IBRANCE 125mg capsule prospect medicament

IBRANCE 75 mg capsule

IBRANCE 100 mg capsule

IBRANCE 125 mg capsule

IBRANCE 75 mg capsule

Fiecare capsulă conține palbociclib 75 mg.

Fiecare capsulă conține lactoză 56 mg (sub formă de monohidrat).

IBRANCE 100 mg capsule

Fiecare capsulă conține palbociclib 100 mg.

Fiecare capsulă conține lactoză 74 mg (sub formă de monohidrat).

IBRANCE 125 mg capsule

Fiecare capsulă conține palbociclib 125 mg.

Fiecare capsulă conține lactoză 93 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

IBRANCE 75 mg capsule

Capsulă opacă cu corp de culoare portocaliu deschis (inscripționat cu 'PBC 75” cu alb) și capac de culoare portocaliu deschis (inscripționat cu 'Pfizer” cu alb). Lungimea capsulei este de 18,0 ± 0,3 mm.

IBRANCE 100 mg capsule

Capsulă opacă cu corp de culoare portocaliu deschis (inscripționat cu 'PBC 100” cu alb) și capac de culoare caramel (inscripționat cu 'Pfizer” cu alb). Lungimea capsulei este de 19,4 ± 0,3 mm.

IBRANCE 125 mg capsule

Capsulă opacă cu corp de culoare caramel (inscripționat 'PBC 125” cu alb) și capac de culoarecaramel (inscripționat cu 'Pfizer” cu alb). Lungimea capsulei este de 21,7 ± 0,3 mm.

IBRANCE este indicat în tratamentul cancerului mamar avansat local sau metastatic, pozitiv pentru receptorul pentru hormoni (HR) și negativ pentru receptorul 2 pentru factorul uman de creștere epidermală (HER2):

- în asociere cu un inhibitor de aromatază

- în asociere cu fulvestrant la femei cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior (vezi pct. 5.1)

La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).

Tratamentul cu IBRANCE trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1), pentru a realiza un ciclu complet de 28 de zile. Tratamentul cu

IBRANCE trebuie să fie continuat atâta timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic de la tratament sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, inhibitorul de aromatază trebuie administrat în conformitate cu schema de tratament prezentată în Rezumatul caracteristicilor produsului.

Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu combinaţia palbociclib plus un inhibitor de aromatazătrebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH (vezi pct. 4.4).

Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și, ulterior o dată pe lună. Vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fulvestrant.

Înainte de a începe tratamentul cu combinația de palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul duratei acestuia, femeile în pre-/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH, în conformitate cu practica clinică locală.

Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă pacientul are vărsături sau omite o doză, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită.

Se recomandă modificarea dozei de IBRANCE în funcție de profilul de siguranță și de tolerabilitate al fiecărui pacient.

Controlul unora dintre reacțiile adverse poate necesita întreruperi/întârzieri temporare ale administrării dozei și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a terapiei, conform schemelor de reducere a dozei prevăzute în Tabelele 1, 2 și 3 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 1. Modificările recomandate ale dozei de IBRANCE pentru reacții adverse

Nivelul dozei Doză

Doza recomandată 125 mg/zi

Prima reducere a dozei 100 mg/zi

A doua reducere a dozei 75 mg/zi*

*Dacă este nevoie în continuare de reducerea dozei, sub valoarea de 75 mg/zi, tratamentul se oprește.

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu IBRANCE și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 15 din primele 2 cicluri, și așa cum este indicat clinic.

În cazul pacienților care prezintă neutropenie de Grad 1 sau 2, maxim, în primele 6 cicluri, hemoleucogramele complete pentru ciclurile ulterioare trebuie monitorizate la interval de 3 luni, înainte de începutul unui ciclu și așa cum este indicat clinic.

Se recomandă un număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1000/mm3 și un număr de trombocite ≥ 50000/mm3 pentru administrarea IBRANCE.

Tabelul 2. Modificările și controlul dozei de IBRANCE - toxicități hematologice

Gradul CTCAE Modificări ale dozei

Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad 3a Ziua 1 a ciclului:

Se oprește temporar administrarea IBRANCE, până la remiterea la

Grad ≤ 2, și se repetă monitorizarea hemoleucogramei complete peste 1 săptămână. Atunci când evenimentul se remite la Grad ≤ 2, se începe ciclul următor cu aceeași doză.

Ziua 15 a primelor 2 cicluri:

În caz de Grad 3 în ziua 15, se continuă administrarea IBRANCE cu doza curentă pentru a finaliza ciclul și se repetă hemoleucogramacompletă în ziua 22.

În caz de Grad 4 în ziua 22, se consultă instrucțiunile de mai jos privind modificarea dozei pentru Gradul 4.

Se va lua în considerare reducerea dozei în cazuri de recuperare prelungită (>1 săptămână) în urma neutropeniei de Grad 3 sau de neutropenie de Grad 3 recurentă în ziua 1 a ciclurilor ulterioare.

Grad 3 NANb În orice moment:(< 1000 până la Se întrerupe temporar administrarea IBRANCE până când 500/mm3) + evenimentul se remite la Grad ≤ 2. febră ≥ 38,5 ºC și/sau Se reia cu următoarea doză mai scăzută.infecție

Grad 4a În orice moment:

Se întrerupe temporar administrarea IBRANCE până când evenimentul se remite la Grad ≤ 2.

Se reia cu următoarea doză mai scăzută.

Clasificare conform CTCAE 4.0.

NAN=număr absolut de neutrofile; CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente

Adverse, LIVN=limita inferioară a valorilor normale

a. Tabelul se aplică tuturor reacțiilor adverse hematologice, cu excepția limfopeniei (dacă nu este asociată cu evenimente clinice, de exemplu infecții oportuniste).

b. NAN: Grad 1: NAN < LIVN - 1500/mm3; Grad 2: NAN 1000 - < 1500/mm3; Grad 3: NAN 500 - <1000/mm3; Grad 4: NAN < 500/mm3.

Tabelul 3. Modificările și controlul dozei de IBRANCE - toxicități non-hematologice

Gradul CTCAE Modificări ale dozei

Grad 1 sau 2 Nu este necesară ajustarea dozei.

Grad ≥ 3 toxicitate non-hematologică Se întrerupe temporar administrarea până se remit (dacă persistă în ciuda tratamentului simptomele la:medical) - Grad ≤ 1;

- Grad ≤ 2 (dacă nu se consideră drept risc de siguranță pentru pacient)

Se reia cu următoarea doză mai scăzută.

Clasificare conform CTCAE 4.0.

CTCAE=Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse.

Administrarea IBRANCE trebuie să fie oprită permanent la pacienții cu boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită severă (vezi pct.4.4).

Nu este necesară nicio ajustare a dozei de IBRANCE la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Clasele Child-Pugh A și B). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-

Pugh C), doza recomandată de IBRANCE este de 75 mg o dată pe zi, conform schemei 3/1 (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei de IBRANCE pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 15 ml/minut). Sunt disponibile date insuficiente de la pacienți care necesită hemodializă pentru a oferi orice recomandări privind ajustarea dozei la această grupă de pacienți. (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Nu există o utilizare relevantă a IBRANCE la copii și adolescenți pentru tratamentul cancerului mamar. Eficacitatea IBRANCE la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu a fost demonstrată. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

IBRANCE se administrează pe cale orală. Trebuie administrat cu alimente, de preferință în timpul mesei, pentru a asigura o expunere uniformă la palbociclib (vezi pct. 5.2). Palbociclib nu trebuie administrat cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Capsulele de IBRANCE trebuie înghițite întregi (nu trebuie mestecate, sfărâmate sau desfăcute înaintea înghițirii). Nicio capsulă nu trebuie ingerată dacă este sfărâmată, crăpată sau dacă nu este altfel intactă.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Utilizarea preparatelor conținând sunătoare (vezi pct. 4.5).

Femei în pre-/perimenopauză

Ablația ovariană sau supresia cu un agonist de LHRH este obligatorie atunci când se administrează

IBRANCE în asociere cu un inhibitor de aromatază la femei în pre-/perimenopauză, din cauza mecanismului de acţiune al inhibitorilor de aromatază. Administrarea de palbociclib în asociere cu fulvestrant la femei în pre-/perimenopauză a fost studiată doar în combinație cu un agonist LHRH.

Eficacitatea şi siguranţa palbociclib nu au fost studiate la pacienţi cu boală viscerală critică (vezi pct. 5.1).

Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4. Trebuie efectuată monitorizarea adecvată(vezi pct. 4.2 și 4.8).

Pot apărea BPI și/sau pneumonita severă, care pot pune viața în pericol sau pot fi letale la pacienții tratați cu IBRANCE, în combinație cu terapie endocrină.

În cadrul studiilor clinice (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3), 1,4% dintre pacienții tratați cu

IBRANCE au avut BPI/pneumonită de orice grad, 0,1% au avut gradul 3 și nu a fost raportat niciun caz de gradul 4 sau de deces. După punerea pe piață au fost observate cazuri suplimentare de

BPI/pneumonită, cu decese raportate (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome pulmonare indicatoare de BPI/ pneumonită (de exemplu hipoxie, tuse, dispnee). La pacienții care au simptome respiratorii noi sau agravate și se suspectează că ar fi dezvoltat BPI/ pneumonită, IBRANCE trebuie întrerupt imediat și pacientultrebuie evaluat. IBRANCE trebuie oprit permanent la pacienții cu BPI sau pneumonită severă (vezi pct. 4.2).

Deoarece IBRANCE are proprietăți mielosupresoare, poate predispune pacienții la infecții.

În studiile clinice randomizate, infecțiile au fost raportate cu o rată mai crescută la pacienții tratați cu

IBRANCE, comparativ cu pacienții tratați în brațul de comparație corespunzător. Infecțiile de Grad 3 și Grad 4 au apărut la 5,6% și, respectiv, la 0,9% dintre pacienții tratați cu IBRANCE în orice combinație (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție și tratați așa cum este corespunzător din punct de vedere medical (vezi pct 4.2).

Medicii trebuie să îi avertizeze pe pacienți să raporteze prompt orice episod de febră.

Au fost raportate evenimente tromboembolice venoase la pacienții tratați cu IBRANCE (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară și tratați așa cum este corespunzător din punct de vedere medical.

IBRANCE trebuie administrat cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă, cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

IBRANCE trebuie administrat cu precauție pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă, cu monitorizarea riguroasă a semnelor de toxicitate (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot conduce la o toxicitate crescută (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A în timpul tratamentului cu palbociclib trebuie evitată.

Administrarea concomitentă trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii și riscuri. Dacă administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, doza de IBRANCE se reduce la 75 mg o dată pe zi. Atunci când inhibitorul puternic este întrerupt, doza de IBRANCE trebuie crescută (după o perioadă echivalentă cu de 3 - 5 ori timpul de înjumătățire plasmatică al inhibitorului) până la doza utilizată anterior inițierii administrării inhibitorului puternic al CYP3A (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A poate conduce la o expunere scăzută la palbociclib și, în consecință, la un risc pentru lipsă de eficacitate. Prin urmare, utilizarea concomitentă de palbociclib cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie să fie evitată. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru administrarea concomitentă de palbociclib cu inductori moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Femeile aflate la vârsta fertilă sau partenerii femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească o metodă contraceptivă deosebit de eficientă în timpul tratamentului cu IBRANCE (vezi pct. 4.6).

Acest medicament conține lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Palbociclib este metabolizat în principal de CYP3A și de enzima (SULT) sulfotransferază SULT2A1.

In vivo, palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii palbociclib

Administrarea concomitentă de doze repetate de itraconazol 200 mg cu o doză unică de de palbociclib 125 mg a crescut expunerea totală la palbociclib (ASCinf) și concentrația maximă (Cmax) cu aproximativ 87% și, respectiv 34%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrată în monoterapie.

Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A, inclusiv, dar nu limitat la claritromicină, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicină, voriconazol și grepfrut sau suc de grepfrut trebuie evitată (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inhibitori ușori și moderați ai CYP3A.

Administrarea concomitentă de doze repetate de rifampicină 600 mg cu o unică doză de palbociclib 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 85% și, respectiv, 70%, față de o doză unică de palbociclib 125 mg administrat în monoterapie.

Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A inclusiv, dar nu limitat la carbamazepină, enzalutamidă, fenitoină, rifampicină și sunătoare trebuie evitată (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Administrarea concomitentă de doze repetate de modafinil 400 mg, un inductor moderat al CYP3A, cu o doză unică de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 32% și, respectiv, 11%, față de o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru inductori moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.4).

În condiții postprandiale (ingestia unei mese cu conținut moderat de grăsime), administrarea concomitentă de doze repetate de inhibitor al pompei de protoni (IPP) rabeprazol cu o doză unică de

IBRANCE 125 mg a scăzut Cmax a palbociclib cu 41%, dar a avut un impact limitat asupra ASCinf(scădere de 13%), comparativ cu o doză unică de IBRANCE 125 mg administrat în monoterapie.

În condiții de repaus alimentar, administrarea concomitentă de doze repetate de IPP rabeprazol cu o unică doză de IBRANCE 125 mg a scăzut ASCinf și Cmax ale palbociclib cu 62% și, respectiv, 80%.

Prin urmare, IBRANCE trebuie administrat cu alimente, de preferință în timpul mesei (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Având în vedere efectul redus asupra pH-ului gastric al antagoniștilor de receptori H2 și al antiacidelor locale, comparativ cu IPP, nu este așteptat niciun efect relevant clinic al antagoniștilor de receptori H2 sau al antiacidelor locale asupra expunerii la palbociclib, atunci când palbociclib este administrat cu alimente.

Efectele palbociclib asupra farmacocineticii altor medicamente

Palbociclib este un inhibitor slab și dependent de timp al CYP3A, în cazul administrării dozei zilnice de 125 mg, la starea de echilibru. Administrarea concomitentă de doze repetate de palbociclib cu midazolam a crescut valorile ASCinf și Cmax ale midazolam cu 61% și, respectiv, 37%, comparativ cu administrarea midazolam în monoterapie.

Poate fi necesară reducerea dozei de substraturi CYP3A sensibile, cu un indice terapeutic îngust (de exemplu alfentanil, ciclosporină, dihidroergotamină, ergotamină, everolimus, fentanil, pimozidă, chinidină, sirolimus și tacrolimus) atunci când sunt administrate concomitent cu IBRANCE, deoarece

IBRANCE poate crește expunerea la aceste substraturi.

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și letrozol

Datele din partea de evaluare a interacțiunilor medicamentoase dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu a existat nicio interacțiune medicamentoasă între palbociclib și letrozol,atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent.

Efectul tamoxifenului asupra expunerii la palbociclib

Datele dintr-un studiu despre interacțiunile medicamentoase cu subiecți sănătoși de sex masculin au arătat că expunerile la palbociclib erau comparabile atunci când o doză unică de palbociclib a fost administrată concomitent cu doze repetate de tamoxifen și atunci când palbociclib a fost administrat în monoterapie.

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și fulvestrant

Datele dintr-un studiu clinic cu pacienți cu cancer mamar au arătat că nu au existat interacțiuni medicamentoase relevante între palbociclib și fulvestrant atunci când cele două medicamente au fost administrate concomitent.

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă între palbociclib și contraceptivele orale (vezi pct. 4.6).

Studii in vitro cu transportori

Pe baza datelor in vitro, se anticipează că palbociclib va inhiba transportul mediat de glicoproteina intestinală P (gp-P) și de proteina de rezistență la cancerul mamar (BCRP). Prin urmare, administrarea de palbociclib concomitent cu medicamente care sunt substrat pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran, colchicină) sau BCRP (de exemplu pravastatină, fluvastatină, rosuvastatină, sulfasalazină) poate crește efectul terapeutic al acestora și reacțiile adverse. Pe baza datelor in vitro, palbociclib poate inhiba absorbția transportorului cationic organic OCT1 și apoi poate crește expunerea la medicamentele substrat pentru acest transportor (de exemplu metformină).

Interacțiunea medicamentoasă între palbociclib și statine

Utilizarea concomitentă a palbociclib cu statine care sunt substraturi CYP3A4 și/sau BCRP poate crește riscul de rabdomioliză, din cauza concentrației plasmatice crescute de statine. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză, inclusiv cazuri letale, în urma administrării concomitente de palbociclib cusimvastatină sau atorvastatină.

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția masculină și feminină

Femeile aflate la vârsta fertilă cărora li se administrează acest medicament sau partenerii lor de sex masculin trebuie să folosească metode contraceptive corespunzătoare (de exemplu, contracepția de tip barieră dublă) în timpul tratamentului și pentru cel puțin 3 săptămâni (femeile) sau 14 săptămâni(bărbații) după încheierea tratamentului (vezi pct. 4.5).

Datele provenite din utilizarea palbociclib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). IBRANCE nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Nu s-au efectuat studii la om sau animale pentru a evalua efectul palbociclib asupra producerii de lapte, a prezenței sale în laptele matern sau efectele sale asupra copilului alăptat la sân. Nu se cunoaște dacă palbociclib se excretă în laptele uman. Pacientele cărora li se administrează palbociclib nu trebuie să alăpteze.

Nu au existat efecte asupra ciclului estral (șobolani femele) sau asupra împerecherii și fertilității la șobolani (masculi sau femele) în studii non-clinice cu privire la funcția de reproducere. Totuşi, nu s-au obținut date clinice despre fertilitate la om. Pe baza constatărilor despre organele reproducătoare masculine (degenerare a tubilor seminiferi în testicul, hipospermie epididimală, motilitate și densitate mai scăzută a spermei și secreție prostatică scăzută) în studii non-clinice de siguranță, fertilitatea masculină poate fi compromisă de tratamentul cu palbociclib (vezi pct. 5.3).

Astfel, bărbații pot lua în considerare conservarea spermei anterior începerii tratamentului cu

IBRANCE.

IBRANCE are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, IBRANCE poate cauza oboseală și pacienții trebuie să manifeste precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Profilul general de siguranţă al IBRANCE se bazează pe date cumulate de la 872 pacienţi cărora li s-a administrat palbociclib în asociere cu terapie endocrină (N=527 în asociere cu letrozol şi N=345 în asociere cu fulvestrant), în studii clinice randomizate pentru cancerul mamar avansat sau metastatic

HR-pozitiv, HER2-negativ.

Cele mai frecvente (≥ 20%) reacții adverse de orice grad raportate la pacienții cărora li s-a administratpalbociclib în studii clinice randomizate au fost neutropenie, infecții, leucopenie, oboseală, greață, stomatită, anemie, diaree, alopecie și trombocitopenie. Cele mai frecvente (≥ 2%) reacții adverse la medicament, de Grad ≥ 3, pentru palbociclib au fost neutropenie, leucopenie, infecții, anemie, creșterea valorii serice a aspartat aminotransferazei (AST), oboseală și creștere a valorii serice a alanin aminotransferazei (ALT).

Reducerile dozei sau modificările dozei din cauza oricărei reacții adverse la medicament s-au efectuat la 38,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în studii clinice randomizate, indiferent de combinație.

Oprirea permanentă din cauza unei reacții adverse la medicament a avut loc la 5,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în studii clinice randomizate, indiferent de combinație.

Tabelul 4 include raportări de reacţii adverse din datele cumulate de la 3 studii randomizate. Durata medie a tratamentului cu palbociclib din datele totale în momentul analizei supraviețuirii globale (SG) finale a fost de 14,8 luni.

Tabelul 5 include raportări de modificări ale testelor de laborator observate în datele cumulate de la 3 studii randomizate.

Aceste reacții adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10) și mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea scăderii gravității.

Tabelul 4. Reacțiile adverse pe baza datelor cumulate de la 3 studii randomizate (N=872)și pe parcursul experienței după punerea pe piață

Clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Frecvență Toate gradele Grad 3 Grad 4

Termen preferata (TP) n (%) n (%) n (%)

Infecțiib 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9)

Neutropeniec 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1)

Leucopenied 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8)

Anemiee 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2)

Trombocitopenief 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5)

Neutropenie febrilă 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2)

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0)

Disgeuzie 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Vedere încețoșată 48 (5,5) 1 (0,1) 0 (0,0)

Lacrimație crescută 59 (6,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

Xeroftalmie 36 (4,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Tromboembolism venosj 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8)

Epistaxis 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

BPI/pneumonităi 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0)

Stomatităg 264 (30,3) 8 (0,9) 0 (0,0)

Greață 314 (36,0) 5 (0,6) 0 (0,0)

Diaree 238 (27,3) 9 (1,0) 0 (0,0)

Vărsături 165 (18,9) 6 (0,7) 0 (0,0)

Erupție cutanată tranzitorieh 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0)

Alopecie 234 (26,8) N/A N/A

Xerodermie 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0)

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

Mai puțin frecvente

Lupus eritematos cutanat 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Eritem polimorf 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Oboseală 362 (41,5) 23 (2,6) 2 (0,2)

Astenie 118 (13,5) 14 (1,6) 1 (0,1)

Pirexie 115 (13,2) 1 (0,1) 0 (0,0)

Valori serice crescute ale ALT 92 (10,6) 18 (2,1) 1 (0,1)

Valori serice crescute ale AST 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0)

Valori serice crescute ale creatininei 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2)

ALT = alanin aminotransferază; AST = aspartat aminotransferază; BPI = boală pulmonară interstițială;

N/n=număr de pacienți; N/A=nu se aplică. a TP sunt enumerați în conformitate cu MedDRA 17.1.b Infecții include toți TP care fac parte din Clasificarea pe aparate, sisteme și organe Infecții și infestări.c Neutropenie include următorii TP: neutropenie, număr de neutrofile scăzut.d Leucopenie include următorii TP: leucopenie, număr de globule albe scăzut.e Anemie include următorii TP: anemie, hemoglobină scăzută, hematocrit scăzut.f Trombocitopenie include următorii TP: trombocitopenie, număr de trombocite scăzut.g Stomatită include următorii TP: stomatită aftoasă, cheilită, glosită, glosodinie, ulcerații bucale, inflamație a mucoasei, durere bucală, disconfort orofaringian, durere orofaringiană, stomatită.h Erupție cutanată tranzitorie include următorii TP: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată eritematoasă, erupție cutanată papulară, dermatită, dermatită acneiformă, erupție cutanată toxică.

i BPI/pneumonita include orice TP raportați care fac parte din Chestionarul standardizat MedDRA pentru boala pulmonară interstițială (limitați).

j Tromboembolismul venos include următorii TP: embolie pulmonară, embolie, tromboză venoasă profundă, embolie periferică, tromboză.

Tabelul 5. Anomalii ale testelor de laborator observate în datele cumulate de la 3 studii randomizate (N=872)

IBRANCE plus letrozol sau Brațele de comparație*fulvestrant

Anomalii ale testelor Toate Gradul 3 Gradul 4 Toate Gradul 3 Gradul 4de laborator gradele % % gradele % %% %

Număr de globule albe 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2scăzut

Neutrofile scăzute 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6

Valori serice crescute 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0ale creatininei

Anemie 80,1 5,6 N/A 42,,3 N/A

Număr de trombocite 65,2 1,8 0,5 13,2 0,2 0,0scăzut

Valori serice ale AST 55,5 3,9 0,0 43,3 2,,0crescute

Valori serice ale ALT 46,,5 0,1 33,2 0,4 0,0crescute

AST=aspartat aminotransferază; ALT=alanin aminotransferază; N=număr de pacienți; N/A=nu se aplică.

Notă: Rezultatele de laborator sunt clasificate în conformitate cu gradele de severitate NCI CTCAE versiunea 4.0.

* letrozol sau fulvestrant

În general, neutropenia de orice grad a fost raportată la 716 (82,1%) pacienți cărora li s-a administrat

IBRANCE, indiferent de combinație, neutropenia de Grad 3 a fost raportată la 500 (57,3%) pacienți, iar neutropenia de Grad 4 a fost raportată la 97 (11,1%) pacienți (vezi tabelul 4).

Intervalul median până la primul episod de neutropenie de orice grad a fost de 15 zile (12-700 de zile), iar durata mediană a neutropeniei de Grad ≥ 3 a fost de 7 zile, pe parcursul a 3 studii clinice randomizate.

Neutropenia febrilă a fost raportată la 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat IBRANCE în combinație cu fulvestrant și la 1,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat palbociclib în combinație cu letrozol.

Neutropenia febrilă a fost raportată la aproximativ 2% dintre pacienții expuși la IBRANCE pe parcursul programului clinic în general.

Palbociclib, în asociere cu chimioterapie, a fost evaluat la 79 de pacienți copii și adolescenți cu tumori solide, inclusiv sarcom Ewing r/r (EWS) în studiul A5481092 (vezi pct. 5.1). Profilul de siguranță al palbociclib la această grupă de pacienți copii și adolescenți a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut la grupa de pacienți adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În eventualitatea unui supradozaj cu palbociclib, se poate produce atât toxicitate gastro-intestinală (de exemplu greață, vărsături), cât și toxicitate hematologică (de exemplu neutropenie) și trebuie asigurate măsuri suportive generale.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, inhibitori de protein kinază; codul ATC:

L01EF01.

Palbociclib este un inhibitor înalt selectiv, reversibil, al kinazelor ciclin-dependente (KCD) 4 și 6.

Ciclina D1 și KCD 4/6 se află în aval de multiple căi de semnalizare care conduc la proliferare celulară.

Prin inhibarea KCD 4/6, palbociclib a redus proliferarea celulară prin blocarea progresiei celulelor din faza G1 în faza S a ciclului celular. Testarea palbociclib pe un grup de linii celulare de cancer mamar profilate molecular a arătat o activitate crescută împotriva cancerelor mamare luminale, în special a cancerelor mamare ER-pozitive. În liniile celulare testate, pierderea de retinoblastom (Rb) a fost asociată cu pierderea activităţii palbociclib. Totuși, într-un studiu de monitorizare cu probe tumorale proaspete nu a fost observată nicio relație între expresia RB1 și răspunsul tumorii. În mod similar, nu a fost observată nicio relație în urma analizei răspunsului modelelor palbociclib in vivo cu xenogrefe derivate de la pacient (modele PDX). Datele clinice disponibile sunt raportate la pct. Eficacitate și siguranță clinică (vezi pct. 5.1).

Efectul palbociclib asupra intervalului QT corectat pentru frecvenţă cardiacă (QTc) a fost evaluat utilizând electrocardiograma (ECG) corelată cu timpul evaluând modificarea faţă de valoarea iniţială şi datele farmacocinetice corespunzătoare de la 77 de pacienţi cu cancer mamar avansat. Palbociclib nu a prelungit QTc într-o măsură relevantă clinic pentru doza recomandată de 125 mg zilnic (Schema 3/1).

Studiul randomizat de fază 3 PALOMA-2: IBRANCE în combinație cu letrozol

Eficacitatea palbociclib în combinație cu letrozol comparativ cu letrozol plus placebo a fost evaluată într-un studiu multicentric internațional randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar avansat local sau metastatic ER-pozitiv, HER2-negativ care nu putea fi tratat prin rezecţie sau radioterapie cu intenţie curativă cărora nu li s-a administrat anterior tratament sistemic pentru boala lor în stadiu avansat.

Au fost randomizate în total 666 de femei în postmenopauză, în raport 2:1 către brațul palbociclib plus letrozol sau brațul placebo plus letrozol și au fost stratificate în funcție de localizarea bolii (viscerală sau non-viscerală), intervalul fără boală de la terminarea tratamentului (neo)adjuvant până la recurența bolii (metastaze de novo versus  12 luni și versus > 12 luni) și de tipul tratamentelor antineoplazice (neo)adjuvante anterioare (cu tratament hormonal anterior sau fără tratament hormonal anterior).

Pacientele cu boală viscerală simptomatică avansată, cu risc de complicaţii care pun viaţa în pericol pe termen scurt (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%) nu au fost eligibile pentru înrolarea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere a consimțământului, oricare a survenit mai întâi. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.

Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul palbociclib plus letrozol și brațul placebo plus letrozol. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 62 de ani (interval 28 - 89), 48,3% dintre paciente făcuseră chimioterapie și 56,3% urmaseră tratament antihormonal (neo)adjuvant anterior diagnosticului lor de cancer mamar avansat, în timp de 37,2% din paciente nu utilizaseră niciun tratament sistemic anterior (neo)adjuvant.

Majoritatea pacientelor (97,4%) au avut boală metastazată la momentul inițial, 23,6% din paciente au avut numai boală osoasă și 49,2% din paciente au avut boală viscerală.

Criteriul principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată în concordanță cu Criteriile de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide (RECIST) v1.1, așa cum a fost evaluată de către investigator. Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus răspunsul obiectiv (RO), răspunsul cu beneficiu clinic (RBC), siguranța și schimbarea în calitatea vieții (QoL).

La data limită de colectare a datelor, 26 februarie 2016, studiul și-a îndeplinit criteriul principal de îmbunătățire a SFP. Rata de risc (RR) observată a fost de 0,576 (IÎ 95%: 0,46 - 0,72) în favoarea palbociclib plus letrozol, cu o valoare p a testului log-rank stratificat (unilateral) < 0,000001. O analiză actualizată a criteriilor finale principale și secundare a fost efectuată după o perioadă de monitorizaresuplimentară de 15 luni (data limită de colectare a datelor: 31 mai 2017). Au fost observate în total 405 evenimente SFP; 245 evenimente (55,2%) în brațul palbociclib plus letrozol și, respectiv, 160 (72,1% ) în brațul de comparație.

Tabelul 6 prezintă rezultatele de eficacitate pe baza analizei primare și a celei actualizate din studiul

PALOMA-2, așa cum au fost evaluate de investigator și de analiza independentă.

Tabelul 6. PALOMA-2 (populația cu intenție de tratament) - Rezultate de eficacitate pe baza datelor limită de colectare primare și actualizate

Analiza primară Analiza actualizată(data limită de colectare 26 februarie (data limită de colectare 31 mai 2017)2016)

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus letrozol plus letrozol plus letrozol plus letrozol(N = 444) (N = 222) (N = 444) (N = 222)

Supraviețuirea fără progresia bolii după evaluarea investigatorului Număr de evenimente 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1)(%)

SFP mediană [luni 24,8 (22,1, NE) 14,5 (12,9, 17,1) 27,6 (22,4, 30,3) 14,5 (12,3, 17,1) (IÎ 95%)]

Rata de risc [(IÎ 95%) și 0,576 (0,463, 0,718), p< 0,00000,563 (0,461, 0,687), p< 0,000001valoarea p]

Supraviețuirea fără progresia bolii după evaluarea independentă

Număr de evenimente 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2)(%)

SFP mediană [luni 30,5 (27,4, NE) 19,3 (16,4, 30,6) 35,7 (27,7, 38,9) 19,5 (16,6, 26,6)(IÎ 95%)]

Rata de risc (IÎ 95%) și 0,653 (0,505, 0,844), p=0,000532 0,611 (0,485, 0,769), p=0,000012valoarea p unilaterală

RO* [% (IÎ 95%)] 46,4 (41,7, 51,2) 38,3 (31,9, 45,0) 47,5 (42,8, 52,3) 38,7 (32,3, 45,5)

RO* (boală măsurabilă) 60,7 (55,2, 65,9) 49,1 (41,4, 56,9) 62,4 (57,0, 67,6) 49,7 (42,0, 57,4)[% (IÎ 95%)]

RBC* [% (IÎ 95%)] 85,8 (82,2, 88,9) 71,2 (64,7, 77,0) 85,6 (82,0, 88,7) 71,2 (64,7, 77,0)

N=număr de pacienți; IÎ=interval de încredere; NE=ne-estimabil; RO=răspuns obiectiv; RBC=răspuns cu beneficiu clinic; SFP=supraviețuirea fără progresia bolii.

* Rezultatele pentru criteriile secundare se bazează pe răspunsuri confirmate și neconfirmate în conformitate cu

RECIST 1.1.

Curbele Kaplan-Meier pentru SFP pe baza datei limită de colectare actualizate 31 mai 2017 sunt prezentate în Figura 1 de mai jos.

Figura 1. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii (evaluarea investigatorului, populația cu intenție de tratament) - studiul PALOMA-2(31 mai 2017)

PAL=palbociclib; LET=letrozol; PBO=placebo

O serie de analize SFP de subgrup prespecificate au fost efectuate pe baza factorilor de prognostic și a caracteristicilor de la momentul inițial pentru a investiga consecvența internă a efectului tratamentului.

A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces în favoarea brațului palbociclib plus letrozol la toate subgrupurile individuale de pacienți definite de factorii de stratificare și caracteristicile de la momentul inițial în analiza primară și în cea actualizată.

Pe baza datei limită de colectare a datelor 31 mai 2017, această reducere a riscului a continuat să fie observată la următoarele subgrupuri: (1) pacienți fie cu metastaze viscerale (RR de 0,62 [IÎ 95%: 0,47, 0,81], supraviețuirea fără progresia bolii mediană [SFPm] 19,3 luni comparativ cu 12,3 luni) sau fără metastaze viscerale (RR de 0,50 [IÎ 95%: 0,37, 0,67], SFPm 35,9 luni comparativ cu17,0 luni) și (2) pacienți având numai boală osoasă (RR de 0,41 [IÎ 95%: 0,26, 0,63], SFPm 36,2 luni comparativ cu 11,2 luni) sau fără boală osoasă (RR de 0,62 [IÎ 95%: 0,50, 0,78], SFPm 24,2 luni comparativ cu 14,5 luni). În mod similar, o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces la brațul palbociclib plus letrozol a fost observată la 512 paciente a căror tumoră a avut un răspuns pozitiv la testul imunohistochimic (IHC) pentru proteina Rb (RR de 0,543 [IÎ 95%: 0,433, 0,681], SFPm 27,4 luni versus 13,7 luni)]. Pentru 51 de paciente cu răspuns negativ la testul IHC pentru proteina Rb, diferența dintre brațele de tratament palbociclib plus letrozol față de, respectiv, placebo plus letrozol nu a fost statistic semnificativă (RR de 0,868 [IÎ 95%: 0,424, 1,777], SFPm 23,2 versus 18,5 luni.

Rezultate adiţionale de eficacitate (RO şi timpul până la răspuns [TRT]) evaluate în subgrupurile depaciente cu sau fără boală viscerală pe baza datei limită de colectare actualizate 31 mai 2017 sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultatele de evaluare a eficacității la pacienții cu boală viscerală sau non-viscerală din studiul PALOMA-2 (populația cu intenție de tratament; data limită de colectare 31 mai 2017)

Boală viscerală Boală non-viscerală

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus letrozol plus letrozol plus letrozol plus letrozol(N=214) (N=110) (N=230) (N=112)

RO [% (IÎ 95%)] 59,8 46,4 36,1 31,3(52,9, 66,4) (36,8, 56,1) (29,9, 42,7) (22,8, 40,7)

TRT, Mediană [luni] 5,4 5,3 3,0 5,5(interval) (2,0, 30,4) (2,6, 27,9) (2,1, 27,8) (2,6, 22,2)

N=număr de pacienți; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv pe baza răspunsurilor confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.

În momentul analizelor actualizate, intervalul median de la randomizare până la al doilea tratament ulterior a fost de 38,8 luni în brațul palbociclib + letrozol și 28,8 luni în brațul placebo + letrozol,

RR 0,73 (IÎ 95%: 0,58, 0,91).

Rezultatele analizei finale ale SG din studiul PALOMA-2 sunt prezentate în Tabelul 8. După un timp median de monitorizare de 90 de luni, rezultatele finale ale SG nu au fost semnificative statistic.

Diagrama Kaplan-Meier a SG este prezentată în Figura 2.

Tabelul 8. PALOMA-2 (populația cu intenție de tratament) - Rezultatele finale ale supraviețuirii globale

Supraviețuirea globală (SG) finală(Data limită de colectare a datelor 15 noiembrie 2021)

IBRANCE Placeboplus letrozol plus letrozol(N=444) (N=222)

Număr de evenimente (%) 273 (61,5) 132 (59,5)

Număr de subiecți care rămân 112 (25,2) 43 (19,4)în monitorizare (%)

SG mediană (luni [IÎ 95%]) 53,9 (49,8, 60,8) 51,2 (43,7, 58,9)

Rata de risc (IÎ 95%) și † 0,956 (0,777, 1,177), p=0,6755†*valoarea p

IÎ= interval de încredere.

* Nesemnificativ statistic.† valoarea p bilaterală din testul log-rank stratificat pe localizarea bolii (viscerală vs. non-viscerală) per randomizare.

Figura 2. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament) -PALOMA-2

PAL=palbociclib; LET=letrozol; PBO=placebo.

Studiul randomizat de fază 3 PALOMA-3: IBRANCE în combinație cu fulvestrant

Eficacitatea palbociclib în combinație cu fulvestrant față de fulvestrant plus placebo a fost evaluată într-un studiu multicentric internațional randomizat, dublu orb, cu grupuri paralele, efectuat la femei cu cancer mamar HR-pozitiv, HER2-negativ avansat local care nu putea fi tratat prin rezecţie sau radioterapie cu intenţie curativă sau metastazat, indiferent de starea lor referitoare la menopauză, a căror boală a progresat după tratamentul endocrin anterior în configurație (neo)adjuvantă sau metastazată.

În total, 521 de femei în pre/peri- și postmenopauză a căror afecțiune a progresat după sau în interval de 12 luni de la terminarea tratamentului endocrin adjuvant, ori după sau în interval de 1 lună de la tratamentul endocrin anterior pentru boală în stadiu avansat, au fost randomizate 2:1 către palbociclib plus fulvestrant sau placebo plus fulvestrant și stratificate după sensibilitatea dovedită la tratamentul hormonal anterior, starea referitoare la menopauză la intrarea în studiu (pre-/peri- versuspostmenopauză) și prezența metastazelor viscerale. La femeile în pre-/peri-/menopauză s-a administrat agonistul LHRH goserelină. Pacientele cu boală viscerală simptomatică avansată/metastazată, cu risc de complicaţii care pun viaţa în pericol pe termen scurt (incluzând paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară şi implicare hepatică peste 50%) nu au fost eligibile pentru înrolarea în studiu.

Pacientele au continuat să primească tratamentul alocat până la progresia obiectivă a bolii, deteriorare simptomatică, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragere a consimțământului, oricare a survenit mai întâi. Trecerea de la un braț de tratament la altul nu a fost permisă.

Caracteristicile demografice și prognostice la momentul inițial au fost echilibrate între brațul palbociclib plus fulvestrant și brațul placebo plus fulvestrant. Vârsta mediană a pacientelor înrolate în acest studiu a fost de 57 de ani (interval 29 - 88). În fiecare braț de tratament majoritatea pacientelor au fost caucaziene, au avut o sensibilitate dovedită la tratamentul hormonal anterior și erau în postmenopauză. Aproximativ 20% dintre paciente erau în pre-/perimenopauză. Toate pacientele au utilizat anterior tratament sistemic și majoritatea pacientelor din fiecare braț de tratament a utilizat anterior un regim de chimioterapie pentru diagnosticul lor primar. Mai mult de jumătate (62%) au avut un SP ECOG de 0, 60% au avut metastaze viscerale și 60% au utilizat anterior mai mult de 1 regim hormonal pentru diagnosticul lor primar.

Criteriul principal al studiului a fost SFP evaluată de investigator, în conformitate cu RECIST 1.1.

Analizele SFP de susținere s-au bazat pe o evaluare radiologică centrală independentă. Criteriile secundare au inclus RO, RBC, SG, siguranța și criteriul compus al intervalului de timp până la deteriorare (ITD) pentru durere.

Studiul și-a atins criteriul principal de prelungire a SFP evaluată de investigator la analiza intermediară realizată la 82% din evenimentele SFP planificate; rezultatele au intersectat limita de eficacitate prespecificată Haybittle-Peto (α=0,00135), demonstrând o prelungire semnificativă statistic a SFP și un efect semnificativ clinic al tratamentului. O actualizare mai precisă a datelor de eficacitate este raportată în Tabelul 9.

După un interval median de monitorizare de 45 de luni, analiza SG finale a fost efectuată pe baza a 310 evenimente (60% dintre pacienții randomizați). A fost observată o diferență de 6,9 luni pentru SG mediană în brațul cu administrare de palbociclib plus fulvestrant, comparativ cu brațul cu administrare placebo plus fulvestrant; acest rezultat nu a fost semnificativ statistic la nivelul de semnificație predeterminat de 0,0235 (unilateral). În brațul cu administrare placebo plus fulvestrant, 15,5% dintre pacienții randomizați au fost tratați cu palbociclib și alți inhibitori CDK ca terapii ulterioare, ca urmare a progresiei bolii.

Rezultatele privind SFP după evaluarea investigatorului și datele privind SG finală din studiul

PALOMA-3 sunt prezentate în Tabelul 9. Diagramele Kaplan-Meier relevante sunt prezentate în

Figurile 3 și respectiv 4.

Tabelul 9. Rezultate de eficacitate - studiul PALOMA-3 (evaluarea investigatorului, populație cu intenție de tratament)

Analiza actualizată(Data limită de colectare 23 octombrie 2015)

IBRANCE Placeboplus fulvestrant plus fulvestrant(N=347) (N=174)

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) Număr de evenimente 200 (57,6) 133 (76,4)

Mediană [luni (IÎ 95%)] 11,2 (9,5 - 12,9) 4,6 (3,5 - 5,6)

Rata de risc (IÎ 95%) și 0,497 (0,398-0,620), p< 0,000001valoarea p

Criteriile secundare de evaluare a eficacității

RO [%(IÎ 95%)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8)

RO (boală măsurabilă) 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8)[% (IÎ 95%)]

RBC [% (IÎ 95%)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3 - 47,3)

Supraviețuirea globală finală (SG)(data limită de colectare 13 aprilie 2018

Număr de evenimente (%) 201 (57,9) 109 (62,6)

Mediană [luni (IÎ 95%)] 34,9 (28,8, 40,0) 28,0 (23,6, 34,6)

Rata de risc (IÎ 95%) și 0,814 (0,644, 1,029)valoarea p† p=0,0429†*

RBC=răspuns cu beneficiu clinic; IÎ=interval de încredere; N=număr de pacienți; RO=răspuns obiectiv.

Rezultatele la obiectivul secundar se bazează pe răspunsuri confirmate și neconfirmate în conformitate cu

RECIST 1.1.

* Nu este semnificativă statistic.

Analiza actualizată(Data limită de colectare 23 octombrie 2015)

IBRANCE Placeboplus fulvestrant plus fulvestrant(N=347) (N=174)† Valoarea p unilaterală din testul log-rank stratificat în funcție de prezența metastazelor viscerale și sensibilitatea la tratamentul endocrin anterior per randomizare.

Figura 3. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii (evaluarea investigatorului, populația cu intenție de tratament) - studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 23 octombrie 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

A fost observată o reducere a riscului de progresie a bolii sau deces în brațul de tratament cu palbociclib plus fulvestrant la toate subgrupurile individuale de pacienți definite de factorii de stratificare și caracteristicile de la momentul inițial. Aceasta a fost evidentă pentru femeile în pre-/perimenopauză (RR de 0,46 [ÎI 95%: 0,28 - 0,75]) și la femeile în postmenopauză (RR de 0,52 [ÎI 95%: 0,40 - 0,66]) și la pacientele cu localizare viscerală a bolii metastazate (RR de 0,50 [ÎI 95%: 0,38 - 0,65]) și cu localizare non-viscerală a bolii metastazate (RR de 0,48 [ÎI 95%: 0,33 - 0,71]). Au fost de asemenea observate beneficii indiferent de liniile de tratament anterior în configurația metastazată, fie 0 (RR de 0,59 [ÎI 95%: 0,37 - 0,93]), 1 (RR de 0,46 [ÎI 95%: 0,32 - 0,64]), 2 (RR de 0,48 [ÎI 95%: 0,30 - 0,76]), sau ≥ 3 linii (RR de 0,59 [ÎI 95%: 0,28 - 1,22]).

Figura 4. Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii globale (populația cu intenție de tratament) - studiul PALOMA-3 (data limită de colectare a datelor 13 aprilie 2018)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PBO=placebo.

Rezultate adiţionale de eficacitate (RO şi TRT) evaluate în subgrupurile de paciente cu sau fără boală viscerală sunt prezentate în Tabelul 10.

Table 10. Rezultatele de evaluare a eficacităţii în boala viscerală şi non-viscerală din studiul

PALOMA-3 (populația cu intenție de tratament)

Boală viscerală Boală non-viscerală

IBRANCE Placebo IBRANCE Placeboplus plus plus plus fulvestrant fulvestrant fulvestrant fulvestrant(N=206) (N=105) (N=141) (N=69)

RO [% (IÎ 95%)] 35,0 13,3 13,5 14,5(28,5, 41,9) (7,5, 21,4) (8,3, 20,2) (7,2, 25,0)

TRT, Mediană 3,8 5,4 3,7 3,6[luni (interval)] (3,5, 16,7) (3,5, 16,7) (1,9, 13,7) (3,4 - 3,7)

N=număr de pacienți; IÎ=interval de încredere; RO=răspuns obiectiv pe baza răspunsurilor confirmate și neconfirmate în conformitate cu RECIST 1.1; TRT=timpul până la primul răspuns tumoral.

Simptomele raportate de pacienți au fost evaluate utilizând chestionarul privind calitatea vieții (QLQ)-

C30 de la Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC) și modulul său pentru cancerul mamar (EORTC QLQ-BR23). În total, 335 de paciente din brațul de tratament cu palbociclib plus fulvestrant și 166 de paciente din brațul de tratament cu fulvestrant în monoterapie au completat chestionarul la momentul inițial și la cel puțin o vizită ulterioară momentului inițial.

Intervalul de timp până la deteriorare a fost prestabilit ca intervalul de timp între momentul inițial și prima creștere cu ≥ 10 puncte față de momentul inițial a punctajelor cu privire la simptomul durere.

Adăugarea palbociclib la fulvestrant a dus la ameliorarea simptomelor prin întârzierea semnificativă a intervalul de timp până la deteriorare pentru durere comparativ cu placebo plus fulvestrant (mediana 8,0 luni versus 2,8 luni; RR = 0,64 [IÎ 95% 0,49 - 0,85]; p < 0,001).

O parte în regim deschis, randomizată, de fază 2, a studiului A5481092 a comparat eficacitatea asocierii dintre palbociclib cu irinotecan (IRN) și temozolomidă (TMZ) față de combinația IRN și

TMZ pentru tratamentul copiilor și adolescenților (vârsta de la 2 până la < 18 ani) și adulților tineri (vârsta de la 18 la 20 ani) cu sarcom Ewing r/r pentru care nu este disponibil tratamentul standard.

Analiza interimară prespecificată a fost efectuată pe baza celor 33 de evenimente de supraviețuire fără evenimente (EFS) (61,1% din 54 de participanți). RR observată pentru palbociclib + IRN + TMZ comparativ cu IRN + TMZ a fost de 2,03 (IÎ 95%: 0,902, 4,572; valoarea p stratificată unilaterală =0,9621).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IBRANCE la toate subgrupurile de copii și adolescenți în tratament pentru cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

Farmacocinetica palbociclib a fost caracterizată la pacienți cu tumori solide, inclusiv cancer mamar în stadiu avansat, și la voluntari sănătoși.

Media Cmax pentru palbociclib este observată în general între 6 și 12 ore după administrarea orală.

Biodisponibilitatea medie absolută a palbociclib după o doză de 125 mg administrată oral este de 46%.

În intervalul de doze de la 25 mg la 225 mg, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și Cmax cresc, în general, proporțional cu doza. Starea de echilibru a fost atinsă în decurs de 8 zile, ca urmare a administrării de doze repetate o dată pe zi. În cazul administrării de doze repetate o dată pe zi, palbociclib se acumulează cu o rată mediană de acumulare de 2,4 (interval 1,5 - 4,2).

Absorbția și expunerea palbociclib au fost foarte scăzute la aproximativ 13% din populație, în condiții de repaus alimentar. Ingestia de alimente a crescut expunerea la palbociclib în acest mic subgrup de populație, dar nu a modificat expunerea la palbociclib la restul populației într-o măsură relevantă clinic. Comparativ cu palbociclib administrat în condiții de repaus alimentar nocturn, ASCinf și Cmaxale palbociclib au crescut cu 21% și 38% atunci când a fost administrat cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi, cu 12% și 27% atunci când a fost administrat cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi și cu 13% și 24% împreună cu alimente cu conținut moderat de grăsimi, când fiecare dintre acestea au fost oferite cu 1 oră înainte și 2 ore după doza de palbociclib. În plus, ingestia de alimente a redus semnificativ variabilitatea expunerii la palbociclib între subiecți și la același subiect. Pe baza acestor rezultate, palbociclib trebuie luat cu alimente (vezi pct. 4.2).

Legarea palbociclib de proteinele plasmatice umane in vitro a fost de ~85%, indiferent de concentrație.

Fracția medie nelegată (fu) de palbociclib în plasma umană in vivo a crescut treptat odată cu deteriorarea funcției hepatice. Nu a existat nicio tendință evidentă privind fu medie de palbociclib în plasma umană in vivo odată cu deteriorarea funcției renale. In vitro, captarea palbociclib în hepatocitele umane a avut loc, în principal, prin difuziune pasivă. Palbociclib nu este un substrat pentru OATP1B1 sau OATP1B3.

Studiile in vitro și in vivo indică faptul că palbociclib prezintă o metabolizare hepatică extensivă la om.

În urma administrării orale a unei doze unice de 125 mg de [14C]palbociclib la om, căile metabolice primare majore pentru palbociclib au implicat oxidarea și sulfonarea, acilarea și glucuronoconjugarea contribuind în calitate de căi minore. Palbociclib a fost principala entitate circulantă plasmatică derivată din medicament.

Majoritatea materialului a fost excretat ca metaboliți. În materiile fecale, palbociclib conjugat cu acid sulfamic a fost principalul component legat de medicament, reprezentând 25,8% din doza administrată. Studiile in vitro cu hepatocite umane, enzimele hepatice din citosol și fracțiunile S9, precum și sulfotransferaza recombinantă (SULT) au indicat că CYP3A și SULT2A1 sunt în principal implicate în metabolizarea palbociclib.

Media geometrică a clearance-ului oral aparent (Cl/F) al palbociclib a fost de 63 l/oră, iar timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 28,8 ore la pacienții cu cancer mamar în stadiu avansat. La 6 subiecți sănătoși de sex masculin cărora li s-a administrat oral o doză unică de [14C]palbociclib, o mediană de 92% din totalul dozei radioactive administrate a fost recuperată în 15 zile; calea principală de excreție (74% din doză) a fost prin materiile fecale, cu 17% din doză recuperată din urină. Excreția de palbociclib nemodificat în materiile fecale și urină a fost de 2% și,respectiv, 7% din doza administrată.

In vitro, palbociclib nu este un inhibitor al CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 și 2D6, și nu este un inductor al CYP1A2, 2B6, 2C8 și 3A4 la concentrațiile relevante clinic.

Evaluările in vitro indică faptul că palbociclib are potențial scăzut de a inhiba activitățile transportorului anionic organic (TAO)1, TAO3, ale transportorului cationic organic (TCO)2, ale polipeptidului transportor al anionilor organici (PTAO)1B1, PTAO1B3 și ale pompei de export a sărurilor biliare (BSEP) la concentrațiile relevante clinic.

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale la 183 pacienți cu cancer (50 de pacienți de sex masculin și 133 de pacienți de sex feminin, cu vârsta cuprinsă între 22 şi 89 de ani, și greutatea corporală variind de la 38 la 123 kg), sexul nu a avut niciun efect asupra expunerii la palbociclib, iar vârsta și greutatea corporală nu au avut niciun efect clinic important asupra expunerii la palbociclib.

Expunerea la palbociclib la copii, adolescenți și adulți tineri cu tumori solide r/r a fost similară întregrupele de vârstă (≤ 6 ani, > 6 până la < 12 ani, ≥ 12 până la < 18 ani și ≥ 18 ani), în cadrul intervalului de doze de 55 - 95 mg/m2 (doza de palbociclib normalizată în funcție de suprafața corporală), cu administrare pe cale orală, o dată pe zi, în zilele de la 1 la 14, urmată de 7 zile pauză.

Expunerea la palbociclib la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 75 mg/m2 o dată pe zi la grupa de pacienți copii și adolescenți a fost similară cu cea observată la participanții adulți în cazul administrării dozei aprobate de 125 mg o dată pe zi (cu administrare o dată pe zi, în zilele de la 1 la 21,urmată de 7 zile pauză).

Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecți cu grade diferite ale funcției hepatice indică faptul că expunerea la palbociclib liber (ASCinf a fracției neconjugate) a scăzut cu 17% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child-Pugh A) și a crescut cu 34% și 77% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B), respectiv severă (Clasa Child-Pugh C), față de subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea maximă la palbociclib liber (Cmax a fracției neconjugate) a crescut cu 7%, 38% și 72% pentru insuficiența hepatică ușoară, moderată și respectiv severă, față de subiecții cu funcție hepatică normală. În plus, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale care a inclus 183 de pacienți cu cancer avansat, în care 40 de pacienți aveau insuficiență hepatică ușoară pe baza clasificării Institutului Național de Cancer (INC) (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 × LSVN și orice valoare a AST), insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii palbociclib.

Datele dintr-un studiu farmacocinetic la subiecți cu grade diferite ale funcției renale indică faptul că expunerea totală la palbociclib (ASCinf) a crescut cu 39%, 42% și 31% la subiecții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ ClCr < 90 ml/minut), moderată (30 ml/minut ≤ ClCr < 60 ml/minut) și,respectiv, severă (ClCr < 30 ml/minut), față de subiecții cu funcție renală normală (ClCr ≥ 90 ml/minut). Expunerea maximă la palbociclib (Cmax) a crescut cu 17%, 12% și 15% pentru insuficiența renală ușoară, moderată și, respectiv, severă, față de subiecții cu funcție renală normală. În plus, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale care a inclus 183 de pacienți cu cancer avansat, din care 73 de pacienți aveau insuficiență renală ușoară și 29 de pacienți aveau insuficiență renală moderată, insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra farmacocineticiipalbociclib. Farmacocinetica palbociclib nu a fost studiată la pacienții care necesită hemodializă.

Într-un studiu de farmacocinetică efectuat la voluntari sănătoși, valorile ASCinf și Cmax pentru palbociclib au fost cu 30% și respectiv 35% mai mari la subiecții japonezi, comparativ cu subiecții non-asiatici, după administrarea orală a unei doze unice. Totuși, această obervație nu a fost reprodusă în mod sistematic în cadrul studiilor ulterioare cu pacienții cu cancer mamar japonezi sau asiatici, după administrarea de doze repetate. Pe baza analizei datelor cumulative de farmacocinetică, siguranță și eficacitate în cadrul populațiilor asiatice și non-asiatice, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei pentru pacienții de rasă asiatică.

Constatările principale despre organul țintă în urma administrării dozelor unice și/sau repetate au inclus efecte asupra organelor hematolimfopoietice și organelor reproducătoare masculine la șobolan și câine, și efecte asupra oaselor și incisivi cu creștere activă exclusiv la șobolan. Aceste toxicități sistemice au fost observate, în general, la expuneri relevante clinic pe baza ASC. A fost stabilită inversarea parțială până la completă a efectelor asupra sistemelor hematolimfopoietic și reproducător masculin și asupra incisivilor, în timp ce efectul asupra oaselor nu a fost inversat în urma unei perioade fără administrare a dozelor de 12 săptămâni. În plus, au fost identificate efecte cardiovasculare (prelungire a intervalului QTc, ritm cardiac scăzut și interval RR crescut și tensiune arterială sistolică crescută) la câini telemăsurați, la valori de expunere de ≥ 4 ori expunerea clinică la om, bazată pe Cmax.

Carcinogenitatea palbociclib a fost evaluată în cadrul unui studiu de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici și unui studiu de 2 ani efectuat la șobolani. Rezultatele de carcinogenitate au fost negative pentru palbociclib la șoareci transgenici la doze de până la 60 mg/kg/zi (valoarea dozei la care nu se observă reacții adverse [NOEL] la o expunere de aproximativ 11 ori mai mare decât expunerea clinică la om, bazată pe ASC). Constatările neoplazice asociate palbociclib la șobolani au inclus o incidență crescută de tumori cu celule microgliale în sistemul nervos central al masculilor, la o doză de 30 mg/kg/zi; nu au existat constatări neoplazice la femelele de șobolan, la nicio doză de până la200 mg/kg/zi. NOEL pentru efectele de carcinogenitate asociată palbociclib a fost de 10 mg/kg/zi (de aproximativ 2 ori mai mare decât expunerea clinică la om bazată pe ASC) și de 200 mg/kg/zi (de aproximativ 4 ori mai mare decât expunerea clinică la om bazată pe ASC) la masculi și, respectiv, la femele. Nu este cunoscută relevanța pentru om a constatărilor neoplazice la șobolanii masculi.

Palbociclib nu a fost mutagen într-un test de mutație inversă bacteriană (Ames) și nu a indus aberații cromozomiale structurale în testul in vitro pentru aberații cromozomiale ale limfocitelor umane.

Palbociclib a indus micronucleii printr-un mecanism aneugenic la celule ovariene de hamster chinezesc in vitro și în măduva osoasă a șobolanilor masculi la doze ≥ 100 mg/kg/zi. Expunerea animalelor la valori ale dozelor la care nu se observă reacții adverse pentru aneugenicitate a fost de aproximativ 7 ori expunerea clinică la om bazată pe ASC.

Palbociclib nu a afectat împerecherea sau fertilitatea la șobolanii femele la nicio doză testată până la 300 mg/kg/zi (aproximativ de 3 ori expunerea clinică la om bazată pe ASC) și nu au fost observate efecte adverse în țesuturile reproducătoare feminine în studii de toxicitate cu doză repetată până la 300 mg/kg/zi la șobolan și 3 mg/kg/zi la câine (aproximativ de 5 și, respectiv, 3 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC).

Se consideră că palbociclib are potențial de a deteriora funcția de reproducere și fertilitatea la bărbați pe baza constatărilor non-clinice la șobolan și câine. Constatările legate de palbociclib în testicul, epididim, prostată și veziculele seminale au inclus greutate scăzută a organului, atrofie sau degenerare, hipospermie, detritus celular intratubular, motilitate și densitate mai scăzută a spermei și secreție scăzută. Aceste constatări au fost observate la șobolan și/sau la câine la expuneri de  9 ori sau subterapeutice comparativ cu expunerea clinică umană bazată pe ASC, respectiv. Reversibilitatea parțială a efectelor asupra organelor reproducătoare masculine a fost observată la șobolan și câine după o perioadă fără doze de 4 și respectiv 12 săptămâni. În ciuda acestor constatări la nivelul organelor reproducătoare masculine, nu a existat niciun efect asupra împerecherii sau fertilității la șobolanii masculi la niveluri de expunere proiectate de 13 ori față de expunerea clinică umană bazată pe ASC.

Palbociclib este un inhibitor reversibil al kinazelor ciclin-dependente 4 și 6 care sunt implicate în reglarea ciclului celular. Prin urmare, ar putea prezenta un risc de afectare fetală dacă este folosit întimpul sarcinii. Palbociclib a fost fetotoxic la animalele gestante. A fost observată o incidență crescută a variației scheletice (incidență crescută a unei coaste prezente la cea de-a șaptea vertebră cervicală) la ≥ 100 mg/kg/zi la șobolan. Au fost observate greutăți corporale fetale scăzute la doza toxică maternă de 300 mg/kg/zi la șobolan (de 3 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC) și o incidență crescută a variațiilor scheletice, inclusiv falange mici la membrele anterioare, la doza toxică maternă de 20 mg/kg/zi la iepuri (de 4 ori expunerea clinică umană bazată pe ASC). Expunerea fetală reală și transferul transplacentar nu au fost examinate.

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu tip A

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Gelatină

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Hidroxid de amoniu (soluţie 28%)

Simeticonă

Nu este cazul.

4 ani.

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din PVC-PCTFE-PVC/Al conținând 7 capsule (o capsulă per spațiu). Fiecare cutie conţine 21 capsule (cutie cu 3 blistere) sau 63 capsule (cutie cu 9 blistere).

Flacoane din PEÎD cu capac din PP ce conțin 21 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 171050 Bruxelles

Belgia

IBRANCE 75 mg capsule

EU/1/16/1147/001

EU/1/16/1147/002

EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100 mg capsule

EU/1/16/1147/003

EU/1/16/1147/004

EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125 mg capsule

EU/1/16/1147/005

EU/1/16/1147/006

EU/1/16/1147/009

Data primei autorizări: 09 noiembrie 2016

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 iulie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.