ICATIBANT TERAPIA 30mg soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Icatibant Terapia 30 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Fiecare seringă preumplută de 3 ml conține acetat de icatibant, echivalent cu icatibant 30 mg.

Fiecare ml de soluție conține icatibant 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluția este un lichid limpede și incolor, cu pH cuprins între 5,2 și 5,8, osmolalitate între 270 și 330 mOsm/kg.

Icatibant Terapia este indicat pentru tratamentul simptomatic crizelor de angioedem ereditar (AEE) la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu deficit de inhibitor al C1-esterazei.

Icatibant Terapia este conceput pentru utilizare sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Doza recomandată pentru adulți este o singură injecție subcutanată cu Icatibant Terapia 30 mg.

În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu Icatibant Terapia este suficientă pentru pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul unei ameliorări insuficiente sau al recidivei simptomelor, se poate administra o a doua injecție cu Icatibant Terapia după 6 ore. În cazul în care a doua injecție produce o ameliorare insuficientă sau o recidivă a simptomelor, se poate administra o a treia injecție cu Icatibant Terapia după alte 6 ore. Nu trebuie administrate mai mult de 3 injecții cu

Icatibant Terapia într-o perioadă de 24 de ore.

În studiile clinice, nu au fost administrate mai mult de 8 injecții cu icatibant pe lună.

Doza recomandată de Icatibant Terapia bazată pe greutatea corporală la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani) este furnizată în Tabelul 1 de mai jos.

Tabelul 1: Schema de administrare pentru pacienți copii și adolescenți

Greutate Doză (volum de injecție) corporală

Între 12 kg și 25 kg 10 mg (1,0 ml)

Între 26 kg și 40 kg 15 mg (1,5 ml)

Între 41 kg și 50 kg 20 mg (2,0 ml)

Între 51 kg și 65 kg 25 mg (2,5 ml) >65 kg 30 mg (3,0 ml)

În studiul clinic, nu a fost administrată mai mult de 1 injecție cu icatibant pentru fiecare criză de AEE.

Nu se poate recomanda nicio schemă de administrare pentru copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu greutatea mai mică de 12 kg, deoarece nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea pentru această grupă pediatrică.

Sunt disponibile informații limitate cu privire la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.

S-a demonstrat că persoanele vârstnice prezintă o expunere sistemică mai mare la icatibant. Relevanța acestui lucru cu privire la siguranța icatibantului este necunoscută (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Icatibant Terapia este conceput pentru administrare subcutanată, de preferat în zona abdominală.

Soluția injectabilă Icatibant Terapia trebuie injectată lent, din cauza volumului care urmează a fi administrat.

Fiecare seringă cu Icatibant Terapia este pentru o singură utilizare.

Consultați prospectul cu informații pentru pacient pentru instrucțiuni de utilizare.

Administrarea de către persoana care are grijă de pacient/autoadministrare

Decizia de a iniția autoadministrarea sau administrarea de către persoana care are grijă de pacient a

Icatibant Terapia trebuie luată numai de un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul angioedemului ereditar (vezi pct. 4.4).

Icatibant Terapia poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care are grijă de pacient, numai după instruirea cu privire la tehnica de injectare subcutanată, de către un profesionist din domeniul sănătății.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2-17 ani

Icatibant Terapia poate fi administrat de către persoana care are grijă de pacient, numai după instruirea cu privire la tehnica de injectare subcutanată de către un profesionist din domeniul sănătății.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Crize de angioedem ereditar cu manifestări la nivelul laringelui

După administrarea injecţiei, pacienţii cu crize de angioedem la nivelul laringelui trebuie supravegheaţi atent într-o instituţie medicală adecvată, până când medicul apreciază că externarea se poate face în siguranţă.

Boală cardiacă ischemică

În cazul existenţei unor afecţiuni ischemice, teoretic pot apărea o deteriorare a funcţiei cardiace şi o reducere a fluxului sanguin coronarian prin antagonizarea receptorilor pentru bradikinină de tip 2. Prin urmare, trebuie manifestată precauție la administrarea icatibantului la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută sau cu angină pectorală instabilă (vezi pct. 5.3).

Deși există dovezi care susțin un efect benefic al blocadei receptorului B2 imediat după un accident vascular cerebral, există o posibilitate teoretică ca icatibantul să atenueze efectele neuroprotectoare pozitive de fază tardivă ale bradikininei. În conformitate, trebuie manifestată precauție la administrarea icatibantului în săptămânile următoare unui accident vascular cerebral.

Administrarea de către persoana care are grijă de pacient /autoadministrarea

Pentru pacienții cărora nu li s-a mai administrat niciodată icatibant, primul tratament trebuie administrat într-o instituție medicală sau sub îndrumarea unui medic.

În cazul unei ameliorări insuficiente sau al recidivei simptomelor după autoadministrare sau după administrarea de către persoana care are grijă de pacient, se recomandă ca pacientul sau persoana care are grijă de pacient să solicite asistență medicală. În cazul adulților, dozele ulterioare care pot fi necesare pentru același episod trebuie administrate în cadrul unei instituții medicale (vezi pct. 4.2). Nu există date privind administrarea dozelor ulterioare pentru același episod la adolescenți sau copii.

Pacienţii care prezintă edem laringian trebuie să solicite întotdeauna sfatul medicului şi să fie ţinuţi sub observaţie într-o instituţie medicală, chiar dacă şi-au administrat injecţia la domiciliu.

Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu icatibant pentru mai mult de o criză de

AEE la copii și adolescenți.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic 'nu conține sodiu”.

Nu se preconizează interacțiuni medicamentoase farmacocinetice care implică CYP450 (vezi pct. 5.2).

Administrarea concomitentă a icatibantului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) nu a fost studiată. Inhibitorii ECA sunt contraindicați la pacienții cu AEE, din cauza posibilei creșteri a concentrațiilor plasmatice de bradikinină.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Pentru icatibant, nu sunt disponibile date clinice cu privire la expunerea în timpul sarcinii. Studiile la animale au demonstrat efecte asupra nidării și parturiției (vezi pct. 5.3), însă nu se cunoaște riscul potențial la om.

Icatibantul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, decât dacă posibilul beneficiu justifică posibilul risc pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potenţial letal).

Icatibant se excretă în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele din sângele matern.

Nu s-au descoperit efecte asupra dezvoltării post-natale a puilor de şobolan.

Nu se cunoaște dacă icatibantul se excretă în laptele matern, dar se recomandă ca femeile care alăptează și care vor să utilizeze Icatibant Terapia, să nu alăpteze timp de 12 ore după tratament.

Atât la șobolani, cât și la câini, utilizarea repetată de icatibant a avut ca rezultat efecte asupra organelor aparatului reproducător. Icatibantul nu a avut niciun efect asupra fertilității șoarecilor și șobolanilor masculi (vezi pct. 5.3).

Într-un studiu efectuat la 39 de bărbați și femei, adulți, sănătoși, cărora li s-a administrat doza de 30 mg la interval de 6 ore, 3 doze din 3 în trei zile, reprezentând în total 9 doze, nu au existat modificări semnificative din punct de vedere clinic ale concentraţiilor plasmatice iniţiale şi stimulate cu GnRH ale hormonilor de reproducere, nici la bărbaţi, nici la femei. Nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra concentraţiei plasmatice de progesteron măsurate în faza luteală, asupra funcţiei luteale şi nici asupra duratei ciclului menstrual la femei şi nu au existat efecte semnificative ale icatibantului asupra numărului, motilităţii şi morfologiei spermatozoizilor la bărbaţi. Este puţin probabil ca schema terapeutică utilizată în acest studiu să poată fi aplicabilă în condiţii clinice.

Icatibantul are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat fatigabilitate, letargie, oboseală, somnolență și amețeală, ca urmare a utilizării icatibantului.

Aceste simptome ar putea avea loc ca rezultat al unei crize de AEE. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă se simt obosiți sau amețiți.

În studiile clinice utilizate pentru înregistrare, un total de 999 de crize de AEE au fost tratate cu icatibant 30 mg, administrat subcutanat de către un profesionist din domeniul sănătății. Icatibant 30 mg s.c. a fost administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, la 129 de subiecți sănătoși și la 236 de pacienți cu AEE.

Aproape toți subiecții care au fost tratați cu icatibant subcutanat în cadrul studiilor clinice, au dezvoltat reacții la locul injecției (caracterizate prin iritația pielii, tumefiere, durere, prurit, eritem, senzație de arsură). Aceste reacții au avut în general o severitate ușoară până la moderată, au fost tranzitorii și s-au rezolvat fără intervenții ulterioare.

Frecvența reacțiilor adverse prezentată în Tabelul 1 este definită folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Toate reacțiile adverse provenite din experiența de după punerea pe piață sunt scrise cu caractere cursive.

Tabelul 2: Reacții adverse raportate la icatibant

Clasificarea pe aparate, sisteme și Frecvență Termen preferat organe

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Amețeală

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Greață

Afecțiuni cutanate și ale țesutului Frecvente Erupție cutanată subcutanat tranzitorie

Eritem

Cu frecvență necunoscută Urticarie

Tulburări generale și la nivelul locului Foarte frecvente Reacții la locul de de administrare injectare *

Frecvente Pirexie

Investigații diagnostice Frecvente Valori serice crescute ale transaminazelor

* Echimoze la locul de injectare, hematom la locul de injectare, senzație de arsură la locul de injectare, eritem la locul de injectare, hipoestezie la locul de injectare, iritație la locul de injectare, amorțire la locul de injectare, edem la locul de injectare, durere la locul de injectare, senzație de presiune la locul de injectare, prurit la locul de injectare, tumefiere la locul de injectare, urticarie la locul de injectare și senzație de căldură la locul de injectare.

Un total de 32 de pacienți copii și adolescenți (8 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 11 ani și 24 de adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu AEE, au fost expuși la tratamentul cu icatibant în timpul studiilor clinice. La treizeci și unu de pacienți s-a administrat o singură doză de icatibant și la 1 pacient (un adolescent) s-a administrat icatibant pentru două crize de AEE (în total, două doze).

Icatibantul a fost administrat sub formă de injecție subcutanată într-o doză de 0,4 mg/kg, pe baza greutății corporale, într-o doză maximă de 30 mg.

Majoritatea pacienților copii și adolescenți care au fost tratați cu icatibant subcutanat, au manifestat reacții la locul injecției, cum ar fi eritem, tumefiere, senzație de arsură, durere cutanată și prurit; acestea au avut o severitate ușoară până la moderată și au fost în concordanță cu reacțiile care au fost raportate la adulți. Doi pacienți copii și adolescenți au manifestat reacții la locul injecției, care au fost evaluate ca severe și care s-au rezolvat complet în decurs de 6 ore. Aceste reacții au fost eritem, tumefiere, senzație de arsură și de căldură.

Nu au fost observate modificări semnificative ale hormonilor reproducători în timpul studiilor clinice.

De-a lungul tratamentului repetat la adulți, în studii controlate de fază III, a fost observată în cazuri rare pozitivitatea tranzitorie a anticorpilor anti-icatibant. Eficacitatea s-a păstrat la toți pacienții. Un pacient tratat cu icatibant a fost testat pozitiv pentru anticorpi anti-icatibant înainte și după tratament.

Acest pacient a fost urmărit timp de 5 luni, iar probele ulterioare au fost negative pentru anticorpi anti-icatibant. Nu au fost raportate reacții de hipersensibilitate sau anafilactice la icatibant.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu sunt disponibile informații clinice cu privire la supradozaj.

O doză de 3,2 mg/kg administrată intravenos (de aproximativ 8 ori mai mare decât doza terapeutică) a cauzat eritem tranzitoriu, prurit, hiperemie facială, sau hipotensiune arterială la subiecții sănătoși. Nu a fost necesară nicio intervenție terapeutică.

Grupa farmacoterapeutică: alți agenți hematologici, medicamente utilizate în tratamentul angioedemului ereditar; codul ATC: B06AC02.

AEE (o boală autozomal-dominantă) este cauzat de absența sau disfuncția inhibitorului C1-esterazei.

Crizele de AEE sunt însoțite de o eliberare crescută a bradikininei, care este mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

AEE se manifestă sub formă de crize intermitente de edem subcutanat și/sau submucos, implicând căile respiratorii superioare, pielea și tractul gastrointestinal. O criză durează de obicei între 2 și 5 zile.

Icatibantul este un antagonist selectiv competitiv la nivelul receptorului de tip 2 (B2) al bradikininei.

Acesta este o decapeptidă sintetică, cu o structură similară bradikininei, însă cu 5 aminoacizi non-proteinogenici. În AEE, concentrațiile crescute de bradikinină reprezintă mediatorul cheie în dezvoltarea simptomelor clinice.

La subiecţii tineri sănătoşi, cărora le-a fost administrat icatibant în doze de 0,8 mg/kg timp de 4 ore, 1,5 mg/kg şi zi sau 0,15 mg/kg şi zi timp de 3 zile, a fost prevenită apariţia hipotensiunii arteriale, a vasodilataţiei şi a tahicardiei reflexe induse de bradikinină. Icatibant s-a dovedit a fi un antagonist competitiv atunci când doza de provocare de bradikinină a fost mărită de 4 ori.

Datele privind eficacitatea au fost obținute dintr-un studiu inițial de fază II în regim deschis și din trei studii de fază III controlate.

Studiile de fază III (FAST-1 și FAST-2) au fost studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate și au avut protocoale identice, cu excepția comparatorului (unul cu acid tranexamic administrat pe cale orală drept comparator și unul controlat cu placebo). Un total de 130 de pacienți au fost randomizați să li se administreze fie o doză de icatibant 30 mg (63 de pacienți), fie un comparator (acid tranexamic, 38 sau placebo, 29 de pacienți). Episoadele ulterioare de AEE au fost tratate în cadrul unei extensii în regim deschis. Pacienților cu simptome de angioedem laringian li s-a administrat tratament cu icatibant în regim deschis. Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la debutul ameliorării simptomului, folosind o scală analogică vizuală (VAS). Tabelul 3 prezintă rezultatele de eficacitate pentru aceste studii.

FAST-3 a fost un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la 98 de pacienți adulți, cu vârsta medie de 36 de ani. Pacienții au fost randomizați să li se administreze fie icatibant 30 mg, fie placebo, sub formă de injecție subcutanată. Un subset de pacienți din cadrul acestui studiu au avut crize de AEE în timp ce li s-au administrat androgeni, agenți antifibrinolitici sau inhibitori C1. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la debutul ameliorării simptomelor, evaluat folosind un scor vizual analog format din 3 elemente (VAS-3), constând în evaluări ale tumefierii cutanate, durerii cutanate și durerii abdominale. Tabelul 4 prezintă rezultatele de eficacitate pentru FAST-3.

În aceste studii, pacienții cărora li s-a administrat icatibant au avut un timp median mai rapid până la debutul ameliorării simptomelor (2,0, 2,5 și respectiv 2,0 ore), comparativ cu acidul tranexamic (12,0 ore) și placebo (4,6 și 19,8 ore). Efectul tratamentului cu icatibant a fost confirmat prin criteriile finale secundare de evaluare a eficacității.

În cadrul unei analize integrate a acestor studii controlate de fază III, timpul până la debutul ameliorării simptomelor și timpul până la debutul ameliorării simptomului principal, au fost similare, indiferent de grupul de vârstă, sex, rasă greutate sau măsura în care pacientul a utilizat sau nu androgeni sau agenți antifibrinolitici.

Răspunsul a fost, de asemenea, consecvent pentru crizele repetate în studiile controlate de fază III. Un total de 237 de pacienți au fost tratați cu 1386 de doze de icatibant 30 mg pentru 1278 de crize de

AEE. În cazul primelor 15 crize tratate cu icatibant (1114 doze pentru 1030 atacuri), timpul median până la instalarea ameliorării simptomatice a fost similar la toate crizele (2,0 până la 2,5 ore). 92,4% dintre aceste crize de AEE au fost tratate cu o singură doză de icatibant.

Tabelul 3. Rezultate privind eficacitatea pentru FAST-1 și FAST-2

Studiu clinic controlat cu ICATIBANT comparativ cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea

FAST-2 FAST-1 Icatibant Acid Icatibant Placebo tranexamic

Număr de subiecți în Număr de subiecți în populația cu ITT 36 38 populația cu ITT 27 29

Scor VAS inițial (mm) 63,7 61,5 Scor VAS inițial (mm) 69,3 67,7

Studiu clinic controlat cu ICATIBANT comparativ cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea

FAST-2 FAST-1 Icatibant Acid Icatibant Placebo tranexamic

Modificarea față de Modificarea față de momentul inițial la -41,6 -14,6 momentul inițial la -44,8 -23,5 4 ore 4 ore

Diferența dintre Diferența dintre tratamente -27,8 (-39,4, -16,2) tratamente -23,3 (-37,1, -9,4) (IÎ 95%, valoare p) p < 0,001 (IÎ 95%, valoare p) p = 0,002

Modificarea față de Modificarea față de momentul inițial la -54,0 -30,3 momentul inițial la -54,2 -42,4 12 ore 12 ore

Diferența dintre Diferența dintre tratamente -24,1 (-33,6, -14,6) tratamente -15,2 (-28,6, -1,7) (IÎ 95%, valoare p) p < 0,001 (IÎ 95%, valoare p) p = 0,028

Durata mediană până Durata mediană până la debutul ameliorării la debutul ameliorării simptomelor (ore) simptomelor (ore)

Toate episoadele Toate episoadele (N = 74) 2,0 12,0 (N = 56) 2,5 4,6

Rata de răspuns (%, Rata de răspuns (%, IÎ)

IÎ) la 4 ore după la 4 ore după începerea începerea tratamentului tratamentului

Toate episoadele 80,0 30,6 Toate episoadele 66,7 46,4 (N = 74) (63,1, 91,6) (16,3, 48,1) (N = 56) (46,0, 83,5) (27,5, 66,1)

Durata mediană până Durata mediană până la debutul ameliorării la debutul ameliorării simptomelor: toate simptomelor: toate simptomele (ore): simptomele (ore):

Durere abdominală 1,6 3,5 Durere abdominală 2,0 3,3

Umflarea pielii 2,6 18,1 Umflarea pielii 3,0,2

Durere cutanată 1,5 12,0 Durere cutanată 1,6 9,0

Durata mediană până Durata mediană până la ameliorarea aproape la ameliorarea aproape completă a completă a simptomelor (ore) simptomelor (ore)

Toate episoadele Toate episoadele (N = 74) 10,0 51,0 (N = 56) 8,5 19,4

Durata mediană până Durata mediană până la regresia la regresia simptomelor, raportată simptomelor, raportată de către pacient (ore) de către pacient (ore)

Toate episoadele Toate episoadele (N = 74) 0,8 7,9 (N = 56) 0,8 16,9

Studiu clinic controlat cu ICATIBANT comparativ cu acid tranexamic sau placebo: Rezultate privind eficacitatea

FAST-2 FAST-1 Icatibant Acid Icatibant Placebo tranexamic

Durata mediană până Durata mediană până la ameliorarea la ameliorarea generală a pacientului, generală a pacientului, raportată de către raportată de către medic (ore) medic (ore)

Toate episoadele Toate episoadele (N = 74) 1,5 6,9 (N = 56) 1,0 5,7

Tabelul 4. Rezultate privind eficacitatea pentru FAST-3

Rezultate privind eficacitatea: FAST-3; Fază controlată - Populație cu ITT

Criteriu final de evaluare Statistică Icatibant Placebo Valoarea p (n = 43) (n=45)

Criteriu final principal de evaluare

Durata de timp până la debutul Mediană 2,0 19,8 < 0,001 ameliorării simptomelor - VAS compusă (ore)

Alte criterii finale de evaluare

Durata de timp până la debutul Mediană 1,5 18,5 < 0,001 ameliorării primului simptom (ore)

Modificarea scorului VAS compus Medie -19,74 -7,49 < 0,001 la 2 ore după tratament

Modificarea scorului simptomelor Medie -0,53 -0,22 < 0,001 compus evaluat de subiect la 2 ore

Modificarea scorului simptomelor Medie -0,44 -0,19 < 0,001 compus evaluat de investigator la 2 ore

Durata de timp până la ameliorarea Mediană 8,0 36,0 0,012 aproape completă a simptomelor (ore)

Durata de timp până la ameliorarea Mediană 0,8 3,5 < 0,001 inițială a simptomelor evaluată de subiect (ore)

Durata de timp până la ameliorarea Mediană 0,8 3,4 < 0,001 inițială a simptomelor vizuale evaluată de investigator (ore)

Un total de 66 de pacienţi cu crize de AEE cu afectare laringiană au fost trataţi în aceste studii clinice controlate de fază III. Rezultatele au fost similare cu cele ale pacienţilor cu AEE fără manifestări la nivelul laringelui în ceea ce priveşte timpul până la debutul ameliorării simptomelor.

Un studiu în regim deschis, nerandomizat, cu un singur braț (HGT-FIR-086), a fost efectuat la un total de 32 de pacienți. Toți pacienții au primit cel puțin o doză de icatibant (0,4 mg/kg greutate corporală, până la o doză maximă de 30 mg), iar majoritatea dintre pacienți au fost urmăriți timp de cel puțin 6 luni. Unsprezece pacienți au avut status prepubertar și 21 de pacienți au fost în perioada pubertară sau postpubertară.

Populația la care s-a evaluat eficacitatea a fost formată din 22 de pacienți care au fost tratați cu icatibant (11 în stadiul prepubertar și 11 în stadiul pubertar/postpubertar) pentru crize de AEE.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost durata de timp până la debutul ameliorării simptomelor (TDAS), măsurată folosind un scor compus al simptomelor raportat de investigator.

Durata de timp până la ameliorarea simptomelor a fost definită ca durata de timp (în ore) până la apariția ameliorării simptomelor cu o magnitudine de 20%.

În general, timpul median până la debutul ameliorării simptomelor a fost de 1,0 oră (interval de încredere 95%, 1,0-1,1 ore). La 1 și 2 ore după tratament, aproximativ 50% și respectiv 90% dintre pacienți au manifestat debutul ameliorării simptomelor.

În general, timpul median până la simptomele minime (cel mai devreme moment după tratament atunci când toate simptomele au fost fie ușoare, fie absente) a fost de 1,1 ore (intervale de încredere 95%, 1,0-2,0 ore).

Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizată de studii care au folosit atât administrare intravenoasă, cât și subcutanată la voluntari sănătoși și pacienți. Profilul farmacocinetic al icatibantului la pacienții cu

AEE este similar celui la voluntari sănătoși.

Ca urmare a administrării subcutanate, biodisponibilitatea absolută a icatibantului este 97%. Timpul până atingerea concentrației plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute.

Volumul de distribuție al icatibantului (Vse) este de aproximativ 20-25 l. Legarea de proteinele plasmatice este 44%.

Icatibantul este metabolizat extensiv de enzimele proteolitice în metaboliți inactivi, care sunt în principal excretați în urină.

Studiile in vitro au confirmat că icatibantul nu este degradat prin căi metabolice oxidative și nu este un inhibitor al izoenzimelor majore ale citocromului P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 și 3A4) și nu este un inductor al CYP 1A2 și 3A4.

Icatibantul este în principal eliminat prin metabolizare, cu mai puțin de 10% din doză eliminată în urină sub formă de medicament nemodificat. Clearance-ul este de aproximativ 15-20 l/oră și este independent de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de aproximativ 1-2 ore.

Datele sugerează că scăderea clearance-ului asociată vârstei are ca rezultat o expunere cu aproximativ 50-60% mai mare la pacienții vârstnici (75-80 ani), comparativ cu pacienții cu vârsta de 40 de ani.

Datele sugerează că nu există nicio diferență în ceea ce privește clearance-ul între femei și bărbați, după corectarea pentru greutatea corporală.

Date limitate sugerează că expunerea la icatibant nu este influențată de insuficiența hepatică sau renală.

Informațiile privind efectul asupra raselor individuale sunt limitate. Datele disponibile privind expunerea nu sugerează nicio diferență în ceea ce privește clearance-ul între subiecții non-albi (n=40) și albi (n=132).

Farmacocinetica icatibantului a fost caracterizată la pacienți copii și adolescenți cu AEE în studiul

HGT-FIR-086 (vezi pct. 5.1). Ca urmare a unei singure administrări subcutanate (0,4 mg/kg până la cel mult 30 mg), timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime este de aproximativ 30 de minute, iar timpul de înjumătățire plasmatică terminal este de aproximativ 2 ore. Nu există diferențe observate în ce privește expunerea la icatibant între pacienții cu AEE cu crize și cei fără crize. Modelul farmacocinetic populațional care a utilizat atât date provenite de la adulți, cât și de la copii și adolescenți, au indicat că clearance-ul icatibantului este legat de greutatea corporală, cu valori mai mici ale clearance-ului observate la greutăți corporale mai scăzute la populația pediatrică cu AEE. Pe baza modelului pentru administrare bazată pe greutate, expunerea prezisă la icatibant în populația pediatrică cu AEE (vezi pct. 4.2) este mai mică decât expunerea observată în studiile desfășurate la pacienți adulți cu AEE.

Au fost desfășurate studii cu doze repetate cu durata de până la 6 luni la șobolani și durata de până la 9 luni la câini. Atât la șobolani, cât și la câini, a existat o reducere asociată dozei a concentrațiilor hormonilor sexuali din circulație, iar utilizarea repetată de icatibant a întârziat reversibil maturarea sexuală.

Expunerile maxime zilnice, definite de aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) la valori ale dozelor care nu determină reacții adverse observate (NOAEL) în studiul cu durata de 9 luni la câini, au fost de 2,3 ori mai mari decât valoarea ASC obținută la oamenii adulți după administrarea subcutanată a unei doze de 30 mg. NOAEL nu a fost măsurabilă în studiul la șobolani, totuși, toate constatările din studiul respectiv au indicat efecte reversibile fie complet, fie parțial la șobolanii tratați. Hipertrofia glandei suprarenale a fost observată la toate dozele testate la șobolani.

Hipertrofia glandei suprarenale a fost observată ca fiind reversibilă după încetarea tratamentului cu icatibant. Relevanța clinică a descoperirilor privind glanda suprarenală este necunoscută.

Icatibantul nu a avut niciun efect asupra fertilității masculilor de șoarece (doză maximă de 80,8 mg/kg/zi) și șobolan (doză maximă de 10 mg/kg/zi).

Într-un studiu cu durata de 2 ani efectuat la șobolani pentru a evalua potențialul carcinogen al icatibantului, administrarea zilnică de doze care au indus niveluri de expunere de până la aproximativ 2 ori cele atinse după administrarea dozei terapeutice la oameni nu au avut niciun efect asupra incidenței sau morfologiei tumorilor. Rezultatele nu indică un potențial carcinogen al icatibantului.

Într-o baterie standard de teste in vitro și in vivo, icatibantul nu a fost genotoxic.

Icatibantul nu a fost teratogen atunci când a fost administrat sub formă de injecție s.c. în timpul fazei de dezvoltare embrionică precoce și fetală la șobolani (doză maximă de 25 mg/kg/zi) și la iepuri (doză maximă de 10 mg/kg/zi). Icatibantul este un antagonist potent al bradikininei și, prin urmare, la valori mari de doze, tratamentul poate avea efecte asupra procesului de nidare și şi asupra stabilităţii uterine ulterioare din timpul primei perioade de gestaţie. Aceste efecte uterine se manifestă şi în timpul ultimei faze a gestaţiei, când icatibant prezintă un efect tocolitic provocând parturiţie întârziată la şobolan, cu afectare crescută a fetusului şi deces perinatal în cazul administrării unor doze mari (10 mg/kg şi zi).

Un studiu de stabilire a intervalului de doze pentru administrare subcutanată, cu durata de 2 săptămâni, efectuat la șobolani tineri, a identificat doza de 25 mg/kg/zi ca doză maximă tolerată. În studiul pivot privind toxicitatea juvenilă, în care șobolanii imaturi din punct de vedere sexual au fost tratați zilnic cu 3 mg/kg/zi timp de 7 săptămâni, a fost observată atrofia testiculelor și epididimului; descoperirile observate microscopic au fost parțial reversibile. Au fost observate efecte similare ale icatibantului asupra țesuturilor aparatului reproducător la șobolanii maturi din punct de vedere sexual și la câini.

Aceste descoperiri tisulare au fost consecvente cu efectele raportate asupra gonadotropinelor, iar în timpul perioadei ulterioare fără tratament, par să fie reversibile.

Icatibantul nu a provocat nicio modificare de conducere cardiacă in vitro (canal hERG) sau in vivo la câinii normali sau la diferite modele de câini (stimulare ventriculară, extenuare fizică și ligaturare coronariană), unde nu au fost observate modificări hemodinamice asociate. S-a demonstrat că icatibantul agravează ischemia cardiacă indusă în mai multe modele non-clinice, deși un efect negativ nu a fost demonstrat în mod consecvent în ischemia acută.

Clorură de sodiu

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă

Nu este cazul.

2 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25○C. A nu se congela.

3 ml de soluție în seringă preumplută de 3 ml (sticlă transparentă tip I) cu un opritor al pistonului din clorobutil, gri, un vârf de tip Luer și opritor anterior din polipropilenă, alb.

Un ac separat de 25G, 16 mm, va fi inclus pentru a administra o injecție.

Mărimi de ambalaj de o cutie cu o seringă preumplută cu un ac sau ambalaj multiplu care conține trei seringi preumplute cu trei ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Soluția trebuie să fie limpede și incoloră și lipsită de particule vizibile.

Utilizare la copii și adolescenți

Doza corespunzătoare care trebuie administrată se bazează pe greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Atunci când doza necesară este mai mică de 30 mg (3 ml), este necesar următorul echipament pentru a extrage și a administra doza corespunzătoare:

* Adaptor (conector/cuplor de tip Luer-lock mamă proximal și/sau distal)

* Seringă gradată de 3 ml (recomandată)

Seringa preumplută cu icatibant și toate celelalte componente sunt pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Toate acele și seringile trebuie eliminate într-un recipient pentru obiecte ascuțite.

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca

România

14190/2021/01-02

Data primei autorizări: Decembrie 2021

Decembrie 2021