IMATINIB SANDOZ 400mg comprimate filmate prospect medicament

Imatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate

Imatinib Sandoz 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține imatinib 100 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Fiecare comprimat filmat conține imatinib 400 mg (sub formă de mesilat de imatinib).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat

Comprimat filmat rotund, biconvex, de culoare galben închis până la portocaliu-maroniu, cu margini teșite, marcat cu “NVR” pe o faţă și cu “SA” cu o linie mediană între litere pe cealaltă faţă, cu diametrul de aproximativ de 9,2 mm.

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare galben foarte închis până la portocaliu-maroniu, cu margini teșite, marcat cu “400” pe o faţă și cu SL de o parte şi de alta a liniei mediane pe cealaltă faţă.

Lungime de aproximativ 19,2 mm și lățimea de 7,7 mm

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Imatinib Sandoz este indicat pentru tratamentul

* Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

* Pacienţilor adulți, copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu alfa-interferon sau în faza accelerată sau în criza blastică.

* pacienţilor adulţi, adolescenți și copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

* pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.

* pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).

* pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.

* pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresie a LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS inoperabile şi/sau metastatice. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Cu excepția LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă în cazul acestor boli.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Pentru doze de 400 mg și mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un comprimat divizibil de 400 mg.

Pentru doze, altele decât 400 mg, 600 mg și 800 mg (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dezagregarea comprimatului (comprimatelor).

Doza în LGC la pacienții adulți

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică.

Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică.

Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienții în faza cronică a bolii sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe:

progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii și adolescenți

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale

LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize - una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele situaţii:

progresie a bolii (oricând); lipsă a unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsă a unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor terapiei.

Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.

5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile - 60 luni).

Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.

Ajustarea dozei la apariția reacțiilor adverse

Reacții adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.

Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.

Reacții adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza NAN < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când inițială100 mg) și/sau numărul NAN ≥ 1,5 x 109/l și numărul plachetelor ≥ 75 x plachetelor < 50 x 109/l 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacției adverse severe).

Faza cronică a LGC, NAN <1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când

BMD/BMP (doza și/sau numărul NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x inițială 400 mg) plachetelor <50 x 109/l 109/l.

SHE/LEC (la doza de 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza 400 mg) anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la NAN < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când copii şi adolescenţi (la şi/sau plachete < 50 x NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x doza de 340 mg/m2) 109/l 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.

Faza accelerată a LGC aNAN < 0,5 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată și criza blastică şi LLA şi/sau numărul leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

Ph+ (doza iniţială 600 plachetelor < 10 x 109/l 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se mg) reduce doza de imatinib la 400 mg.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.

Faza accelerată a LGC aNAN < 0,5 x 109/l 1. Se controlează dacă citopenia este asociată şi criza blastică la copii şi/sau numărul leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

şi adolescenţi (doza plachetelor < 10 x 109/l 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se iniţială 340 mg/m2) reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.

PDFS NAN < 1,0 x 109/l 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când (la doza de 800 mg) şi/sau numărul NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x plachetelor < 50 x 109/l 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg.

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 400 mg.

NAN=număr absolut de neutrofile a apare după cel puțin 1 lună de tratament

Utilizarea la copii și adolescenți: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Clasificarea disfuncției hepatice:

Disfuncție hepatică Analize ale funcției hepatice

Ușoară Bilirubinemie: = 1,5 LSVN

AST: > LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubina totală este > LSVN)

Moderată Bilirubinemie: > 1,5-3,0 LSVN

AST: orice valoare

Severă Bilirubinemie: > 3-10 LSVN

AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartataminotransferază

Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Persoane vârstnice: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoanele vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la persoanele vârstnice.

Hipersensibilitate la substanța active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, (cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai

CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). Trebuie notat că pacienţii cu GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).

De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la persoanele vârstnice şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc pentru insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, au fost asociate cu degranularea celulelor SHE cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1-2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni, concomitent cu administrarea de imatinib.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, la toţi pacienţii trebuie aplicate practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

Suplimentar, în experienţa de după punerea pe piaţă, a fost raportată ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastrointestinale, la pacienţii cu LGA, LLA şi alte boli (vezi pct. 4.8). Dacă este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea definitivă a administrării

Imatinib Sandoz.

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B la pacienții care sunt purtători cronici ai acestui virus a avut loc după ce acești pacienți au primit inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. În unele cazuri a dus la insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă care a dus la transplant de ficat sau un rezultat letal.

Pacienții trebuie testați pentru infecții cu VHB înainte de începerea tratamentului cu imatinib. Înainte de începerea tratamentului la pacienții cu serologie pozitivă pentru hepatita B (inclusiv la cei cu boala activă) și la pacienții care au un test pozitiv pentru VHB în timpul tratamentului, trebuie consultați de experți în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu imatinib trebuie monitorizați cu atenție pentru semne și simptome ale infecției active cu VHB pe durata tratamentului și timp de câteva luni după terminarea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Expunerea la lumina directă a soarelui trebuie evitată sau minimalizată datorită riscului de fototoxicitate asociat tratamentului cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri de protecție precum îmbrăcăminte corespunzatoare și protecția solară cu un factor ridicat (SPF).

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. La pacienţii cu

LGC tratamentul cu imatinib a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a

LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfaacid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu un declin semnificativ din punct de vedere clinic al funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată cu atenție pe durata tratamentului, mai ales la pacienţii care prezintă factori de risc pentru disfuncţie renală. Dacă se observă disfuncţia renală, trebuie prescris tratament adecvat în conformitate cu recomandările terapeutice standard.

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la copii și adolescenți cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax cu cel puţin 54% şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib concomitent cu administrarea de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscurilor cunoscute de apariţie a sângerărilor asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de

CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).

Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi

CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.

Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață au existat raportări privind apariția avortului spontan și a anomaliilor congenitale la nou născut de la femeile tratate cu imatinib. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte.

Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte.

Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolani masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct.

5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥ 10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii cu

LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi, nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt revărsatul pleural, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de 'retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de revărsat pleural, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat. Studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi nu au indicat rezultate speciale privind siguranţa.

Reacții adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacțiile adverse și frecvențele acestora sunt raportate în Tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumat sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Mai puțin frecvente: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis

Rare: Micoză

Frecvență necunoscută Reactivarea hepatitei B11

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Rare: Sindrom de liză tumorală

Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul tumorii/necroză la nivelul tumorii*

Frecvență necunoscută: Șoc anafilactic*

Foarte frecvente: Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente: Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puțin frecvente: Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie

Rare: Anemie hemolitică

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente: Anorexie

Foarte frecvente: Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie

Rare: Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Frecvente: Insomnie

Mai puțin frecvente: Depresie, scădere a libinoului, anxietate

Rare: Stare de confuzie

Foarte frecvente: Cefalee2

Frecvente: Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puțin frecvente: Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite Wittmaack-

Ekbom, tremor, hemoragie cerebrală

Rare: Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Frecvență necunoscută: Edem cerebral*

Frecvente: Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puțin frecvente: Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare: Cataractă, glaucom, edem papilar

Frecvență necunoscută: Hemoragie la nivelul corpului vitros*

Mai puțin frecvente: Vertij, tinitus, surditate

Mai puțin frecvente: Palpitații, tahicardie, insuficiență cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare: Aritmie, fibrilație atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic

Frecvență necunoscută: Pericardită*, tamponadă cardiacă*

Tulburări vasculare4

Frecvente: Eritem facial, hemoragie

Mai puțin frecvente: Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Frecvență necunoscută: Tromboză/embolie*

Frecvente: Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puțin frecvente: Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare: Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară

Frecvență necunoscută: Insuficiență respiratorie acută10*, boală pulmonară interstițială*

Foarte frecvente: Greață, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente: Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită

Mai puțin frecvente: Stomatită, ulceraţie la nivelul cavităţii bucale, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită

Rare: Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală

Frecvență necunoscută: Ileus/obstrucţie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Frecvente: Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puțin frecvente: Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare: Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Foarte frecvente: Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente: Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate

Mai puțin frecvente: Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare: Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul

Sweet), modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom

Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)

Frecvență necunoscută: Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară*, keratoză lichenoidă*, lichen plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament, însoţite de eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie

Foarte frecvente: Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie12, artralgie, dureri osoase9

Frecvente: Tumefiere a articulaţiilor

Mai puțin frecvente: Rigiditate articulară şi musculară

Rare: Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Frecvență necunoscută: Necroză avasculară/necroză la nivelul şoldului*, întârziere a creşterii la copii*

Mai puțin frecvente: Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor

Frecvență necunoscută: Insuficienţă renală cronică

Mai puțin frecvente: Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal

Rare: Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puțin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău

Foarte frecvente: Creştere ponderală

Frecvente: Scădere ponderală

Mai puțin frecvente: Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare: Creştere a amilazemiei

* Aceste tipuri de infecţii au fost raportate, în principal, din experienţa de după punerea pe piaţă a imatinibului. Aceasta include raportări spontane şi reacţii adverse grave raportate în studiile clinice aflate în derulare, programele extinse de acces, studiile clinice de farmacologie şi studiile exploratorii privind indicaţii neautorizate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este întotdeauna posibil să se estimeze cu precizie frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie cauzală cu expunerea la imatinib.

1. Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu

GIST.

2. Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.

3. Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4. Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).

5. Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7. Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.

8. Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9. Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

10. Au fost raportate cazuri letale la pacienţii cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte boli grave concomitente.

11. Reactivarea hepatitei B a fost raportată în asociere cu inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL.

Unele cazuri au dus la insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă care a determinat transplant hepatic sau un rezultat fatal (vezi pct. 4.4).

12. În timpul tratamentului cu imatinib sau după întreruperea tratamentului, după punerea pe piață, s-au observat durerile musculo-scheletice.

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului, dar în rare cazuri pot determina oprirea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.

Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fie determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau bilirubinemiei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost oprit permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222) au fost observate 6,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi 4,8% creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază). Creşterea bilirubinemiei a fost sub 3%.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, incluzând un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Raportarea r eacţiilor a dverse s uspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost 'ameliorat” sau 'recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite intervale de doze sunt următoarele:

Adulţi 1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic, timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră cu valori mari, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale.

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01.

Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori pentru TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere la pacienţi cu LGC cu cromozom

Philadelphia pozitiv sau leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animale purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinibul inhibă receptorii tirozin kinazelor provenite din factorul de creştere plachetar (FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de FCDP şi FCS. Activarea constitutivă a receptorilor FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS. Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară indusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.

Eficacitatea imatinib are la bază frecvenţele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii. Cu excepţia LGC în fază cronică recent diagnosticate, nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor bolii sau creşterea perioadei de supravieţuire.

Au fost efectuate trei studii ample, internaţionale, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu

LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în faza avansată, criză blastică sau faza accelerată, la pacienţi cu alte leucemii Ph+ sau cu LGC în fază cronică, dar care nu au răspuns la un tratament anterior cu interferon-alfa (IFN). Un studiu amplu, deschis, multicentric, internaţional, randomizat, de fază III a fost efectuat la pacienţi diagnosticaţi recent cu LGC Ph+. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În toate studiile clinice, 38-40% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 10-12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Faza cronică, pacienţi diagnosticaţi recent: Acest studiu de fază III, realizat la pacienţi adulţi, a comparat tratamentul cu imatinib în monoterapie sau cu asocierea de interferon-alfa (IFN) şi citarabină (C-Ara). Pacienţilor care nu au răspuns la tratament (absenţa răspunsului hematologic complet (RHC) la 6 luni, creşterea NL, absenţa unui răspuns citogenetic major (RCM) la 24 luni), au prezentat pierderea răspunsului (pierderea RHC sau RCM) sau intoleranţă severă la tratament li s-a permis să treacă la braţul de tratament alternativ. În braţul tratat cu imatinib, pacienţilor li s-au administrat 400 mg zilnic. În braţul tratat cu IFN, pacienţilor li s-a administrat o doză ţintă de IFN de 5 MUI/m2 şi zi subcutanat în asociere cu C-Ara administrat subcutanat în doză de 20 mg/m2 şi zi timp de 10 zile pe lună.

Au fost randomizaţi un total de 1106 pacienţi, 553 în fiecare braţ. Caracteristicile iniţiale au fost bine echilibrate între cele două braţe ale studiului. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval 18-70 ani), cu 21,9% din pacienţi cu vârsta ≥ 60 ani. Au fost înrolaţi 59% bărbaţi şi 41% femei; 89,9% caucazieni şi 4,7% pacienţi de culoare. După şapte ani de la recrutarea ultimului pacient, durata mediană a tratamentului de primă linie a fost de 82 şi 8 luni în braţul tratat cu imatinib, respectiv în braţul tratat cu IFN. Durata mediană a tratamentului secundar cu imatinib a fost de 64 luni. În total, la pacienţii cărora li s-a administrat imatinib ca tratament de primă linie, doza medie zilnică administrată a fost de 406 ± 76 mg. Criteriul principal final de eficacitate al studiului este supravieţuirea fără progresia bolii.

Progresia a fost definită ca oricare dintre următoarele evenimente: progresia la faza accelerată sau criză blastică, deces, pierderea RHC sau RCM sau, la pacienţii care nu au obţinut un RHC, o creştere a

NL în ciuda controlului terapeutic adecvat. Răspunsul citogenetic major, răspunsul hematologic, răspunsul molecular (evaluarea bolii reziduale minime), intervalul de timp până la faza accelerată sau criza blastică şi supravieţuirea sunt principalele criterii finale secundare. Datele de răspuns sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2 Răspunsul în studiul asupra LGC diagnosticată recent (date colectate în 84 luni)

Imatinib IFN+C-Ara (Cele mai bune rate de răspuns) n=553 n=553

Răspuns hematologic

Rata RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [IÎ 95%] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Răspuns citogenetic

Răspuns major n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [IÎ 95%] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%]

RC complet n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*

RC parțial n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Răspuns molecular**

Răspuns major după 12 luni (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6%

Răspuns major după 24 luni (%) 73/104=70,2% 3/12=25%

Răspuns major după 84 luni (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

* p<0,001, Testul exact Fisher

** procentele răspunsurilor moleculare se bazează pe probele disponibile

Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

Număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară.

Criterii de răspuns citogenetic: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%), minor (36-65%) sau minim (66-95%). Un răspuns major (0-35%) combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsul parţial.

Criterii de răspuns molecular major: în sângele periferic, reducerea a ≥ logaritm 3 în numărul transcripţiilor Bcr-Abl (măsurate prin determinarea PCR cantitativă în timp real a revers-transcriptazei) peste o valoare iniţială standardizată.

Ratele de răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic major şi răspuns citogenetic complet la tratamentul de primă linie au fost estimate cu ajutorul abordării Kaplan-Meier, pentru care lipsa răspunsurilor a fost controlată la data ultimei examinări. Utilizând această abordare, ratele de răspuns cumulative estimate pentru tratamentul de primă linie cu imatinib s-au îmbunătăţit de la 12 luni de tratament la 84 luni de tratament după cum urmează: RHC de la 96,4% la 98,4%, respectiv, RCC de la 69,5% la 87,2%.

Într-o perioadă de urmărire de 7 ani, au existat 93 (16,8%) de cazuri de progresie în braţul tratat cu imatinib: 37 (6,7%) au implicat progresia la faza accelerată/criza blastică, 31 (5,6%) pierderea RMC, 15 (2,7%) pierderea RHC sau creşterea numărului de leucocite şi 10 (1,8%) decese neasociate cu

LGC. În mod diferit, au existat 165 (29,8%) de cazuri în braţul tratat cu IFN+C-Ara, din care 130 s-au produs în timpul tratamentului de primă linie cu IFN+C-Ara.

Procentul estimat de pacienţi fără progresie la faza accelerată sau criză blastică la 84 luni a fost semnificativ mai mare în braţul tratat cu imatinib comparativ cu braţul tratat cu IFN (92,5% comparativ cu 85,1%, p<0,001). Rata anuală a progresiei la faza accelerată sau criza blastică a scăzut în timp pe parcursul tratamentului şi a fost mai mică de 1% pe an în cel de-al patrulea şi cel de-al cincilea an. Procentul estimat al supravieţuirii fără progresia bolii la 84 luni a fost de 81,2% în braţul tratat cu imatinib şi de 60,6% în braţul de control (p<0,001). De asemenea, ratele anuale de progresie de orice tip în cazul imatinib au scăzut în timp.

În total, 71 (12,8%) şi 85 (15,4%) pacienţi au decedat în cadrul grupului tratat cu imatinib, respectiv, cu IFN+C-Ara. După 84 luni, rata supravieţuirii totale estimate este de 86,4% (83, 90), comparativ cu 83,3% (80, 87) în grupul randomizat cu imatinib, respectiv, cu IFN+C-Ara (p=0,073, testul log-rank).

Acest criteriu final timp până la eveniment este puternic afectat de rata ridicată de tranziţie de la

IFN+C-Ara la imatinib. Efectul tratamentului cu imatinib asupra supravieţuirii în faza cronică a LGC recent diagnosticate a fost examinat ulterior într-o analiză retrospectivă a datelor referitoare la imatinib raportate mai sus comparativ cu datele principale dintr-un alt studiu de fază III care a utilizat IFN+C-

Ara (n=325) într-o schemă de tratament identică. În cadrul acestei analize retrospective, s-a demonstrat superioritatea imatinib faţă de IFN+C-Ara în ceea ce priveşte supravieţuirea totală (p<0,001); în 42 luni, au decedat 47 (8,5%) pacienţi trataţi cu imatinib şi 63 (19,4%) pacienţi trataţi cu

IFN+C-Ara.

Gradul răspunsului citogenetic şi al răspunsului molecular a avut un efect clar asupra rezultatelor pe termen lung la pacienţii trataţi cu imatinib În timp ce un procent estimat de 96% (93%) din pacienţii cu RCC (RCP) după 12 luni nu au prezentat progresie la faza accelerată/criza blastică după 84 luni, doar 81% din pacienţii fără RMC după 12 luni nu au prezentat progresie la un stadiu avansat al LGC după 84 luni (p<0,001 în total, p=0,25 între RCC şi RCP). În cazul pacienţilor cu o reducere a transcripţiilor Bcr-Abl de minim logaritm 3 după 12 luni, probabilitatea de a nu prezenta în continuare progresie la faza accelerată/criza blastică a fost de 99% după 84 luni. Rezultate similare au fost constatate pe baza unei analize a punctelor de reper de 18 luni.

În acest studiu a fost permisă creşterea dozelor de la 400 mg pe zi la 600 mg pe zi şi apoi de la 600 mg pe zi la 800 mg pe zi. După 42 luni de urmărire, 11 pacienţi au prezentat o pierdere confirmată (în interval de 4 săptămâni) a răspunsului lor citogenetic. Din aceşti 11 pacienţi, la 4 pacienţi s-a crescut doza până la 800 mg pe zi, dintre care 2 au reobţinut un răspuns citogenetic (1 parţial şi 1 complet, cel din urmă obţinând, de asemenea, şi un răspuns molecular), în timp ce din cei 7 pacienţi cărora nu li s-a crescut doza, numai unul a reobţinut un răspuns citogenetic complet. Procentul unor reacţii adverse a fost mai mare la cei 40 pacienţi cărora doza le-a fost crescută la 800 mg pe zi, comparativ cu populaţia de pacienţi dinaintea creşterii dozei (n=551). Cele mai frecvente reacţii adverse au inclus hemoragii gastrointestinale, conjunctivită şi creşterea transaminazelor sau bilirubinei. Alte reacţii adverse au fost raportate cu frecvenţă mai mică sau cu aceeaşi frecvenţă.

Faza cronică, eşec la interferon: 532 pacienţi adulţi au fost trataţi cu o doză iniţială de 400 mg.

Pacienţii au fost distribuiţi în trei categorii principale: eşec hematologic (29%), eşec citogenetic (35%) sau intoleranţă la interferon (36%). Pacienţilor li s-a administrat anterior un tratament cu IFN în doze ≥ 25 x 106 UI pe săptămână, într-un interval median de 14 luni şi au fost toţi în faza cronică tardivă, cu un timp median de la diagnosticare de 32 luni. Variabila principală a eficacităţii studiului a fost procentul de răspuns citogenetic major (răspuns complet plus parţial, 0 până la 35% Ph+ metafaze în măduva osoasă).

În acest studiu 65% din pacienţi au realizat un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 53% (confirmat 43%) dintre pacienţi (tabelul 3). Un răspuns hematologic complet a fost realizat la 95% dintre pacienţi.

Faza accelerată: au fost incluşi 235 pacienţi adulţi în fază accelerată. Primii 77 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 158 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie (adică dispariţia blaştilor din măduva hematopoietică şi din sânge, dar fără revenirea deplină la normal la nivelul sângelui periferic, ca în cazul răspunsurilor complete), sau de revenire la faza cronică a LGC. Un răspuns hematologic confirmat a fost obţinut la 71,5% dintre pacienţi (tabelul 3). Este, de asemenea, important că 27,7% dintre pacienţi au obţinut un răspuns citogenetic major, care a fost complet la 20,4% (confirmat 16%) dintre pacienţi. La pacienţii trataţi cu 600 mg, durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii fără progresia bolii şi a supravieţuirii totale a fost de 22,9, respectiv de 42,5 luni.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică ('pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi ('pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31 % dintre pacienţi au obţinut un răspuns hematologic (36 % la pacienţii netrataţi anterior şi 22 % la pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33 %) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10).

Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 3 Răspunsul la pacienții adulți cu LGC, din studii Studiul 0110 Studiul 0109 Studiul 0102 date după 37 luni date după 40,5 luni date după 38 luni

Faza cronică, eșec la Faza accelerată Criza blastică mieloidă

IFN (n=235) (n=260) (n=532) % de pacienți (IÎ95%)

Răspuns 95% (92,3-96,3) 71% (65.3-77.2) 31% (25,2-36,8) hematologic1

Răspuns 95% 42% 8% hematologic complet (RHC)

Absența Nu este cazul 12% 5% semnelor de leucemie (ASL)

Revenire la faza Nu este cazul 17% 18% cronică (RFC)

Răspuns 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) citogenetic major2

Complet 53% 20% 7% (Confirmat3) (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,0] (2%) [0,6-4,4] [95% IÎ]

Parțial 12% 7% 8% 1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

RHC: Studiul 0110 [număr de leucocite < 10 x 109/l, număr de plachete < 450 x 109/l, număr de mielocite+metamielocite < 5% în sânge, fără blaşti şi promielocite în sânge, bazofile < 20%, fără afectare extramedulară] şi în studiile 0102 şi 0109 [NAN < 1,5 x 109/l, număr de plachete ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boli extramedulare]

ASL: Aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l şi număr de plachete ≥ 20 x 109/l (numai pentru studiile 0102 şi 0109)

RFC: < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului (numai pentru studiile 0102 şi 0109) .

MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2 Criterii de răspuns citogenetic

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete, cât şi pe cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I care a permis creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% având efectuat anterior transplant de măduvă osoasă şi 73% utilizau chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/ m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/ m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m2 şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi.

Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor care au realizat RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în leucemia granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat imatinibul cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 4) a dus la o rată de răspuns hematologic complet la 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major la 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5;

MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducția remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16;

VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14;

IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15;

CF 500 mg/m2 i.v. (1 oră) ziua 1;

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; consolidare I, III, V 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20

Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; consolidare II, IV VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5

Studiul AAU02

Tratament de inducție Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., cilele 1-3, 15-16; (LLA Ph+ de novo) VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22;

CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8;

Prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21;

IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28;

MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), zilele 1-4;

Ph+ de novo) Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5;

MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducție DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5;

I VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducție CPF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46;

II C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; consolidare Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1;

MTX 1.5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1;

Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

Tratament de inducție CF 1.2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1;

Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3;

Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21;

Prednisolon 60 mg/m2 și zi oral

Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX consolidare 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, și C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreținere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1;

Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

Studiul AUS01

Tratament de inducție- Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11;

Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4;

DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 și 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreținere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni;

Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia la nivelul SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:

6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n = 50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n = 120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6 % faţă de 31,6 %). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6 %, comparativ cu 44,8 % în grupurile de control. La 20 din 50 (40 %) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 5 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1 (3 VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5 săptămâni) Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5

MESNA (360 mg/m2/dose q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5

G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

IT Metotrexat (în funcție de doză): NUMAI ziua 1

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2 (3 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 săptămân) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: zilele 2 și 3

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): ziua 1

C-ARA (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 și 3

G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

Bloc reinducție 1 (3 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8, și 15 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 și 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 și 4

PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 µg /kg, SC): zilele 5-14 sau până când NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21

Bloc intensificare 1 (9 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

C-ARA (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnits/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducție 2 (3 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 și 15 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 și 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, iv): zilele 3 și 4

PEG-ASP (2500 IUnități/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 și 15-21

Bloc intensificare 2 (9 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 și 15 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: zilele 2, 3, 16 și 17

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1 și 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN >1500 după valoarea cea mai redusă

C-ARA (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnități/m2, IM): ziua 44

Întreținere (cicluri de 8 MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg//m2 IV sau PO q6h x 6

Ciclurile 1-4 doze)iii: zilele 2 and 3

Tratament triplu IT (în funcție de vârstă): zilele 1, 29

VCR (1.5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

MESNA IV zilele 29-33

G-CSF (5 µg/kg, SC): zilele 34-43

Întreținere (cicluri de 8 Iradiere craniană (numai Bloc 5) săptămâni) 12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5 diagnosticare 18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreținere (cicluri de 8 VCR (1m5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 săptămâni) DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele1-5; 29-33

Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular,

C-ARA = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când concentraţia plasmatică a MTX este < 0,1 μM, q6h = la interval de 6 ore, Gy = Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (cu vârsta de la 1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinibului la pacienţii cu LLA Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a determinat la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul la o rată de răspuns hematologic de 30 % (9 % complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Experienţa utilizării imatinibului în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).

În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR-β. Tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22,9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat

RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%), respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți. Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru RHC,

RCC și MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând RHC şi un pacient a obţinut RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225).

Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile - 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea de imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. Cinci (5) cazuri de pacienţi cu BMD/BMP asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 4 publicaţii.

Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de 50 mg o dată pe zi sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic, răspuns citogenetic şi/sau răspuns clinic complet.

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi.

Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1-FCDP-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-FCDP-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) cazuri de pacienţi cu SHE şi LEC asociată cu rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii.

Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de 300 mg/m2 o dată pe zi sau în doze variind între 200 şi 400 mg o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut răspuns hematologic complet, răspuns citogenetic complet şi/sau răspuns molecular complet.

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiul B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns.

Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu

PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani.

Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Pacienţilor copii şi adolescenţi li s-a administrat o doză de 400 mg/m2 şi zi, crescută ulterior la 520 mg/m2/zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni.

Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu s-au efectuat studii controlate la pacienţii copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) cazuri de pacienţi cu PDFS şi rearanjări ale genei PDGFR au fost raportate în 3 publicaţii. Vârsta acestor pacienţi a variat între 20 de zile şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat într-o doză de 50 mg o dată pe zi sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m2 o dată pe zi. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns parţial şi/sau complet.

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Biodisponibilitatea absolută medie a imatinibului este de 98 %. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinib a prezentat o reducere minimă (scăderea cu 11% a Cmax şi prelungirea tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4 %) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei imatinibului nu a fost investigat.

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, proporţia de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce proporţia de legare de lipoproteine a fost mică.

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din

ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinib şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,

CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27 μmol/l, 7,5 μmol/l, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a

CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea unei doze orale de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68 % din doză) şi în urină (13 % din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze 25-1000 mg.

După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.

Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după doze zilnice repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 - 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este probabil similar la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. Nu s-au observat modificări histopatologice la ficatul de şobolan. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoarea la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan.

Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante.

La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post-implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu cu doze administrate oral la şobolan privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul la care s-a administrat doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de pui născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în generaţia urmaşilor F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală.

Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

În studiile privind efectele toxicologice asupra dezvoltării efectuate la şobolanii tineri (la 10-70 zile după naştere) nu au fost identificate noi organe ţintă, comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolanii adulţi. În studiul privind efectele toxicologice efectuat la şobolanii tineri, la doza maximă recomandată de 340 mg/m2 s-au observat efecte asupra dezvoltării, întârziere a deschiderii vaginale şi separării prepuţiale cu o incidenţă de aproximativ 0,3 - 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul expunerii medii la pui. În plus, la doza maximă recomandată de 340 mg/m2, mortalitatea la animalele tinere (în jurul fazei de înţărcare) a fost de aproximativ 2 ori mai mare faţă de cea observată în cazul expunerii medii la pui.

Într-un studiu de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare.

Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi ţesutul gastric non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică la adult (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza

ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg şi zi.

Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la adult sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la adult(pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi.

Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la indicii de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător pentru microorganismele din sedimente.

Componente ale nucleului:

Celuloză microcristalină

Crospovidonă (tip A)

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Componente ale filmului:

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Macrogol 4000

Talc

Hipromeloză

Nu este cazul.

3 ani

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Imatinib Sandoz 100 mg comprimate filmate

Blistere din PVC/Al

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al

Mărimi de ambalaj: 20, 30, 50, 60, 80, 90 sau 120 comprimate

Imatinib Sandoz 400 mg comprimate filmate

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al

Mărimi de ambalaj: 10, 30, 50, 60, 80 sau 90 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

S.C. Sandoz S.R.L.

Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureș

România

8535/2016/01-14 8536/2016/01-06

Autorizare - Ianuarie 2016

Mai 2019