumab trebuie întreruptă și trebuie inițiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral, la pacienții cu psoriazis expuși la ustekinumab în cadrul unui studiu observațional post punere pe piață.

În timpul tratamentului cu ustekinumab trebuie evaluați periodic factorii de risc pentru boli cardiovasculare.

Se recomandă ca vaccinurile virale sau bacteriene vii [cum ar fi vaccinul cu bacilul Calmette-Guérin (BCG)] să nu fie administrate concomitent cu IMULDOSA. Nu s-au efectuat studii specifice la pacienții cărora li s-au administrat recent vaccinuri virale sau bacteriene vii. Nu există date disponibile cu privire la transmiterea secundară a infecției prin vaccinurile vii la pacienții cărora li se administrează ustekinumab. Înainte de vaccinarea cu vaccinuri vii virale sau bacteriene, tratamentul cu

IMULDOSA trebuie întrerupt timp de minimum 15 săptămâni după ultima doză și poate fi reluat cel mai devreme la 2 săptamâni după vaccinare. Prescriptorii trebuie să consulte Rezumatul

Caracteristicilor Produsului vaccinului pentru informații suplimentare și îndrumare pentru o utilizare concomitentă a medicamentelor imunosupresoare post-vaccinare.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Pacienții care utilizează IMULDOSA pot primi concomitent vaccinuri inactivate sau vaccinuri non-vii.

Tratamentul pe termen lung cu ustekinumab nu suprimă răspunsul imun umoral la vaccinurile pneumococic polizaharidic sau antitetanos (vezi pct. 5.1).

În studiile pentru psoriazis, siguranța și eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv medicamente biologice, sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. Este necesară prudență când se ia în considerare utilizarea concomitentă a altor imunosupresoare cu

IMULDOSA sau când se face trecerea de la alte medicamente biologice imunosupresoare (vezi pct. 4.5).

Imunoterapie

Ustekinumab nu a fost evaluată la pacienții care au efectuat imunoterapie pentru alergie. Nu se cunoaște dacă ustekinumab poate influența imunoterapia pentru alergie.

Afecțiuni cutanate grave

La pacienții cu psoriazis, dermatita exfoliativă a fost raportată după tratamentul cu ustekinumab (vezi pct. 4.8). Pacienții cu psoriazis în plăci pot dezvolta psoriazis eritrodermic, ca parte a cursului normal al bolii lor, cu simptome care ar putea fi imposibil de distins de dermatita exfoliativă. Ca parte a monitorizării pacientului cu psoriazis, medicii trebuie să fie atenți la simptomele psoriazisului eritrodermic sau al dermatitei exfoliative. Dacă apar aceste simptome, trebuie instituit tratamentul corespunzător. Tratamentul cu IMULDOSA trebuie întrerupt dacă se suspectează o reacție adversă la medicament.

Au fost raportate cazuri de afecțiuni asociate lupusului în cazul pacienților tratați cu ustekinumab, inclusiv lupus eritematos cutanat și sindrom similar lupusului. Dacă apar leziuni, în special în zonele pielii care sunt expuse la soare sau dacă leziunile sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să solicite imediat asistență medicală. Dacă diagnosticul de afecțiune asociată lupusului este confirmat, tratamentul cu ustekinumab trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament adecvat.

În general, comparativ cu pacienții mai tineri, la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste, care au utilizat ustekinumab nu s-au observat diferențe în ceea ce privește siguranța și eficacitatea medicamentului în cadrul studiilor clinice pentru indicațiile aprobate; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste nu este suficient pentru a stabili dacă aceștia au un răspuns diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Deoarece la populația vârstnică există în general o incidență mai crescută a infecțiilor, se recomandă prudență în tratamentul vârstnicilor.

Conținut de polisorbat

IMULDOSA conține 0,02 mg polisorbat în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,02 mg per doză de 45 mg.

IMULDOSA conține 0,05 mg polisorbat în fiecare unitate de volum, ceea ce este echivalent cu 0,04 mg per doză de 90 mg.

Polisorbații pot provoca reacții alergice. Pacientul trebuie să se adreseze medicului curant dacă are orice alergii cunoscute.

Vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu IMULDOSA.

Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.5 și pct. 4.6). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile la om. În analizele farmacocinetice realizate la o populație de pacienți din studii clinice de fază 3, a fost evaluat efectul administrării concomitente a medicamentelor utilizate cel mai frecvent la pacienții cu psoriazis (incluzând paracetamol, ibuprofen, acid acetilsalicilic, metformină, atorvastatină, levotiroxină) asupra farmacocineticii ustekinumab. Nu s-au observat indicii privind interacțiunea ustekinumab cu aceste medicamente administrate concomitent. La baza acestei analize stă faptul că minimum 100 pacienți (> 5% din populația studiată) au fost tratați concomitent cu aceste medicamente, pe durata a minimum 90% din perioada studiului.

Farmacocinetica ustekinumab nu a fost influențată de utilizarea concomitentă de MTX, AINS, 6-mercaptopurină, azatioprină și corticosteroizi orali la pacienții cu artrită psoriazică, boală Crohn sau de expunerea anterioară la agenți anti-TNFα în cazul pacienților cu artrită psoriazică sau boală Crohn.

Rezultatele unui studiu in vitro nu sugerează necesitatea ajustării dozei la pacienții care utilizează concomitent medicamente metabolizate de către CYP450 (vezi pct. 5.2).

În studiile pentru psoriazis, siguranța și eficacitatea medicamentului ustekinumab în asociere cu imunosupresoare, inclusiv produse biologice sau fototerapia, nu au fost evaluate. În studiile pentru artrita psoriazică, aparent, utilizarea concomitentă de MTX nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab. În studiile pentru boală Crohn, aparent, utilizarea concomitentă de imunosupresoare sau corticosteroizi nu a influențat siguranța sau eficacitatea ustekinumab (vezi pct. 4.4).

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 15 săptămâni după întreruperea acestuia.

Datele dintr-un număr moderat de sarcini, colectate prospectiv în urma expunerii la ustekinumab cu rezultate cunoscute, incluzând peste 450 de sarcini expuse în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore la nou-născut.

Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, asupra nașterii sau a dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cu toate acestea, experiența clinică disponibilă este limitată. Ca o măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IMULDOSA în timpul sarcinii.

Ustekinumab traversează bariera placentară și a fost depistat în serul sugarilor născuți de către paciente cărora li s-a administrat ustekinumab în timpul sarcinii. Nu se cunoaște impactul clinic al acestui fapt, însă riscul de infecție la sugarii expuși in utero la ustekinumab ar putea fi mai mare după naștere. Nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (cum ar fi vaccinul BCG) sugarilor expuși in utero la ustekinumab timp de douăsprezece luni după naștere sau până când concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugari devin nedetectabile (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5). Dacă există un beneficiu clinic clar pentru sugar, în particular, administrarea unui vaccin viu ar putea fi luată în considerare mai devreme, în cazul în care concentrațiile plasmatice ale ustekinumabului la sugar sunt nedetectabile.

Datele limitate din literatura de specialitate publicată arată că ustekinumab se excretă în laptele matern uman în cantități foarte mici. Nu se cunoaște dacă ustekinumab se absoarbe sistemic după ingestie.

Datorită riscului de apariție a reacțiilor adverse ale ustekinumab la copiii alăptați, trebuie luată o decizie cu privire fie la întreruperea alăptării în timpul tratamentului și până la 15 săptămâni după tratament, fie la întreruperea terapiei cu IMULDOSA, luând în considerare beneficiul alăptării la sân a copilului față de beneficiul terapiei cu IMULDOSA pentru mamă.

Nu a fost evaluat efectul ustekinumab asupra fertilității la om (vezi pct. 5.3).

IMULDOSA nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse (> 5%) raportate în fazele controlate ale studiilor clinice efectuate cu ustekinumab la pacienții adulți cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn au fost nazofaringita și cefaleea. Majoritatea au fost considerate a fi ușoare și nu au necesitat întreruperea tratamentului cu medicamentul studiat. Cea mai gravă reacție adversă raportată pentru ustekinumab a fost de tipul reacțiilor grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.4). Profilul general al siguranței a fost similar la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn.

Datele de siguranță descrise mai jos reflectă expunerea la ustekinumab la adulți în 14 studii de fază 2 și fază 3 efectuate la 6709 pacienți (4135 cu psoriazis și/sau artrită psoriazică și 1749 cu boala Crohn).

Acestea includ expunere la ustekinumab în perioada controlată și necontrolată a studiilor clinice timp de minimum 6 luni sau 1 an (4577 și 3253 pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică sau boală Crohn) și cu o expunere timp de minimum 4 sau 5 ani (1482 și respectiv 838 de pacienți cu psoriazis).

Tabelul 2 prezintă lista reacțiilor adverse raportate în studiile clinice pentru psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn la adulți, precum și reacțiile adverse raportate după punerea pe piață. Reacțiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe și după frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse

Aparate, Sisteme și Organe Frecvență: Reacții adverse

Infecții și infestări Frecvente: infecții ale căilor respiratorii superioare, nazofaringită, sinuzită

Mai puțin frecvente: celulită, infecții dentare, herpes zoster, infecții ale căilor respiratorii inferioare, infecții virale ale căilor respiratorii superioare, infecții micotice vulvovaginale

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: reacții de hipersensibilitate (inclusiv erupție cutanată tranzitorie, urticarie)

Rare: reacții de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem)

Tulburări psihice Mai puțin frecvente: depresie

Tuburări ale sistemului nervos Frecvente: amețeli, cefalee

Mai puțin frecvente: paralizie facială

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Frecvente: durere orofaringeală

Mai puțin frecvente: congestie nazală

Rare: alveolită alergică, pneumonie eozinofilică

Foarte rare: pneumonie organizată*

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: diaree, greață, vărsături

Aparate, Sisteme și Organe Frecvență: Reacții adverse

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: prurit

Mai puțin frecvente: psoriazis pustular, exfoliere cutanată, acnee

Rare: dermatită exfoliativă, vasculită prin hipersensibilizare

Foarte rare: pemfigoid bulos, lupus eritematos cutanat

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului Frecvente: durere de spate, mialgie, artralgie conjunctiv Foarte rare: sindrom similar lupusului

Tulburări generale și la nivelul locului de Frecvente: fatigabilitate, eritem la locul administrare injectării, durere la locul injectării

Mai puțin frecvente: reacții la locul administrării (inclusiv hemoragie, hematom, indurație, tumefacție și prurit), astenie

* Vezi pct. 4.4, Reacții de hipersensibilitate sistemice și respiratorii.

În studiile placebo controlate efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, frecvențele infecțiilor sau infecțiilor grave au fost similare între pacienții tratați cu ustekinumab și cei la care s-a administrat placebo. În perioada placebo controlată din cadrul acestor studii clinice, frecvența infecțiilor a fost de 1,36 per pacient-an de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab, și de 1,34 la pacienții la care s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut cu o frecvență de 0,03 per pacient-ani de urmărire în grupul tratat cu ustekinumab (30 de infecții grave la 930 pacient-ani de urmărire) și 0,03 la pacienții cărora li s-a administrat placebo (15 infecții grave la 434 pacient-ani de urmărire) (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boala Crohn, reprezentând 11581 pacient-ani de expunere la 6709 pacienți, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienți cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Frecvența de apariție a infecțiilor a fost de 0,91 per pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab și frecvența infecțiilor grave a fost de 0,02 per pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (199 infecții grave la 11581 pacient-ani de urmărire); infecțiile grave raportate au inclus pneumonie, abces anal, celulită, diverticulită, gastroenterită și infecții virale.

În studiile clinice, pacienții cu tuberculoză latentă care au fost tratați concomitent cu izoniazidă nu au dezvoltat tuberculoză.

În perioada placebo controlată din cadrul studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, incidența afecțiunilor maligne, excluzând cancerul cutanat de tip non-melanom, a fost de 0,11 per 100 pacient-ani de urmărire pentru pacienții tratați cu ustekinumab (1 pacient la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,23 pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo (1 pacient la 434 pacient-ani de urmărire). Incidența cancerului cutanat de tip non-melanom a fost de 0,43 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (4 pacienți la 929 pacient-ani de urmărire) comparativ cu 0,46 la pacienții care au utilizat placebo (2 pacienți la 433 pacient-ani de urmărire).

În perioadele controlate și necontrolate ale studiilor clinice efectuate la pacienți cu psoriazis, artrită psoriazică și boală Crohn, reprezentând 11561 pacient-ani de expunere la 6709 pacienți, durata mediană de urmărire a fost de 1,0 ani; 1,1 ani pentru studiile la pacienți cu boală psoriazică și 0,6 ani pentru studiile la pacienți cu boala Crohn. Au fost raportate afecțiuni maligne, excluzând cancerele cutanate de alt tip decât melanomul malign, la 62 pacienți la 11561 pacient-ani de urmărire (incidență de 0,54 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab). Incidența afecțiunilor maligne raportată la pacienții tratați cu ustekinumab a fost comparabilă cu incidența din populația generală (rata incidenței standardizate = 0,93 [interval de încredere 95%; 0,71, 1,20], ajustată în funcție de vârstă, sex și rasă). Afecțiunile maligne cel mai frecvent observate, altele decât cancerul cutanat de alt tip decât melanomul malign au fost cancerul de prostată, melanomul malign, cancerul colorectal și neoplasmul mamar. Incidența cancerului cutanat de alt tip decât melanomul malign a fost de 0,49 la 100 pacient-ani de urmărire la pacienții tratați cu ustekinumab (56 de pacienți la 11545 pacient-ani de urmărire). Raportul dintre pacienții cu carcinom bazocelular și cei cu carcinom spinocelular (3:1) este comparabil cu raportul estimat în cadrul populației generale (vezi pct. 4.4).

În perioadele controlate ale studiilor clinice cu ustekinumab efectuate la pacienți cu psoriazis și artrită psoriazică, erupția cutanată tranzitorie și urticaria au fost observate la < 1% dintre pacienți (vezi pct. 4.4).

Siguranța ustekinumab a fost studiată în cadrul a două studii de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever. Primul studiu a fost efectuat la 110 pacienți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani, tratați pentru o perioadă de până la 60 de săptămâni și al doilea studiu a fost efectuat la 44 de pacienți cu vârste cuprinse între 6 și 11 ani, tratați pentru o perioadă de până la 56 de săptămâni. În general, evenimentele adverse raportate în cadrul acestor 2 studii cu date de siguranță de până la un an au fost similare celor observate în studiile anterioare la adulți cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În cadrul studiilor clinice au fost administrate intravenos doze unice de până la 6 mg/kg, fără toxicitate limitată de doză. În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru orice semne și simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de interleukină, codul ATC: L04AC05.

IMULDOSA este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul web al

Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Ustekinumab este un anticorp monoclonal complet IgG1k uman care se leagă cu specificitate de subunitatea proteică p40 comună a citokinelor umane interleukina (IL)-12 și IL-23. Ustekinumab inhibă bio-activitatea IL-12 și IL-23 împiedicând p40 să se lege de receptorul proteic IL-12Rβ1 exprimat pe suprafața celulelor imune. Ustekinumab nu se poate lega de IL-12 sau IL-23 care sunt deja legate de receptorii IL-12Rβ1 de pe suprafața celulei. Prin urmare, este puțin probabil ca ustekinumab să contribuie la citotoxicitatea mediată de anticorpi sau de complement a celulelor cu receptori pentru

IL-12 și/sau IL-23. IL-12 și IL-23 sunt citokine heterodimerice secretate de celule prezentatoare de antigen activate, de exemplu macrofagele și celulele dendritice și ambele citokine participă la funcția imună; IL-12 stimulează celulele natural killer (NK) și participă la diferențierea celulei-T CD4+ în fenotipul T helper 1(Th1), IL-23 induce calea fenotipului T helper 17 (Th17). Cu toate acestea, reglarea anormală a IL-12 și IL-23 a fost asociată cu boli imuno-mediate, cum sunt psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn.

Prin legarea la subunitatea comună p40 a IL-12 și IL-23, se presupune că ustekinumab își exercită efectele clinice în psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn prin întreruperea căilor citokinelor Th1 și

Th17, care sunt importante în patologia acestor boli.

La pacienții cu boală Crohn tratamentul cu ustekinumab a avut ca rezultat o scădere a markerilor inflamatori inclusiv a proteinei C reactive (CRP) și a calprotectinei fecale în timpul fazei de inducție, care s-au menținut ulterior pe parcursul fazei de întreținere. CRP a fost evaluată în timpul extinderii studiului și reducerile observate în timpul întreținerii au fost în general susținute până în săptămâna 252.

În timpul extensiei pe termen lung a Studiului 2 pentru Psoriasis (PHOENIX 2), pacienții adulți care au fost tratați cu ustekinumab timp de minimum 3,5 ani au prezentat un răspuns în anticorpi atât la vaccinul pneumococic polizaharidic cât și la cel antitetanos, similar cu un grup de control cu psoriazis la care nu s-a utilizat tratament sistemic. Proporții similare de pacienți adulți au dezvoltat titruri protective de anticorpi antipneumococici și antitetanus, iar titrurile de anticorpi au fost similare în rândul pacienților tratați cu ustekinumab și la cei din grupul de control.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 1996 pacienți în două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu psoriazis în plăci, forme moderate până la severe și care erau selectați pentru fototerapie sau terapie sistemică. În plus, un studiu clinic randomizat, orb, controlat activ, a comparat ustekinumab și etanercept la pacienții cu psoriazis în plăci, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, intoleranță, sau contraindicații la ciclosporină, MTX sau PUVA.

Studiul 1 pentru psoriazis (PHOENIX 1) a evaluat 766 pacienți. 53% dintre acești pacienți erau fie rezistenți, fie intoleranți, fie aveau o contraindicație la altă terapie sistemică. Pacienții randomizați pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 și 4, urmată de aceeași doză la interval de 12 săptămâni. Pacienții randomizați pentru tratament cu placebo în săptămânile 0 și 4 au fost trecuți la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 și 16, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Pacienții randomizați inițial pentru tratament cu ustekinumab, care au avut un răspuns de 75 al Indexului de suprafață afectată și de gravitate a psoriazisului (Psoriasis

Area and Severity Index) (îmbunătățirea PASI cu minimum 75% față de valoarea inițială) în săptămânile 28 și 40 au fost re-randomizați pentru a primi ustekinumab la interval de 12 săptămâni sau la placebo (de exemplu întreruperea terapiei). Pacienții care au fost re-randomizați pentru a primi placebo în săptămâna 40 au reînceput tratamentul cu ustekinumab cu dozajul lor inițial când au suferit o pierdere de minimum 50% din ameliorarea PASI obținută în săptămâna 40. Toți pacienții au fost urmăriți până la 76 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 2 pentru psoriazis (PHOENIX 2) a evaluat 1230 pacienți. 61% dintre acești pacienți erau fie rezistenți, fie intoleranți, fie aveau o contraindicație la altă terapie sistemică. Pacienții care au fost randomizați pentru tratament cu ustekinumab au primit doze de 45 mg sau 90 mg în săptămânile 0 și 4, urmată de o doză suplimentară în săptămâna 16. Pacienții randomizați să primească placebo în săptămânile 0 și 4 au fost trecuți la ustekinumab (fie 45 mg, fie 90 mg) în săptămânile 12 și 16.

Toți pacienții au fost urmăriți până la 52 săptămâni după prima administrare a tratamentului studiat.

Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) a evaluat 903 pacienți cu forme clinice moderate până la severe care au răspuns inadecvat la, au avut intoleranță la, sau au avut contraindicații pentru alte tratamente sistemice, și a comparat eficacitatea ustekinumab față de etanercept și a evaluat siguranța ustekinumab și etanercept. În cursul perioadei controlate activ a studiului, de 12 săptămâni, pacienții au fost randomizați să primească etanercept (50 mg de două ori pe săptămână), ustekinumab 45 mg în săptămânile 0 și 4, sau ustekinumab 90 mg în săptămânile 0 și 4.

Caracteristicile inițiale ale bolii au fost în general comparabile pentru toate grupele de tratament în studiile de psoriazis 1 și 2, cu un scor PASI inițial median de la 17 la 18, o arie a suprafeței corporale inițială mediană (ASC ≥ 20) și un Indice Dermatologic al Calității Vieții (IDCV) mediu variind de la 10 la 12. Aproximativ o treime (Studiul 1 pentru psoriazis) și un sfert (Studiul 2 pentru psoriazis) dintre subiecți au avut Artrită Psoriazică (APs). Un grad similar de severitate a bolii a fost de asemenea observat în Studiul 3 pentru psoriazis.

Criteriul final principal de evaluare din aceste studii a fost proporția de pacienți care au atins răspunsul

PASI 75 față de valoarea inițială, în săptămâna 12 (vezi Tabelele 3 și 4).

Tabelul 3: Rezumatul răspunsului clinic în Studiul 1 pentru Psoriazis (PHOENIX 1) și Studiul 2 pentru Psoriazis (PHOENIX 2) Săptămâna 28

Săptămâna 12 3 doze (Săptămâna 0, 2 doze (Săptămâna 0 și Săptămâna 4) Săptămâna 4 și

Săptămâna 16) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

Studiul 1 pentru Psoriazis

Numărul de pacienți 255 255 256 250 243 randomizați

Răspuns PASI 50 N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)

Răspuns PASI 75 N (%) 8(3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%)

EGMb liber sau minimal N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)

Numărul de pacienți ≤ 100 kg 166 168 164 164 153

Răspuns PASI 75 N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)

Numărul de pacienți > 100 kg 89 87 92 86 90

Răspuns PASI 75 N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)

Studiul 2 pentru Psoriazis

Numărul de pacienți 410 409 411 397 400 randomizați

Răspuns PASI 50 N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)

Răspuns PASI 75 N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)

Răspuns PASI 90 N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%)

EGM b liber sau minimal N 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) (%)

Numărul de pacienți ≤ 100 kg 290 297 289 287 280

Răspuns PASI 75 N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%)

Numărul de pacienți > 100 kg 120 112 1210 119

Răspuns PASI 75 N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu placebo (PBO) b EGM = Evaluarea Globală a Medicului

Tabelul 5: Rezumatul răspunsului clinic la Săptămâna 12 în Studiul 3 pentru psoriazis (ACCEPT) Studiul 3 pentru psoriazis

Etanercept Ustekinumab 24 de doze 2 doze (Săptămâna 0 și Săptămâna 4) (50 mg de două ori 45 mg 90 mg pe săptămână)

Numărul de pacienți 347 209 347 randomizați

Răspuns PASI 50 N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a

Răspuns PASI 75 N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a

Răspuns PASI 90 N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a

EGM liber sau minimal N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a

Numărul de pacienți ≤ 100 kg 25544

Răspuns PASI 75 N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

Numărul de pacienți > 100 kg 96 58 103

Răspuns PASI 75 N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 pentru ustekinumab 45 mg sau 90 mg comparativ cu etanercept b p = 0,012 pentru ustekinumab 45 mg comparativ cu etanercept

În Studiul 1 pentru Psoriazis menținerea PASI 75 a fost în mod semnificativ superioară în grupul de tratament continuu comparativ cu grupul cu tratament întrerupt (p < 0,001). Rezultate asemănătoare au fost observate cu fiecare doză de ustekinumab. La 1 an (în săptămâna 52), 89% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75 comparativ cu 63% dintre pacienții re-randomizați pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului) (p < 0,001). La 18 luni (în săptămâna 76), 84% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns

PASI 75, comparativ cu 19% dintre pacienții re-randomizați pentru a primi placebo (întreruperea tratamentului). La 3 ani (în săptămâna 148), 82% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75. La 5 ani (săptămâna 244), 80% dintre pacienții re-randomizați pentru tratamentul de întreținere aveau un răspuns PASI 75.

La pacienții re-randomizați pentru a primi placebo, și care au reînceput tratamentul lor inițial cu ustekinumab după pierderea a ≥ 50% din ameliorarea PASI, 85% dintre aceștia au avut un nou răspuns

PASI 75 în decurs de 12 săptămâni după reînceperea terapiei.

În Studiul 1 pentru Psoriazis, la săptămâna 2 și săptămâna 12, au fost demonstrate ameliorări semnificativ mai mari față de nivelul de bază în IDCV (Indice Dermatologic al Calității Vieții) în fiecare grup tratat cu ustekinumab, comparativ cu placebo. Ameliorarea a fost menținută până în săptămâna 28. Similar, ameliorări semnificative s-au observat în Studiul 2 pentru Psoriazis în săptămâna 4 și 12, care au au fost menținute până în săptămâna 24. În Studiul 1 pentru Psoriazis, ameliorările din psoriazisul unghial (Indice de Severitate al Psoriazisului Unghial), componentele fizice și mentale ale scorurilor SF-36 și Scala Analog Vizuală a Pruritului (SAV) au fost de asemenea semnificative la fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În Studiul 2 pentru

Psoriazis, Scala de Anxietate și Depresie în Spital (SADS) și Chestionarul Limitărilor în Muncă (CLM) au fost de asemenea în mod semnificativ îmbunătățite în fiecare grup de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo.

La pacienții adulți cu APs activă, s-a demonstrat că tratamentul cu ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate și reduce rata de progresie a leziunilor articulațiilor periferice.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate la 927 pacienți în cadrul a două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu APs activă (≥ 5 articulații inflamate și ≥ 5 articulații sensibile) în ciuda terapiei cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau cu medicamente antireumatice modificatoare ale evoluției bolii (MARMB). Pacienții din aceste studii aveau un diagnostic de APs de minimum 6 luni. Au fost înrolați pacienți cu fiecare subtip de APs, inclusiv cu artrită poliarticulară fără dovezi de noduli reumatoizi (39%), spondilită cu artrită periferică (28%), artrită periferică asimetrică (21%), implicare interfalangeală distală (12%) și artrită mutilantă (0,5%). Peste 70% și 40% dintre pacienții din ambele studii aveau entezită și respectiv dactilită la momentul inițial. Pacienții au fost randomizați pentru a primi tratament cu ustekinumab 45 mg, 90 mg, sau placebo, subcutanat, în Săptămânile 0 și 4, urmat de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w). Aproximativ 50% dintre pacienți au continuat tratamentul cu doze stabile de metotrexat (≤ 25 mg/săptămână).

În Studiul 1 pentru APs (PSUMMIT I) și Studiul 2 pentru APs (PSUMMIT II), 80% și respectiv 86% dintre pacienți au fost tratați anterior cu MARMB. În Studiul 1, tratamentul anterior cu agenți antifactor de necroză tumorală (TNF)α nu a fost permis. În studiul 2, majoritatea pacienților (58%, n = 180) au fost tratați anterior cu unul sau mai mulți agenți anti-TNFα, iar peste 70% dintre aceștia au întrerupt tratamentul cu anti-TNFα din cauza lipsei de eficacitate sau a intoleranței în orice moment.

Tratamentul cu ustekinumab a condus la îmbunătățiri semnificative ale măsurilor de activitate a bolii comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Criteriul de evaluare final principal a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 20 (Colegiul American de Reumatologie) în săptămâna 24.

Rezultatele principale referitoare la eficacitate sunt prezentate în Tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5 Numărul de pacienți care au obținut un răspuns clinic în Studiul 1 pentru artrita psoriazică (PSUMMIT I) și în Studiul 2 (PSUMMIT II) în Săptămâna 24

Studiul 1 pentru artrita Studiul 2 pentru artrita psoriazică psoriazică PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Numărul de pacienți 206 205 204 104 103 105 randomizați 87 45 46

Răspuns ACR 20, N (%) 47 (23%) a 101 (50%)a 21 (20%) (42%) (44%)a (44%)a 51 57 18 24

Răspuns ACR 50, N (%) 18 (9%) 7 (7%) (25%)a (28%)a (17%)b (23%)a 25 29

Răspuns ACR 70, N (%) 5 (2%) a a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c (12%) (14%)

Numărul de pacienți cu 146 145 149 80 80 81 ≥ 3% ASCd 83 93 41 45

Răspuns PASI 75, N (%) 16 (11%) a a 4 (5%) (57%) (62%) (51%)a (56%)a 60 65 24 36

Răspuns PASI 90, N (%) 4 (3%) (41%)a (44%)a 3 (4%) (30%)a (44%)a

Răspuns combinat 40 62 24 31

PASI 75 și ACR 20, N 8 (5%) 2 (3%) (28%)a (42%)a (30%)a (38%)a (%)

Numărul de pacienți 154 153 154 74 74 73 ≤ 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%)

Numărul de pacienți cu d 105 105 111 54 58 57 ≥ 3% ASC

Răspuns PASI 75, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)

Numărul de pacienți 52 52 50 30 29 31 > 100 kg

Răspuns ACR 20, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)

Numărul de pacienți cu d 41 40 38 26 22 24 ≥ 3% ASC

Răspuns PASI 75, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d Numărul de pacienți cu afectare cutanată cauzată de psoriazis ≥ 3% ASC la momentul inițial

Răspunsurile ACR 20, 50 și 70 s-au îmbunătățit în continuare sau s-au menținut până în Săptămâna 52 (Studiul 1 și 2 în APs) și Săptămâna 100 (Studiul 1 în APs). În Studiul 1 în APs, un procent de 57% și 64% au obținut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 100 pentru 45 mg și respectiv 90 mg. În Studiul 2 în

APs, un procent de 47% și 48% au obținut răspunsuri ACR 20 în Săptămâna 52 pentru 45 mg și respectiv 90 mg.

Procentul de pacienți care au obținut un răspuns conform criteriilor modificate de răspuns în APs (PsARC) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile tratate cu ustekinumab comparativ cu placebo, în Săptămâna 24. Răspunsurile PsARC s-au menținut până în Săptămânile 52 și 100. Un procent mai mare de pacienți tratați cu ustekinumab și care aveau spondilită însoțită de artrită periferică ca prezentare primară, au demonstrat o îmbunătățire de 50 și 70 de procente a scorului

Indicelui Bath de activitate în spondilita anchilozantă (BASDAI), comparativ cu placebo, în

Săptămâna 24.

Răspunsurile observate în grupurile de tratament cu ustekinumab au fost similare atât la pacienții care primeau terapie simultană cu MTX cât și la cei fără terapie simultană cu MTX și s-au menținut până în

Săptămânile 52 și 100. Pacienții tratați anterior cu agenți anti-TNFα și care au utilizat ustekinumab au obținut un răspuns mai bun în Săptămâna 24 comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (răspunsul ACR 20 în Săptămâna 24 pentru dozele de 45 mg și 90 mg a fost de 37% și respectiv 34%, comparativ cu placebo 15%; p < 0,05), iar răspunsurile s-au menținut până în Săptămâna 52.

În Studiul 1 în APs, în săptămâna 24, la pacienții cu entezită și/sau dactilită la momentul inițial, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorului pentru entezită și dactilită la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. În studiul 2 în APs, în Săptămâna 24, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorului pentru entezită și o îmbunătățire numerică (fără semnificație statistică) a scorului pentru dactilită la grupul tratat cu ustekinumab 90 mg (p = NS) comparativ cu placebo.

Îmbunătățirile scorurilor pentru entezită și dactilită s-au menținut până în Săptămânile 52 și 100.

Leziunile structurale la nivelul mâinilor și picioarelor au fost exprimate prin modificarea scorului total van der Heijde-Sharp (scorul vdH-S), modificat pentru APs prin adăugarea articulațiilor interfalangiene distale de la mână, comparativ cu momentul inițial. S-a efectuat o analiză integrată pre-specificată ce a combinat date de la 927 subiecți din Studiul 1 și 2 în APs. Ustekinumab a demonstrat o scădere statistic semnificativă a ratei de progresie a leziunilor structurale comparativ cu placebo, măsurată prin modificarea de la momentul inițial până la Săptămâna 24 a scorului total modificat vdH-

S (scorul mediu ± DS a fost de 0,97 ± 3,85 în grupul placebo comparativ cu 0,40 ± 2,11 și 0,39 ± 2,40 în grupurile de tratament cu ustekinumab 45 mg (p < 0,05) și, respectiv 90 mg (p < 0,001). Acest efect a fost determinat de Studiul 1 pentru APs. Efectul este considerat demonstrat indiferent de utilizarea concomitentă de MTX și s-a menținut până în Săptămânile 52 (analiza integrată) și 100 (Studiul 1 pentru APs).

Funcția fizică și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate

Pacienții tratați cu ustekinumab au demonstrat o îmbunătățire semnificativă a funcției fizice conform evaluării din Săptămâna 24 prin intermediul Chestionarului de Evaluare a Stării de Sănătate - Indicele de Dizabilitate (HAQ-DI). Procentul de pacienți care au obținut o îmbunătățire clinic semnificativă a scorului HAQ-DI față de momentul inițial a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătățirea scorului HAQ-DI comparativ cu momentul inițial s-a menținut până în Săptămânile 52 și 100.

În săptămâna 24, a existat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor DLQI la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, care s-a menținut până în Săptămânile 52 și 100.

În Studiul 2 pentru APs a existat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor la Evaluarea Funcțională a terapiei pentru boli cronice - Fatigabilitate (FACIT-F) la grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo, în săptămâna 24. Procentul de pacienți care a obținut o îmbunătățire clinic semnificativă a scorului pentru fatigabilitate (4 puncte la FACIT-F) a fost de asemenea semnificativ mai mare în grupurile de tratament cu ustekinumab comparativ cu placebo. Îmbunătățirile scorurilor

FACIT s-au menținut până în Săptămâna 52.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor cu ustekinumab la toate subgrupele de copii și adolescenți cu artrită idiopatică juvenilă (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

S-a demonstrat că ustekinumab îmbunătățește semnele și simptomele, precum și calitatea vieții corelată cu starea de sănătate la copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste, cu psoriazis în plăci.

Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 110 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani, cu psoriazis în plăci forme moderate până la severe în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo (CADMUS). Pacienții au fost randomizați să primească fie placebo (n = 37) sau doza recomandată de ustekinumab (vezi pct. 4.2; n = 36) sau jumătate din doza recomandată de ustekinumab (n = 37), prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (o dată la 12 săptămâni). În săptămâna 12, pacienții la care s-a administrat placebo au fost trecuți pe ustekinumab.

Pacienții cu scor PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și implicare de minimum 10% ASC, care s-au încadrat pentru terapie sistemică sau fototerapie au fost eligibili pentru studiu. Aproximativ 60% dintre pacienți aveau o expunere anterioară la terapie sistemică sau fototerapie convențională. Aproximativ 11% dintre pacienți aveau expunere anterioară la medicamente biologice.

Criteriul final de evaluare principal a fost proporția de pacienți care au atins un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) în Săptămâna 12. Criteriile finale secundare de evaluare au inclus PASI 75, PASI 90, modificarea față de valoarea inițială a Indicelui Dermatologic al Calității

Vieții (IDCV) la copii și adolescenți, modificarea față de valoarea inițială a scorului total al PedsQL (Inventarul privind calitatea vieții la copii și adolescenți) în săptămâna 12. În săptămâna 12, pacienții tratați cu ustekinumab au prezentat o ameliorare semnificativ mai mare a calității vieții corelate cu psoriazisul și starea de sănătate, comparativ cu placebo (Tabelul 6).

Toți pacienții au fost urmăriți pentru eficacitate timp de până la 52 săptămâni după prima administrare a medicamentului de studiu. În săptămâna 4, la prima vizită după momentul inițial, proporția de pacienți cu un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime ale bolii (1) și proporția care a obținut PASI 75 a indicat o delimitare între grupul tratat cu ustekinumab și grupul placebo, atingând un scor maxim în Săptămâna 12. Îmbunătățirea scorurilor PGA, PASI, IDCV și PedsQL s-a menținut până în Săptămâna 52 (Tabelul 6).

Tabelul 6 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în Săptămâna 12 și

Săptămâna 52

Studiul pentru psoriazis la copii și adolescenți (CADMUS) (cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani)

Săptămâna 12 Săptămâna 52

Doza recomandată Doza recomandată

Placebo de ustekinumab de ustekinumab N (%) N (%) N (%)

Pacienți randomizați 37 36 35

PGA

PGA de vindecare (0) sau 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) manifestări minime (1)

PGA de vindecare (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%)

PASI

Responderi PASI 75 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%)

Responderi PASI 90 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%)

Responderi PASI 100 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%)

IDCV

IDCV de 0 sau 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%)

PedsQL

Modificarea față de valoarea inițială 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)

Media (DS)d a p < 0,001 b IDCV: IDCV este un instrument dermatologic pentru a evalua efectul unei probleme la nivel cutanat asupra calității vieții corelate cu starea de sănătate la pacienți copii și adolescenți, IDCV de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului, c p = 0,002 d PedsQL: Scorul total PedsQL este un instrument general privind calitatea vieții corelată cu starea de sănătate, dezvoltat pentru utilizare la pacienți copii și adolescenți. Pentru grupul placebo în Săptămâna 12, N = 36 e p = 0,028

În timpul perioadei controlate cu placebo până în Săptămâna 12, eficacitatea în cadrul grupului de tratament la doza recomandată, cât și în cadrul grupului tratat cu jumătate din doza recomandată a fost în general comparabilă la criteriul final de evaluare principal (69,4% și, respectiv 67,6%), deși au existat dovezi privind răspunsul corelat cu doza pentru criterii de eficacitate de nivel superior (de exemplu, PGA de vindecare (0), PASI 90). După Săptămâna 12, eficacitatea a fost, în general, superioară și mai bine susținută în grupul tratat cu doza recomandată, comparativ cu grupul tratat cu jumătate din doza recomandată, la care spre sfârșitul fiecărui interval de dozare de 12 săptămâni a fost mai frecvent observată o pierdere modestă a eficacității. Profilurile de siguranță ale dozei recomandate și ale unei jumătăți din doza recomandată au fost comparabile.

Eficacitatea ustekinumab a fost studiată la 44 de pacienți pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, cu psoriazis în plăci, moderat până la sever, în cadrul unui studiu multicentric, de fază 3, deschis, cu un singur braț de tratament (CADMUS Jr.). Pacienții au fost tratați cu doza recomandată de ustekinumab (vezi secțiunea 4.2; n = 44) prin injectare subcutanată în săptămânile 0 și 4, urmată de administrarea dozei o dată la 12 săptămâni (q12w).

Pentru studiu au fost eligibili pacienții cu PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 și BSA de cel puțin 10%, care au fost candidați pentru terapie sistemică sau fototerapie. Aproximativ 43% dintre pacienți au fost expuși anterior unei terapii sistemice sau fototerapii convenționale. Aproximativ 5% dintre pacienți au fost expuși anterior la un tratament cu medicamente biologice.

Criteriul final de evaluare principal a fost proporția pacienților care au obținut un scor PGA de vindecare (0) sau manifestări minime (1) în săptămâna 12. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus PASI 75, PASI 90 și modificarea nivelului de referință al indicelui dermatologic al calității vieții la copii (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) în săptămâna 12. În săptămâna 12, subiecții tratați cu ustekinumab au prezentat îmbunătățiri clinic semnificative în ceea ce privește calitatea vieții legată de psoriazis și starea de sănătate (Tabelul 7).

Toți pacienții au fost monitorizați în ceea ce privește eficacitatea până la 52 de săptămâni de la prima administrare a agentului studiat. Proporția pacienților cu un scor PGA de vindecare (0) sau cu manifestări minime (1) în săptămâna 12 a fost de 77,3%. Eficacitatea (definită ca PGA de 0 sau 1) a fost observată încă de la prima vizită ulterioară nivelului de referință, în săptămâna 4, iar proporția subiecților care au obținut un scor PGA de 0 sau 1 a crescut până în săptămâna 16 și a rămas apoi relativ stabilă până în săptămâna 52. Îmbunătățirile PGA, PASI și CDLQI s-au menținut până în săptămâna 52 (Tabelul 7).

Tabelul 7 Rezumatul criteriilor finale de evaluare principale și secundare în săptămâna 12 și în săptămâna 52

Studiu pediatric privind psoriazisul (CADMUS Jr.) (Vârsta între 6 și 11 ani)

Săptămâna 12 Săptămâna 52

Doza recomandată de Doza recomandată de ustekinumab ustekinumab N (%) N (%)

Pacienți participanți 44 41

PGA

PGA de vindecare (0) sau cu 34 (77,3%) 31 (75,6%) manifestări minime (1)

PGA de vindecare (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI

Responderi PASI 75 37 (84,1%) 36 (87,8%)

Responderi PASI 90 28 (63,6%) 29 (70,7%)

Responderi PASI 100 15 (34,1%) 22 (53,7%)

CDLQIa

Pacienți cu CDLQI > 1 la nivelul (N=39) (N=36) de referință

CDLQI de 0 sau 4 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: CDLQI este un instrument dermatologic de evaluare a efectului unei probleme de piele asupra calității vieții legate de starea de sănătate a populației pediatrice. Un CDLQI de 0 sau 1 indică faptul că nu există niciun efect asupra calității vieții copilului.

Siguranța și eficacitatea ustekinumab au fost evaluate în cadrul a trei studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, multicentrice, desfășurate la pacienți adulți cu boala Crohn activă, moderată până la severă (Index de activitate al bolii Crohn [CDAI] cu un scor între ≥ 220 și ≤ 450). Programul de dezvoltare clinică a constat din două studii cu inducție intravenoasă cu durata de 8 săptămâni (UNITI-1 și UNITI-2) urmate de un studiu de întreținere și retragere, cu administrare subcutanată și cu durata de 44 de săptămâni (IM-UNITI), reprezentând 52 de săptămâni de tratament.

Studiile de inducție au inclus 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) pacienți. Criteriul final de evaluare principal pentru ambele studii de inducție a fost procentul de subiecți cu răspuns clinic (definit ca o scădere a scorului CDAI de ≥ 100 de puncte) în săptămâna 6. Datele referitoare la eficacitate au fost colectate și analizate până în săptămâna 8 pentru ambele studii. A fost permisă administrarea concomitentă, pe cale orală, a unor doze de corticosteroizi, imunomodulatoare, aminosalicilați și antibiotice, iar 75% dintre pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. În ambele studii, pacienții au fost randomizați în săptămâna 0 pentru a utiliza o singură administrare intravenoasă, fie la doza în trepte recomandată de aproximativ 6 mg/kg (vezi tabelul 1, pct. 4.2), o doză fixă de ustekinumab130 mg, fie placebo.

Pacienții din UNITI-1 au înregistrat eșec sau au dezvoltat intoleranță la terapia anterioară anti-TNF.

Aproximativ 48% dintre pacienții au avut eșec la 1 terapie anterioară anti-TNF, iar 52% au eșuat la 2 sau 3 terapii anterioare anti-TNF. În acest studiu, 29,1% dintre pacienți au avut un răspuns inițial inadecvat (non-responderi primari), 69,4% au răspuns, dar au pierdut răspunsul (non-responderi secundari), iar 36,4% au demonstrat intoleranță la terapiile anti-TNF.

Pacienții din UNITI-2 au înregistrat eșec la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi sau imunomodulatoare, și fie nu fuseseră tratați anterior cu anti-TNF (68,6%), fie au fost tratați anterior, dar nu au avut eșec la terapia anti-TNF (31,4%).

În ambele studii UNITI-1 și UNITI-2, o proporție semnificativ mai mare de pacienți au înregistrat răspuns și remisiune clinică în grupul tratat cu ustekinumab comparativ cu placebo (tabelul 9).

Răspunsul și remisiunea clinică au fost semnificative chiar începând din săptămâna 3 la pacienții tratați cu ustekinumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 8. În aceste studii de inducție, eficacitatea a fost mai mare și mai bine susținută în grupul tratat la doze în trepte comparativ cu grupul tratat la doza de 130 mg, și prin urmare pentru inducția intravenoasă doza recomandată este cea în trepte.

Tabelul 8: Inducerea răspunsului clinic și a remisiunii în studiile UNITI-1 și UNITI-2 UNITI-1* UNITI-2** Placebo Doza Placebo Doza

N = 247 recomandată N = 209 recomandată de de ustekinumab ustekinumab

N = 249 N = 209

Remisiune clinică, săptămâna 8 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a

Răspuns clinic (100 puncte), 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a săptămâna 6

Răspuns clinic (100 puncte), 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a săptămâna 8

Răspuns de 70 puncte, săptămâna 3 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a

Răspuns de 70 puncte, săptîmâna 6 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca scăderea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

Răspunsul de 70 puncte este definit ca o scădere a scorului CDAI cu minimum 70 de puncte

* Pacienți cu eșec la terapii anti-TNFα

** Pacienți cu eșec la terapii convenționale a p < 0,001 b p < 0,01

Studiul privind tratamentul de întreținere (IM-UNITI) a evaluat 388 pacienți care au obținut un răspuns clinic de 100 de puncte în săptămâna 8 de tratament cu ustekinumab în studiile UNITI-1 și

UNITI-2. Pacienții au fost randomizați pentru a utiliza un tratament de întreținere administrat subcutanat ce consta fie din ustekinumab 90 mg la interval de 8 săptămâni, ustekinumab 90 mg la interval de 12 săptămâni, fie placebo, timp de 44 de săptămâni (pentru doza de întreținere recomandată, vezi pct. 4.2 din RCP-ul IMULDOSA soluție injectabilă (flacon) și soluție injectabilă în seringă preumplută).

Un procent semnificativ mai mare de pacienți au menținut remisiunea clinică și răspunsul în grupurile de tratament cu ustekinumab, comparativ cu grupul placebo, în săptămâna 44 (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Menținerea răspunsului clinic și al remisiunii în studiul IM-UNITI (săptămâna 44; 52 săptămâni de la inițierea dozei de inducție) Placebo* ustekinumab ustekinumab 90 mg la 90 mg la interval de 8 interval de 12 săptămâni săptămâni

N = 131† N = 128† N = 129†

Remisiune clinică 36% 53%a 49%b

Răspuns clinic 44% 59%b 58%b

Remisiune clinică în absența corticosteroizilor 30% 47%a 43%c

Remisiune clinică la pacienții:

în remisiune la începutul terapiei de 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) întreținere proveniți din studiul CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) netratați anterior cu Anti-TNFα 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) proveniți din studiul CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

Remisiunea clinică este definită printr-un scor CDAI < 150; răspunsul clinic este definit ca reducerea scorului CDAI cu minimum 100 de puncte sau prin remisiune clinică

* Pacienții din grupul placebo erau pacienți care au răspuns la ustekinumab și care au fost randomizați să utilizeze placebo la inițierea terapiei de întreținere.

† Pacienți care au avut un răspuns clinic de 100 de puncte la ustekinumab la începutul terapiei de întreținere ‡ Pacienți care au eșuat la terapia convențională dar nu și la terapia cu anti-TNFα § Pacienții care sunt refractari/prezintă intoleranță la terapia cu anti-TNFα a p < 0,01 b p < 0,05 c nominal semnificativ (p < 0,05)

În studiul IM-UNITI, 29 din 129 pacienți nu au menținut răspunsul la ustekinumab atunci când au primit tratament la interval de 12 săptămâni și li s-a permis ajustarea dozei pentru a primi ustekinumab la interval de 8 săptămâni. Pierderea răspunsului a fost definită ca un scor CDAI ≥ 220 de puncte și o creștere de ≥ 100 de puncte față de scorul CDAI la momentul inițial. La acești pacienți, remisiunea clinică a fost atinsă de 41,4% dintre pacienți la 16 săptămâni după ajustarea dozei.

Pacienții care nu au înregistrat răspuns clinic la inducția cu ustekinumab în săptămâna 8 a studiilor de inducție UNITI-1 și UNITI-2 (476 pacienți) au intrat în faza ne-randomizată a studiului de întreținere (IM-UNITI) și au utilizat la momentul respectiv o injecție subcutanată cu ustekinumab 90 mg. Opt săptămâni mai târziu, 50,5% dintre pacienți au obținut un răspuns clinic și au continuat să utilizeze doze de întreținere la interval de 8 săptămâni; dintre acești pacienți la care s-a administrat în continuare doza de întreținere, majoritatea au menținut răspunsul (68,1%) și au obținut remisiunea (50,2%) în săptămâna 44, în procente similare pacienților care au răspuns inițial la tratamentul cu ustekinumab.

Din 131 pacienți care au răspuns la tratamentul de inducție cu ustekinumab și au fost randomizați în grupul placebo la începutul studiului de întreținere, 51 au pierdut ulterior răspunsul și au primit ustekinumab 90 mg subcutanat administrat la interval de 8 săptămâni. Majoritatea pacienților care au pierdut răspunsul și au reluat tratamentul cu ustekinumab au făcut acest lucru în termen de 24 de săptămâni după perfuzia de inducție. Dintre acești 51 de pacienți, 70,6% au obținut răspuns clinic, iar 39,2% la sută au obținut remisiune clinică la 16 săptămâni după ce au primit prima doză de ustekinumab administrată subcutanat.

În studiul IM-UNITI, pacienții care au rămas în studiu până la săptămâna 44 au fost eligibili pentru continuarea tratamentului într-un studiu de extensie. Dintre cei 567 pacienți care au intrat și au fost tratați cu ustekinumab în studiul de extensie, remisiunea clinică și răspunsul la tratament au fost, în general, menținute până în săptămâna 252 atât pentru pacienții la care terapiile cu TNF au eșuat, cât și pentru pacienții la care terapiile convenționale au eșuat.

Nu au fost identificate motive noi de îngrijorare cu privire la siguranță în cazul pacienților cu boală

Crohn la care s-a administrat tratamentul timp de până la 5 ani în acest studiu de extensie.

Aspectul endoscopic al mucoasei a fost evaluat în cadrul unui substudiu la 252 pacienți care au fost eligibili, deoarece prezentau activitate endoscopică a bolii la momentul inițial. Criteriul final de evaluare principal a fost modificarea valorii inițiale a Scorului Endoscopic Simplificat de Severitate a bolii pentru Boala Crohn (SES-CD), un scor compus pentru 5 segmente ileo-colonice privind existența/dimensiunea ulcerelor, procentul suprafeței mucoasei acoperite de ulcere, procentul suprafeței mucoasei afectate de orice alte leziuni și prezența/tipul de îngustare/stricturi. În săptămâna 8, după o doză unică de inducție intravenoasă, modificarea scorului SES-CD a fost mai mare în grupul de tratament cu ustekinumab (n = 155, modificarea medie = -2,8) comparativ cu grupul placebo (n = 97, modificarea medie = -0,7, p = 0,012).

La un subgrup de pacienți cu fistulă de drenaj la momentul inițial (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) dintre pacienții tratați cu ustekinumab au obținut un răspuns al fistulei în decurs de 44 săptămâni (definit ca o scădere de ≥ 50% a numărului fistulelor de drenaj față de valoarea inițială în studiul de inducție), comparativ cu 5/11 (45,5%) dintre pacienții care au primit placebo.

Calitatea vieții corelată cu starea de sănătate a fost evaluată prin chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii interstinale (IBDQ) și chestionarul SF-36. În săptămâna 8, pacienții care au utilizat ustekinumab au demonstrat îmbunătățiri statistic semnificativ superioare și clinic semnificative a scorului total din IBDQ și a scorului rezumat al Componentei Mentale din SF-36, atât în studiul

UNITI-1, cât și în studiul UNITI-2, precum și a scorului rezumat al Componentei Fizice din SF-36 în studiul UNITI-2, comparativ cu placebo. Aceste îmbunătățiri au fost, în general, mai bine menținute la pacienții tratați cu ustekinumab în studiul IM-UNITI până în săptămâna 44, comparativ cu placebo.

Îmbunătățirea calității vieții corelată cu starea de sănătate a fost, în general, menținută în timpul studiului de extensie până în săptămâna 252.

În timpul tratamentului cu ustekinumab se pot dezvolta anticorpi la ustekinumab, majoritatea fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-ustekinumab este asociată atât cu clearance crescut, cât și cu eficacitate redusă a ustekinumab, cu excepția pacienților cu boală Crohn la care nu s-a observat o scădere a eficacității. Nu există nicio corelație aparentă între prezența anticorpilor anti-ustekinumab și apariția reacțiilor la locul injectării.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ustekinumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu boală

Crohn (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

La subiecții sănătoși, timpul mediu pentru a atinge concentrația serică maximă (tmax) a fost de 8,5 zile după o singură administare subcutanată de 90 mg. După o singură administrare subcutanată fie de 45 mg, fie de 90 mg, valorile mediane ale tmax al ustekinumab la pacienții cu psoriazis au fost comparabile cu cele observate la subiecții sănătoși.

Biodisponibilitatea absolută a ustekinumab după o singură administrare subcutanată a fost estimată a fi de 57,2% la pacienții cu psoriazis.

Volumul de distribuție median în timpul fazei terminale (Vz) după o singură administrare intravenoasă la pacienții cu psoriazis a variat de la 57 la 83 ml/kg.

Nu se cunoaște calea exactă de metabolizare a ustekinumab.

Clearance-ul sistemic (CL) median după o singură administrare intravenoasă la pacienții cu psoriazis a variat de la 1,99 la 2,34 ml/zi și kg. Timpul de înjumătățire (t1/2) plasmatică median al ustekinumab a fost de aproximativ 3 săptămâni la pacienții cu psoriazis, artrită psoriazică, boală Crohn cu variații de la 15 la 32 de zile, în toate studiile de psoriazis și artrită psoriazică. Într-o analiză farmacocinetică a populațiilor, clearance-ul aparent (CL/F) și volumul aparent de distribuție (V/F) au fost de 0,456 l/zi și, respectiv 15,7 l, la pacienții cu psoriaris. Raportul CL/F al ustekinumab nu a fost influențat de sexul pacientului. Analiza farmacocinetică a populațiilor a demonstrat existența unei tendințe către un clearance crescut al ustekinumab la pacienții cu teste pozitive la anticorpi anti-ustekinumab.

Expunerea sistemică la ustekinumab (Cmax și ASC) a crescut într-un mod aproximativ proporțional cu doza după o singură administrare intravenoasă de doze cuprinse între 0,09 mg/kg și 4,5 mg/kg, sau după o singură administrare subcutanată de doze variind aproximativ între 24 mg și 240 mg la pacienții cu psoriazis.

În general, profilurile concentrației serice de ustekinumab în funcție de timp au fost previzibile după administrarea subcutanată a unei doze unice sau de doze repetate. La pacienții cu psoriazis, concentrațiile serice la starea de echilibru a ustekinumab au fost atinse în săptămâna 28 după dozele subcutanate inițiale din săptămâna 0 și 4, urmate de doze la interval de 12 săptămâni. Valoarea mediană a concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 0,21 μg/ml până la 0,26 μg/ml (45 mg) și de la 0,47 μg/ml până la 0,49 μg/ml (90 mg). Nu a existat o acumulare aparentă a concentrației serice de ustekinumab în timp, când acesta s-a administrat subcutanat la interval de 12 săptămâni.

La pacienții cu boală Crohn, după o doză intravenoasă de ~ 6 mg/kg, începând cu săptămâna 8 a fost administrată o doză subcutanată de întreținere de 90 mg ustekinumab la interval de 8 sau 12 săptămâni.

Concentrația de ustekinumab la starea de echilibru a fost atinsă până la începutul celei de a doua doze de întreținere. La pacienții cu boală Crohn, mediana concentrațiilor plasmatice minime la starea de echilibru a variat de la 1,97 μg/ml până la 2,24 μg/ml și de la 0,61 μg/ml până la 0,76 μg/ml pentru ustekinumab 90 mg administrat la interval de 8 săptămâni sau respectiv, la interval de 12 săptămâni.

Impactul greutății corporale asupra farmacocineticii

Într-o analiză farmacocinetică a populațiilor în care s-au utilizat date provenite de la pacienți cu psoriazis, greutatea corporală s-a demonstrat a fi cea mai semnificativă variabilă concomitentă care afectează clearance-ul ustekinumab. Raportul CL/F mediu la pacienții cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 55% mai mare comparativ cu pacienții cu greutate ≤ 100 kg. Raportul V/F mediu la pacienții cu greutate > 100 kg a fost cu aproximativ 37% mai mare comparativ cu pacienții cu o greutate ≤ 100 kg. Valoarea mediană a concentrațiilor serice minime pentru ustekinumab la pacienții cu o greutate corporală mai mare (> 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 90 mg a fost comparabilă cu cea a pacienților cu o greutate corporală mai mică (≤ 100 kg) din grupul căruia i-a fost administrată doza de 45 mg. Rezultate similare au fost obținute într-o analiză farmacocinetică populațională de confirmare în care s-au utilizat date ce proveneau de la pacienți cu artrită psoriazică.

Ajustarea frecvenței de administrare a dozelor

La pacienții cu boala Crohn, pe baza datelor observate și a analizelor farmacocinetice populaționale, subiecții randomizați care au încetat să mai răspundă la tratament au avut, în timp, concentrații serice mai mici de ustekinumab comparativ cu subiecții care nu încetaseră să răspundă la tratament. În boala

Crohn, ajustarea dozei de la 90 mg administrată la interval de 12 săptămâni la doza de 90 mg la interval de 8 săptămâni a fost asociată cu o creștere a concentrațiilor serice minime de ustekinumab, însoțită de o creștere a eficacității.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru pacienții cu disfuncții renale sau hepatice.

Nu au fost efectuate studii specifice pentru pacienții vârstnici.

Farmacocinetica ustekinumab la pacienții cu psoriazis a fost în general comparabilă la populația asiatică și non-asiatică.

La pacienții cu boală Crohn, variabilitatea clearance-ului ustekinumab a fost influențată de greutatea corporală, valoarea albuminei serice, genul, și statusul anticorpilor la ustekinumab, în timp ce greutatea corporală a fost co-variabila principală care influențează volumul de distribuție. În plus, în boala Crohn, clearance-ul a fost afectat de proteina C reactivă, statusul eșecului la tratamentul cu antagonist TNF și rasă (asiatică versus celelalte rase). Impactul acestor co-variabile s-a situat într-un interval de ± 20% de valori normale sau de referință ale respectivului parametru PK, prin urmare ajustarea dozei nu este justificată în cazul acestor co-variabile. Utilizarea concomitentă a imunomodulatoarelor nu a exercitat un impact semnificativ asupra distribuirii ustekinumab.

În analiza farmacocinetică a populațiilor, nu au existat indicii cu privire la efectul tutunului sau alcoolului etilic asupra farmacocineticii ustekinumab.

Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 6 și 17 de ani cu psoriazis tratați cu doza recomandată în funcție de greutatea corporală au fost în general comparabile cu cele ale populației adulte cu psoriazis tratată cu doza pentru adulți. Concentrațiile serice de ustekinumab la pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani cu psoriazis (CADMUS) tratați cu jumătate din doza recomandată în funcție de greutatea corporală au fost în general mai mici decât cele la adulți.

Efectul IL-12 sau al IL-23 asupra reglării enzimelor CYP450 a fost evaluat într-un studiu in vitro utilizând hepatocite umane, care a demonstrat că IL-12 și/sau IL-23 la valori de 10 ng/ml nu a influențat activitatea enzimatică a CYP450 uman (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4; vezi pct. 4.5).

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special (de exemplu toxicitate pentru organele interne) pentru om, pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării, incluzând și evaluările de siguranță farmacologică. În studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării efectuate la maimuțele cynomolgus, nu au fost observate efecte adverse nici asupra indicilor de fertilitate la masculi și nici anomalii congenitale sau toxicitate asupra dezvoltării. Folosind un anticorp analog față de IL-12/23, nu au fost observate efecte adverse asupra indicilor de fertilitate feminină la șoareci.

Dozele utilizate în studiile la animale au fost până la de 45 de ori mai mari decât echivalentul celei mai mari doze care urma să fie administrată pacienților cu psoriazis și au avut ca rezultat concentrații plasmatice maxime la maimuțe, cu valori de 100 de ori mai mari decât cele observate la om.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenicitate cu ustekinumab din cauza absenței unor modele adecvate pentru un anticorp fără reactivitate încrucișată cu IL-12/23 p40 de la rozătoare.

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani

IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 2 ani

Seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C pentru o singură perioadă maximă de până la 30 de zile în ambalajul secundar, pentru a fi protejate de lumină.

Înregistrați în spațiul furnizat pe cutia exterioară data la care seringa preumplută este scoasă pentru prima dată din frigider și data eliminării acesteia. Data de eliminare nu trebuie să depășească data de expirare inițială imprimată pe cutie. Odată ce o seringă a fost păstrată la temperatura camerei (până la 30°C), aceasta nu trebuie reintrodusă în frigider. După ce a fost păstrată la temperatura camerei, seringa trebuie eliminată dacă nu este utilizată în termen de 30 de zile sau până la data de expirare imprimată pe cutie, oricare survine prima.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

Dacă este nevoie, seringile preumplute individuale pot fi păstrate la temperatura camerei până la 30°C

(vezi pct. 6.3).

IMULDOSA 45 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,5 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil de calibrul 29, flanșe pentru deget extinse și un capac pentru ac cu o protecție pentru ac din elastomer și o protecție pentru ac din plastic rigid. Seringa este prevăzută cu o apărătoare automată pentru ac.

IMULDOSA 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 1 ml soluţie în seringă de sticlă de tip I, cu capacitate de 1 ml, cu un ac fix din oțel inoxidabil de calibrul 29, flanșe pentru deget extinse și un capac pentru ac cu o protecție pentru ac din elastomer și o protecție pentru ac din plastic rigid. Seringa este prevăzută cu o apărătoare automată pentru ac.

IMULDOSA este disponibil în ambalaj cu 1 seringă preumplută.

Soluția din flaconul sau seringa preumplută cu IMULDOSA nu trebuie agitată. Înaintea administrării subcutanate, soluția trebuie inspectată vizual pentru a detecta eventuale particule sau modificări de culoare. Soluția este incoloră până la gălbuie și limpede până la slab opalescentă. Acest aspect nu este neobișnuit pentru soluțiile proteice. Medicamentul nu trebuie folosit dacă soluția prezintă modificări de culoare sau este tulbure, sau dacă sunt prezente particule străine. Înainte de administrare,

IMULDOSA trebuie să atingă temperatura camerei (aproximativ o jumătate de oră). Instrucțiuni detaliate pentru utilizare sunt furnizate în prospectul din ambalaj.

IMULDOSA nu conține conservanți; prin urmare, orice medicament neutilizat rămas în seringă nu trebuie folosit. IMULDOSA este furnizat în seringă preumplută, sterilă, de unică folosință. Niciodată nu trebuie reutilizate seringa și acul. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona

Spania

EU/1/24/1872/001

EU/1/24/1872/002

Data primei autorizări:

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.