IMBRUVICA 560mg comprimate filmate prospect medicament

IMBRUVICA 140 mg comprimate filmate

IMBRUVICA 280 mg comprimate filmate

IMBRUVICA 420 mg comprimate filmate

IMBRUVICA 560 mg comprimate filmate

IMBRUVICA 140 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ibrutinib 140 mg.

Fiecare comprimat filmat 140 mg conţine lactoză monohidrat 28 mg.

IMBRUVICA 280 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ibrutinib 280 mg.

Fiecare comprimat filmat 280 mg conţine lactoză monohidrat 56 mg.

IMBRUVICA 420 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ibrutinib 420 mg.

Fiecare comprimat filmat 420 mg conţine lactoză monohidrat 84 mg.

IMBRUVICA 560 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine ibrutinib 560 mg.

Fiecare comprimat filmat 560 mg conţine lactoză monohidrat 112 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

IMBRUVICA 140 mg comprimate filmate

Comprimate rotunde de culoare galben-verzui spre verde (9 mm), gravate cu 'ibr” pe o parte şi '140” pe cealaltă parte.

IMBRUVICA 280 mg comprimate filmate

Comprimate ovale de culoare violet (cu lungimea de 15 mm şi lăţimea de 7 mm), gravate cu 'ibr” pe o parte şi '280” pe cealaltă parte.

IMBRUVICA 420 mg comprimate filmate

Comprimate ovale de culoare galben-verzui spre verde (cu lungimea de 17,5 mm şi lăţimea de 7,4 mm), gravate cu 'ibr” pe o parte şi '420” pe cealaltă parte.

IMBRUVICA 560 mg comprimate filmate

Comprimate ovale de culoare galben spre portocaliu (cu lungimea de 19 mm şi lăţimea de 8,1 mm), gravate cu 'ibr” pe o parte şi '560” pe cealaltă parte.

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta (LCM) recidivant sau refractar.

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie sau în asociere cu rituximab sau obinutuzumab sau venetoclax în tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratați anterior (vezi pct. 5.1).

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie sau în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) în tratamentul pacienților adulți cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară.

IMBRUVICA este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu macroglobulinemie

Waldenström (MW) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară sau ca terapie de linia întâi la pacienții care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie. IMBRUVICA în asociere cu rituximab este indicat în tratamentul pacienților adulți cu MW.

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

LCM

Doza recomandată în tratamentul LCM este de 560 mg o dată pe zi.

LLC și MW

Doza recomandată în tratamentul LLC sau MW, fie ca monoterapie, fie în asociere, este de 420 mg o dată pe zi (pentru detalii despre schemele de asociere, vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu IMBRUVICA trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, IMBRUVICA trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de

IMBRUVICA plus venetoclax. Pentru informații complete în ceea ce privește dozele de venetoclax, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al venetoclax.

În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapie anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de terapia anti-CD20 dacă administrarea are loc în aceeași zi.

Inhibitorii moderați și puternici ai CYP3A4 cresc expunerea la ibrutinib (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 280 mg o dată pe zi.

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 140 mg o dată pe zi sau tratamentul trebuie întrerupt timp de până la 7 zile.

Terapia cu IMBRUVICA trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz de toxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu IMBRUVICA la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:

Evenimente Apariția Modificarea dozei în LCM Modificarea dozei în LLC/MW adverse toxicității după recuperare după recuperare

Toxicități non- Prima* se reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de hematologice 560 mg, zilnic 420 mg, zilnicde grad 3 sau 4 A doua se reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic 280 mg, zilnic

Neutropenie de grad 3 sau A treia se reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de 4 cu infecție 280 mg, zilnic 140 mg, zilnicsau febră

A patra se întrerupe tratamentul cu se întrerupe tratamentul cu

Toxicități IMBRUVICA IMBRUVICAhematologice de grad 4† Clasificarea pe baza Criteriilor Terminologice Comune pentru Evenimentele Adverse ale Institutului Național de

Cancer (CTCEA-INC) sau a criteriilor Grupului Internațional de lucru privind Leucemia Limfactică Cronică (IWLLC) pentru toxicitățile hematologice în LLC/SLL.

* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Daca toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:

Evenimente Apariția Modificarea dozei în LCM Modificarea dozei în LLC/MW adverse toxicității după recuperare după recuperarese reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de

Prima

Insuficiență 420 mg, zilnic 280 mg, zilniccardiacă de se reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de

A douagrad 2 280 mg, zilnic 140 mg, zilnic

A treia se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA

Aritmii Prima se reia administrarea cu doza de se reia administrarea cu doza de cardiace de 420 mg, zilnic† 280 mg, zilnic†grad 3 A doua se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA

Insuficiență cardiacă de grad 3 sau 4

Prima se întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA

Aritmii cardiace de grad 4† Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului

Omiterea dozei

În cazul în care se omite administrarea dozei de IMBRUVICA la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare.

Pacientul nu trebuie să administreze comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).

Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată au fost tratați în cadrul studiilor clinice cu IMBRUVICA. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei peste 30 ml/min). Trebuie asigurată hidratarea, iar valoarea creatininei serice trebuie monitorizată periodic.

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IMBRUVICA se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă sau la pacienții la care se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. Într-un studiu la pacienți cu insuficiență hepatică, datele au arătat o creștere a expunerii la ibrutinib (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A), doza recomandată este de 280 mg zilnic. Pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza recomandată este de 140 mg zilnic. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate la terapia cu IMBRUVICA și trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei după caz. Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Boală cardiacă severă

Pacienții cu boli cardiovasculare severe au fost excluși din studiile clinice cu IMBRUVICA.

Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani întrucât eficacitatea nu a fost stabilită. Datele existente la momentul actual pentru pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

IMBRUVICA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, cu un pahar cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. IMBRUVICA nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

La pacienții tratați cu IMBRUVICA este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare.

Evenimente hemoragice

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de evenimente de sângerare, însoțite sau nu de trombocitopenie. Acestea includ evenimente de sângerare minore, cum ar fi contuzii, epistaxis șipeteșii; și evenimente de sângerare majore, unele letale, inclusiv sângerare gastro-intestinală, hemoragie intracraniană și hematurie.

Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K nu trebuie administrați concomitent cu IMBRUVICA.

Utilizarea fie a agenților anticoagulanți, fie a medicamentelor care inhibă funcția trombocitară (agenți antitrombocitari) concomitent cu IMBRUVICA crește riscul de sângerare majoră. Un risc mai mare de sângerare majoră a fost observat la administrarea de medicamente anticoagulante comparativ cu agenții antitrombocitari. Trebuie evaluate riscurile și beneficiile administrării concomitente a medicamentelor anticoagulante sau a tratamentului antitrombocitar cu IMBRUVICA. Se va monitoriza pentru semne și simptome de sângerare.

Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E.

Tratamentul cu IMBRUVICA ar trebui întrerupt timp de minimum 3 până la 7 zile pre- și post-operator, în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul hemoragic.

Mecanismul evenimentelor asociate hemoragiei nu este pe deplin înțeles. Nu s-au realizat studii la pacienți cu diateză hemoragică congenitală.

Leucostază

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de leucostază. Numărul mare de limfocite circulante (> 400000/mcl) poate conferi un risc crescut. Se va avea în vedere suspendarea temporară a tratamentului cu IMBRUVICA. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție. Se va administra tratament suportiv, inclusiv hidratare și/sau citoreducție, după caz.

Ruptură splenică

În urma întreruperii tratamentului cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de ruptură splenică. Status-ul bolii și dimensiunile splinei trebuie monitorizate cu atenție (de exemplu, prin examinări clinice, ultrasunete) atunci când tratamentul cu IMBRUVICA este întrerupt sau oprit. Pacienții care prezintă durere în abdomenul superior stâng sau durere iradiată la nivelul umărului trebuie evaluați și trebuie luat în considerare un diagnostic de ruptură de splenică.

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au fost observate infecții (inclusiv sepsis, sepsis neutropenic, infecții bacteriene, virale sau fungice). Unele dintre aceste infecții au fost asociate cu spitalizare și deces. Majoritatea pacienților cu infecții letale prezentau și neutropenie. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor, precum și în caz de valori anormale ale funcției hepatice, și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz. La pacienții care prezintă un risc crescut de infecții oportuniste trebuie luată în considerare profilaxia în concordanță cu standardul de îngrijire.

Au fost raportate cazuri de infecţii fungice invazive, inclusiv cazuri de aspergiloză, criptococoză şi infecții cu Pneumocystis jiroveci, în urma utilizării ibrutinib. Cazurile raportate de infecţii fungice invazive au fost asociate cu evoluție letală.

Au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), inclusiv cazuri letale, în urma utilizării ibrutinib în contextul unei terapii imunosupresoare anterioare sau concomitente.

Medicii trebuie să aibă în vedere LMP ca parte a diagnosticului diferențial la pacienți cu semne sau simptome neurologice, cognitive sau comportamentale nou instalate sau agravate. Dacă se suspectează

LMP trebuie efectuate evaluări diagnostice adecvate, iar tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă există incertitudini, trebuie avute în vedere consultul neurologic și măsuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare IRM, de preferință cu substanță de contrast, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru depistarea ADN ul virusului JC și repetarea evaluărilor neurologice.

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au apărut cazuri de hepatotoxicitate, reactivare a hepatitei B și cazuri de hepatită E, care pot fi cronice. Insuficiența hepatică, inclusiv evenimente letale, a apărut la pacienții tratați cu IMBRUVICA. Funcția hepatică și statusul hepatitei virale trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu IMBRUVICA. Pacienții trebuie monitorizați periodic pentru modificări ale parametrilor funcției hepatice în timpul tratamentului. Așa cum este indicat clinic, încărcăturavirală și testele serologice pentru hepatita infecțioasă trebuie efectuate conform ghidurilor medicale locale. Pentru pacienții diagnosticați cu evenimente hepatice, se va lua în considerare consultarea unui specialist în boli hepatice.

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au fost raportate citopenii de grad de 3 sau 4 (neutropenie, trombocitopenie și anemie) apărute în urma tratamentului. Se va monitoriza lunar hemoleucograma completă.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

La pacienții tratați cu IMBRUVICA au fost raportate cazuri de BPI. Se recomandă monitorizarea pacienților pentru simptome pulmonare sugestive de BPI. În prezența simptomelor, se va întrerupe tratamentul cu IMBRUVICA și BPI se va trata corespunzător. Dacă simptomele persistă, se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu IMBRUVICA și se vor respecta ghidurile de modificare a dozei.

Aritmii cardiace și insuficiență cardiacă

Cazuri grave și letale de aritmii cardiace și insuficiență cardiacă au survenit în cazul unor pacienți tratați cu IMBRUVICA. Pacienții cu vârstă înaintată, cu status de performanță ECOG (Eastern

Cooperative Oncology Group) ≥2 sau cu comorbidități cardiace ar putea avea un risc mai mare de evenimente adverse printre care evenimente adverse cardiace letale. Au fost raportate fibrilație atrială, flutter atrial, tahiartimie ventriculară și insuficiență cardiacă, îndeosebi în cazul pacienților cu infecții acute sau care asociau factori de risc ce includeau hipertensiune arterială, diabet zaharat sau istoric anterior de aritmie cardiacă.

O evaluare clinică adecvată a istoricului de afecțiuni cardiace și a funcției cardiace trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului cu IMBRUVICA. Pacienții trebuie monitorizați atent pe perioada tratamentului pentru semne de deteriorare a funcției cardiace, care trebuie gestionate din punct de vedere clinic. Se va lua în considerare completarea investigațiilor (de exemplu, ECG, ecografie cardiacă), în funcție de recomandări, la pacienții la care există suspiciuni de afecțiuni cardiovasculare.

În cazul pacienților cu factori de risc semnificativi pentru evenimente cardiace, evaluați cu atenție balanța riscuri/beneficii înainte de inițierea tratamentului cu IMBRUVICA; pot fi luate în considerare alte opțiuni terapeutice.

La pacienții care dezvoltă semne și/sau simptome de tahiaritmie ventriculară, administrarea

IMBRUVICA trebuie întreruptă temporar și trebuie efectuată o evaluare aprofundată a raportului beneficiu clinic/risc înainte de eventuala reinițiere a tratamentului.

La pacienții cu fibrilație anterioară preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă, trebuie luate în considerare opțiuni terapeutice alternative la tratamentul cu IMBRUVICA. La pacienții care dezvoltă fibrilație atrială în timpul tratamentului cu IMBRUVICA trebuie efectuată o evaluare completă a riscului de evenimente tromboembolice. La pacienții cu risc crescut și în cazul în care alternativele la tratamentul cu IMBRUVICA nu sunt adecvate, trebuie avută în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.

Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista semnele și simptomele unei insuficiențe cardiace în timpul tratamentului cu IMBRUVICA. În unele dintre aceste cazuri, insuficiența cardiacă a dispărut sau s-a îmbunătățit după întreruperea tratamentului sau reducerea dozei de IMBRUVICA.

Accidente vasculare cerebrale

Au fost raportate cazuri de accidente vasculare cerebrale, de accidente vasculare ischemice tranzitorii și de accidente vasculare cerebrale ischemice, inclusiv cazuri cu evoluție letală, la pacienți tratați cu

IMBRUVICA, cu sau fără fibrilație atrială și/sau hipertensiune arterială concomitentă. Printre cazurile cu latență raportate, de la inițierea tratamentului cu IMBRUVICA și până la debutul afecțiunilor vasculare ischemice ale sistemului nervos central au trecut, în cele mai multe cazuri, de câteva luni (mai mult de 1 lună în 78 % din cazuri și mai mult de 6 luni în 44 % din cazuri) evidențiind necesitatea monitorizării regulate a pacienților (vezi pct. 4.4 Aritmie cardiacă și Hipertensiune arterială și pct. 4.8).

În urma terapiei cu IMBRUVICA a fost raportat sindromul de liză tumorală (SLT). Pacienții care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament prezintă riscul apariției sindromului de liză tumorală. Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților și adoptarea măsurilor corespunzătoare.

Cancerul cutanat de tip non-melanom

În studiile agregate de fază 3, randomizate, comparative, cancerele cutanate de tip non-melanom au fost raportate mai frecvent la pacienții tratați cu IMBRUVICA decât la pacienții tratați cu comparatori.

Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.

Hipertensiunea arterială a apărut la pacienții tratați cu IMBRUVICA (vezi pct 4.8). La pacienții cărora li se administrează IMBRUVICA se monitorizează periodic valorile tensiunii arteriale și se inițiazăsau se ajustează corespunzător medicația antihipertensivă pe toată durata tratamentului cu

IMBRUVICA.

Limfohistiocitoză hemofagocitară (HLH Haemophagocytic lymphohistiocytosis)

Au fost raportate cazuri de HLH (inclusiv cazuri letale) la pacienții tratați cu IMBRUVICA. HLH este un sindrom care pune în pericol viața, cu activare imună patologică, caracterizat prin semne și simptome clinice de inflamație sistemică extremă. HLH se caracterizează prin febră, hepato-splenomegalie, hipertrigliceridemie, valori crescute ale feritinei serice și citopenie. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele HLH. Pacienții care prezintă manifestări precoce ale activării imune patologice trebuie evaluați imediat și se va lua în considerare diagnosticul de HLH.

Administrarea inhibitorilor putenici sau moderați ai CYP3A4 concomitent cu IMBRUVICA poate determina creșterea expunerii la ibrutinib și în consecință apariția unui risc crescut de toxicitate.

Dimpotrivă, administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate determina scăderea expunerii la

IMBRUVICA și în consecință apariția unui risc de lipsă a eficacității. Prin urmare, atunci când este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă a IMBRUVICA cu inhibitori puternici și inductori puternici sau moderați ai CYP3A4, iar administrarea concomitentă trebuie luată în considerare doar atunci când eventualele beneficii depășesc clar riscurile posibile. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru semne de toxicitate în urma tratamentului cu IMBRUVICA, în cazul în care trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.2 și 4.5). Dacă trebuie utilizat un inductor al CYP3A4, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru semne de lipsă de eficacitate a tratamentului cu

IMBRUVICA.

În timpul tratamentului cu IMBRUVICA, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficientă (vezi pct. 4.6).

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză, nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

Fiecare comprimat conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg), adică practic 'nu conține sodiu”.

Ibrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A4 (CYP3A4) a citocromului P450.

Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale ibrutinib

Utilizarea IMBRUVICA concomitent cu medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A4 poate crește expunerea la ibrutinib și trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4.

Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor foarte puternic al CYP3A4, la 18 subiecți sănătoși în repaus alimentar a crescut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib de 29 și respectiv 24 de ori.

Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii puternici ai CYP3A4 precum claritromicina pot crește ASC a ibrutinib de 14 ori. La pacienții cu afecțiuni maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună cu alimente, administrarea concomitentă a voriconazol, inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut Cmax de 6,7 ori și ASC de 5,7 ori. Trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicină, telitromicină, itraconazol, nefazadonă, cobicistat, voriconazol șiposaconazol). Dacă beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat și un inhibitor puternic al CYP3A4, se va scădea doza de IMBRUVICA la 140 mg pe durata administrării inhibitorului sau tratamentul cu

IMBRUVICA se va întrerupe temporar (timp de 7 zile sau mai puțin). Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4).

La pacienții cu afecțiuni maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună cu alimente, administrarea concomitentă a eritromicinei, inhibitor al CYP3A4, a crescut Cmax de 3,4 ori și ASC de 3,0 ori. Dacă este indicat un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, fluconazol, eritromicină, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacină, crizotinib, diltiazem, fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaronă și dronedaronă), a se reduce doza de IMBRUVICA la 280 mg pe durata administrării inhibitorului. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A4 precum azitromicina și fluvoxamina pot crește ASC a ibrutinib cu până la 2 ori. Nu este necesară ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz.

Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut ce conține inhibitori ai CYP3A4 la opt subiecți sănătoși a crescut expunerea la ibrutinib (Cmax și ASC) de aproximativ 4 și, respectiv 2 ori. Consumul de grepfrut și portocale de Sevilia trebuie evitat în timpul tratamentului cu IMBRUVICA, deoarece acestea conțin inhibitori moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 ).

Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale ibrutinib

Administrarea IMBRUVICA în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile plasmatice ale ibrutinib.

Administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, la 18 subiecți sănătoși în repaus alimentar a scăzut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib cu 92% și, respectiv 90%. Evitați utilizarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparatele pe bază de plante ce conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu IMBRUVICA deoarece pot scădea eficacitatea. Trebuie luată în considerare utilizarea unor substanțe terapeutice alternative, cu o capacitate inferioară de inducere a izoenzimei CYP3A4. În cazul în care beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat un inductor puternic sau moderat al

CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru lipsa eficacității (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu IMBRUVICA, cu toate acestea pacienții trebuie monitorizați pentru o eventuală lipsă de eficacitate.

Ibrutinib prezintă o solubilitate dependentă de pH, solubilitatea fiind mai redusă la un pH mai mare.

Un Cmax mai redus al ibrutinib s-a observat la pacienții sănătoși în condiții de repaus alimentar cărora li s-a administrat o doză unică de 560 mg ibrutinib după administrarea de omeprazol în doză de 40 mg o dată pe zi timp de 5 zile (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că Cmax mai redus ar avea semnificație clinică, iar medicamentele care cresc pH-ul gastric (de exemplu inhibitori ai pompei de protoni) au fost utilizați fără restricții în studiile clinice pivot.

Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de ibrutinib

Studiile in vitro au indicat că ibrutinib este un inhibitor al gp-P și al proteinei de rezistență în cancerul mamar (BCRP). Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind această interacțiune, nu se poate exclude posibilitatea inhibării de către ibrutinib a gp-P și a BCRP la nivel intestinal în urma unei doze terapeutice. Pentru a reduce la minimum potențialul de interacțiuni la nivelul tractului gastro-intestinal, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral îngust, cum sunt digoxina sau metotrexat, trebuie administrate la un interval de cel puțin 6 ore înainte sau după IMBRUVICA. De asemenea, ibrutinib poate inhiba BCRP la nivel hepatic și poate crește expunerea la medicamente supuse efluxului hepatic mediat de BCRP, cum este rosuvastatina.

În studii cu ibrutinib (420 mg) în asociere cu venetoclax (400 mg) administrate pacienților cu LLC, s-a observat o creștere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori conform ASC) în comparație cu datele obținute în urma administrării venetoclax în monoterapie.

Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la pacienții cu celule maligne de tip B, o singură doză de ibrutinib de 560 mg nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii midazolamului substratului CYP3A4. În același studiu, 2 săptămâni de tratament cu o doză zilnică de 560 mg ibrutinib nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor orale (etinilestradiol și levonorgestrel), substratului CYP3A4 midazolam și nici asupra substratului CYP2B6 bupropion.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei

Pe baza rezultatelor obținute la animale, IMBRUVICA poate dăuna fătului dacă este administrat femeilor gravide. Femeile trebuie să evite sarcina pe perioada tratamentului cu IMBRUVICA și timp de până la 3 luni după încheierea tratamentului. Prin urmare, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficiente în timpul tratamentului cu IMBRUVICA și încă trei luni după încheierea tratamentului.

IMBRUVICA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Nu există date privind utilizarea IMBRUVICA la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaște dacă ibrutinib sau metaboliții acestuia se excretă în laptele matern. Nu se poate exclude riscul pentru copiii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu

IMBRUVICA.

Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau a capacității de reproducere la șobolani masculi sau femele până la doza maximă testată, 100 mg/kg/zi (doza echivalentă la om [HED] 16 mg/kg/zi) (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectul ibrutinib asupra fertilității la om.

IMBRUVICA are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

La unii pacienți tratați cu IMBRUVICA au fost raportate fatigabilitate, amețeli și astenie și acestea trebuie avute în vedere atunci când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost diaree, neutropenie, dureri musculo-scheletice, hemoragie (de exemplu, echimoze), erupții cutanate tranzitorii, greață, trombocitopenie, artralgie și infectii ale tractului respirator superior. Cele mai frecvente reacții adverse de grad 3/4 (≥ 5%) au fost neutropenia, limfocitoza, trombocitopenia, hipertensiunea arterială și pneumonia.

Profilul de siguranță are la bază date agregate de la un număr de 1981 de pacienți tratați cu

IMBRUVICA în cadrul a patru studii clinice de fază 2 și a opt studii randomizate de fază 3 și din experiența după punerea pe piață. Pacienților tratați în studiile clinice pentru LCM li s-a administrat

IMBRUVICA în doză de 560 mg o dată pe zi, iar pacienților tratați în studiile clinice pentru LLC și

MW li s-a administrat IMBRUVICA în doză de 420 mg o dată pe zi. Tuturor pacienților din studiile clinice li s-a administrat IMBRUVICA până la progresia bolii sau instalarea intoleranței cu excepția studiilor în cadrul cărora s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax în care pacienții au primit tratament cu durată fixă (studiile CLL3011 și PCYC-1141-CA). Durata mediană a tratamentului cu IMBRUVICA în setul de date colectat a fost de 14,7 luni. Durata mediană a tratamentului pentru

LLC/LLCM a fost de 14,7 luni (până la 52 de luni); LCM a fost de 11,7 luni (până la 28 de luni); MW a fost de 21,6 luni (până la 37 de luni).

Reacțiile adverse la pacienții tratați cu ibrutinib pentru afecțiuni maligne cu celule B și după punerea pe piață sunt enumerate mai jos fiind clasificate pe aparate, sisteme și organe și sunt grupate în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 până la < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 până la < 1/100), rare (≥1/10000 până la <1/1000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate în studiile clinice sau în perioada de urmărire de după punerea pe piață la pacienții cu diferite afecțiuni maligne cu celule B†

Frecvența Toate

Aparate, (toate Reacție adversă gradele (%) Grad ≥3 (%)sisteme, organe gradele)

Infecții și Foarte Pneumonie*# 12 7infestări frecvente Infecții ale căilor respiratorii superioare 2

Infecții cutanate* 15 2

Frecvente Sepsis*# 43 3

Infecții ale tractului urinar 9 1

Sinuzită* 9 1

Mai puțin Infecţii cu Cryptococcus* <frecvente Infecţii cu Pneumocystis*# <1 <1

Infecţii cu Aspergillus* <1 <1

Reactivare a hepatitei B@ <1 <1

Tumori benigne Frecvente Cancer cutanat de tip non-melanom* 5 1și maligne Carcinom cu celule bazale 43 <1(incluzând Carcinom cu celule scuamoase 1 <1chisturi și polipi)

Tulburări Foarte Neutropenie* 39 31hematologice și frecvente Trombocitopenie* 29 8limfatice Limfocitoză* 15 11

Frecvente Neutropenie febrilă 4 4

Leucocitoză 4 4

Rare Sindrom de leucostază <1 <1

Tulburări ale Frecvente Boală pulmonară interstițială*,#, 2 <1sistemului imunitar

Tulburări Frecvente Hiperuricemie 9 1metabolice și de Mai puțin Sindrom de liză tumorală nutriție frecvente

Tulburări ale Foarte Amețeli 12 <1sistemului frecvente Cefalee 19 1nervos Frecvente Neuropatie periferică*, 7 <1

Mai puțin Accident vascular cerebral # <1 <1frecvente Accident vascular ischemic tranzitoriu <1 <1

Accident vascular ischemic # <1 <1

Tulburări Frecvente Vedere încețoșată 6 0oculare Mai puțin Hemoragie ocular㇠<frecvente

Tulburări Frecvente Insuficiență cardiacă*, # 2 1cardiace Fibrilație atrială 8 4

Mai puțin Tahiaritmie ventriculară*,# 1 <1frecvente Stop cardiac# <1 <1

Tulburări Foarte Hemoragie*# 35 1vasculare frecvente Echimoze* 27 <1

Hipertensiune arterială* 18 8

Frecvente Epistaxis 9 < 1

Peteșii 7 0

Mai puțin Hematom subdural# 1 <1frecvente

Tulburări Foarte Diaree 47 4gastro- frecvente Vărsături 15 1intestinale Stomatită* 17 1

Greață 3

Constipație 16 <1

Dispepsie 11 <1

Tulburări Mai puţin Insuficiență hepatică*,# <1 <1hepatobiliare frecvente

Afecțiuni Foarte Erupție cutanată tranzitorie* 34 3cutanate și ale frecventețesutului Frecvente Urticarie 1 <1subcutanat Eritem 3 <1

Onicoclazie 4 0

Mai puțin Angioedem <1 <1frecvente Paniculită* <1 <1

Dermatoză neutrofilică * <1 <1

Granulom piogenic <

Vasculită cutanată <

Rare Sindrom Stevens-Johnson <1 <1

Tulburări Foarte Artralgie 24 2musculo- frecvente Spasme musculare 15 <1scheletice și ale Durere musculoscheletică* 36 3țesutului conjunctiv

Tulburări renale Frecvente Afecțiune renală acută# <2 <1și ale căilor urinare

Tulburări Foarte Pirexie 19 1generale și la frecvente Edeme periferice 16 1nivelul locului de administrare

Investigatii Foarte Valori ridicate ale creatininei serice 10 <1frecvente† Frecvențele sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

* Include termeni multipli privind reacțiile adverse.‡ În unele cazuri asociate cu pierderea vederii.# Include evenimentele cu evoluție letală.@ Pentru selecție a fost utilizat termenul de nivel inferior (LLT).

Întreruperea tratamentului și scăderea dozei din cauza reacțiilor adverse

Dintre cei 1981 de pacienți tratați cu IMBRUVICA pentru afecțiuni maligne cu celule B, 6% au întrerupt tratamentul în principal datorită reacțiilor adverse. Acestea au inclus pneumonie, fibrilație atrială, neutropenie, erupție cutanată tranzitorie, trombocitopenie și hemoragii. La aproximativ 8% dintre pacienți au apărut reacții adverse care au condus la scăderea dozei.

Dintre cei 1981 de pacienți tratați cu IMBRUVICA, 50% aveau vârsta de 65 de ani sau peste. Cazurile de pneumonie de grad 3 sau peste (11% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 versus 4% dintre pacienții cu vârsta < 65 de ani) și trombocitopenie (11% dintre pacienții cu vârsta ≥ 65 versus 5% dintre pacienții cu vârsta < 65 de ani) au apărut mai frecvent la pacienții vârstnici tratați cu IMBRUVICA.

Au fost analizate datele privind siguranța pe termen lung pe o perioadă de 5 ani colectate de la 1284 de pacienți tratați cu IMBRUVICA (netratați anterior LLC/LLCM n = 162, LLC/LLCMrecidivant/refractar n = 646, LCM recidivant/refractar n = 370 și MW n = 106). Durata mediană a tratamentului pentru LLC/LLCM a fost de 51 de luni (interval 0,2 până la 98 de luni), 70% și 52% dintre pacienți fiind tratați timp de peste 2 ani, respectiv 4 ani. Durata mediană a tratamentului pentru

LCM a fost de 11 luni (interval, 0 până la 87 de luni), 31% și 17% dintre pacienți fiind tratați timp de peste 2 ani, respectiv 4 ani. Durata mediană a tratamentului pentru MW a fost de 47 de luni (interval, 0,3 până la 61 de luni), cu 78% și 46% dintre pacienți tratați mai mult de 2 ani și respectiv 4 ani.

Profilul global cunoscut de siguranță al pacienților expuși la IMBRUVICA a rămas constant, exceptând o prevalență în creștere a hipertensiunii, nefiind identificate probleme noi de siguranță.

Prevalența cazurilor de hipertensiune arterială de grad 3 sau mai mare a fost de 4% (anul 0-1), 7% (anul 1-2), 9% (anul 2-3), 9% (anul 3-4) și 9% (anul 4-5); incidența globală pentru perioada de 5 ani a fost de 11%.

Evaluarea privind siguranța se bazează pe datele dintr-un studiu de fază 3 cu IMBRUVICA în asociere fie cu o schemă de administrare cu rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etoposidă și dexametazonă (RICE), fie cu o schemă de administrare cu rituximab, vincristină, ifosfamidă, carboplatină, idarubicină și dexametazonă (RVICI), ca tratament de fond sau monoterapie de fond la pacienții copii și adulți tineri (cu vârsta între 3 și 19 ani), cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar (vezi pct. 5.1). Nu au fost observate reacții adverse noi în cadrul acestui studiu.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Există date limitate cu privire la efectele supradozajului cu IMBRUVICA. În studiul de fază I în care pacienților li s-au administrat doze de până la 12,5 mg/kg/zi (1400 mg/zi) nu s-a atins doza maximă tolerată. Într-un studiu separat, un subiect sănătos care a primit o doză de 1680 mg a prezentat creșteri reversibile de grad 4 ale enzimelor hepatice [aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT)]. Nu există un antidot specific pentru IMBRUVICA. Pacienții care au ingerat mai mult decât doza recomandată trebuie monitorizați îndeaproape și li se va administra tratamentul de susținere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein kinază, codul ATC: L01EL01.

Ibrutinib este un inhibitor potent cu moleculă mică, al tirozin kinazei Bruton (BTK). Ibrutinib formează o legătură covalentă cu un reziduu de cisteină (Cys- 481) în situsul activ al BTK, ceea ce conduce la inhibarea susținută a activității enzimatice a BTK. BTK, un membru al familiei Tec kinazelor, este o importantă moleculă de semnalizare a căilor receptorului pentru antigen al celulelor B (BCR) și ale receptorilor citokinici. Calea BCR este implicată în patogenia mai multor afecțiuni maligne ale celulelor B, inclusiv în LCM, limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL), limfomul folicular, și LLC. BTK are un rol esențial în semnalizarea prin intermediul receptorilor de suprafață ai celulelor B având ca rezultat activarea căilor necesare pentru traficul celulelor B, chemotaxie și adeziune. Studiile preclinice au demonstrat că ibrutinib inhibă eficient proliferarea celulelor B maligne și supraviețuirea in vivo, precum și migrarea celulelor și adeziunea substratului in vitro.

În cadrul modelelor tumorale preclinice, asocierea de ibrutinib și venetoclax a avut ca rezultat intensificarea procesului de apoptoză celulară și a activității anti-tumorale în comparație cu oricare dintre aceste medicamente administrate în monoterapie. Inhibarea activității enzimatice a BTK de către ibrutinib are ca efect dependența celulelor din LLC de BCL-2, o cale de supraviețuire celulară, în timp ce venetoclax inhibă calea BCL-2, declanșând astfel procesul de apoptoză.

Limfocitoză

După inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC tratați cu

IMBRUVICA, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mcl), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei. Acest efect a fost de asemenea observat la aproximativ o treime dintre pacienții cu

LCM recidivant sau refractar care au fost tratați cu IMBRUVICA. Această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și nu trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice. În ambele tipuri de boală, limfocitoza apare de obicei în primele luni de tratament cu

IMBRUVICA și de obicei dispare într-un interval median de timp de 8,0 săptămâni la pacienții cu

LCM și de 14 săptămâni la pacienții cu LLC. La unii pacienți a fost observată o creștere foarte mare a numărului de limfocite circulante (de exemplu, > 400000/mcl).

Limfocitoza nu a fost observată la pacienții cu MW tratați cu IMBRUVICA.

Agregarea plachetară in vitro

În cadrul unui studiu in vitro, ibrutinib a demonstrat inhibiția agregării plachetare indusă de colagen.

Ibrutinib nu a prezentat o inhibiție semnificativă a agregării plachetare în condițiile utilizării altor agoniști ai agregării plachetare.

Efectul asupra intervalului QT/QTc și electrofiziologiei cardiace

Efectul administrării ibrutinib asupra intervalului QTc a fost evaluat la 20 de subiecți sănătoși, de sex masculin și feminin, în cadrul unui studiu aprofundat privind intervalul QT, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo și cu tratamente testate anterior. La utilizarea unei doze supraterapeutice de 1.680 mg, ibrutinib nu a prelungit intervalul QTc într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Limita superioară maximă a intervalului de încredere 90% bidirecțional, pentru diferențele medii ajustate la momentul inițial dintre ibrutinib și placebo, s-a situat sub valoarea de 10 ms. În cadrul aceluiași studiu, s-a observat o scurtare a duratei intervalului QTc dependentă de concentrație (-5,3 ms [IÎ 90%: -9,4, -1,1] la o Cmax de 719 ng/ml, după administrarea dozei supra-terapeutice de 1.680 mg).

LCM

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu LCM recidivant sau refractar au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază II, deschis, multicentric (PCYC-1104-CA) desfășurat la 111 pacienți. Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval: 40-84 ani), 77% pacienți aparțineau sexului masculin, iar 92% aparțineau rasei albe. Pacienții cu status de performanță ECOG 3 sau peste au fost excluși din studiu.

Mediana intervalului de timp de la diagnostic a fost de 42 luni, iar numărul mediu de tratamente anterioare a fost de 3 (interval: 1-5 tratamente), inclusiv 35% cu chimioterapie anterioară cu doze mari, 43% cu terapie anterioară cu bortezomib, 24% cu lenalidomidă, iar 11% cu transplant anterior de celule stem autolog sau alogen. La momentul inițial, 39% dintre pacienți prezentau încărcătură tumorală ridicată (≥ 5 cm), 49% aveau un scor de risc ridicat calculat prin Indicele de Prognostic

International simplificat pentru LCM (MIPI), iar 72% aveau boală avansată (implicare extraganglionară și/sau afectare a măduvei osoase) la selecție.

IMBRUVICA a fost administrat pe cale orală, la doza de 560 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu criteriile revizuite ale

Grupului de Lucru Internațional (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Obiectivul primar în acest studiu a fost rata răspunsului global (RRG) evaluată de investigator. Răspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: RRG și DR la pacienții cu LCM recidivant sau refractar (studiul PCYC-1104-CA)

Total

N=111

RRG (%) 67,6

IÎ 95% (%) (58,0, 76,1)

RC (%) 20,7

RP (%) 46,8

Valoarea mediană a DR (RC+RP) (luni) 17,5 (15,8, NR)

Valoarea mediană de timp până la răspunsul inițial, luni (interval) 1,9 (1,4-13,7)

Valoarea mediană de timp până la RC, luni (interval) 5,5 (1,7- 11,5)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; DR = durata răspunsului; RRG = rata răspunsului global;

RP = răspuns parțial; NR = răspunsul nu a fost atins

Datele privind eficacitatea au fost evaluate suplimentar de către o Comisie Independentă de Evaluare (IRC) demonstrând o RRG de 69%, cu o rată de 21% a RC și o rată de 48% a RP. Comisia a estimat mediana DR la 19,6 luni.

Răspunsul global la tratamentul cu IMBRUVICA a fost independent de tratamentul anterior inclusiv bortezomib și lenalidomidă sau de factorii subiacenți de risc /prognostic, încărcătură tumorală ridicată, sex sau vârstă.

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA au fost demonstrate în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, deschis, multicentric, ce a înrolat 280 pacienți cu LCM care au primit cel puțin un tratament anterior (Studiul MCL3001). Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 să primească tratament fie cu IMBRUVICA pe cale orală la doza de 560 mg o dată pe zi timp de 21 zile, fie cu temsirolimus intravenos la doza de 175 mg în zilele 1, 8, 15 din primul ciclu, urmat de 75 mg în zilele 1, 8, 15 ale fiecărui ciclu ulterior de 21 zile. Tratamentul în ambele brațe a continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval, 34; 88 ani), 74% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 87% dintre pacienți aparțineau rasei albe. Timpul median de la diagnosticare a fost de 43 de luni, iar mediana numărului de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 până la 9 tratamente), inclusiv 51% cu chimioterapie anterioară in doze mari, 18% cu tratament anterior cu bortezomib, 5% cu tratament anterior cu lenalidomidă și 24% cu transplant anterior de celule stem. La momentul inițial, 53% dintre pacienți prezentau încărcătură tumorală ridicată (≥ 5 cm), 21% aveau scor de risc ridicat calculat prin MIPI simplificat, 60% aveau afecțiune extraganglionară și 54% prezentau afectarea măduvei osoase la selecție.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost evaluată de IRC în conformitate cu criteriile revizuite ale Grupului de Lucru Internațional (IWG) pentru limfom non-Hodgkin (LNH). Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul MCL3001 sunt prezentate în tabelul 3 și curba Kaplan Meier pentru SFP în

Figura 1.

Tabelul 3: Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu LCM recidivant sau refractar (Studiul MCL3001)

Criteriul final de evaluare IMBRUVICA Temsirolimus

N=139 N=141

SFPa14,6 (10,4, NE) 6,2 (4,2, 7,9)

Valoarea mediană a SFP (IÎ 95), (luni)

RR = 0,43 [IÎ 95%: 0,32, 0,58]

RRG (%) 71,9 40,4

Valoarea p p < 0,0001

NE = nu poate fi estimată; RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere; RRG = rata răspunsului global; SFP = supravieţuire fără progresia boliia Evaluată de IRC.

O proporție mai mică dintre pacienții tratați cu ibrutinib au prezentat o agravare clinic semnificativă a simptomelor de limfom comparativ cu cei tratați cu temsirolimus (27% comparativ cu 52%) și agravarea simptomelor a intervenit mai lent la pacienții tratați cu ibrutinib comparativ cu cei tratați cu temsirolimus (RR 0,27, p < 0,0001).

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul MCL3001

Luni

Subiecți la risc

LLC

Pacienți netratați anterior pentru LLC

Un studiu de faza 3, randomizat, multicentric, deschis (PCYC-1115-CA) pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA comparativ cu clorambucil a fost efectuat la pacienți cu LLC netratați anterior, cu vârsta de 65 de ani sau peste. La pacienții cu vârsta între 65 și 70 de ani trebuia să fie prezentă cel puțin o comorbiditate care să excludă utilizarea chimio-imunoterapiei de primă linie cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab. Pacienții (n = 269) au fost randomizați în raport de 1: 1 pentru a primi fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile, fie clorambucil la o doză inițială de 0,5 mg/kg în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile timp de maxim 12 cicluri, fiind permise creșteri individuale ale dozei până la 0,8 mg/kg, în funcție de tolerabilitatea fiecărui pacient. După confirmarea progresiei bolii, pacienții tratați cu clorambucil puteau să treacă la tratamentul cu ibrutinib.

Vârsta mediană a fost de 73 de ani (interval, 65 până la 90 de ani), 63% au fost pacienți de sex masculin, iar 91% erau caucazieni. Nouăzeci și unu la sută dintre pacienți au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1 la momentul inițial, iar 9% au avut un status de performanță ECOG de 2. Studiul a inclus 269 pacienți cu LLC. La momentul inițial, 45% aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 35% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră ≥ 5 cm, 39% prezentau anemie la momentul inițial, 23% prezentau trombocitopenie la momentul inițial, 65% aveau valori crescute ale β2 microglobulinei > 3500 mcg/l, 47% aveau un ClCr < 60 ml/min, 20% dintre pacienți prezentau % supraviețuitori fără progresia boliidel11q, 6% dintre pacienți prezentau deleția 17p/mutația proteinei tumorale 53 (TP53), iar 44% dintre pacienți aveau regiunea variabilă a lanțului greu de imunoglobulină (IGHV) fără mutații.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativă cu 84% a riscului de deces sau de progresie a bolii în brațul de tratament cu

IMBRUVICA. Analiza supraviețuirii globale (SG) a demonstrat, de asemenea, o reducere statistic semnificativă cu 84% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA.

Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1115-CA sunt prezentate în Tabelul 4, iar curbele

Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în figurile 2 și, respectiv 3.

La populația ITT s-a observat o îmbunătățire constantă, statistic semnificativă a valorii trombocitelor sau hemoglobinei în favoarea ibrutinib comparativ cu clorambucil. La pacienții cu citopenii inițiale, îmbunătățirea hematologică de durată a fost astfel: trombocite 77,1% comparativ cu 42,9%; hemoglobină 84,3% comparativ cu 45,5% pentru ibrutinib și, respectiv, clorambucil.

Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC-1115-CA

Criteriul final de evaluare IMBRUVICA Clorambucil

N=136 N=133

SFPa

Număr de evenimente (%) 15 (11,0) 64 (48,1)

Valoarea mediană (IÎ 95%), luni Nu a fost atinsă 18,9 (14,1, 22,0)

RR (IÎ 95%) 0,161 (0,091, 0,283)

RRGa (RC + RP) 82,4% 35,3%

Valoarea p < 0,0001

SGb

Număr de decese (%) 3 (2,2) 17 (12,8)

RR (IÎ 95%) 0,163 (0,048, 0,558)

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; RC = răspuns complet; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțiala Evaluată de IRC, mediana perioadei de urmărire 18,4 luni;b Mediana SG nu a fost atinsă în niciunul din brațele de tratament. p < 0,005 pentru SG.

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în studiul PCYC-1115-CA

Figura 3: Curba Kaplan-Meier pentru SG (Populația ITT) în studiul PCYC-1115-CA

Perioadă de urmărire de 48 de luni

Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 48 de luni în studiul PCYC-1115-CA și studiul de extensie, s-a observat o reducere cu 86% a riscului de deces sau progresie a bolii conform evaluării medicului investigator pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluată de medicul investigator nu a fost atinsă în brațul de tratament cu IMBRUVICA și a fost de 15 luni [IÎ 95% (10,22, 19,35)] în brațul de tratament cu clorambucil; (RR=0,14 [IÎ 95% (0,09, 0,21)]).

SFP estimată pe o perioadă de 4 ani a fost 73,9% în brațul de tratament cu IMBRUVICA și, respectiv, 15,5% în brațul de tratament cu clorambucil. Curba Kaplan-Meier actualizată pentru SFP este prezentată în Figura 4. RRG evaluată de medicul investigator a fost de 91,2% în brațul de tratament cu

IMBRUVICA în comparație cu 36,8% în brațul de tratament cu clorambucil. Rata răspunsului complet conform criteriilor IWCLL a fost de 16,2% în brațul de tratament cu IMBRUVICA comparativ cu 3,0% în brațul de tratament cu clorambucil. La momentul urmăririi pe termen lung, un număr total de 73 de subiecți (54,9%) randomizați initial în brațul de tratament cu clorambucil au fost trecuți ulterior la tratamentul cu ibrutinib. Estimarea de referință Kaplan-Meier pentru SG la 48 de luni a fost 85,5% în brațul tratat cu IMBRUVICA.

Efectul terapeutic al ibrutinib în studiul PCYC-1115-CA a fost constant la toți pacienții de mare risc cu del17p/ mutația TP53, del 11q și/sau cu IGHV fără mutații.

Figura 4: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în Studiul PCYC-1115-CA cu o urmărire de 48 de luni

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu LLC/LLS netratată anterior au fost evaluate suplimentar în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, deschis, multicentric (PCYC-1130-CA) referitor la IMBRUVICA în asociere cu obinutuzumab comparativ cu clorambucil în asociere cu obinutuzumab. În studiu au fost înrolați pacienți cu vârsta de 65 de ani sau peste sau cu vârsta mai mică de 65 de ani, cu afecțiuni medicale concomitente, funcție renală afectată stabilită pe baza nivelului clearance-ului creatininei <70 ml/min, sau prezența mutației del17p/TP53. Pacienții (n=229) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA 420 mg în fiecare zi până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inaceptabile fie clorambucil în doză de 0,5 mg/kg în

Zilele 1 și 15 din fiecare ciclu de 28 de zile timp de 6 cicluri. În ambele brațe, pacienții au primit 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg).

Vârsta mediană a fost 71 de ani (interval: 40 - 87 de ani), 64% erau bărbați, iar 96% erau caucazieni.

Toți pacienții aveau un status al performanței ECOG 0 (48%) sau 1-2 (52%) la momentul inițial. La momentul inițial, 52% dintre pacienți aveau un stadiu clinic avansat (Stadiul Rai III sau IV), 32% dintre pacienți aveau cel puțin o tumoră (≥ 5 cm), 44% prezentau anemie la momentul inițial, 22% prezentau trombocitopenie la momentul inițial, 28% aveau un ClCr < 60 ml/min, iar valoarea mediană a Scorului mediu de evaluare a comorbidităţii în geriatrie (Cumulative Illness Rating Score for

Geriatrics, CIRS-G) a fost 4 (interval: 0-12). La momentul inițial, 65% dintre pacienți prezentau

LLC/LLS cu factori de risc ridicat [del17p/mutaţia TP53 (18%), del11q (15%) sau IGHV fără mutații (54%)].

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC) conform criteriilor International Workshop on CLL (IWCLL) a indicat o reducere statistic semnificativă cu 77% a riscului de deces sau de progresie a bolii în brațul de tratament cu

IMBRUVICA. Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 31 de luni, valoarea mediană a

SFP nu a fost atinsă în braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab şi a fost de 19 luni în braţul de tratament cu clorambucil+obinutuzumab. Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1130-CA sunt prezentate în Tabelul 5, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 5.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC-1130-CA

Criteriul final de evaluare IMBRUVICA+Obinutuzumab Clorambucil+Obinutuzumab

N=113 N=116

Supravieţuirea fără progresia boliia

Număr de evenimente (%) 24 (21,2) 74 (63,8)

Mediana (IÎ 95%), luni Nu a fost atinsă 19,0 (15,1, 22,1)

RR (IÎ 95%) 0,23 (0,15, 0,37)

Rata răspunsului globala 88,5 73,3(%)

RCb 19,5 7,8

RPc 69,0 65,5

CI = interval de încredere; RR = risc relativ; RC= răspuns complet; RP = răspuns parţial.a Evaluată de IRC.b Include 1 pacient din braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).c RP = RP+nRP.

Figura 5: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populaţia ITT) din studiul PCYC-1130-CA

Efectul terapeutic al ibrutinib a fost constant la toți pacienții cu risc ridicat de LLC/LLS (cu del 17p/mutaţia TP53, del 11q sau cu IGHV fără mutații, cu RR SFP de 0,15 [IÎ 95% (0,09, 0,27)], conform Tabelului 6. Estimările ratei SFP pe 2 ani pentru populaţia de pacienţi cu risc ridicat de

LLC/LLS au fost de 78,8% [IÎ 95% (67,3, 86,7)] şi de 15,5% [IÎ 95% (8,1, 25,2)] în braţul de tratament cu IMBRUVICA+obinutuzumab şi, respectiv, în braţul de tratament cu clorambucil+obinutuzumab.

Tabelul 6: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul PCYC-1130-CA)

N Rata de risc IÎ 95%

Toţi subiecţii 229 0,23,145, 0,367

Risc ridicat (del17p/TP53/del11q/IGHV fără mutaţii)

Da 148 0,154 0,087, 0,270

Nu 8,52,221, 1,231

Del17p/TP53

Da 4,109 0,031, 0,380

Nu 188 0,275 0,166, 0,455

FISH

Del17p 32 0,14,039, 0,506

Del11q 35 0,13,030, 0,573

Altele 162 0,302 0,176, 0,520

IGHV fără mutaţii

Da 123 0,150 0,084, 0,269

Nu 9,300 0,120, 0,749

Vârsta<65 46 0,293 0,122, 0,705≥65 183 0,215 0,125, 0,372

Încărcătura tumorală<5 cm 154 0,289 0,161, 0,521≥5 cm 74 0,184 0,085, 0,398

Stadiul Rai 0/I/II 110 0,22,115, 0,424

III/IV 119 0,246 0,127, 0,477

ECOG per CRF0 110 0,226 0,110, 0,4641-2 119 0,239 0,130, 0,438

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Reacţii legate de perfuzie de orice grad au fost observate la 25% dintre pacienții tratați cu

IMBRUVICA+obinutuzumab și la 58% dintre pacienții tratați cu clorambucil+obinutuzumab. Reacții legate de perfuzie de grad 3 sau mai mare sau grave au fost observate la 3% dintre pacienții tratați cu

IMBRUVICA+obinutuzumab și 9% și pacienți tratați cu clorambucil+obinutuzumab.

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA la pacienții cu CLL sau SLL netratate anterior au fost evaluate în continuare în cadrul unui studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3 (E1912) al

IMBRUVICA în combinație cu rituximab (IR) versus fludarabina standard, ciclofosfamidă, și chimio-imunoterapie rituximab (FCR). Studiul a inclus pacienți netratați anterior cu CLL sau SLL care aveau 70 de ani sau mai puțin. Pacienții cu del17p au fost excluși din studiu. Pacienții (n = 529) au fost randomizați 2: 1 pentru a primi fie IR sau FCR. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg pe zi până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Fludarabina a fost administrată la o doză de 25 mg/m2, iar ciclofosfamida a fost administrată în doză de 250 mg/m2, ambele în zilele 1, 2 și 3 ale ciclurilor 1-6. Rituximab a fost inițiat în ciclul 2 pentru brațul IR și în ciclul 1 pentru brațul FCR și a fost administrat în doză de 50 mg/m2 în ziua 1 a primului ciclu, 325 mg/m2 în ziua 2 a primului ciclu și 500 mg/m2 în prima zi din 5 cicluri ulterioare, pentru un total de 6 cicluri. Fiecare ciclu a fost de 28 de zile.

Vârsta mediană a fost de 58 de ani (interval: 28-70 ani), 67% au fost bărbați, iar 90% caucazieni. Toți pacienții au avut un nivel de performanță ECOG inițial de 0 sau 1 (98%) sau 2 (2%). La momentul inițial, 43% dintre pacienții erau Stadiul III sau IV Rai și 59% dintre pacienții care au prezentat

CLL/SLL cu factori de risc ridicat (mutație TP53 [6%], del11q [22%] sau IGHV fără mutații [53%] ).

Cu o durată mediană a monitorizării de 37 de luni, rezultatele privind eficacitatea pentru studiul E1912 sunt prezentate în tabelul 7. Curbele Kaplan-Meier pentru PFS, evaluate după criteriile IWCLL și OS sunt prezentate în Figurile 6 și, respectiv, 7.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea în Studiul E1912

Fludarabina,

Ibrutinib+rituximab

Ciclofosfamida, și

Criteriul final de evaluare (IR)

Rituximab (FCR)

N=354

N=175

Supraviețuire fără progresia bolii

Număr de evenimente (%) 41 (12) 44 (25)

Evoluția bolii 39 38

Evenimente de deces 2 6

Valoarea mediană (IÎ 95%), luni NE (49,4, NE) NE (47,1, NE)

RR (IÎ 95%) 0,34 (0,22; 0,52)

Valoare-Pa <0,0001

Supraviețuirea generală

Număr de decese (%) 4 (1) 10 (6)

RR (IÎ 95%) 0,17 (0,05; 0,54)

P-valoarea 0,0007

Rata răspunsului globalb (%) 96,9 85,7a Valoarea p provine dintr-un test log-rank nestratificat.b Evaluat de investigator.

RR = risc relativ; NE = nu poate fi estimat

Figura 6: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul E1912

Efectul terapeutic al ibrutinib a fost constant la toți pacienții CLL/SLL cu risc ridicat (mutație TP53, del11q sau IGHV fără mutații), cu PFS HR de 0,23 [IÎ 95% (0,13; 0,40)], p <0,0001, așa cum este prezentat în tabelul 8. Rata estimativă SFP de 3 ani pentru pacienții CLL/SLL cu risc ridicat a fost de 90,4% [IÎ 95% (85,4; 93,7)] și 60,3% [IÎ 95% (46,2; 71,8)] în brațele IR și FCR.

Tabelul 8: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul E1912)

N Rata de risc IÎ 95%

Toți subiecții 529 0,340 0,222; 0,522

Risc ridicat (TP53/del11q/IGHV fără mutații)

Da 313 0,23,132; 0,404

Nu 216 0,568 0,292; 1,105del11q

Da 117 0,199 0,088; 0,453

Nu 410 0,433 0,260; 0,722

IGHV fără mutații

Da 28,233 0,129; 0,421

Nu 112 0,74,276; 1,993

Încărcătura tumorală<5 cm 316 0,393 0,217; 0,711≥5 cm 194 0,257 0,134; 0,494

Stadializare Rai0/I/II 30,398 0,224; 0,708

III/IV 228 0,28,148; 0,534

ECOG 0 335 0,242 0,138; 0,4221-2 194 0,55,271; 1,118

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Figura 7: Curba Kaplan-Meier pentru SG (populația ITT) în Studiul E1912

Terapie combinată cu durată fixă

Siguranța și eficacitatea terapiei cu durată fixă cu IMBRUVICA în combinație cu venetoclax versus clorambucil în combinație cu obinutuzumab, la pacienți cu LLC cărora nu li s-a administrat anterior un tratament, au fost evaluate într-un studiu de fază 3, randomizat, deschis (CLL3011). Studiul a înrolat pacienți cu LLC care nu au primit anterior un tratament, cu vârsta de cel puțin 65 ani și pacienți adulți cu vârsta < 65 ani, cu scor CIRS (Scor mediu de evaluare a comorbidităţii) >6 și ClCr ≥30 ml/minut și <70 ml/minut. Pacienții care prezentau deleție 17p sau mutație TP53 cunoscută au fost excluși.

Pacienții (n = 211) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, fie clorambucil în asociere cu obinutuzumab. Pacienților din brațul cu

IMBRUVICA plus venetoclax li s-a administrat IMBRUVICA în monoterapie timp de 3 cicluri, urmate ulterior de 12 cicluri de IMBRUVICA în asociere cu venetoclax (incluzând un program de titrare a dozei cu durată de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a fost de 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic. Pacienților randomizați în brațul cu clorambucil plus obinutuzumab li s-au administrat 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab a fost administrat în doză de 1000 mg în Zilele 1, 8 și 15 din Ciclul 1. În Ciclurile 2-6, s-a administrat doza de 1000 mg obinutuzumab în Ziua 1. Clorambucil a fost administrat în doză de 0,5 mg/kgc în zilele 1 și 15 ale Ciclurilor 1-6. Pacienții cu progresie a bolii confirmată conform criteriilor IWCLL după încheierea oricăreia dintre schemele cu durată fixă au putut fi tratați cu IMBRUVICA în monoterapie.

Vârsta mediană a fost de 71 ani (interval: 47-93 ani), 58% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 96% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (35%), 1 (53%) sau 2 (12%). La momentul inițial, 18% dintre pacienți prezentau LLC cu deleție 11q, iar 52% prezentau IGHV fără mutații.

La evaluarea inițială a riscului de sindrom de liză tumorală, 25% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. După administrarea inițială de IMBRUVICA în monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 2% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm și limfocitoză în valoare absolută ≥25×109/l.

Cu o durată medie a monitorizării de 28 luni în cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obținute în Studiul CLL3011, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate în Tabelul 9, curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 8, iar ratele de negativare ale BRM (boală reziduală minimă) sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea în Studiul CLL3011

Criteriul final de evaluarea IMBRUVICA + Clorambucil +

Venetoclax Obinutuzumab

N=106 N=105

Supraviețuire fără progresia bolii

Număr de evenimente (%) 22 (20,8) 67 (63,8)

Valoare mediană (IÎ 95%), luni NE (31,2, NE) 21,0 (16,6, 24,7)

RR (IÎ 95%) 0,22 (0,13, 0,36)

Valoarea-Pb <0,0001

Rata răspunsului complet (%)c 38,7 11,4

IÎ 95% (29,4, 48,0) (5,3, 17,5)

Valoarea-Pd <0,0001

Rata răspunsului global (%)e 86,8 84,8

IÎ 95% (80,3, 93,2) (77,9, 91,6)a Pe baza evaluării IRCb Valoarea p provine dintr-un test log-rank stratificatc Include 3 pacienți din brațul cu IMBRUVICA + venetoclax cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).d Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszele Răspuns global = RC+CRi+nRP+RP

RC = răspuns complet; CRi = răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase; RR = risc relativ; NE = nu poate fi estimat; nRP = răspuns ganglionar parțial; RP = răspuns partial.

Figura 8: Curba Kaplan-Meier a Supraviețuirii fără progresia bolii (populație ITT) la pacienții cu LLC în Studiul CLL3011

Efectele tratamentului cu IMBRUVICA plus venetoclax au fost constante în cadrul populație cu LLC cu risc crescut (mutație TP53, deleție 11q sau IGHV fără mutații), cu RR al SFP de 0,23 [IÎ 95% (0,13, 0,41)].

Datele legate de supraviețuirea globală nu au fost definitive. Pe parcursul unei durate mediane a monitorizării de 28 luni, nu au existat diferențe semnificative între brațele de tratament, cu un număr total de 23 decese: 11 (10,4%) în cadrul brațului cu IMBRUVICA plus venetoclax și 12 (11,4%) în cadrul brațului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu RR al SG de 1,048 [IÎ 95% (0,454, 2,419)].

După o perioadă suplimentară de 6 luni de urmărire, 11 (10,4%) și 16 (15,2%) decese au fost raportate în cadrul brațului cu IMBRUVICA plus venetoclax și, respectiv, al brațului cu clorambucil plus obinutuzumab, cu RR al SG de 0,760 [IÎ 95% (0,352, 1,642)].

Tabelul 10: Ratele statusului negativ al Bolii reziduale minime în Studiul CLL3011

Test NGSa Citometrie în fluxb

IMBRUVICA Clorambucil + IMBRUVICA + Clorambucil + + Venetoclax Obinutuzumab Venetoclax Obinutuzumab

N=106 N=105 N=106 N=105

Rata de negativare a BRM

Măduvă osoasă, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9)

IÎ 95% (46,2, 65,1) (13,2, 28,7) (59,0, 76,8) (14,8, 30,9)

Valoarea-P <0.0001

Sânge periferic, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7)

IÎ 95% (50,1, 68,8) (30,6, 49,4) (72,6, 87,8) (37,1, 56,2)

Rata de negativare a BRM la trei luni de la încheierea tratamentului

Măduvă osoasă, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2)

IÎ 95% (42,4, 61,4) (9,9, 24,4) (47,2, 66,0) (9,1, 23,2)

Sânge periferic, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0)

IÎ 95% (45,2, 64,2) (29,7, 48,4) (52,0, 70,6) (31,5, 50,4)

Valoarea p provine dintr-un test chi-square Cochran-Mantel-Haenszel. Valoarea p a ratei de negativare a BRM la nivelul măduvei osoase evaluată prin NGS a constituit analiza primară a BRM.a Pe baza unei valori prag de 10-4 utilizând teste de secvențiere de generație nouă (clonoSEQ)b BRM a fost evaluată prin intermediul citometriei în flux din sânge periferic sau din măduvă osoasă în laboratorul central.

Statusul negativ a fost definit ca <1 celulă LLC la 10.000 leucocite (<1×104).

IÎ = interval de încredere; NGS = secvențiere de generație nouă

La 12 luni de la încheierea tratamentului, rata de negativare a BRM la nivelul sângelui periferic a fost de 49,1% (52/106) evaluată prin test NGS și, respectiv, 54,7% (58/106) evaluată prin citometrie în flux, la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, iar la momentul temporal echivalent, a fost de 12,4% (13/105) evaluată prin test NGS și de 16,2% (17/105) evaluată prin citometrie în flux, la pacienții cărora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab.

S-a raportat prezența SLT în cazul a 6 pacienți cărora li s-a administrat clorambucil plus obinutuzumab și nu au fost raportate cazuri de SLT la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax.

Perioada de urmărire generală de 58 de luni (cu o medie de 52 de luni)

Cu o perioadă de urmărire generală de 58 de luni (cu un timp median de urmărire în studiu de 52 de luni), în studiul CLL3011 a fost observată o reducere cu 77% a riscului de deces sau progresie a bolii la pacienții aflați în brațul de tratament cu IMBRUVICA, conform evaluării investigatorului. Rata generală de supraviețuire a fost de 0,458 [IÎ 95% (0,257, 0,818), p=0,0068 nominal, fără eroare de tip 1 controlată]. În brațul de tratament cu IMBRUVICA și venetoclax au fost 17 decese (16%), iar în brațul de tratament cu clorambucil și obinutuzumab, 36 de decese (34,3%). Perioada medie pâna la următorul tratament nu a fost atinsă pentru nici unul dintre cele două brațe (HR=0,164, 95% IÎ 0,081, 0,330), cu un procent de 9,4% dintre pacienți în brațul de tratament cu IMBRUVICA și venetoclax și un procent de 41% dintre pacienți în brațul de tratament cu clorambucil și obinutuzumab care au inițiat ulterior un tratament anticanceros.

Curba Kaplan Meier pentru SG este prezentată în Figura 9.

Figura 9: Curba Kaplan Meier pentru SG ( Populația ITT) la pacienții cu LLC/SLL în

Studiul CLL3011 cu monitorizare de 58 de luni

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu durată fixă cu IMBRUVICA în asociere cu venetoclax, la pacienți cu LLC cărora nu li se administrase anterior tratament, au fost evaluate suplimentar într-o cohortă în cadrul unui studiului de fază 2, multicentric, cu 2 cohorte (PCYC-1142-CA). Studiul a înrolat pacienți cu LLC cărora nu li s-a administrat anterior un tratament cu vârstă ≤70 ani. Studiul a înrolat 323 pacienți, dintre care 159 pacienți au fost înrolați pentru a li se administra tratamentul cu durată fixă constând din 3 cicluri de IMBRUVICA în monoterapie, urmate de 12 cicluri de

IMBRUVICA în asociere cu venetoclax (incluzând un program de titrare a dozei cu durată de 5 săptămâni). Fiecare ciclu a cuprins 28 de zile. IMBRUVICA a fost administrat în doză de 420 mg zilnic. Venetoclax a fost administrat zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic. Pacienții cu progresie a bolii confirmată conform criteriilor IWCLL după încheierea schemei de tratament cu durată fixă au putut fi tratați din nou cu IMBRUVICA în monoterapie.

Vârsta mediană a fost de 60 ani (interval: 33-71 ani), 67% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 92% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 (69%) sau 1 (31%). La momentul inițial, 13% dintre pacienți prezentau deleție 17p, 18% deleție 11q, 17% deleție 17p/mutație TP53, 56% IGHV fără mutații, iar 19% cariotip complex. La evaluarea inițială a riscului de sindrom de liză tumorală, 21% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut.

După administrarea inițială de IMBRUVICA în monoterapie pe parcursul a 3 cicluri, 1% dintre pacienți prezentau volum tumoral crescut. Volumul tumoral crescut a fost definit ca fiind orice ganglion cu dimensiuni ≥10 cm sau orice ganglion cu dimensiuni ≥5 cm și limfocitoză în valoare absolută ≥25×109/l.

Cu o durată medie a monitorizării de 28 luni în cadrul studiului, rezultatele legate de eficacitate obținute în Studiul PCYC-1142-CA, evaluate de IRC conform criteriilor IWCLL, sunt prezentate în

Tabelul 11, iar ratele de negativare ale BRM (boală reziduală minimă) sunt prezentate în Tabelul 12.

Tabelul 11: Rezultate privind eficacitatea în Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durată fixă)

Criteriul final de evaluarea IMBRUVICA + Venetoclax

Fără deleție 17p Toți(N=136) (N=159)

Rata răspunsului global, n (%)b 130 (95,6) 153 (96,2)95% CI (%) (92,1, 99,0) (93,3, 99,2)

Rata răspunsului complet, n (%)c 83 (61,0) 95 (59,7)

IÎ 95% (%) (52,8, 69,2) (52,1, 67,4)

Durata mediană a RC, luni (interval)d NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+)a Pe baza evaluării IRCb Răspuns global = RC+CRi+nRP+RP c Include 3 pacienți cu răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase (CRi).d Semnul grafic ‘+’ reprezintă o observație cenzurată

RC = răspuns complet; CRi = răspuns complet şi recuperare incompletă a măduvei osoase; RR = risc relativ; NE = nu poate fi estimat; nRP = răspuns ganglionar parțial; RP = răspuns partial.

Tabelul 12: Ratele de negativare ale Bolii reziduale minime în Studiul PCYC 1142-CA (Cohorta cu durată fixă)

Criteriul final de evaluare IMBRUVICA + Venetoclax

Fără deleție 17p Toți(N=136) (N=159)

Rata de negativare a BRM

Măduvă osoasă, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7)

IÎ 95% (53,6, 69,9) (52,1, 67,4)

Sânge periferic, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7)

IÎ 95% (69,3, 83,6) (70,2, 83,3)

Rata de negativare a BRM la trei luni de la încheierea tratamentului

Măduvă osoasă, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2)

IÎ 95% (46,0, 62,8) (44,4, 60,0)

Sânge periferic, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6)

IÎ 95% (49,0, 65,7) (48,9, 64,3)

BRM a fost evaluată prin intermediul citometriei în flux din sânge periferic sau din măduvă osoasă în laboratorul central.

Statusul negativ a fost definit ca <1 celulă LLC la 10.000 leucocite (<1×104).

IÎ = interval de încredere

La pacienții cu deleție 17p/mutație TP53 (n=27) din studiul PCYC-1142-CA, rata răspunsului global pe baza evaluării IRC a fost de 96,3%; rata răspunsului complet a fost de 55,6%, iar durata mediană a răspunsului complet nu a fost îndeplinită (interval: 4,3-22,6 luni). Rata de negativare a BRM la pacienții cu deleție 17p/mutație TP53, la 3 luni de la încheierea tratamentului, la nivelul măduvei osoase și în sângele periferic a fost de 40,7% și, respectiv, 59,3%.

Nu a fost raportate cazuri de SLT la pacienții cărora li s-a administrat IMBRUVICA în asociere cu venetoclax.

Pacienți cu LLC cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară

Siguranța și eficacitatea administrării IMBRUVICA la pacienți cu LLC au fost demonstrate în cadrul unui studiu necontrolat și într-un studiu randomizat, controlat. Studiul multicentric, deschis (PCYC-1102-CA) a inclus 51 pacienți cu LLC recidivantă sau refractară, cărora li s-a administrat 420 mg o dată pe zi. IMBRUVICA a fost administrat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Vârsta mediană a fost de 68 ani (interval: 37-82 ani), mediana de timp de la diagnostic a fost de 80 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 4 (interval: între 1 și 12 tratamente), inclusiv 92,2% cu tratament anterior cu un analog nucleozidic, 98,0% cu terapie anterioară cu rituximab, 86,3% cu un agent alchilant, 39,2% cu terapie anterioară cu bendamustină și 19,6% cu ofatumumab. La momentul inițial, 39,2% dintre pacienți erau Stadiul IV Rai, 45,1% prezentau încărcătură tumorală ridicată (≥ 5 cm), 35,3% prezentau deleția 17p, iar 31,4% prezentau deleția 11q.

RRG a fost evaluată de investigatori și IRC conform criteriilor IWCLL 2008. Cu o durată mediană a urmăririi de 16,4 luni, RRG stabilită de IRC pentru cei 51 de pacienți recidivanți sau refractari a fost de 64,7% (IÎ 95%: 50,1%; 77,6%), toate fiind răspunsuri parțiale (RP). RRG inclusiv RP cu limfocitoză a fost de 70,6%. Durata mediană de timp până la răspuns a fost de 1,9 luni. Durata răspunsului (DR) a variat între 3,9 și 24,2+ luni. Mediana DR nu s-a atins.

Un studiu randomizat, multicentric, deschis, de faza III pentru evaluarea IMBRUVICA comparativ cu ofatumumab (PCYC-1112-CA) a fost efectuat la pacienți cu LLC recidivantă sau refractară. Pacienții (n = 391) au fost randomizați în raport de 1:1 să li se administreze fie IMBRUVICA 420 mg pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau ofatumumab până la 12 doze (300/2000 mg). În urma progresiei, cincizeci și șapte dintre pacienții randomizați pentru ofatumumab au trecut în brațul de tratament cu IMBRUVICA. Vârsta mediană a fost de 67 ani (interval: 30-88 ani), 68% dintre pacienți aparțineau sexului masculin, iar 90% aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 sau 1. Durata mediană de timp de la diagnostic a fost de 91 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 13 tratamente). La momentul inițial, 58% dintre pacienți aveau cel puțin o formațiune tumorală ≥ 5 cm. Treizeci și doi la sută dintre pacienți prezentau deleția 17p (50% dintre pacienți având deleția 17p/mutația TP53), 24%prezentau deleția 11q, iar 47% prezentau IGHV fără mutații.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), evaluată de o comisie independentă de evaluare (IRC), conform criteriilor IWCLL a indicat o scădere semnificativă statistic de 78% a riscului de deces sau de progresie a bolii la pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Analiza privind SG a demonstrat o scădere semnificativă statistic de 57% a riscului de deces pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Rezultatele privind eficacitatea din studiul PCYC-1112-CA sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabelul 13: Rezultate privind eficacitatea la pacienți cu LLC (Studiul PCYC-1112-CA)

Criteriul final de evaluare IMBRUVICA Ofatumumab

N=195 N=196

Valoarea mediană a SFP Nu a fost atinsă 8,1 luni

RR = 0,215 [IÎ 95%: 0,146; 0,317]

SGa RR = 0,434 [IÎ 95%: 0,238; 0,789]b

RR = 0,387 [IÎ 95%: 0,216; 0,695]c

RRGd,e (%) 42,6 4,1

RRG inclusiv RP cu 62,6 4,1limfocitozăd (%)

RR = risc relativ; IÎ = interval de încredere; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia bolii; RP = răspuns parțiala Mediana SG nu a fost atinsă pentru ambele brațe de tratament. p < 0,005 pentru SG.b Pacienții randomizați pentru ofatumumab au fost cenzurați atunci când au început tratamentul cu IMBRUVICA, dacă era cazul.c Analiza de sensibilitate în care pacienții transferați din brațul de tratament cu ofatumumab nu au fost cenzurați la data administrării primei doze de IMBRUVICA.d Conform IRC. Pentru confirmarea răspunsului a fost necesară repetarea investigațiilor CT.e Toate RP atinse; p < 0,0001 pentru RRG.

Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 9 luni

Eficacitatea a fost similară în rândul tuturor subgrupurilor examinate, inclusiv la pacienți cu și fără deleția 17p, un factor de stratificare pre-specificat (Tabelul 14).

Tabelul 14: Analiza pe subgrupuri privind SFP (Studiul PCYC-1112-CA)

N Rata de risc IÎ 95%

Toți subiecții 39,210 (0,143; 0,308)

Del17P

Da 127 0,247 (0,136; 0,450)

Nu 264 0,194 (0,117; 0,323)

Boală refractară la analogi purinici

Da 175 0,178 (0,100; 0,320)

Nu 216 0,242 (0,145; 0,404)

Vârsta< 65 152 0,166 (0,088; 0,315)≥ 65 239 0,243 (0,149; 0,395)

Numărul de linii de terapii anterioare< 3 198 0,189 (0,100; 0,358)≥ 3 193 0,212 (0,130; 0,344)

Încărcătura tumorală< 5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)≥ 5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)

Rata de risc are la bază o analiză nestratificată

Curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 10.

Figura 10: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul PCYC-1112- CA

Analiza finală pentru o perioadă de urmărire de 65 de luni

Cu un timp median de urmărire în cadrul studiului de 65 de luni în studiul PCYC-1112-CA, s-a observat o reducere de 85% a riscului de deces sau progresie a bolii conform evaluării mediculuiinvestigator pentru pacienții din brațul de tratament cu IMBRUVICA. Mediana SFP evaluată de medicul investigator pe baza criteriilor IWCLL a fost de 44,1 luni [IÎ 95% (38, 47, 56,18)] în brațul de tratament cu IMBRUVICA și, respectiv, de 8,1 luni [IÎ 95% (7,79, 8,25)] în brațul de tratament cu ofatumumab; RR=0,15 [IÎ 95% (0,11, 0,20)]. Curba Kaplan-Meier actualizată pentru SFP este prezentată în Figura 11. RRG evaluată de medicul investigator a fost de 87,7% în brațul IMBRUVICA în comparație cu 22,4% în brațul de tratament cu ofatumumab. La momentul analizei finale, 133 (67,9%) dintre cei 196 de subiecți randomizați initial în brațul de tratament cu ofatumumab au trecut la tratamentul cu ibrutinib. Evaluarea medicului investigator arată că mediana SFP2 (timpul de la randomizare până la SPF după prima terapie anti-neoplazică subsecventă) conform criteriilor IWCLL a fost de 65,4 luni [IÎ 95% (51,61, ne-estimat)] în brațul de tratament cu IMBRUVICA și, respectiv, de 38,5 luni [IÎ 95% (19,98, 47,24)] în brațul de tratament cu ofatumumab; RR = 0,54 [IÎ 95% (0,41, 0,71)]. SG mediană a fost de 67,7 luni [IÎ 95% (61,0, ne-estimat)] în brațul de tratament cu

IMBRUVICA.

Efectul terapeutic al ibrutinib în studiul PCYC-1112-CA a fost constant la toți pacienții cu risc ridicat și cu del17p/ mutația TP53, del 11q și/sau cu IGHV fără mutații.

SFP (%)

Figura 11: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (populația ITT) în Studiul PCYC-1112- CA la analiza finală pentru o perioadă de urmărire de 65 de Luni

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu IMBRUVICA la pacienții tratați anterior pentru LLC au fost evaluate suplimentar în cadrul unui studiu de faza 3, randomizat, multicentric, dublu orb, pentru evaluarea tratamentului cu IMBRUVICA în asociere cu BR comparativ cu placebo + BR (Studiul

CLL3001). Pacienții (n = 578) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a primi fie IMBRUVICA la doza de 420 mg pe zi, fie placebo în asociere cu BR până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Toți pacienții au primit BR timp de maximum șase cicluri de 28 zile. Doza de bendamustină a fost de 70 mg/m2 administrată prin perfuzie i.v. timp de 30 de minute în Ciclul 1,

Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri. Rituximab a fost administrat în doză de 375 mg/m2, în primul ciclu, Ziua 1, și în doză de 500 mg/m2 în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua 1. Nouăzeci de pacienți randomizați să primească placebo + BR au fost trecuți pe tratament cu

IMBRUVICA după confirmarea progresiei bolii de către IRC. Vârsta mediană a fost de 64 ani (interval, 31 - 86 de ani), 66% dintre pacienți aparțineau sexului masculin și 91% dintre pacienți aparțineau rasei albe. Toți pacienții aveau la momentul inițial un status de performanță ECOG de 0 sau 1. Durata mediană de timp de la diagnostic a fost de 6 ani și numărul median de tratamente anterioare a fost de 2 (interval: 1 la 11 tratamente). La momentul inițial, 56% dintre pacienți aveau cel puțin o formațiune tumorală ≥ 5 cm, 26% dintre pacienți prezentau deleția 11q.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost evaluată de IRC conform criteriilor IWCLL.

Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul CLL3001 sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15: Rezultatele privind eficacitatea la pacienți cu LLC (Studiul CLL3001)

IMBRUVICA + BR Placebo + BR

Criteriul final de evaluare N=289 N=289

SFPa

Nu a fost atinsă 13,3 (11,3, 13,9)

Valoarea mediană (IÎ 95%), luni

RR = 0,203 [IÎ 95%: 0,150, 0,276]

RRGb % 82,7 67,8

SGc RR = 0,628 [IÎ 95%: 0,385, 1,024]

IÎ = interval de încredere; RR = risc relativ; RRG = rata răspunsului global; SG = supravieţuirea globală; SFP = supravieţuire fără progresia boliia Evaluată de IRCb Evaluată de IRC, RRG (răspuns complet, răspuns complet cu recuperare medulară incompletă, răspuns ganglionar parțial, răspuns parțial)c Mediana SG nu a fost atinsă în niciunul din brațe.

MW

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MW (limfom limfoplasmocitar secretor de IgM) au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic deschis, multicentric, cu un singur braț de tratament, la 63 pacienți tratați anterior. Vârsta mediană a fost 63 ani (interval: 44 - 86 ani), 76% au fost bărbați, iar 95% aufost caucazieni. Toți pacienții au prezentat la momentul inițial un status al performanței ECOG 0 sau 1. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost 74 luni, iar numărul median de tratamente anterioare a fost 2 (interval: 1 - 11 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost 3,5 g/dl, iar 60% dintre pacienți prezentau anemie (hemoglobină ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l).

IMBRUVICA a fost administrată oral în doză de 420 mg o dată pe zi până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Obiectivul primar al acestui studiu a fost Rata răspunsului global

RRG conform evaluării medicului investigator. Rata răspunsului global (RRG) și Durata răspunsului

DR au fost evaluate cu ajutorul criteriilor adoptate de Al treilea workshop internațional de MW.

Răspunsurile la IMBRUVICA sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: RRG și DR la pacienții cu MW

Total (N=63)

RRG (%) 87,3

IÎ 95% (%) (76,5; 94,4)

RPFB (%) 14,3

RP (%) 55,6

RM (%) 17,5

Valoarea mediană a DR, luni (interval) NR (0,03+; 18,8+)

IÎ = interval de încredere; DR= durata răspunsului; NR = răspunsul nu a fost atins; RM = răspuns minor; RP = răspuns parțial; RPFB = răspuns parțial foarte bun; RRG = RM+RP+RPFB

Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 14,8 luni

Timpul median până la răspuns a fost 1,0 lună (interval: 0,7-13,4 luni).

Rezultatele de eficacitate au fost evaluate și de o IRC, demonstrând o RRG de 83%, cu o rată de 11% a RPFB și o rată de 51% a RP.

Siguranța și eficacitatea IMBRUVICA în MW au fost evaluate suplimentar la pacienții cu MW netratată anterior sau tratată anterior în cadrul unui studiu de fază 3, randomizat, multicentric, dublu orb referitor la IMBRUVICA în asociere cu rituximab comparativ cu placebo în asociere cu rituximab (PCYC-1127-CA). Pacienții (n=150) au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie

IMBRUVICA 420 mg în fiecare zi fie rituximab până la progresia bolii sau până la un nivel inacceptabil de toxicitate. Rituximab a fost administrat săptămânal în doză de 375 mg/m2 timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20).

Vârsta mediană a fost de 69 de ani (interval: 36 - 89 de ani), 66% au fost bărbați și 79% au fost caucazieni. Nouăzeci și trei la sută dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 0 sau 1 la momentul inițial, iar 7% dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 2 la momentul inițial.

Patruzeci și cinci la sută dintre pacienți nu fuseseră tratați anterior, iar 55% dintre pacienți fuseseră tratați anterior. Timpul median de la stabilirea diagnosticului a fost de 52,6 luni (pacienți netratați anterior = 6,5 luni și pacienți tratați anterior = 94,3 luni). În rândul pacienților tratați anterior, numărul median al tratamentelor anterioare a fost de 2 (interval: 1-6 tratamente). La momentul inițial, valoarea mediană a IgM serice a fost 3,2 g/dl (interval: 0,6 - 8,3 g/dl), 63% dintre pacienți prezentau anemie (hemoglobină ≤ 11 g/dl sau 6,8 mmol/l), iar mutațiile MYD88 L265P erau prezente la 77% dintre pacienți, absente la 13% dintre pacienți, 9% dintre pacienți nefiind evaluabili pentru depistarea statusului mutațiilor.

La analiza primară, cu o urmărire mediană de 26,5 luni, o comisie independentă de evaluare (IRC) a evaluat valoarea riscului relativ de SFP la 0,20 [IÎ 95% (0,11, 0,38)]. Valorile riscului relativ legate de

SFP pentru pacienții netratați anterior, pacienții tratați anterior și pacienții cu sau fără mutații MYD88

L265P au corespuns riscului relativ aferent SFP din populația ITT.

Au fost observate reacții legate de perfuzie de grad 3 sau 4 la 1% dintre pacienții tratați cu

IMBRUVICA+rituximab și la 16% dintre pacienții tratați cu placebo+rituximab.

Reacția de exacerbare tumorală sub forma creșterii IgM a apărut la 8,0% dintre subiecții din grupul tratat cu IMBRUVICA+rituximab și la 46,7% dintre subiecții din brațul tratat cu placebo+rituximab.

Analiza finală la urmărirea de 63 de luni

Cu o urmărire generală de 63 de luni, rezultatele eficacității, evaluate de un IRC în momentul analizei finale pentru PCYC-1127-CA sunt prezentate în Tabelul 17, iar curba Kaplan-Meier pentru SFP este prezentată în Figura 12. Raporturile riscului relativ de SPF pentru pacienții netratați anterior (0,31 [IÎ95% (0,14, 0,69)]) și pacienții tratați anterior (0,22 [IÎ 95% (0,11, 0,43)]) au corespuns riscului relativ aferent SFP din populația ITT.

Tabelul 17: Rezultatele privind eficacitatea în studiul PCYC-1127-CA (Analiza finală*)

IMBRUVICA+R Placebo+R

Criteriu final de evaluare

N=75 N=75

Supraviețuire fără progresia boliia,b

Număr de evenimente (%) 22 (29) 50 (67)

Valoarea mediană (IÎ 95%), luni Nu a fost atinsă 20,3 (13,0, 27,6)

RR (IÎ 95%) 0,25 (0,15, 0,42)

Valoarea p <0,0001

Timpul până la următorul tratament

Valoarea mediană (IÎ 95%), luni Nu a fost atinsă 18,1 (11,1, 33,1)

RR (IÎ 95%) 0,1 (0,05, 0,21)

Cel mai bun răspuns global (%)

RC 1,3 1,3

RPFB 29,3 4,0

RP 45,3 25,3

RM 16,0 13,3

Rata răspunsului globalc (RC,

RPFB, RP, RM) (%) 69 (92,0) 33 (44,0)

Durata mediană a răspunsului global, Nu a fost atinsă (2,7, 58,9+) 27,6 (1,9, 55,9+)luni (interval)

Rata răspunsului (RC, RPFB, RP)c, d (%) 57 (76,0) 23 (30,7)

Durata mediană a răspunsului global, Nu a fost atinsă (1,9+, 58,9+) Nu a fost atinsă (4,6, 49,7+)luni (interval)

Rata îmbunătățirii constante a 77,3 42,7hemoglobineic, e (%)

IÎ = interval de încredere; RC = răspuns complet; RR = risc relativ; RM = răspuns minor; RP = răspuns parțial; R=Rituximab;

RPFB = răspuns parțial foarte bun

* Timpul median de urmărire în cadrul studiului = 49,7 luni.a Evaluată de IRC.b Estimările SFP pe 4 ani au fost 70,6% [IÎ 95% (58,1, 80,0)] în brațul IMBRUVICA + R comparativ cu 25,3% [IÎ 95% (15,3, 36,6)] în brațul placebo + R c Valoarea p asociată cu rata răspunsului a fost <0,0001.d Rata de răspuns a fost de 76% față de 41% la pacienții fără tratament și de 76% față de 22% la pacienții tratați anterior pentru brațul IMBRUVICA + R comparativ cu brațul placebo + R.e Definită ca o creștere ≥2 g/dl peste valoarea inițială indiferent care a fost aceasta sau o creștere până la >11 g/dl cu oîmbunătățire ≥0,5 g/dl dacă valoarea inițială a fost ≤11 g/dl.

Figura 12: Curba Kaplan-Meier pentru SFP (Populația ITT) în studiul PCYC-1127-CA (Analiza finală)

Studiul PCYC-1127-CA a inclus un grup separat de monoterapie, care a cuprins 31 de pacienți cu MW tratată anterior, la care terapia cu rituximab a eșuat anterior și cărora li s-a administrat IMBRUVICA în monoterapie. Vârsta mediană a fost de 67 (interval: 47 - 90 de ani). Optzeci și unu la sută dintre pacienți au avut un status al performanței ECOG 0 sau 1, iar 19% au avut un status al performanței

ECOG 2 la momentul inițial. Numărul median de tratamente anterioare a fost 4 (interval: 1 -7 tratamente). Cu un timp median al urmăririi de 61 de luni în cadrul studiului, rata de răspuns observată în brațul cu monoterapie din studiul PCYC 1127 CA, conform evaluării IRC, a fost de 77% (0% RC, 29% RPFB, 48% RP). Durata mediană a răspunsului a fost de 33 de luni (interval, 2,4 până la 60,2 luni +). Rata de răspuns globală conform evaluării IRC observată în brațul cu monoterapie a fost de 87% (0% CR, 29% RPFB, 48% RP, 10% RM). Durata medie a răspunsului general a fost de 39 de luni (interval, 2,07 până la 60,2 luni +).

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica IMBRUVICA în cazul pacienților copii și adulți tineri cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar au fost evaluate într-un studiu de fază 3, cu două părți, multicentric, în regim deschis (LYM3003) pentru IMBRUVICA în asociere fie cu o schemă de administrare cu rituximab, ifosfamidă, carboplatină, etoposidă și dexametazonă (RICE), fie cu o schemă de administrare cu rituximab, vincristină, ifosfamidă, carboplatină, idarubicină și dexametazonă (RVICI), ca tratament de fond.

Partea 1 a studiului (21 de pacienți cu vârsta între 3 și 17 ani) a evaluat doza care urma să fie utilizată în partea a doua (51 de pacienți cu vârsta între 3 și 19 ani) (vezi pct. 5.2).

În partea a doua a studiului, pacienții au fost randomizați 2:1 pentru a primi fie IMBRUVICA 440 mg/m2 zilnic (pacienții cu vârsta sub 12 ani) sau 329 mg/m2 (pacienții în vârstă de 12 ani sau mai mult) cu tratament de fond, fie monoterapie de fond până la finalizarea a 3 cicluri de tratament, transplant, progresia bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Obiectivul primar de superioritate pentru supraviețuire fără evenimente (SFE) nu a fost atins, ceea ce sugerează că nu există beneficii suplimentare ca urmare a adăugării ibrutinib la RICE sau RVICI (vezi pct. 4.2).

În urma administrării orale ibrutinib este absorbit rapid cu o medie a Tmax între 1 și 2 ore.

Biodisponibilitatea absolută în condiții de repaus alimentar (n = 8) a fost de 2,9% (IÎ 90% = 2,1 - 3,9) și s-a dublat în contextul asocierii cu alimente. Farmacocinetica ibrutinib nu diferă semnificativ la pacienții cu diferite afecțiuni maligne cu celule B. Expunerea la ibrutinib crește proporțional cu doza până la 840 mg. ASC la starea de echilibru observată la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 560 mg este (medie ± deviația standard) 953 ± 705 ng∙h/ml. Administrarea ibrutinib în condiții de repaus alimentar a condus la o expunere de aproximativ 60% (ASCfinal) comparativ fie cu 30 de minute înainte sau 30 de minute după (în prezența alimentelor) sau la 2 ore după un mic dejun hiperlipidic.

Ibrutinib prezintă o solubilitate dependentă de pH, solubilitatea fiind mai redusă la un pH mai ridicat.

La subiecții sănătoși în stare de repaus alimentar cărora li s-a administrat o doză de 560 mg de ibrutinib după administrarea de omeprazol în doză de 40 mg o dată pe zi pe o perioadă de 5 zile, comparativ cu ibrutinib administrat singur, media geometrică a rapoartele (IÎ 90%) au fost de 83% (68-102%), 92% (78-110%) și 38% (26-53%) pentru ASC0-24, ASCfinal și, respectiv Cmax.

Legarea reversibilă a ibrutinib de proteinele plasmatice umane in vitro s-a realizat în proporție de 97,3%, indiferent de concentrație, în intervalul de 50 până la 1000 ng/ml. Volumul aparent de distribuție la starea de echilibru (Vd,ss/F) a fost de aproximativ 10000 l.

Ibrutinib este metabolizat în principal de CYP3A4 rezultând un metabolit dihidrodiol cu o activitate inhibitorie față de BTK de aproximativ 15 ori mai scăzută decât cea a ibrutinib. Implicarea CYP2D6 în metabolizarea ibrutinib este aparent minimă.

Prin urmare, nu sunt necesare măsuri de precauție la pacienții cu diferite genotipuri CYP2D6.

Clearance-ul aparent (CL/F) este de aproximativ 1000 l/h. Timpul de înjumătățire al ibrutinib este de 4 până la 13 ore.

În urma administrării la subiecți sănătoși a unei singure doze orale de [14C]-ibrutinib marcat radioactiv, aproximativ 90% din radioactivitate a fost excretată în decurs de 168 ore, majoritatea (80%) fiind excretată în fecale și < 10% regăsindu-se în urină. Ibrutinib nemodificat a reprezentat aproximativ 1% din produsul de excreție marcat radioactiv în materiile fecale și a fost absent în urină.

Farmacocinetica populațională a indicat faptul că vârsta nu influențează semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulația plasmatică.

Datele farmacocinetice indică faptul că expunerile la ibrutinib în cazul copiilor cu limfom non-

Hodgkin cu celule B mature recidivat sau refractar, în vârstă de 12 ani și mai mult care primesc o doză zilnică de 329 mg/m2 și în cazul copiilor cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani care primesc o doză zilnică de 440 mg/m2, s-au încadrat în general în intervalele de expunere observate la pacienții adulți cărora li s-a administrat o doză zilnică de 560 mg.

Datele de farmacocinetică populațională au indicat că sexul nu influențează în mod semnificativ clearance-ul ibrutinib din circulația plasmatică.

Datele disponibile sunt insuficiente pentru a evalua efectul potențial al rasei asupra farmacocineticii ibrutinib.

Datele de farmacocinetică populațională au indicat faptul că greutatea corporală (interval: 41-146 kg; medie (DS): 83 [19] kg) a avut un efect neglijabil asupra clearance-ului ibrutinib.

Ibrutinib are un clearance renal minim; excreția urinară a metaboliților este de < 10% din doză. Până în prezent nu au fost efectuate studii specifice la pacienți cu insuficiență renală. Nu există date la pacienți cu insuficiență renală severă sau la pacienți dializați (vezi pct. 4.2).

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. S-a efectuat un studiu la pacienți cu insuficiență hepatică, fără neoplazii la care s-a administrat o singură doză de 140 mg de medicament, în condiții de repaus alimentar. Efectul insuficienței hepatice a diferit substanțial de la o persoană la alta, dar s-a observat o creștere a expunerii la ibrutinib (ASCvaloarea finală) în medie de 2,7, 8,2, și 9,8 ori la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n = 6, Child-Pugh clasa A), moderată (n = 10, Child-Pugh clasa B) și respectiv, severă (n = 8, Child-Pugh clasa C). De asemenea, fracțiunea liberă a ibrutinib, a crescut proporțional cu gradul de insuficiență hepatică, cu 3,0, 3,8 și 4,8% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și respectiv severă, comparativ cu 3,3% în plasma subiecților sănătoși corespunzători din grupul de control din cadrul acestui studiu. Creșterea corespunzătoare a expunerii la ibrutinib liber (ASCvaloarea finală pentru fracțiunea liberă) la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată și severă, se estimează a fi de 4,1, 9,8, și respectiv 13 ori (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă cu substraturi/inhibitori ai transportorilor

Studiile in vitro au indicat că ibrutinib nu este un substrat al gp-P și nici al altor transportori importanți, cu excepția OCT 2. Metabolitul dihidrodiol și ceilalți metaboliți sunt substraturi ai gp-P.

Ibrutinib este un inhibitor al gp-P și BCRP in vitro (vezi pct. 4.5).

Următoarele reacții adverse au fost observate în studii cu durata de 13 săptămâni la șobolani și câini.

S-a constatat că ibrutinib induce efecte gastro-intestinale (scaune moi/diaree și/sau inflamație) și depleție limfoidă la șobolani și câini, cu un nivel la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) de 30 mg/kg și zi, la ambele specii. Pe baza expunerii medii (ASC) la doza clinică de 560 mg/zi, raporturile ASC au fost de 2,6 și 21 la valoarea NOAEL la șobolani masculi și femele, și respectiv de 0,4 și 1,8 la valoarea NOAEL la câini masculi și femele. La câine, valoarea nivelului la care se observă cel mai mic efect (LOEL) (60 mg/kg și zi) este de 3,6 ori (masculi) și de 2,3 ori (femele). La șobolani, la doze de ≥ 100 mg/kg administrate la șobolani masculi (de 2,6 ori marja de expunere a

ASC) a fost observată atrofia moderată a celulelor acinare pancreatice (considerată eveniment advers) și nu a fost observată la femele, la doze de până la 300 mg/kg și zi (de 21,3 ori marja de expunere a

ASC). La femelele de șobolan la care s-a administrat o doză ≥ 100 mg/kg și zi (de 20,3 ori marja de expunere a ASC) s-a observat o ușoară scădere a osului trabecular și cortical. Toate constatările gastro-intestinale, limfoide și osoase au revenit la normal în urma unor perioade de recuperare de 6-13 săptămâni. Constatările pancreatice au revenit parțial la normal în timpul unor perioade de recuperare comparabile.

Nu au fost efectuate studii de toxicitate juvenilă.

Ibrutinib nu a avut efect carcinogen într-un studiu cu durata de 6 luni efectuat la şoarece transgenic (Tg.rasH2) la doze de până la 2000 mg/kg/zi administrate oral, cu o marjă de expunere de aproximativ 23 de ori (la masculi) până la 37 de ori (la femele) mai mare a ASC pentru ibrutinib la om, la o doză zilnică de 560 mg.

Ibrutinib nu a prezentat proprietăți genotoxice în cadrul testelor pe celule bacteriene, de mamifere sau la șoareci.

La femele gestante de șobolan, administrarea de ibrutinib la o doză de 80 mg/kg și zi a fost asociată cu o pierdere crescută post-implantare și creșterea malformațiilor viscerale (inimă și vasele mari) și variații scheletice, cu o marjă a expunerii de 14 ori față de ASC identificat la pacienții tratați cu o doză zilnică de 560 mg. La o doză de ≥ 40 mg/kg și zi, ibrutinib a fost asociat cu scăderea greutății fetale (raport al ASC ≥ 5,6, comparativ cu doza zilnică de 560 mg la pacienți). Prin urmare, valoarea

NOAEL fetală a fost de 10 mg/kg și zi (de aproximativ 1,3 ori valoarea ASC a ibrutinib la o doză de 560 mg pe zi) (vezi pct. 4.6).

La femele de iepuri gestante, administrarea de ibrutinib în doză de 15 mg/kg/zi sau mai mare a fost asociată cu malformații scheletice (sternebre fuzionate), iar administrarea de ibrutinib în doză de 45 mg/kg/zi a fost asociată cu creșterea pierderilor post-implantare. Ibrutinib a cauzat malformații la iepuri, în doză de 15 mg/kg/zi (aproximativ de 2,0 ori mai mare decât expunerea (ASC) la pacienții cu

LCM cărora li se administrează zilnic ibrutinib 560 mg și de 2,8 ori mai mare decât expunerea la pacienții cu LLC sau MW care primesc doze zilnice de ibrutinib de 420 mg). Prin urmare, expunerea fetală la care nu se observă efect toxic (NOAEL) a fost obținută cu doza de 5 mg/kg/zi (aproximativ 0,7 ori ASC pentru ibrutinib la doza zilnică de 560 mg) (vezi pct 4.6).

Nu au fost observate efecte asupra fertilității sau a capacității de reproducere la șobolani masculi sau femele până la doza maximă testată, 100 mg/kg/zi (HED 16 mg/kg/zi).

Siliciu coloidal anhidru

Croscarmeloză sodică

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu

Celuloză microcristalină

Povidonă

Laurilsulfat de sodiu (E487)

IMBRUVICA 140 mg comprimate filmate şi IMBRUVICA 420 mg comprimate filmate

Macrogol

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

IMBRUVICA 280 mg comprimate filmate

Macrogol

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

IMBRUVICA 560 mg comprimate filmate

Macrogol

Alcool polivinilic

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Nu este cazul.

2 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Două blistere din clorură de polivinil (PVC) laminate cu policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/ aluminiucu 7 comprimate filmate fiecare, într-un ambalaj de tip portofel din carton. Fiecare cutie conţine 2 ambalaje de tip portofel (28 de comprimate filmate).

Două blistere din clorură de polivinil (PVC) laminate cu policlorotrifluoroetilenă (PCTFE)/ aluminiu cu 5 comprimate filmate fiecare, într-un ambalaj de tip portofel din carton. Fiecare cutie conţine 3 ambalaje de tip portofel (30 de comprimate filmate).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

IMBRUVICA 140 mg comprimate filmate

EU/1/14/945/007 - 28 de comprimate (2 ambalaje de tip portofel a câte 14 comprimate)

EU/1/14/945/008 - 30 de comprimate (3 ambalaje de tip portofel a câte 10 comprimate)

IMBRUVICA 280 mg comprimate filmate

EU/1/14/945/009 - 28 de comprimate (2 ambalaje de tip portofel a câte 14 comprimate)

EU/1/14/945/010 - 30 de comprimate (3 ambalaje de tip portofel a câte 10 comprimate)

IMBRUVICA 420 mg comprimate filmate

EU/1/14/945/011 - 28 de comprimate (2 ambalaje de tip portofel a câte 14 comprimate)

EU/1/14/945/005 - 30 de comprimate (3 ambalaje de tip portofel a câte 10 comprimate)

IMBRUVICA 560 mg comprimate filmate

EU/1/14/945/012 - 28 de comprimate (2 ambalaje de tip portofel a câte 14 comprimate)

EU/1/14/945/006 - 30 de comprimate (3 ambalaje de tip portofel a câte 10 comprimate)

Data primei autorizări: 21 octombrie 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 iunie 2019

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.