IFIRMASTA 300mg comprimate filmate prospect medicament

Ifirmasta 75 mg comprimate filmate

Ifirmasta 150 mg comprimate filmate

Ifirmasta 300 mg comprimate filmate

Ifirmasta 75 mg

Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 75 mg (sub formă de clorhidrat).

Ifirmasta 150 mg

Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 150 mg (sub formă de clorhidrat)

Ifirmasta 300 mg

Fiecare comprimat filmat conţine irbesartan 300 mg (sub formă de clorhidrat)

Ifirmasta 75 mg

Fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin 4 mg.

Ifirmasta 150 mg

Fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin 8 mg.

Ifirmasta 300 mg

Fiecare comprimat filmat conţine ulei de ricin 16 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat.

Comprimate ovale, de culoare albă.

Ifirmasta este indicat la adulţi pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

De asemenea, este indicat în tratamentul afectării renale la pacienţii adulţi cu hipertensiune arterială şi diabet zaharat de tip 2, în cadrul unei scheme medicamentoase antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Doza uzuală iniţială şi de întreţinere recomandată este de 150 mg irbesartan, administrată o dată pe zi, cu sau fără alimente. În general, Ifirmasta în doză de 150 mg irbesartan o dată pe zi asigură un control mai bun al tensiunii arteriale în intervalul de 24 ore, comparativ cu doza de 75 mg irbesartan. Cu toate acestea, se poate lua în considerare iniţierea tratamentului cu 75 mg irbesartan pe zi, în special la pacienţii hemodializaţi şi la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.

La pacienţii a căror afecţiune este insuficient controlată cu 150 mg irbesartan administrat o dată pe zi, doza de Ifirmasta poate fi crescută la 300 mg irbesartan sau pot fi asociate alte antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1). În mod special, s-a demonstrat că asocierea unui diuretic, cum ar fi hidroclorotiazida, are un efect aditiv cu Ifirmasta (vezi pct. 4.5).

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, tratamentul trebuie iniţiat cu doza de 150 mg irbesartan administrată o dată pe zi, care se creşte până la 300 mg irbesartan o dată pe zi, aceasta fiind doza de întreţinere cea mai adecvată pentru tratamentul afectării renale.

Beneficiul la nivel renal pentru irbesartan la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 s-a demonstrat pe baza unor studii în care irbesartanul s-a asociat tratamentului cu alte medicamente antihipertensive, după cum a fost necesar, pentru a atinge tensiunea arterială ţintă (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. La pacienţii hemodializaţi trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică (75 mg irbesartan) (vezi pct. 4.4).

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

Cu excepţia pacienţilor cu vârsta peste 75 ani, la care tratamentul poate fi iniţiat cu doza de 75 mg irbesartan pe zi, de obicei nu este necesară ajustarea dozelor la persoanele vârstnice.

Siguranţa şi eficacitatea Ifirmasta la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile până în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2; nu se pot face recomandări privind doza.

Pentru administrare orală.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Trimestrele II şi III de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă a Ifirmasta cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

Hipovolemie

În special după prima doză, poate apărea hipotensiune arterială simptomatică la pacienţii cu hipovolemie şi/sau depleţie de sodiu, consecutive tratamentului intensiv cu diuretice, dietei hiposodate, diareei sau vărsăturilor. Astfel de afecţiuni trebuie corectate înaintea administrării de

Ifirmasta.

În cazul în care pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoză a arterei renale pe rinichi unic funcţional sunt trataţi cu medicamente care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, există un risc crescut de hipotensiune arterială severă şi insuficienţă renală. Cu toate că acest risc nu s-a dovedit pentru Ifirmasta, un efect similar trebuie anticipat după administrarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II.

În cazul în care se admininistrează Ifirmasta la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice de potasiu şi creatinină. Nu există experienţă privind administrarea Ifirmasta la pacienţi cu transplant renal recent.

Pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi boală renală

Într-o analiză a rezultatelor unui studiu efectuat la pacienţi cu boală renală avansată, efectele irbesartanului, atât asupra evenimentelor renale cât şi asupra celor cardiovasculare, nu au fost uniforme în toate subgrupurile. Efectele au apărut mai puţin favorabile, în special, la femei şi la subiecţii de altă rasă decât cea albă (vezi pct. 5.1).

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului este asociată cu incidenţa crescută a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi afectării funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Ca şi în cazul altor medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, hiperkaliemia poate să apară în timpul tratamentului cu Ifirmasta, în special în prezenţa insuficienţei renale, proteinuriei cu semnificaţie clinică datorată bolii renale diabetice şi/sau insuficienţei cardiace.

Se recomandă monitorizarea atentă a kaliemiei la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.5).

Irbesartan poate induce hipoglicemie, mai ales la pacienții cu diabet zaharat. La pacienții tratați cu insulină sau cu medicamente antidiabetice, trebuie luată în considerare o monitorizare adecvată a glicemiei; atunci când este indicat, poate fi necesară o ajustare a dozei de insulină sau medicamente antidiabetice (vezi pct. 4.5).

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină

II, inclusiv irbesartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de irbesartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Nu se recomandă asocierea litiului cu Ifirmasta (vezi pct. 4.5).

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă

Ca şi în cazul altor vasodilatatoare, se recomandă precauţie specială la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă.

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu răspund, în general, la medicamente antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă folosirea

Ifirmasta.

La pacienţii pentru care tonusul vascular şi funcţia renală depind predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu, pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau cu afecţiune renală preexistentă, inclusiv stenoză a arterelor renale), tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II, care afectează acest sistem, s-a asociat cu hipotensiune arterială acută, azotemie, oligurie sau rareori, cu insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.5). Ca şi în cazul altor antihipertensive, scăderea excesivă a tensiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică, poate duce la infarct miocardic sau la accident vascular cerebral.

Aşa cum s-a observat şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, irbesartanul şi ceilalţi antagonişti ai angiotensinei par mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la persoanele de culoare, comparativ cu cei din alte rase, probabil datorită prevalenţei mai mari a unor concentraţii plasmatice mici de renină în populaţia hipertensivă de culoare (vezi pct. 5.1).

Antagoniştii receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie utilizaţi în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este absolut necesară, pentru pacientele care planifică o sarcină se va administra un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă favorabil în sarcină. La diagnosticarea sarcinii, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se va iniţia un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Irbesartanul a fost studiat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani dar până când vor fi disponibile date suplimentare, datele actuale sunt insuficiente pentru a sustine extinderea utilizării la copii (vezi pct. 4.8, 5.1 și pct. 5.2).

Diuretice şi alte antihipertensive:

Alte antihipertensive pot creşte efectele hipotensive ale irbesartanului; cu toate acestea, Ifirmasta a fost administrat în condiţii de siguranţă în asociere cu alte antihipertensive, cum sunt beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu acţiune de lungă durată şi diureticele tiazidice. Tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate provoca hipovolemie şi risc de hipotensiune arterială atunci când se iniţiază tratamentul cu Ifirmasta (vezi pct. 4.4).

Medicamente care conţin aliskiren sau inhibitori ai ECA:

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra

SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Suplimente de potasiu şi diuretice care economisesc potasiu:

Pe baza experienţei cu alte medicamente care influenţează sistemul renină-angiotensină, utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiu, a suplimentelor de potasiu, a înlocuitorilor de sare conţinând potasiu sau a altor medicamente care pot creşte kaliemia (de exemplu, heparina) poate duce la creşterea kaliemiei şi, de aceea, nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

În timpul tratamentului care asociază litiul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei s-au raportat creşteri reversibile ale litemiei şi ale toxicităţii litiului. Până în prezent, efecte similare s-au raportat foarte rar pentru irbesartan. De aceea, această asociere nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Dacă asocierea se dovedeşte necesară, se recomandă monitorizarea atentă a litemiei.

Antiinflamatoare nesteroidiene:

Administrarea concomitentă a antagoniştilor de angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene (de exemplu inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei 2 (COX 2), acid acetilsalicilic (> 3 g/zi) şi antiinflamatoare nesteroidiene neselective) poate duce la atenuarea efectului antihipertensiv. Ca şi în cazul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei, administrarea concomitentă de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II cu antiinflamatoare nesteroidiene poate creşte riscul de deteriorare a funcţiei renale, cu posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi a creşterii kaliemiei, în special la pacienţii cu afectare prealabilă a funcţiei renale. Această asociere trebuie administrată cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat şi trebuie monitorizată funcţia renală după iniţierea acestei asocieri terapeutice şi, ulterior, periodic.

Repaglinidă:

Irbesartanul poate inhiba OATP1B1 (Organic Anion Transport Polypeptides 1B1). În cadrul unui studiu clinic, s-a raportat faptul că irbesartanul a crescut valorile Cmax și ASC pentru repaglinidă (substrat al OATP1B1) de 1,8 ori și, respectiv, de 1,3 ori atunci când a fost administrat cu 1 oră înainte de repaglinidă. În cadrul unui alt studiu, nu s-a raportat nicio interacțiune farmacocinetică relevantă atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent. Prin urmare, poate fi necesară ajustarea dozei în tratamentul antidiabetic, cum este cea de repaglinidă (vezi pct. 4.4).

Informaţii suplimentare despre interacţiunile irbesartanului:

În studiile clinice, farmacocinetica irbesartanului nu a fost influenţată de administrarea hidroclorotiazidei. Irbesartanul este metabolizat în principal de către CYP2C9 şi în mai mică măsură, prin glucurono-conjugare. Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative în cazul în care irbesartanul s-a administrat concomitent cu warfarină, un medicament metabolizat de către CYP2C9. Nu s-au evaluat efectele inductorilor CYP2C9, cum ar fi rifampicina, asupra farmacocineticii irbesartanului. Farmacocinetica digoxinei nu a fost modificată prin administrarea concomitentă de irbesartan.

Utilizarea ARAII nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea

ARAII este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Datele epidemiologice referitoare la riscul de teratogenitate după expunerea la inhibitori ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu au dus la o concluzie fermă; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a acestui risc. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate asupra riscului utilizării antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), poate exista acelaşi şi pentru această clasă de medicamente. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARAII nu este absolut necesar, pentru pacientele care planifică o sarcină se va administra un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă favorabil în sarcină. La diagnosticarea sarcinii, tratamentul cu ARAII trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, se va iniţia un tratament alternativ.

Se ştie că expunerea din cadrul tratamentului cu ARAII în timpul trimestrelor 2 şi 3 de sarcină induce fetotoxicitate (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârzierea osificării craniului fetal) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune, hiperkaliemie). (vezi pct. 5.3).

Dacă începând cu trimestrul II de sarcină s-a produs expunerea la ARAII, se recomandă testarea ultrasonică a funcţiei renale si a craniului.

Nou-născuţii din mame au facut tratament cu ARAII trebuie ţinuţi sub observaţie pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea Ifirmasta în timpul alăptării, nu se recomandă administrarea Ifirmasta şi sunt de preferat tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite în timpul alăptării, în special atunci când sunt alăptaţi nou-născuţi sau sugari prematuri.

Nu se cunoaşte dacă irbesartanul sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman.

Datele farmacodinamice/toxicologice la şobolani au evidenţiat excreţia irbesartanului sau a metaboliţilor acestuia în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3).

Irbesartanul nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolanii trataţi şi nici asupra puilor acestora până la doze care determină primele semne de toxicitate la părinţi (vezi pct. 5.3).

Ţinând cont de proprietăţile sale farmacodinamice, este puţin probabil ca irbesartanul să afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se ia în considerare că în timpul tratamentului pot apărea vertij sau oboseală.

În studiile clinice controlate cu placebo, la pacienţi cu hipertensiune arterială, incidenţa totală a evenimentelor adverse nu a prezentat diferenţe între grupul tratat cu irbesartan (56,2%) şi grupul la care s-a administrat placebo (56,5%). Întreruperile tratamentului din cauza oricărui eveniment advers, clinic sau paraclinic, au fost mai puţin frecvente la pacienţii trataţi cu irbesartan (3,3%) decât la cei la care s-a administrat placebo (4,5%). Incidenţa evenimentelor adverse nu a fost dependentă de doză (în intervalul dozelor recomandate), de sex, vârstă, rasă sau de durata tratamentului.

La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală, s-au raportat ameţeli ortostatice şi hipotensiune arterială ortostatică la 0,5% dintre pacienţi (adică mai puţin frecvent), dar mai mult decât la placebo.

Următorul tabel prezintă reacţiile adverse care au fost raportate în studiile clinice controlate cu placebo, în cadrul cărora s-a administrat irbesartan la 1 965 pacienţi. Termenii marcaţi cu asterisc (*) se referă la reacţiile adverse care au fost raportate suplimentar şi mai mult decât la placebo la > 2% dintre pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică.

Frecvenţa reacţiilor adverse prezentate mai jos este definită conform următoarei convenţii:foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100, < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/00, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/00); foarte rare (< 1/10 000). În funcţie de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse raportate suplimentar după punerea pe piaţă a medicamentului sunt, de asemenea, enumerate. Aceste reacţii provin din raportările spontane.

Cu frecvenţă necunoscută: anemie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate precum angioedem, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, reacție anafilactică, șoc anafilactic

Cu frecvenţă necunoscută: hiperkaliemie, hipoglicemie

Frecvente: ameţeli, ameţeli ortostatice*

Cu frecvenţă necunoscută: vertij, cefalee

Cu frecvenţă necunoscută: tinitus

Mai puţin frecvente: tahicardie

Frecvente: hipotensiune arterială ortostatică *

Mai puţin frecvente: eritem facial tranzitoriu

Mai puţin frecvente: tuse

Frecvente: greaţă/vărsături

Mai puţin frecvente: diaree, dispepsie/pirozis

Rare: angioedem intestinal

Cu frecvenţă necunoscută: disgeuzie

Mai puţin frecvente: icter

Cu frecvenţă necunoscută: hepatită, tulburare a funcţiei hepatice

Cu frecvenţă necunoscută: vasculită leucocitoclastică

Frecvente: dureri musculo-scheletice*

Cu frecvenţă necunoscută: artralgie, mialgie (în unele cazuri asociate cu creşterea concentraţiilor plasmatice de creatin-kinază), crampe musculare

Cu frecvenţă necunoscută: alterarea funcţiei renale, inclusiv cazuri izolate de insuficienţă renală acută, la pacienţii cu risc (vezi pct. 4.4)

Mai puţin frecvente: disfuncţie sexuală

Frecvente: oboseală

Mai puţin frecvente: durere toracică

Foarte frecvente: Hiperkaliemia* s-a observat mai frecvent la pacienţii diabetici trataţi cu irbesartan, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu microalbuminurie şi funcţie renală normală, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) a apărut la 29,4% dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan în doză de 300 mg şi la 22% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo. La pacienţii hipertensivi diabetici cu insuficienţă renală cronică şi proteinurie cu semnificaţie clinică, hiperkaliemia (≥ 5,5 mEq/l) s-a observat la 46,3% dintre pacienţii din grupul tratat cu irbesartan şi la 26,3% dintre pacienţii din grupul la care s-a administrat placebo.

Frecvente: La subiecţii trataţi cu irbesartan, s-au observat frecvent (1,7%) creşteri semnificative ale creatin-kinazei plasmatice. Nici una dintre creşteri nu s-a asociat cu evenimente musculo-scheletice identificabile clinic. La 1,7% dintre pacienţii hipertensivi cu nefropatie diabetică avansată, trataţi cu irbesartan, s-a observat o scădere a hemoglobinei*, fără semnificaţie clinică.

Într-un studiu randomizat care a inclus 318 copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani, s-au observat următoarele reacţii adverse în săptămâna a 3-a a fazei dublu-orb: cefalee (7,9%), hipotensiune arterială (2,2%), ameţeli (1,9%), tuse (0,9%). În săptămâna 26 a fazei deschise a acestui studiu, cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator observate au fost creşterea creatininei (6,5%) şi valori crescute ale CK la 2% dintre copii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

În urma expunerii adulţilor la doze de până la 900 mg irbesartan/zi, timp de 8 săptămâni, nu s-a evidenţiat toxicitate. În caz de supradozaj, manifestările cele mai probabile sunt hipotensiunea arterială şi tahicardia; de asemenea, poate să apară şi bradicardia. Nu sunt disponibile informaţii specifice privind tratamentul supradozajului cu Ifirmasta. Pacientul trebuie atent supravegheat iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile recomandate includ provocarea vărsăturilor şi/sau efectuarea lavajului gastric. În tratamentul supradozajului se poate utiliza cărbune activat. Irbesartanul nu este hemodializabil.

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti de angiotensină II.

Codul ATC: C09CA04.

Irbesartanul este un antagonist puternic şi selectiv al receptorilor angiotensinei II (tip AT1), activ după administrare pe cale orală. Se consideră că irbesartanul blochează toate acţiunile angiotensinei II mediate prin receptorii AT1, indiferent de originea sau de calea de sinteză a angiotensinei II.

Antagonizarea selectivă a receptorilor angiotensinei II (AT1) determină creşterea concentraţiilor plasmatice de renină şi de angiotensină II şi scăderea concentraţiei plasmatice de aldosteron. Kaliemia nu este modificată semnificativ de irbesartan administrat în monoterapie, la dozele recomandate.

Irbesartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), o enzimă care generează formarea de angiotensină II şi care metabolizează şi bradikinina la metaboliţi inactivi. Irbesartanul nu necesită activare metabolică pentru a-şi exercita activitatea.

Irbesartanul scade tensiunea arterială, cu modificarea minimă a frecvenţei cardiace. Scăderea tensiunii arteriale este dependentă de doză, cu o tendinţă de atingere a fazei de platou la doze peste 300 mg irbesartan, administrate în priză unică zilnică. Dozele cuprinse între 150-300 mg irbesartan, o dată pe zi, scad valorile tensiunii arteriale în clinostatism sau în poziţie şezândă, după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), în medie cu 8-13/5-8 mm Hg (sistolică/diastolică), scădere care este superioară celei observate după administrarea de placebo.

Reducerea maximă a tensiunii arteriale se obţine la 3-6 ore după administrare şi efectul antihipertensiv se menţine timp de cel puţin 24 ore. După 24 ore, la dozele recomandate, scăderea tensiunii arteriale este încă de 60-70% din scăderea maximă a tensiunii arteriale diastolice şi sistolice.

O doză zilnică de 150 mg irbesartan, administrată în priză unică, produce efecte similare asupra tensiunii arteriale după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare) şi asupra tensiunii arteriale medii pe 24 ore similare cu cele produse de administrarea aceleiaşi doze zilnice totale, fracţionate în două prize.

Efectul antihipertensiv al Ifirmasta se manifestă în 1-2 săptămâni, efectul maxim fiind observat la 4-6 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Efectele antihipertensive se menţin în timpul tratamentului de lungă durată. După întreruperea tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valorile iniţiale.

Întreruperea tratamentului nu declanşează hipertensiune arterială de rebound.

Efectele antihipertensive ale irbesartanului şi diureticelor tiazidice sunt aditive. La pacienţii la care hipertensiunea arterială nu este controlată în mod adecvat cu irbesartan administrat în monoterapie, asocierea unei doze mici de hidroclorotiazidă (12,5 mg) la irbesartan, în priză unică zilnică, produce o scădere mai marcată a tensiunii arteriale, comparativ cu placebo, după 24 ore de la administrare (înaintea dozei următoare), de 7-10/3-6 mm Hg (sistolică/diastolică).

Eficacitatea Ifirmasta nu este influenţată de vârstă sau sex. Ca şi în cazul celorlalte medicamente care acţionează asupra sistemul renină-angiotensină, pacienţii hipertensivi de culoare prezintă un răspunsconsiderabil mai slab la irbesartan administrat în monoterapie. În cazul în care irbesartanul se administrează în asociere cu o doză mică de hidroclorotiazidă (de exemplu, 12,5 mg/zi), răspunsul antihipertensiv al pacienţilor de culoare se apropie de cel al pacienţilor de rasă caucaziană. Nu există nici un efect semnificativ clinic asupra uricemiei sau uricozuriei.

Scăderea tensiunii arteriale cu 0,5 mg/kg (scăzut), 1,5 mg/kg (mediu) şi 4,5 mg/kg (ridicat) a fost evaluată prin dozarea controlată a irbesartanului pe o perioadă de 3 săptămâni la 318 pacienţi hipertensivi sau la cei cu risc (diabet, antecedente familiale de hipertensiune), copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 16 ani. La sfârşitul celor trei săptămâni, scăderea principală faţă de valoarea iniţială în variabila de eficacitate principală, prin stabilizarea tensiunii arteriale sistolice (SeSBP) a fost de 11,7 mm Hg (doze scăzute), 9,3 mm Hg (doze medii), 13,2 mm Hg (doze ridicate). Nu au apărut diferenţe semnificative între aceste doze. Modificarea principală a tensiunii arteriale diastolice minime stabilizate (SeDBP) a fost următoarea: 3,8 mm Hg (doze scăzute), 3,2 mm Hg (doze medii), 5,6 mm

Hg (doze crescute). După încă o perioadă de două săptămâni, în care pacienţii au fost randomizaţi din nou fie cu substanţă activă fie cu placebo, pacienţii la care s-a administrat placebo au prezentat o creştere de 2,4 şi 2,0 mm Hg a SeSBP şi SeDBP comparativ cu +0,1 şi respectiv 0,3 mm Hg comparativ cu pacienţii trataţi cu toate dozele de irbesartan (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterialăşi diabet zaharat de tip 2 cu afecţiune renală

Studiul 'Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)' evidenţiază că irbesartanul încetineşte progresia afecţiunii renale la pacienţii cu insuficienţă renală cronicăşi proteinurie cu semnificaţie clinică. IDNT a fost un studiu de morbiditate şi mortalitate, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat irbesartan, amlodipină şi placebo. Efectele irbesartan pe termen lung (în medie 2,6 ani) asupra progresiei afecţiunii renale şi asupra mortalităţii de orice cauză au fost studiate la 1 715 pacienţi hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2, proteinurie ≥ 900 mg/zi şi creatininemie cuprinsă în intervalul 1,0-3,0 mg/dl. La pacienţi s-au administrat doze progresive, în funcţie de tolerabilitate, începând cu 75 mg irbesartan până la o doză de întreţinere de 300 mg irbesartan, de la 2,5 mg amlodipină până la 10 mg amlodipină sau placebo. În toate grupurile de tratament, pacienţilor li s-au administrat, în general, 2 până la 4 medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice, beta-blocante, alfa-blocante) pentru a ajunge la tensiunea arterială predefinită drept ţintă, de ≤ 135/85 mm Hg sau la o scădere cu 10 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice, dacă valoarea iniţială a acesteia era > 160 mm Hg. Şaizeci la sută (60%) dintre pacienţii din grupul placebo au atins această valoare a tensiunii arteriale ţintă, iar din grupurile irbesartan şi amlodipină 76% şi respectiv 78%. În obiectivul primar combinat, irbesartanul a redus semnificativ riscul relativ, constând în dublarea valorilor creatininemiei, stadiul final al nefropatiei (SFN) sau mortalitatea de orice cauză. Aproximativ 33% dintre pacienţii din grupul irbesartan au atins obiectivul primar combinat renal, comparativ cu 39% şi 41% în grupurile placebo, respectiv amlodipină [reducerea riscului relativ cu 20% comparativ cu placebo (p = 0,024) şi reducerea riscului relativ cu 23% comparativ cu amlodipina (p = 0,006)]. La analiza componentelor individuale ale obiectivului primar, nu s-a observat nici un efect asupra mortalităţii de orice cauză, în timp ce s-a observat o tendinţă pozitivă de reducere a SFN şi o reducere semnificativă în ceea ce priveşte dublarea valorii creatininemiei.

Efectul tratamentului a fost evaluat pentru subgrupuri care au ţinut cont de sex, rasă, vârstă, durata bolii diabetice, valorile iniţiale ale tensiunii arteriale, creatininemiei şi albuminuriei. În subgrupurile alcătuite din femei şi din pacienţi de culoare, care au reprezentat 32%, respectiv 26% din populaţia totală studiată, nu s-a evidenţiat un beneficiu renal, cu toate că intervalele de încredere nu l-au exclus.

De asemenea, pentru obiectivul secundar, constituit din evenimente cardiovasculare letale şi nonletale, nu au existat diferenţe între cele trei grupuri din populaţia totală studiată, cu toate că s-a constatat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non-letal la femei şi o scădere a incidenţei infarctului miocardic non-letal la bărbaţi, în grupul irbesartan comparativ cu grupul placebo.

La femeile din grupul irbesartan comparativ cu grupul amlodipină s-a observat o creştere a incidenţei infarctului miocardic non-letal şi a accidentului vascular cerebral în timp ce spitalizarea impusă de insuficienţa cardiacă a fost redusă în populaţia totală studiată. Cu toate acestea, nu s-a stabilit nici o explicaţie adecvată pentru aceste constatări la femei.

Studiul 'Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes

Mellitus (IRMA 2)' evidenţiază că irbesartanul în doză de 300 mg întârzie progresia către proteinurie cu semnificaţie clinică la pacienţii cu microalbuminurie. IRMA 2 a fost un studiu de morbiditate, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 590 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, microalbuminurie (30-300 mg/zi) şi funcţie renală normală (creatininemie ≤ 1,5 mg/dl la bărbaţi şi < 1,1 mg/dl la femei).

Studiul a evaluat efectele irbesartanului pe termen lung (2 ani) asupra progresiei către proteinurie cu semnificaţie clinică - rata excreţiei urinare a albuminei (REUA) > 300 mg/zi şi o creştere a REUA cu cel puţin 30% din valoarea iniţială. Tensiunea arterială predefinită drept ţintă a fost ≤ 135/85 mm Hg.

Dacă a fost necesar, s-au adăugat medicamente antihipertensive suplimentare (excluzând inhibitorii

ECA, antagoniştii receptorilor de angiotensină II şi blocanţii dihidropiridinici ai canalelor de calciu), pentru a ajuta la atingerea tensiunii arteriale ţintă. În timp ce, la toate grupurile de tratament, s-au atins valori similare ale tensiunii arteriale, mai puţini au fost pacienţii care au atins obiectivul final de proteinurie cu semnificaţie clinică în grupul irbesartan 300 mg (5,2%) comparativ cu grupurile placebo (14,9%) sau irbesartan 150 mg (9,7%), demonstrându-se astfel o reducere a riscului relativ cu 70% comparativ cu placebo (p = 0,0004) pentru doza mai mare. Pe parcursul primelor trei luni de tratamentnu s-a observat o ameliorare concomitentă a ratei filtrării glomerulare (RFG). Încetinirea progresiei către proteinurie cu semnificaţie clinică a fost evidentă încă din primele trei luni de tratament şi a continuat pe parcursul perioadei de 2 ani. Revenirea la albuminurie normală (< 30 mg/zi) a fost mai frecventă în grupul irbesartan 300 mg (34%) comparativ cu grupul placebo (21%).

Dublă blocare a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii majore, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiul global privind administrarea continuă a telmisartan în monoterapie şi în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/ Nefropatia diabetică Veterans Affairs)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui blocant al receptorilor de angiotensină II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA

NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai

ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu privind aliskiren administrat pentru tratarea diabetului zaharat de tip 2, utilizând criterii de evaluare finale cardiovasculare şi privind afectarea renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesele din cauze cardiovasculare şi accident vascular cerebral au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi disfuncţie renală) fiind raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Irbesartanul este bine absorbit după administrarea orală: studiile de biodisponibilitate absolută au determinat valori de aproximativ 60-80%. Administrarea concomitentă cu alimentele nu influenţează semnificativ biodisponibilitatea irbesartanului.

Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 96%, cu o legare neglijabilă de componentele celulare sanguine. Volumul aparent de distribuţie este de 53-93 l.

După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, 80-85% din radioactivitatea plasmei circulante poate fi atribuită irbesartanului nemodificat. Irbesartanul este metabolizat hepatic prin glucurono-conjugare şi oxidare. Metabolitul circulant principal este glucuronatul de irbesartan (aproximativ 6%). Studiile in vitro au evidenţiat că irbesartanul este oxidat în principal de izoenzima

CYP2C9 a citocromului P450, izoenzima CYP3A4 având un efect neglijabil.

Irbesartanul prezintă o farmacocinetică lineară şi proporţională cu doza, în intervalul de doze 10-600 mg. S-a observat că, la doze mai mari de 600 mg irbesartan (dublul dozei maxime recomandate), absorbţia orală nu mai creşte proporţional cu doza; mecanismul acestui fenomen nu este cunoscut.

Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 1,5-2 ore după administrarea orală. Clearance-ul total şi cel renal este de 157-176, respectiv 3-3,5 ml/min. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al irbesartanului este de 11-15 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru se ating în primele 3 zile după iniţierea unui tratament cu administrare în priză unică zilnică. Se observă o acumulare limitată a irbesartanului în plasmă (< 20%) după administrări repetate de doze unice zilnice. Într-un studiu la femeile hipertensive, s-au observat concentraţii plasmatice de irbesartan puţin mai mari. Cu toate acestea, nu au fost diferenţe în ceea ce priveşte timpul de înjumătăţire plasmaticăşi acumularea irbesartanului. Nu este necesară ajustarea dozelor la femei. Valorile ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi ale concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) pentru irbesartan au fost puţin mai mari la persoanele vârstnice (≥ 65 ani) comparativ cu subiecţii tineri (18-40 ani). Cu toate acestea, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică nu a fost modificat semnificativ. Nu este necesară ajustarea dozelor la persoanele vârstnice.

Irbesartanul şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară şi renală. După administrarea orală sau intravenoasă de irbesartan marcat cu 14C, aproximativ 20% din radioactivitate se regăseşte în urină iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 2% din doză se excretă în urină, sub formă de irbesartan nemodificat.

Farmacocinetica irbesartanului a fost evaluată la 23 copii hipertensivi după administrarea unor doze zilnice unice şi multiple (2 mg irbesartan/kg) până la doza maximă zilnică de 150 mg irbesartan, timp de patru săptămâni. Dintre cei 23 copii, 21 au fost evaluaţi prin comparaţie cu farmacocinetica de la adult (doisprezece copii peste 12 ani, nouă copii cu vârsta între 6 şi 12 ani). Rezultatele au evidenţiat că Cmax, ASC şi vitezele clearence-ului au fost comparabile cu cele observate la pacienţii adulţi la care s-a administrat 150 mg irbesartan zilnic. O acumulare limitată de irbesartan (18%) în plasmă s-a observat în urma administrării repetate în doze unice zilnice.

Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţărenală sau la cei hemodializaţi. Irbesartanul nu se elimină prin hemodializă.

Parametrii farmacocinetici ai irbesartanului nu sunt modificaţi semnificativ la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată. Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

La dozele relevante clinic nu s-a evidenţiat toxicitate anormală sistemică sau toxicitate de organ ţintă.

În studiile preclinice privind siguranţa, dozele mari de irbesartan (≥ 250 mg/kg şi zi la şobolan şi ≥ 100 mg/kg şi zi la macac) au produs o scădere a parametrilor eritrocitari (număr de eritrocite, hemoglobină, hematocrit). La doze foarte mari (≥ 500 mg/kg şi zi), administrate la şobolan şi la macac, irbesartanul a indus modificări degenerative ale rinichiului (de exemplu, nefrită interstiţială, distensie tubulară, bazofilie tubulară, creşterea concentraţiilor plasmatice de uree şi creatinină) modificări considerate secundare efectelor hipotensive ale medicamentului, care duc la reducerea perfuziei renale. În plus, irbesartanul a indus hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare (la şobolan la doze ≥ 90 mg/kg şi zi, la macac la doze ≥ 10 mg/kg şi zi). Toate aceste modificări au fost considerate ca fiind produse prin acţiunea farmacologică a irbesartanului. La om, la doze terapeutice de irbesartan, hiperplazia/hipertrofia celulelor juxtaglomerulare nu par să aibă implicaţii.

Irbesartanul nu a demonstrat mutagenitate, clastogenitate sau carcinogenitate.

Fertilitatea şi performanţele privind funcţia de reproducere nu au fost afectate în studiile clinice la masculii şi femelele de şobolan, chiar la doze orale de irbesartan care provoacă un grad de toxicitate la părinţi (de la 50 până la 650 mg/kg şi zi), inclusiv mortalitate la doza cea mai mare. Nu au fost observate efecte semnificative în ceea ce priveşte numărul de corpi luteali, nidări sau feţi vii.

Irbesartanul nu a afectat supravieţuirea, dezvoltarea sau reproducerea puilor. Studiile la animale indică faptul că irbesartanul marcat radioactiv este detectat la feţii de şobolan şi iepure. Irbesartanul se excretă în laptele femelelor de şobolan.

Studiile efectuate cu irbesartan la animale au evidenţiat la fătul de şobolan efecte toxice tranzitorii (creşterea formaţiunilor cavitare la nivel renal şi pelvian, hidro-ureter sau edeme subcutanate), care au dispărut după naştere. La iepure, s-a observat avort sau resorbţie embrionară precoce, la doze care au provocat toxicitate maternă semnificativă, inclusiv mortalitate. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan sau iepure.

Manitol

Hidroxipropilceluloză

Hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie redus (LH-21)

Hidroxipropilceluloză cu grad de substituţie redus (LH-11)

Talc

Macrogol 6000

Ulei de ricin hidrogenat

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3000

Talc

Nu este cazul.

5 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Blistere (PVC/PE/PVDC/Al): cutie cu 14, 28, 30, 56, 84, 90 sau 98 comprimate filmate.

Blistere (PVC/PE/PVDC/Al): cutie cu 56 x 1 comprimat filmat în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Ifirmasta 75 mg14 comprimate: EU/1/08/480/00128 comprimate: EU/1/08/480/00230 comprimate: EU/1/08/480/01956 comprimate: EU/1/08/480/00356 x 1 comprimate: EU/1/08/480/00484 comprimate: EU/1/08/480/00590 comprimate: EU/1/08/480/02098 comprimate: EU/1/08/480/006

Ifirmasta 150 mg14 comprimate: EU/1/08/480/00728 comprimate: EU/1/08/480/00830 comprimate: EU/1/08/480/02156 comprimate: EU/1/08/480/00956 x 1 comprimate: EU/1/08/480/01084 comprimate: EU/1/08/480/01190 comprimate: EU/1/08/480/02298 comprimate: EU/1/08/480/012

Ifirmasta 300 mg14 comprimate: EU/1/08/480/01328 comprimate: EU/1/08/480/01430 comprimate: EU/1/08/480/02356 comprimate: EU/1/08/480/01556 x 1 comprimate: EU/1/08/480/01684 comprimate: EU/1/08/480/01790 comprimate: EU/1/08/480/02498 comprimate: EU/1/08/480/018

Data primei autorizări: 1/12/2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26/8/2013

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.