IMATINIB ACTAVIS GROUP 400mg comprimate filmate prospect medicament

Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate

Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 119,5 mg, echivalent cu imatinib 100 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 76 mg (vezi pct. 4.4).

Fiecare comprimat filmat conţine mesilat de imatinib 478 mg, echivalent cu imatinib 400 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 304 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat)

Imatinib Actavis Group 100 mg comprimate filmate: comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare portocaliu-brun, cu diametrul de 10,5 mm, fără linie mediană sau marcaje.

Imatinib Actavis Group 400 mg comprimate filmate: comprimate filmate biconvexe, în formă de capsulă, de culoare portocaliu-brun, cu lungimea de 22 mm şi lăţimea de 10 mm, fără linie mediană sau marcaje.

Imatinib Actavis Group este indicat pentru tratamentul

- pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (bcr-abl) pozitiv (Ph+), la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie.

- pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică, după eşecul tratamentului cu interferon-alfa sau în faza accelerată sau în criză blastică.

- pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.

- pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.

- pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară la tratament, în monoterapie.

- pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (BMD/BMP) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP-R).

- pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1- PDGF-Rα.

Nu a fost determinat efectul imatinibului asupra rezultatului unui transplant medular.

Imatinib Actavis Group este indicat pentru:

- tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (TSGI) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.

- tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor TSGI cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.

- tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanţe dermatofibrosarcomatoase (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspuns hematologic şi citogenetic şi pe supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologic şi citogenetic în LLA Ph+, BMD/BMP, ratele de răspuns hematologic în SHE/LEC şi ratele de răspuns obiectiv ale pacienţilor adulţi cu TSGI şi PDFS inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul TSGI cu tratament adjuvant. La pacienţii cu BMD/BMP asociate recombinărilor genei FCDP-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame, după cum este adecvat.

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.

Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

La pacienţii în criză blastică poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la maximum 800 mg (doza administrată sub formă de 400 mg de două ori pe zi), în absenţa reacţiilor adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii:

progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale

LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize - una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg), în absenţa reacţiilor adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe neasociate leucemiei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienții adulți

Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii adulţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de menţinere ale chimioterapiei (vezi pct.

5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament ales, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi

Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu BMD/BMP.

Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile - 60 luni).

Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse, dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.

Doza în TSGI

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate privind efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.

Dacă în timpul utilizării imatinib apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x

LSSVN iar valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2/zi la 260 mg/m2/zi.

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială NAN < 1,0 x 109/l şi/sau 1. Administrarea de imatinib se întrerupe 100 mg) numărul trombocitelor până când NAN ≥ 1,5 x 109/l iar < 50 x 109/l numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

BMD/BMP şi TSGI NAN < 1,0 x 109/l şi/sau 1. Administrarea de imatinib se întrerupe (doza numărul trombocitelor până când NAN ≥ 1,5 x 109/l iar iniţială 400 mg) < 50 x 109/l numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.

SHE/LEC (la doza de 2. Tratamentul cu imatinib se reia la 400 mg) doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.

Faza cronică a LGC la NAN < 1,0 x 109/l şi/sau 1. Administrarea de imatinib se copii şi adolescenţi (la numărul trombocitelor întrerupe până când NAN doza de 340 mg/m2) < 50 x 109/l < 50 x 109/l ≥ 1,5 x 109/l iar numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe).

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.

Criza blastică a LGC şi NAN < 0,5 x 109/l şi/sau 1. Se verifică dacă citopenia este

LLA Ph+ (doza iniţială numărul trombocitelor asociată leucemiei (aspirat medular 600 mg) < 10 x 109/l sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea de imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/l iar numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia la doza de 300 mg.

Faza accelerată a LGC şi aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau 1. Se verifică dacă citopenia este criza blastică la copii şi numărul trombocitelor asociată leucemiei (aspirat medular adolescenţi (doza iniţială < 10 x 109/l sau biopsie).

340 mg/m2) 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 200 mg/m2.

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea de imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/L iar numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/L, apoi tratamentul se reia la doza de 200 mg/m2.

PDFS (la doza de NAN < 1,0 x 109/l 1. Administrarea de imatinib se întrerupe 800 mg) şi/sau numărul până când NAN ≥ 1,5 x 109/l iar trombocitelor < 50 x 109/l numărul trombocitelor ≥ 75 x 109/l.

2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg.

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 400 mg.

NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament

Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, TSGI şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu BMD/BMP, PDFS, TSGI şi SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg.

Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Analize ale funcţiei hepatice

Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN

AST: >LSVN (poate fi normală sau < LSVN dacă bilirubinemia totală este > LSVN)

Moderată Bilirubinemie totală: >1,5-3,0 LSVN

AST: orice valoare

Severă Bilirubinemie totală: >3-10 LSVN

AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie

AST = aspartat-aminotransferază

Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 și pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus mai mult de 20% pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire dozajul la vârstnici.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare cu apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizată, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată sau cu suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) amestecându-se apoi cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară precauţie atunci când se administrează imatinib concomitent cu inhibitori de protează, antifungice azolice, anumite macrolide (vezi pct. 4.5), substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu:

dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. De aceea, utilizarea concomitentă de inductori puternici ai

CYP3A4 şi imatinib trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidie

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidie la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, pct. 4.8 și pct. 5.2). De reţinut că pacienţii cu TSGI pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de afectare hepatică, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice în doze mari, a fost observată o creştere a incidenţei reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute ca fiind asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial).

De aceea, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsuri terapeutice şi de susţinere adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la pacienţii vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) cu infiltrare ocultă a celulelor SHE la nivelul miocardului, cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă au fost asociate cu degranularea celulelor SHE, la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această afecțiune a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei FCDP-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu BMD/BMP asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului, trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1-2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să facă pacienţii cu TSGI mai sensibili pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare fac parte din natura şi evoluţia clinică a TSGI, tuturor pacienţilor trebuie să li se aplice practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

În plus, a fost raportată ectazia vasculară antrală gastrică (EVAG), o cauză rară de hemoragii gastrointestinale, în experienţa după punerea pe piaţă la pacienţii cu LGC, LLA şi alte boli (vezi pct.

4.8). Când este necesar, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu imatinib.

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice mari de acid uric, anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus după ce li s-au administrat inhibitori ai tirozin kinazei BCR-ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Imatinib Actavis Group, pacienții trebuie testați pentru infecția cu

VHB. Este necesară consultarea unor specialiști în boli hepatice și în tratarea hepatitei B înainte de inițierea tratamentului la pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (inclusiv la cei cu boală activă) și la pacienții care prezintă test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului.

Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Imatinib Actavis Group trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia (vezi pct. 4.8).

Inhibitorii de tirozin kinază BCR-ABL (TKI) au fost asociați cu microangiopatia trombotică (MAT), inclusiv raportări individuale de cazuri pentru Imatinib Actavis Group (vezi pct. 4.8). Dacă, la un pacient care administrează Imatinib Actavis Group, apar date de laborator sau date clinice asociate cu MAT, tratamentul trebuie întrerupt definitiv și trebuie concepută o evaluare atentă privind depistarea MAT, inclusiv determinarea activităților ADAMTS13 și a anticorpilor anti-ADAMTS13. Dacă valorile anicorpilor anti-ADAMTS13-antibody sunt crescute și se asociază cu o activitate scăzută a

ADAMTS13, tratamentul cu Imatinib Actavis Group nu trebuie reluat.

Expunerea la lumina solară directă trebuie evitată sau redusă la minimum din cauza riscului de apariție a fototoxicității asociate cu tratamentul cu imatinib. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri precum îmbracăminte de protecție și cremă cu factor de protecție solară (FPS) mare.

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC.

Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct.

4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa-acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 și pct. 5.2).

Tratamentul pe termen lung cu imatinib poate fi asociat cu o scădere clinic semnificativă a funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie să fie evaluată înainte de începerea tratamentului cu imatinib şi monitorizată cu stricteţe în timpul tratamentului, cu atenţie deosebită asupra pacienţilor care prezintă factori de risc pentru insuficienţă renală. Dacă se observă disfuncţia renală, se vor stabili măsuri de abordare terapeutică şi tratament adecvate, în conformitate cu directivele terapeutice standard.

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Într-un studiu observațional efectuat la copii și adolescenți cu LGC, a fost raportată o scădere semnificativă din punct de vedere statistic (dar cu o relevanță clinică incertă) a scorurilor devierii standard privind înălțimea mediană după 12 și 24 luni de tratament, în două subgrupe de mici dimensiuni, indiferent de status-ul puberal sau sex. Se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinibului au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepina, oxcarbazepina şi fenitoina.

Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu au utilizat MAEIE.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 cu imatinib.

Imatinibul creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu: ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu: triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu greutate moleculară mică sau standard, în locul derivatelor cumarinice cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de

CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]). Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.

Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și pentru o perioadă de cel puțin 15 zile după întreruperea tratamentului cu Imatinib

Actavis Group.

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. După punerea pe piață, la femeile tratate cu imatinib, au existat raportări privind apariția avortului spontan și a malformațiilor congenitale la nou născut. Totuși, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la o singură pacientă a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică).

Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului și pentru o perioadă de cel puțin 15 zile după întreruperea tratamentului cu Imatinib Actavis Group.

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată, deși s-au observat efecte asupra parametrilor de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii şi gametogenezei. Pacienţii preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. De aceea, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu TSGI, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, 7 pacienţi (5%) au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC: sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse determinate de medicament (≥ 10%), în ambele situaţii, au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţii cutanate tranzitorii. Edemele superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu medicamente chimioterapeutice în doze mari la pacienţii cu LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Avându-se în vedere baza limitată de date privind siguranţa, reacţiile adverse raportate până în prezent la copii şi adolescenţi sunt conforme cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Baza de date provenind de la copiii şi adolescenţii cu LLA Ph+ este foarte limitată; totuşi nu au fost identificate noi aspecte privind siguranţa.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezie, ascite, edem pulmonar şi creştere rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial, pot fi descrise sub denumirea comună de 'retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate de obicei prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică cu un istoric clinic complex de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală au decedat.

Studiile clinice efectuate la copii nu au evidenţiat date specifice de siguranţă

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1 - Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis

Rare Micoză

Cu frecvență Reactivare a hepatitei B* necunoscută

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polip)

Rare Sindrom de liză tumorală

Cu frecvenţă Hemoragie tumorală/necroză tumorală* necunoscută

Cu frecvenţă Şoc anafilactic* necunoscută

Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie

Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă

Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie,

Limfadenopatie

Rare Anemie hemolitică, microangiopatie trombotică

Frecvente Anorexie

Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie

Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie

Frecvente Insomnie

Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate

Rare Stare de confuzie

Foarte frecvente Cefalee2

Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie

Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală

Rare Creştere a presiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică

Cu frecvenţă Edem cerebral* necunoscută

Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată

Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular

Rare Cataractă, glaucom, edem papilar

Cu frecvenţă Hemoragie vitroasă* necunoscută

Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate

Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar

Rare Aritmii, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, efuziune pericardică

Cu frecvenţă Pericardită*, tamponadă cardiacă* necunoscută

Tulburări vasculare4

Frecvente Eritem facial, hemoragie

Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud

Cu frecvenţă Tromboză/embolie* necunoscută

Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse

Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită

Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară

Cu frecvenţă Insuficienţă respiratorie acută11*, boală interstiţială pulmonară* necunoscută

Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6

Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită

Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită

Rare Colită, ileus, boală inflamatorie intestinală

Cu frecvenţă Ileus/ocluzie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită *, necunoscută ectazie vasculară gastrică antrală (GAVE)*

Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter

Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică

Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie

Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate

Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase

Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindrom Sweet), modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)

Cu frecvenţă Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar*, keratoză licheniformă*, lichen necunoscută plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţie cutanată medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS)*, pseudoporfirie*

Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase10

Frecvente Tumefiere a articulaţiilor

Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară

Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie

Cu frecvenţă Necroză avasculară/necroză a şoldului*, întârziere a creşterii la copii* necunoscută

Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor

Cu frecvenţă Insuficienţă renală cronică necunoscută

Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal

Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic

Foarte frecvente Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate

Frecvente Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară

Mai puţin frecvente Dureri toracice, stare generală de rău

Foarte frecvente Creştere ponderală

Frecvente Scădere ponderală

Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactatdehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline

Rare Creştere a amilazemiei

* Au fost raportate următoarele tipuri de reacţii adverse, în special în urma experienţei după punerea pe piaţă a imatinibului. Acestea includ raportări de caz spontane, precum şi evenimentele adverse grave din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extinse, studiile de farmacologie clinică şi studiile exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, estimarea corectă a frecvenţei acestora sau stabilirea unei relaţii de cauzalitate cu expunerea la imatinib nu este întotdeauna posibilă.

1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu

TSGI.

2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu TSGI.

3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace, incluzând insuficienţa cardiacă congestivă, au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată, comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4 Eritemul facial a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI, iar hemoragiile (hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi cu LGC transformată (LGC-

FA şi LGC-CB).

5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu TSGI şi la pacienţii cu LGC transformată (LGC-FA şi LGC-CB), comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu TSGI.

8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9 În experiența de după punerea pe piață, s-a observat durere musculo-scheletică în timpul administrării tratamentului cu imatinib sau după întreruperea definitivă a administrării acestuia.

10 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

11 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte afecţiuni concomitente grave.

Citopeniile asociate LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de trombocite < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie.

Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu TSGI inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, valorile rămânând ulterior relativ stabile.

Creşterea marcantă a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau a bilirubinemiei (< 1%) a fost observată la pacienţii cu LGC şi a fost controlată în general prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână). Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu TSGI (studiul B2222), au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alanin-aminotransferază) la 6,8% dintre pacienţi şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartat-aminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu utilizarea de inhibitori ai tirozin kinazei BCR-

ABL. Unele cazuri s-au soldat cu insuficiență hepatică acută sau cu hepatită fulminantă, ducând la transplant hepatic sau având consecințe letale (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să i se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost 'ameliorat” sau 'recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:

Adulţi 1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţii cutanate tranzitorii, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, durere de origine gastrointestinală.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, durere abdominală, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi durere de origine gastrointestinală.

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein-kinază, codul ATC:

L01XE01.

Imatinib este un inhibitor cu moleculă mică al protein-tirozinkinazei care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de proto-oncogena c-Kit, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi

DDR2), receptorul factorului care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta ai factorului de creştere derivat din trombocit (FCPDR-alfa şi FCPDR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază care inhibă puternic Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular, in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare

Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice recent prelevate de la pacienţii cu LGC cu cromozom

Philadelphia pozitiv şi leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

De asemenea, imatinib inhibă receptorii tirozin kinazici ai factorului de creştere derivat din trombocit (FCDP), FCDP-R şi din factorul celulelor stem (FCS), c-Kit, şi inhibă evenimentele celulare mediate de

FCDP şi FCS. In vitro, imatinib inhibă proliferarea şi induce apoptoza în celulele tumorale stromale gastrointestinale (TSGI), care exprimă o mutaţie activatoare kit. Activarea constitutivă a receptorilor

FCDP sau a Abl protein-tirozin kinazelor ca o consecinţă a fuzionării cu diverse proteine asociate sau producerea constitutivă a FCDP au fost implicate în patogeneza BMD/BMP, SHE/LEC şi PDFS.

Imatinib inhibă semnalizarea şi proliferarea celulară condusă de activitatea neregulată a FCDP-R şi Abl kinazei.

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale ale răspunsurilor hematologice şi citogenetice şi supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), aflaţi în faza de criză blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I (la pacienţii cu LGC sau cu leucemie acută Ph+), şi într-un studiu de fază II.

În studiul clinic, 38% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 60 de ani şi 12% dintre pacienţi au avut vârsta ≥ 70 de ani.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 de pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică ('pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi ('pacienţi netrataţi”). Primii 37 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 de pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de eficacitate a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fie ca lipsa dovezilor de, fie ca revenire la faza cronică a LGC. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au prezentat un răspuns hematologic (36% la pacienţii netrataţi anterior şi 22% la pacienţii trataţi anterior) (Tabelul 2). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu 400 mg (16%, p=0,0220). Durata medie actuală estimată a supravieţuirii pacienţilor netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost incluşi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 2 - Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC din cadrul studiului Studiul 0102 date după 38 luni

Criza blastică mieloidă (n=260) % din pacienţi (IÎ95%)

Răspuns hematologic1 31% (25,2-36,8) Răspuns hematologic complet (RHC) 8% Absenţa semnelor de leucemie (ASL) 5% Revenire la faza cronică (RFC) 18%

Răspuns citogenetic major2 15% (11,2-20,4) Complet 7% (Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0,6-4,4] Parţial 8% 1 Criteriile pentru răspunsul hematologic (toate răspunsurile trebuie confirmate după ≥ 4 săptămâni):

RHC: în studiul 0102 [NAN ≥ 1,5 x 109/l, număr de trombocite ≥ 100 x 109/l, fără blaşti în sânge, blaşti în MH < 5% şi fără boală extramedulară]

ASL: aceleaşi criterii ca pentru RHC, dar NAN ≥ 1 x 109/l iar numărul de trombocite ≥ 20 x 109/l

RFC < 15% blaşti în MH şi SP, < 30% blaşti+promielocite în MH şi SP, < 20% bazofile în SP, fără altă boală extramedulară decât la nivelul splinei şi ficatului.

MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2 Criterii de răspuns citogenetic:

Un răspuns major asociază atât răspunsurile complete cât şi cele parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1-35%) 3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un număr total de 26 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică, fie cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost incluşi într-un studiu de fază I cu creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, 46% beneficiind anterior de transplant de măduvă osoasă şi 73% de chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 şi zi (n=5), 340 mg/m2 şi zi (n=9), 440 mg/m2 şi zi (n=7) şi 570 mg/m2 şi zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un număr total de 51 de pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică recent diagnosticată sau netratată au fost incluşi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib 340 mg/m2 şi zi, fără întreruperi în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării

Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu imatinib la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu leucemie granulocitară cronică cu cromozom Philadelphia (translocaţie bcr-abl) pozitiv (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

LLA Ph+ nou diagnosticată: într-un studiu controlat (ADE10) care a evaluat imatinibuli comparativ cu inducţia chimioterapică la 55 de pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 de ani sau peste, imatinibul utilizat în monoterapie a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet, comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns în mică măsură la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib, comparativ cu braţul cu chimioterapie, după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi Tabelul 3) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, deşi pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât în ceea ce priveşte durata remisiunii (p=0,01) cât şi supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Imatinibul în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi Tabelul 3) a dus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 de pacienţi evaluabili) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 de pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) au depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Table 3 - Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib

Studiul ADE10

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, ziua 1

Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1;

C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32

Tratament de MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1,15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20 consolidare I, III, V

Tratament de C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), consolidare II, IV zilele 1-5

Studiul AAU02

Tratament de Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., inducţie (LLA Ph+ zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, de novo) zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22;

Metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22

Consolidare (LLA C-Ara 1000 mg/m2 /12 ore i.v.(3 h), zilele 1-4; Mitoxantronă 10 mg/m2 i.v.

Ph+ de novo) zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; Metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1

Studiul ADE04

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1

Tratament de inducţie DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20;

I Daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14

Tratament de inducţie CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 h), zilele 28-

II 31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46

Tratament de DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; Vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX consolidare 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; Etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5;

C-Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), ziua 5

Studiul AJP01

Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; Daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; Vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2/şi zi oral

Tratament de Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu consolidare MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (q 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri

Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; Prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5

Studiul AUS01

Tratament de Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; inducţie-consolidare Vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; Doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)

Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; Prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni

Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.

C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP:

6-mercaptopurină; VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienţi copii şi adolescenţi: în studiul I2301, un total de 93 pacienţi copii, adolescenţi şi tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1 şi 22 ani), cu LAA Ph+, au fost incluşi într-un studiu deschis, multicentric, secvenţial, de tip cohortă, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 şi zi) în asociere cu chimioterapie intensivă după terapia de inducţie. Imatinib a fost administrat intermitent în cohortele 1-5, cu o durată a tratamentului mărită şi cu începerea mai devreme a administrării imatinib de la o cohortă la alta; la cohorta 1 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai redusă, iar la cohorta 5 s-a administrat schema terapeutică cu intensitatea cea mai mare (cel mai mare număr de zile, cu administrarea zilnică continuă a dozei de imatinib în timpul primelor cicluri de chimioterapie). Expunerea precoce continuă zilnică la imatinib în decursul tratamentului asociat cu chimioterapia la pacienţii din cohorta 5 (n=50) a îmbunătăţit rata de supravieţuire fără evenimente la 4 ani (SFE), comparativ cu grupurile de control (n=120), cărora li s-a administrat chimioterapie standard fără imatinib (69,6% faţă de 31,6%). Rata estimată de supravieţuire totală (ST) la 4 ani la pacienţii din cohorta 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupurile de control. La 20 din 50 (40%) de pacienţi din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic cu celule stem.

Tabelul 4 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc consolidare 1 VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 1-5 (3 săptămâni) Ifosfamidă (1,8 g/m2/zi, IV): zilele 1-5

MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, IV): zilele 1-5

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

IT Metotrexat (în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 8, 15

Bloc consolidare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 (3 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: Zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): ziua 1

ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, IV): zilele 2 şi 3

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai redusă

Bloc reinducţie 1 VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, IV): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 1 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6 doze)iii: Zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Bloc reinducţie 2 VCR (1.5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 8 şi 15 (3 săptămâni) DAUN (45 mg/m2/zi bolus, IV): zilele 1 şi 2

CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 dozele, iv): zilele 3 şi 4

PEG-ASP (2500 IUnităţi/m2, IM): ziua 4

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 5-14 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-7 şi 15-21

Bloc intensificare 2 Metotrexat (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): zilele 1 şi 15 (9 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV au PO q6h x 6 doze)iii: zilele 2, 3, 16 şi 17

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22

VP-16 (100 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

CPM (300 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

MESNA (150 mg/m2/zi, IV): zilele 22-26

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 27-36 până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă

ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): zilele 43, 44

L-ASP (6000 IUnităţi/m2, IM): ziua 44

Întreţinere MTX (5 g/m2 în decurs de 24 ore, IV): ziua 1 (cicluri de 8 săptămâni) Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, IV; 15 mg/m2 IV sau PO q6h x 6

Ciclurile 1-4 doze)iii: zilele 2 şi 3

Tratament triplu IT (în funcţie de vârstă): zilele 1, 29

VCR (1,5 mg/m2, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 8-28

Metotrexat (20 mg/m2/week, PO): zilele 8, 15, 22

VP-16 (100 mg/m2, IV): zilele 29-33

CPM (300 mg/m2, IV): zilele 29-33

MESNA IV zilele 29-33

G-CSF (5 μg/kg, SC): zilele 34-43

Întreţinere Iradiere craniană (numai Bloc 5) (cicluri de 8 săptămâni) 12 Gy în 8 fracţii pentru toţi pacienţii care sunt CNS1 şi CNS2 la

Ciclul 5 diagnosticare 18 Gy în 10 fracţii pentru pacienţii care sunt CNS3 la diagnosticare

VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29

DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în zilele 6-10 de iradiere craniană, începând cu ziua 1 din Ciclul 5. Începere 6-MP în prima zi după finalizarea iradierii craniene.)

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

Întreţinere VCR (1,5 mg/m2/zi, IV): zilele 1, 29 (cicluri de 8 săptămâni) DEX (6 mg/m2/zi, PO): zilele 1-5; 29-33

Ciclurile 6-12 6-MP (75 mg/m2/zi, PO): zilele 1-56

Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, PO): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 µM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu multicentric, deschis, randomizat, de fază II/III, care a inclus 128 pacienţi (1 până la < 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele de siguranţă rezultate din acest studiu par să fie conforme cu profilul de siguranţă al imatinib la pacienţii cu LLA

Ph+.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a dus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%.

(De remarcat că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA

Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni iar mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 de ani sau peste.

Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticaţi cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau FCDP-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu

BMD/BMP care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP). În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei FCDP-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 de ani.

A fost creat un registru observațional (studiul L2401) pentru a se colecta date pe termen lung privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu neoplazii mieloproliferative cu rearanjarea PDGFR- β, tratați cu imatinib. Celor 23 pacienți înrolați în acest registru li s-a administrat imatinib în doză zilnică mediană de 264 mg (interval de doze: de la 100 mg la 400 mg) pentru o durată mediană de 7,2 ani (interval 0,1 la 12,7 ani). Dată fiind natura observațională a acestui registru, au fost disponibile date hematologice, citogenetice și de evaluare moleculară la 22, 9, respectiv 17 dintre cei 23 pacienți înrolați. Dacă se presupune că pacienții pentru care nu sunt disponibile date nu au răspuns la tratament, s-au observat

RHC la 20/23 (87%) pacienți, RCC la 9/23 (39,1%) pacienți, respectiv MR la 11/23 (47,8%) pacienți.

Când rata de răspuns este calculată la pacienții cu minimum o evaluare validă, rata de răspuns pentru

RHC, RCC și MR a fost de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%), respectiv 11/17 (64,7%).

De asemenea, alţi 24 de pacienţi cu BMD/BMP au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 de pacienţi au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei FCDP-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 de ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu BMD/BMP cu recombinări ale genei FCDP-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 de zile - 60 de luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 de luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 de luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii controlate efectuate la pacienţi copii şi adolescenţi cu BMD/BMP. În 4 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu BMD/BMP asociate cu rearanjamente ale genelor FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 3 luni şi 4 ani, iar imatinib a fost administrat la o doză de 50 mg zilnic sau în doze variind între 92,5 şi 340 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinibului la diferite populaţii de pacienţi care suferă de boli care pun viaţa în pericol asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 de cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 de pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1- PDGF-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21 din aceşti 65 de pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmărire mediană de 28 de luni (interval 13-67 de luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 de ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculoscheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. În 3 publicaţii au fost raportaţi trei (3) pacienţi cu SHE/LEC asociate cu rearanjamente ale genelor PDGF-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 2 şi 16 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 300 mg zilnic sau în doze variind între 200 şi 400 mg zilnic. Toţi pacienţii au obţinut un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în TSGI inoperabile şi/sau metastatice

Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale gastrointestinale (TSGI) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147 de pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg, pe care orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 de ani şi au prezentat diagnostic patologic de TSGI maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice. Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO

Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.

Dovada principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern

Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5 - Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (TSGI) Toate dozele (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74)

Răspunsul cel mai bun n (%)

Răspuns complet 1(0,7)

Răspuns parţial 98 (66,7)

Boală stabilă 23 (15,6)

Boală progresivă 18 (12,2)

Neevaluabil 5 (3,4)

Necunoscut 2 (1,4)

Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nicio diferenţă în ceea ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 de săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 de săptămâni (IÎ 95% 71-109).

Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.

În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.

Studiul clinic privind TSGI cu tratament adjuvant

În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu-orb, pe termen lung, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de TSGI primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST TSGI în decurs de 14-70 de zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii TSGI primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului din orice cauză.

Imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul cu placebo (intervale de încredere 95%, [30 - neestimabil]; respectiv, [14 - neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). După un an, SFR generală era semnificativ superioară pentru imatinib (97,7%) faţă de placebo (82,3%), (p<0,0001). Riscul de recidivă a fost astfel redus cu aproximativ 89% în grupul tratat cu imatinib comparativ cu placebo (rata riscului = 0,113 [0,049-0,264]).

Riscul de recidivă la pacienţii care au suferit o rezecţie chirurgicală a tumorii TSGI primare a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor

Unite - NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate - AFIP) sunt indicate în Tabelul 5. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.

Tabelul 6 - Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP

Nr. de evenimente/Nr. de Rate SFR (%)

Rata globală a

Criterii % din pacienţi

Nivel de risc riscului (IÎ de risc pacienţi 12 luni 24 luni

Imatinib faţă de 95%)*

Imatinib faţă Imatinib faţă placebo de placebo de placebo

NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 N.E. 100 faţă de 98,7 100 faţă de 95,5 Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de 94,8 97,8 faţă de 89,5

Mare 44,8 21/140 faţă de 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă de 64,0 80,7 faţă de 46,6

AFIP Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 N.E. 100 faţă de 98,1 100 faţă de 93,0 Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 N.E. 100 faţă de 100 97,8 faţă de 100

Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă de 90,8 97,9 faţă de 73,3

Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă de 56,1 79,9 faţă de 41,5

* Întreaga perioadă de urmărire; NE - Nu se poate estima

Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400 mg/zi, pe o durată de 12 luni, cu tratamentul pe o durată de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a TSGI şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. Au existat în total 397 de pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 12 luni şi 198 de pacienţi în braţul de tratament pe durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 de ani (interval 22 până la 84 de ani).

Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 de luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.

Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.

Tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (Tabelul 7, Figura 1).

În plus, tratamentul cu imatinib pe o durată de treizeci şi şase (36) de luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire totală (ST) comparativ cu tratamentul cu imatinib pe durata de 12 luni (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (Tabelul 7, Figura 2).

Durata mai lungă a tratamentului (> 36 de luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.

Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament pe durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de tratament pe durata de 36 de luni.

Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza

ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.

Tabelul 7 - Tratament cu imatinib pe durata de 12 luni şi 36 de luni (SSGXVIII/ Studiul AIO) Braţ de tratament pe Braţ de tratament pe durata de 12 luni durata de 36 luni

SRB % (IÎ) %(IÎ) 12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95.9 (91,9-97,9) 24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90.7 (85,6-94,0) 36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86.6 (80,8-90,8) 48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78.3 (70,8-84,1) 60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65.6 (56,1-73,4)

Supravieţuire 36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96.3 (92,4-98,2) 48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95.6 (91,2-97,8) 60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92.0 (85,3-95,7)

Figura 1 - Estimări Kaplan-Meier privind citeriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)

P < 0,0001

Raport de risc 0,46 (IÎ 95%, 0,32-0,65)

Imatinib 12 luni:

Imatinib 36 de luni:

Observaţii cenzurate

Timp de supravieţuire în luni

Risc : Evenimente (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Figura 2 - Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)

Probabilitatea supravieţuirii fără recurenţa bolii

P < 0,019

Raport de risc 0,45 (IÎ 95%, 0,22-0,89)

Imatinib 12 luni:

Imatinib 36 de luni:

Observaţii cenzurate

Timp de supravieţuire în luni

Risc : Evenimente (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu TSGI cu c-Kit pozitiv. În 7 publicaţii au fost raportaţi şaptesprezece (17) pacienţi cu TSGI (cu sau fără mutaţii Kit şi FCDP-R). Vârsta acestor pacienţi a variat între 8 şi 18 ani, iar imatinib a fost administrat atât în tratamentul adjuvant, cât şi în tratamentul metastazelor, în doze variind între 300 şi 800 mg zilnic. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru TSGI, au lipsit datele care să confirme mutaţiile c-Kit sau FCDP-R care ar fi putut conduce la rezultate clinice mixte.

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu 800 mg imatinib. Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani;

PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o intervenţie iniţiala chirurgicală de rezecţie şi considerată ca neputând ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală de rezecţie la momentul intrării în studiu. Evidenţa principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi fără boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost de 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 de ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri), fie cu 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. 5 pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial. Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii controlate la copii şi adolescenţi cu PDFS. În 3 publicaţii au fost raportaţi cinci (5) pacienţi cu PDFS şi rearanjamente ale genei FCDP-R. Vârsta acestor pacienţi a variat între 0 luni şi 14 ani, iar imatinib a fost administrat în doze de 50 mg zilnic sau în doze variind între 400 şi 520 mg/m2 zilnic. Toţi pacienţii au obţinut răspuns parţial şi/sau complet.

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg.

Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au devenit constante.

Probabilitatea supravieţuirii totale

Biodisponibilitatea absolută medie pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere cu 11% a Cmax şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%), comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei medicamentului nu a fost investigat.

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid-glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează biotransformarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V) numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9,

CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l.

Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracil, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nicio interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Pe baza eliminării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele administrate oral de imatinib, în intervalul de doze de 25 mg- 1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu TSGI

La pacienţii cu TSGI expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei preliminare populaţionale la pacienţii cu TSGI, au fost identificate trei variabile (albumina, numărul de leucocite şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea numărului de leucocite a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii cu vârsta > 65 de ani).

Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră. Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutate. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 şi zi, respectiv 340 mg/m2 şi zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 şi zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.

Pe baza analizei farmacocinetice centralizate la pacienţii copii şi adolescenţi cu tulburări hematologice (LGC, LLA Ph+ sau alte tulburări hematologice tratate cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte direct proporţional cu suprafaţa corporală (SC). După corecţia efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, masa corporală şi indicele de masă corporală, nu au avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii la imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib a pacienţilor copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat doza de 260 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 400 mg o dată pe zi) sau doza de 340 mg/m2 o dată pe zi (fără a se depăşi 600 mg o dată pe zi) a fost similară expunerii pacienţilor adulţi cărora li s-a administrat imatinib în doze de 400 mg sau 600 mg o dată pe zi.

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 - 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Deşi rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, pct. 4.4 şi 4.8).

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolani, câini, maimuţe şi iepuri.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolani, câini şi maimuţe, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolani şi câini.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolani şi câini. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizare focală şi dilatare a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolani, hiperplazia epiteliului de tranziţie în papila renală şi în vezica urinară a fost observată la doze ≥ 6 mg/kg într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilită NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general suprimată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 de zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat niciun efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală efectuat la şobolani, cu doze administrate oral, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg şi zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de urmaşi F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg şi zi.

Doza la care nu se observă efect toxic (NOAEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg şi zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolani, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Nu au fost identificate noi organe ţintă în cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile (ziua 10 până în ziua 70 postpartum), comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolani adulţi. În cadrul studiului privind toxicitatea asupra dezvoltării juvenile, efectele asupra creşterii, întârzierii deschiderii vaginale şi separării prepuţului au fost observate de la expuneri de aproximativ 0,3 până la de 2 ori expunerea pediatrică medie, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2. În plus, la animalele tinere (în etapa de înţărcare) a fost observată o rată a mortalităţii de aproximativ 2 ori mai mare decât cea observată în cazul expunerii pediatrice medii, când s-a administrat cea mai mare doză recomandată de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea, efectuat la şobolan, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg şi zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg şi zi şi a femelelor la doze ≥ 30 mg/kg şi zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatia (la ambele sexe), nefropatia cronică progresivă (la femele) şi papilomul glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificările neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza

ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost de 15 mg/kg şi zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroide, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg şi zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 şi zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOAEL) a fost de 30 mg/kg şi zi.

Mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan nu au fost clarificate.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la semne de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă, imatinib, prezintă un risc pentru mediul înconjurător referitor la organismele din sedimente.

Hipromeloză 6 cP

Celuloză microcristalină PH 102

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Hipromeloză

Macrogol 8000

Talc

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Nu este cazul.

3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blister din OPA-Aluminiu-PVC/Aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 30, 60, 90 şi 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem,

Țările de Jos

13716/2021/01-04 13717/2021/01-04

Autorizare - Noiembrie 2015

Reînnoirea autorizaţiei - Februarie 2021

Decembrie 2022