HYRIMOZ 40mg / 0.4ml soluție injectabilă în seringă preumplută prospect medicament

Hyrimoz 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în pen preumplut

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în pen preumplut

Hyrimoz 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 0,2 ml conține adalimumab 20 mg.

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută:

Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 0,4 ml conține adalimumab 40 mg.

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în pen preumplut:

Fiecare pen preumplut cu doză unică de 0,4 ml conține adalimumab 40 mg.

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută cu doză unică de 0,8 ml conține adalimumab 80 mg.

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în pen preumplut

Fiecare pen preumplut cu doză unică de 0,8 ml conține adalimumab 80 mg.

Adalimumabul este un anticorp monoclonal uman recombinant produs pe celulele ovariene de hamster chinezesc.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injecție) în seringă preumplută

Soluție injectabilă (injecție) în seringă preumplută (SensoReady)

Soluție limpede sau ușor opalescentă, incoloră sau ușor gălbuie.

Hyrimoz în asociere cu metotrexat este indicat în:

* tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală, inclusiv metotrexat, este inadecvat.

* tratamentul poliartritei reumatoide active, severe și progresive, la pacienții adulți netratați anterior cu metotrexat.

Hyrimoz poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumab reduce rata progresiei distrucției articulare evidențiată radiologic și ameliorează funcționalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Hyrimoz în asociere cu metotrexat este indicat în tratamentul artritei juvenile idiopatice forma poliarticulară, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste, atunci când răspunsul la unul sau mai multe medicamente anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB) a fost inadecvat. Hyrimoz poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat (vezi pct. 5.1 pentru eficacitatea în monoterapie). Nu a fost studiată utilizarea adalimumab la pacienții cu vârsta sub 2 ani.

Hyrimoz este indicat în tratamentul artritei asociată entezitei la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional sau care au intoleranță la acest tratament (vezi pct. 5.1).

Hyrimoz este indicat în tratamentul spondilitei anchilozante active severe, la pacienți adulți, atunci când răspunsul la tratamentul convențional este inadecvat.

Hyrimoz este indicat în tratamentul adulților cu spondiloartrită axială severă fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante dar cu semne obiective de inflamație manifestate prin valori crescute ale PCR și/sau RMN, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS).

Hyrimoz este indicat în tratamentul artritei psoriazice active și progresive, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală este inadecvat.

La pacienții cu subtipul de boală poliarticulară simetrică s-a demonstrat prin folosirea razelor X că adalimumab reduce rata de progresie a afectării articulațiilor periferice (vezi pct. 5.1) și îmbunătățește activitatea fizică.

Hyrimoz este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci cronic, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci cronic sever la copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani care nu au răspuns corespunzător sau care nu au fost eligibili pentru tratamentul topic și fototerapii.

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul hidradenitei supurative (acnee inversă) active, moderată până la severă la pacienții adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Hyrimoz este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au răspuns la un tratament corespunzător și complet cu medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare; sau la pacienții care au intoleranță la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Boală Crohn la copii

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional inițial și la medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare, sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Hyrimoz este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hyrimoz este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Hyrimoz este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii cu vârsta de la 2 ani care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

Tratamentul cu Hyrimoz trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Hyrimoz. Înainte de inițierea tratamentului cu Hyrimoz, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experiență în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienții tratați cu Hyrimoz trebuie să primească un card de avertizare al pacientului.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienții pot să-și autoadministreze

Hyrimoz dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități.

În timpul tratamentului cu Hyrimoz, terapiile concomitente (de exemplu medicamentele corticosteroidiene și/sau imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată.

Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hyrimoz.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilați, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hyrimoz. În ceea ce privește asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct. 4.4 și 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienți care prezintă o diminuare a răspunsului la

Hyrimoz 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creșterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână, sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Întreruperea administrării dozei poate fi necesară, de exemplu înainte de intervenții chirurgicale sau dacă apare o infecție gravă.

Datele disponibile sugerează că reintroducerea tratamentului cu adalimumab după o întrerupere de 70 zile sau mai lungă, determină un răspuns clinic de aceeași amploare și un profil de siguranță similar cu cel observat înainte de întreruperea administrării.

Spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante și artrită psoriazică

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante și pentru pacienții cu artrită psoriazică este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Doza de Hyrimoz recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială.

Pentru doza de menținere este disponibil Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau pen preumplut.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut un răspuns adecvat la utilizarea Hyrimoz 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creșterea dozei (vezi pct. 5.1). Dacă se obține un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza recomandată de Hyrimoz la pacienții adulți cu hidradenită supurativă (HS) este inițial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg sau de patru injecții a 40 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15 (administrată sub formă de o injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg într-o zi). Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de o injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg într-o zi). Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hyrimoz. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hyrimoz, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hyrimoz 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul și riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie re-evaluate periodic (vezi pct. 5.1).

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

La inițierea tratamentului, doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții adulți cu boala Crohn moderată până la severă este de 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg în Săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub forma a două injecții a 80 mg sau a patru injecții a 40 mg într-o zi sau a unei injecții a 80 mg sau a două injecții a 40 mg pe zi, două zile consecutiv), urmată de 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub forma unei injecții a 80 mg sau a două injecții a 40 mg într-o zi), cu atenționarea că riscul apariției reacțiilor adverse este mai mare la inițierea tratamentului.

După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate. Ca, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hyrimoz și semnele și simptomele bolii au reapărut, Hyrimoz se poate readministra. Experiența privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi se conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns redus la tratamentul cu Hyrimoz 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hyrimoz la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienți care nu au răspuns la tratament până în Săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreținere până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au răspuns în această perioadă.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Dozele de Hyrimoz recomandate în faza de inducție pentru pacienții adulți cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub forma a două injecții a 80 mg sau a patru injecții a 40 mg într-o zi sau a unei injecții a 80 mg sau a două injecții a 40 mg pe zi, două zile consecutiv) și 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub forma unei injecții a 80 mg sau a două injecții a 40 mg într-o zi). După inițierea tratamentului, doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni prin injecții subcutanate.

În timpul tratamentului de menținere, se poate scădea treptatdoza de corticosteroizi conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hyrimoz 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hyrimoz la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic se obține de obicei în 2-8 săptămâni de tratament.

Tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie continuat la pacienții care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hyrimoz inițială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.

Pentru doza de menținere este disponibil Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau pen preumplut.

Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hyrimoz poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu Hyrimoz.

Se recomandă ca beneficiile și riscurile continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Adalimumab nu a fost studiat în cadrul acestor populații de pacienți. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 2 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 1). Hyrimoz se administrează injectabil subcutanat la două săptămâni.

Tabelul 1. Doza de Hyrimoz la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară

Greutate pacient Doza 10 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de regulă, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată atent în cazul pacienților care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la pacienți cu vârsta mai mică de 2 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 2). Hyrimoz se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Hyrimoz la pacienți cu artrită asociată entezitei

Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg 20 mg la două săptămâni ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni

Adalimumab nu a fost studiat la pacienții cu artrită asociată entezitei cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Artrita psoriazică și spondiloartrita axială inclusiv spondilita anchilozantă

Pentru indicațiile spondilita anchilozantă și artrita psoriazică nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii.

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții cu psoriazis în plăci cu vârsta între 4 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutate (Tabelul 3). Hyrimoz se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 3. Doza de Hyrimoz la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci

Greutate pacient Doza 15 kg până la < 30 kg Doza inițială de 20 mg, urmată de doza de 20 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială ≥ 30 kg Doza inițială de 40 mg, urmată de doza de 40 mg administrată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Dacă este indicată reluarea tratamentului cu adalimumab, trebuie urmate recomandările de mai sus referitoare la doză și la durata tratamentului.

Siguranța adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci a fost evaluată pentru o perioadă medie de 13 luni.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 4 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Hidradenită supurativă la adolescenți (de la vârsta de 12 ani, cu greutatea de cel puțin 30 kg)

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienții adolescenți cu HS. Doza de adalimumab la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hyrimoz recomandată este de 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1 prin injecție subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Hyrimoz 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hyrimoz. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hyrimoz, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în timpul acestei perioade de timp.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hyrimoz, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulți la pct. 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, utilizarea adalimumab nu este relevantă pentru această indicație.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hyrimoz recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 4). Hyrimoz se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 4. Doza de Hyrimoz la copii și adolescenți cu boala Crohn

Doza de

Greutate Doza de inducție menținere pacient începând cu

Săptămâna 4 < 40 kg * 40 mg în Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2 20 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:

* 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 ≥ 40 kg * 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg Săptămâna 2 40 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:

* 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat pot beneficia de creșterea dozei.

* < 40 kg: 20 mg săptămânal

* ≥ 40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament până în

Săptămâna 12.

Pentru această indicație nu există date relevante privind utilizarea adalimumab la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hyrimoz recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 5). Hyrimoz se administrează prin injecție subcutanată.

Tabelul 5. Doza de Hyrimoz pentru pacienții copii și adolescenți cu colită ulcerativă

Greutatea Doza de întreținere pacientului Doza de inducție începând cu Săptămâna 4* < 40 kg * 80 mg în Săptămâna 0 * 40 mg la două săptămâni (administrată sub formă de o injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg într-o zi) și

* 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg) ≥ 40 kg * 160 mg în Săptămâna 0 * 80 mg la două săptămâni (administrată sub formă de două (administrat ca o injecție a injecții a 80 mg sau de patru 80 mg sau două injecţii de injecții a 40 mg într-o zi sau de o 40 mg într-o zi) injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive) și

* 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 80 mg sau de două injecții a 40 mg într-o zi)

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hyrimoz ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind utilizarea Hyrimoz la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Doza de Hyrimoz recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 6). Hyrimoz se administrează prin injecție subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există date privind utilizarea tratamentului cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat.

Tabelul 6. Doza de Hyrimoz la pacienți copii și adolescenți cu uveită

Greutate pacient Doza < 30 kg 20 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat ≥ 30 kg 40 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hyrimoz, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienții cu greutatea < 30 kg sau 80 mg pentru pacienții cu greutatea ≥ 30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta < 6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru această indicație, utilizarea medicamentului Hyrimoz la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu este relevantă.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hyrimoz poate fi disponibil și cu alte concentrații și/sau sub alte forme farmaceutice în funcție de nevoile individuale de tratament.

Hyrimoz se administrează subcutanat.

Instrucțiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Adalimumab este disponibil și în alte concentrații și sub alte forme farmaceutice.

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Tuberculoză activă sau alte infecții grave cum sunt stări septice și infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).

Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV New York Heart Association (NYHA)) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții care utilizează antagoniști TNF au un risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare crește riscul de apariție a infecțiilor. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu

Hyrimoz. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu

Hyrimoz, trebuie luate în considerare riscul și beneficiile tratamentului în cazul pacienților care au fost expuși la tuberculoză și a pacienților care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi Alte Infecții oportuniste).

Pacienții care dezvoltă o nouă infecție pe durata tratamentului cu Hyrimoz trebuie monitorizați atent și supuși unei evaluări complete a diagnosticului. Administrarea Hyrimoz trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu Hyrimoz la pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții, inclusiv utilizarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

S-au raportat infecții grave, inclusiv sepsis cauzat de infecții bacteriene, micobacteriene, infecții micotice și virale invazive sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza și pneomocistoza, la pacienții care utilizează adalimumab.

Alte infecții grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică și septicemia.

S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecțiilor.

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (ca de exemplu forma diseminată).

Înainte de inițierea tratamentului cu Hyrimoz, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive (latente). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la toți pacienții (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea acestor teste și rezultatele să fie înregistrate pe 'Cardul de avertizare al pacientului”. Se reamintește medicilor care prescriu acest medicament, de riscul apariției rezultatelor fals negative ale intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hyrimoz nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).

În toate situațiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hyrimoz trebuie inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale.

Utilizarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Hyrimoz la pacienții cu mai mulți factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienții tratați cu adalimumab. Unii pacienți care au fost tratați cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hyrimoz apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (de exemplu tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează adalimumab. Aceste infecții nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienții care utilizează antagoniști

TNF și acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat tratamentul cu

Hyrimoz. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienților cu infecții micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști de TNF, inclusiv adalimumab și care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu antigen de suprafață pozitiv).

Unele cazuri au avut o evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Hyrimoz, pacienții trebuie testați din punct de vedere a prezenței infecției VHB. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hyrimoz trebuie atent monitorizați în ceea ce privește semnele și simptomele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării HVB la pacienții purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagoniști de TNF. Administrarea Hyrimoz trebuie întreruptă la pacienții la care apare reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susținere adecvat.

Antagoniștii TNF (factor de necroză tumorală), printre care și adalimumab, au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu

Hyrimoz trebuie să fie prudenți în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hyrimoz. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu Hyrimoz, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu utilizarea adalimumab. În timpul studiilor clinice, reacțiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puțin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Hyrimoz trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător.

În cadrul unui studiu în care au fost incluși 64 pacienți cu poliartrită reumatoidă care au fost tratați cu adalimumab, nu s-au evidențiat scăderea hipersensibilității de tip întârziat, scăderea nivelurilor de imunoglobuline sau modificarea numărului de celule T, B, NK efectoare, de monocite/macrofage și de neutrofile.

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniștii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecțiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienților care au primit antagoniști TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Totuși, incidența a fost rară. În observațiile de după punere pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții tratați cu antagoniști TNF. Există o creștere a riscului inițial privind apariția limfoamelor și a leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la pacienții tratați cu antagoniști TNF.

După punerea pe piață, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta de până la 22 ani) tratați cu antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤ 18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame. Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții tratați cu antagoniști TNF.

După punerea pe piață au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T hepatosplenice apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienții tineri cărora li se administrează concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale. Trebuie luat în considerare cu atenție riscul potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Hyrimoz. Nu poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu Hyrimoz (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienți cu afecțiuni maligne în antecedente sau pacienți care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariția de boli maligne în timpul acestui tratament. Astfel, trebuie luate precauții suplimentare atunci când se ia în considerare inițierea tratamentului cu Hyrimoz la acești pacienți (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hyrimoz, toți pacienții și mai ales pacienții cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament

PUVA, trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții care au utilizat un tratament cu medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând utilizarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienții tratați cu infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecțiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau gâtului. Toți pacienții aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagoniști TNF la pacienții BPOC precum și la pacienții cu risc crescut pentru afecțiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaște dacă tratamentul cu adalimumab influențează riscul de apariție a displaziei sau a cancerului de colon. Toți pacienții cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienți cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară), sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testați pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament și pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagoniști de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții care primesc Hyrimoz trebuie atenționați să solicite imediat consult medical dacă apar semne și simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hyrimoz trebuie luat în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.

Într-un studiu la 226 subiecți adulți cu artrită reumatoidă care au fost tratați cu adalimumab sau cu placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 și la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecției de către vaccinurile cu virus viu la pacienții care primesc adalimumab.

Se recomandă ca pacienții copii și adolescenți, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările, în concordanță cu recomandările actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu

Hyrimoz.

Pacienții tratați cu Hyrimoz pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu este recomandată administrarea de vaccinuri cu virus viu (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienței cardiace congestive și creșterea mortalității determinate de insuficiența cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții care au primit tratament cu adalimumab. Hyrimoz trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Hyrimoz este contraindicat în cazul insuficienței cardiace moderate/severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hyrimoz trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele pre-existente.

Tratamentul cu Hyrimoz poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind dezvoltarea bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hyrimoz dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hyrimoz și este pozitiv pentru anticorpii anti ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra și un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecții grave fără evidențierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacții adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept și anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea și în cazul administrării concomitente de anakinra și un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab și anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri biologice (de exemplu anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor grave și a altor potențiale interacțiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Există experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții tratați cu adalimumab. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al adalimumabului. În cazul în care un pacient necesită intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu Hyrimoz, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experiență limitată privind siguranța la pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu adalimumab.

Eșecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezența unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariția stricturilor.

La pacienții cu vârsta peste 65 ani tratați cu adalimumab, frecvența infecțiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienții cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluție letală. Este necesară atenție deosebită în ceea ce privește riscul de infecție atunci când se tratează vârstnici.

Vezi pct. Vaccinări de mai sus.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,8 ml, per doza de 0,4 ml sau per doza de 0,2 ml, în principal 'fără sodiu”.

Adalimumab a fost studiat la pacienți cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, precum și la pacienți care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu utilizarea adalimumab în monoterapie. Administrarea adalimumab fără metotrexat a determinat creșterea formării de anticorpi, creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MMBAR biologice sau antagoniști TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MMBAR biologice sau antagoniști TNF”).

Femeile cu potențial fertil trebuie să ia în considerare utilizarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue utilizarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hyrimoz.

Un număr mare (aproximativ 2 100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1 500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) tratate cu adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC care nu au fost tratate cu adalimumab. Obiectivul primar a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost 6/69 (8,7%) la femeile cu PR tratate cu adalimumab și 5/74 (6,8%) la femeile cu PR netratate cu adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC tratate cu adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC netratate cu adalimumab (1,14 valoarea RR neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95%

IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru obiectivele secundare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele tratate cu adalimumab și cele netratate și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuțe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a TNFα. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou născuților femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima doză de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Hyrimoz poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

Hyrimoz poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. După administrarea de Hyrimoz poate să apară vertij și tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Adalimumab a fost studiat la 9 506 pacienți în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate și deschise o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei), precum și pacienți cu spondiloartrită axială (spondilită anchilozantă și spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, hidradenită supurativă și uveită. În studii controlate pivot au fost implicați 6 089 pacienți care au primit adalimumab și 3 801 pacienți care au primit placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienții care au primit adalimumab și 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt infecțiile (cum sunt rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită), reacții la locul de injecție (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem) cefalee și durere musculoscheletică.

S-au raportat reacții adverse grave la adalimumab. Antagoniști TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar și utilizarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecțiilor și a cancerului.

S-au raportat de asemenea la adalimumab, infecții amenințătoare de viață sau letale (inclusiv sepsis, infecții oportuniste și TB), reactivarea hepatitei B (HVB) și variate malignități (inclusiv leucemie, limfom și limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacții grave hematologice, neurologice și autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală și periferică și cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului și sindrom Stevens-Johnson.

În general, evenimentele adverse la copii și adolescenți au fost asemănătoare, ca frecvență și tip, cu cele întâlnite la adulți.

Următoarea listă cu reacții adverse are la bază experiența din studiile clinice și de după punerea pe piață și este prezentată în funcție de sistemele și organele afectate (SOC), precum și de frecvență în

Tabelul 7 de mai jos: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/00 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/00) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, reacțiile adverse sunt menționate în ordinea descrescândă a gravității.

Au fost incluse și reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicații. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme și organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informații suplimentare și în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8.

Tabelul 7. Reacții adverse

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Infecții și infestări* Foarte frecvente Infecții ale tractului respirator (inclusiv infecții ale tractului respirator inferior și superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită și pneumonie cu virusul herpetic)

Frecvente Infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză și gripă), infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală), infecții cutanate și ale țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster), infecții ale urechii, infecții ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal și infecții dentare), infecții ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică), infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită), infecții micotice, infecții articulare

Mai puțin Infecții neurologice (inclusiv meningită virală), frecvente infecții oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții cu micobacterium avium complex), infecții bacteriene, infecții oculare, diverticulită1)

Tumori benigne, maligne şi Frecvente Cancer cutanat cu excepția melanomului nespecificate (inclusiv (inclusiv carcinom cu celule bazale și carcinom chisturi şi polipi)* cu celule scuamoase), tumori benigne

Mai puțin Limfom**, frecvente tumori maligne solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian), melanom**

Rare Leucemie1)

Cu frecvenţă Limfom hepatosplenic cu celule T1), necunoscută carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin cutanat)1)

Sarcom Kaposi

Tulburări hematologice și Foarte frecvente Leucopenie, (inclusiv neutropenie și limfatice* agranulocitoză), anemie

Frecvente Leucocitoză, trombocitopenie

Mai puțin Purpură trombocitopenică idiopatică frecvente

Rare Pancitopenie

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* alergii (inclusiv alergie sezonieră)

Mai puțin Sarcoidoză1), frecvente vasculită

Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice și de Foarte frecvente Creșterea lipidelor serice nutriție Frecvente Hipopotasemie, creșterea acidului uric, modificări ale concentrației serice a sodiului, hipocalcemie, hiperglicemie, hipofosfatemie, deshidratare

Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziției (inclusiv depresie), anxietate, insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte frecvente Cefalee nervos* Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie), migrenă, compresie radiculară

Mai puțin Accident vascular cerebral1), frecvente tremor, neuropatie

Rare Scleroză multiplă, tulburări de demielinizare (de exemplu nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere, conjunctivită, blefarită, inflamații ale ochiului

Mai puțin Diplopie frecvente

Tulburări acustice și Frecvente Vertij vestibulare Mai puțin Surditate, frecvente tinitus

Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie

Mai puțin Infarct miocardic1), frecvente aritmie, insuficiență cardiacă congestivă

Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială, hiperemie facială, hematom

Mai puțin Anevrism aortic, frecvente obstrucții arteriale, tromboflebită

Tulburări respiratorii, Frecvente Astm bronșic, toracice și mediastinale* dispnee, tuse

Mai puțin Embolism pulmonar1), frecvente pneumonie interstițială, bronhopneumonie cronică obstructivă, pneumopatie, revărsat pleural1)

Rare Fibroză pulmonară1)

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Dureri abdominale, greață și vărsături

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală, dispepsie, boală de reflux gastroesofagian, sindrom sicca

Mai puțin Pancreatită, frecvente disfagie, edem facial Rare Perforație intestinală1)

Tulburări hepatobiliare* Foarte frecvente Creșterea enzimelor hepatice serice

Mai puțin Colecistită și colelitiază, frecvente steatoză hepatică, creșterea bilirubinei serice

Rare Hepatită, reactivare a hepatitei B1), hepatită autoimună1)

Cu frecvenţă Insuficiență hepatică1) necunoscută

Tulburări cutanate și ale Foarte frecvente Erupție cutanată (inclusiv erupție cutanată țesutului subcutanat exfoliativă)

Frecvente Apariția de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar) 1), urticarie, vânătăi (inclusiv purpură), dermatită (inclusiv eczemă), onicoclazie, hiperhidroză, alopecie1), prurit

Mai puțin Transpirații nocturne, frecvente răni

Rare Eritem polimorf1), sindrom Stevens Johnson1), edem angioneurotic1), vasculită cutanată1) reacția cutanată de tip lichenoid1)

Cu frecvență Agravare a simptomelor dermatomiozitei1) necunoscută

Tulburări musculo-scheletice Foarte frecvente Dureri musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare (inclusiv creșterea creatin fosfochinazei serice)

Mai puțin Rabdomioliză, frecvente lupus eritematos sistemic

Rare Sindrom asemănător lupusului1)

Tulburări renale și ale căilor Frecvente Insuficiență renală, urinare hematurie

Mai puțin Nicturie frecvente

Tulburări ale aparatului Mai puțin Tulburări de erecție genital şi sânului frecvente

Clasificare pe aparate, sisteme și organe Frecvență Reacție adversă

Tulburări generale și la Foarte frecvente Reacție la locul injectării (inclusiv eritem la nivelul locului de locul injectării) administrare* Frecvente Dureri la nivelul toracelui, edem, febră1)

Mai puțin Inflamație frecvente

Investigații diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării și ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parțială activată), test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti ADN dublu catenar), creșterea lactat dehidrogenazei serice

Cu frecvență Creștere în greutate2) necunoscută

Leziuni, intoxicații și Frecvente Tulburări ale vindecării complicații legate de procedurile utilizate

* informații suplimentare se găsesc și în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8.

** inclusiv studii deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă.

Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Profilul de siguranță pentru pacienții cu HS cu tratament săptămânal cu adalimumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al adalimumab.

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită tratați cu adalimumab o dată la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al adalimumab.

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenți și adulți, 12,9% dintre pacienții tratați cu adalimumab au prezentat reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție), comparativ cu 7,2% din pacienți cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ.

În general, reacțiile la locul injecției nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

În studiile clinice pivot controlate la copii, adolescenți și adulți, rata infecțiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienții tratați cu adalimumab și de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienții tratați cu placebo și comparator activ. Infecțiile au fost reprezentate în primul rând de infecții ale rinofaringelui, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecțiilor.

Incidența infecțiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienților tratați cu adalimumab și de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienților tratați cu placebo și comparator activ.

În studiile clinice controlate și deschise la copii, adolescenți și adulți în care s-a folosit adalimumab, au fost raportate infecții grave (inclusiv infecții letale, care au apărut rar), incluzând tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară și localizări extra-pulmonare) și infecții oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extrapulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză și listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului și pot reflecta recrudescența unei boli latente.

Nu s-a observat nicio afecțiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienți copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienți. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 192 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 93 de pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacient în timpul unui studiu clinic cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă. În timpul unui studiu cu adalimumab la pacienți pediatrici cu uveită, la 60 pacienți pediatrici cu o expunere de 58,4 ani-pacienți nu s-a constatat nicio afecțiune malignă.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulți cu adalimumab la pacienții cu artrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu spondilită anchilozantă, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, hidradenită supurativă, boală Crohn, colită ulcerativă și uveită cu o durată de cel puțin 12 săptămâni, s-au observat afecțiunile maligne altele decât limfomul și cancerul cutanat de tip non-melanom în proporție de 6,8 (4,4-10,5) per 00 ani pacienți dintre 5 291 pacienți tratați cu adalimumab (interval de siguranță 95%), versus o proporție de 6,3 (3,4-11,8) per 00 ani pacienți dintre 3 444 pacienți din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab și 3,8 luni pentru pacienții grupului control). Proporția de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0-13,0) per 00 de ani pacienți dintre pacienții tratați cu adalimumab (interval de siguranță 95%) și de 3,2 (1,3-7,6) per 00 ani pacienți dintre pacienții grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporție de 2,7 (1,4-5,4) per 00 ani pacienți dintre pacienții tratați cu adalimumab (interval de siguranță 95%) și 0,6 (0,1-4,5) per 00 ani pacienți dintre pacienții grupului control. Procentul limfoamelor (interval de siguranță 95%) a fost de 0,7 (0,2-2,7) per 00 ani-pacienți dintre pacienții tratați cu adalimumab și de 0,6 (0,1-4,5) per 00 ani pacienți dintre pacienții grupului control.

Combinând etapele controlate ale acestor studii și studiile de tip extins, deschise, în desfășurare și finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6 427 pacienți și peste 26 439 ani pacienți de tratament, s-a observat o rată de apariție a afecțiunilor maligne, altele decât limfom și cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 00 ani pacienți. Rata de apariție a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 00 ani pacienți și rata de apariție a limfomului de aproximativ 1,3 per 00 ani pacienți.

În experiența de după punerea pe piață, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienții cu artrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecțiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 00 ani tratament-pacienți. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip non-melanom și cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 și respectiv 0,3 per 00 ani tratament pacienți (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu adalimumab (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor I-V, pacienților li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienții tratați cu adalimumab și la 8,1% din pacienții care au primit placebo și comparator activ, care inițial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienți din cei 3 441 tratați cu adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului.

Starea pacienților s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Nici un pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu poliartrita reumatoidă și cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 104 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani și la pacienți cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,3% dintre pacienții din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creștere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la < 4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu boală Crohn și colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind între 4 la 52 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,9% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 0,9% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienți copii cu boală Crohn, studii care au evaluat eficacitatea și siguranța a două scheme de tratament de întreținere ajustate în funcție de greutate care au urmat tratamentului de inducție ajustat în funcție de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creșterea ALT≥ 3 x LNS la 2,6% (5/192) dintre toți pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 24 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 1,8% dintre pacienții din grupul de control.

Nicio creștere a ALT ≥ 3 x LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze inițiale de 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în

Săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din Săptămâna 4), la pacienți cu hidradenită supurativă cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 16 săptămâni, creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 0,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze inițiale de 80 mg în

Săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1) la pacienți adulți cu uveită tratați cu adalimumab expunerea mediană a fost de 166,5 zile și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, iar creșterea ALT ≥ 3 x LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienții tratați cu adalimumab și la 2,4% dintre pacienții din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥ 3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicațiile, pacienții cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici și, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii și au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piață a medicamentului, la pacienții care au primit adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficiență hepatică, precum și afecțiuni hepatice mai puțin severe, care pot preceda insuficiența hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

În studiile clinice privind boala Crohn la adulți, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de malignitate și de infecții grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab și azatioprină/6-mercaptopurină în comparație cu utilizarea adalimumab în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori față de doza recomandată.

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α), cod ATC: L04AB04

Hyrimoz este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției

Europene pentru Medicamente, https://www.ema.europa.eu.

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1,

VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 nM).

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (CRP) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale.

Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții tratați cu adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.

La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și hidradenită supurativă s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab.

La pacienții cu boală Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții tratați cu adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.

Administrarea adalimumab a fost evaluată la peste 3000 pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, dublu-orb, bine controlate.

Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 luni.

În Studiul PR I au fost evaluați 271 pacienți, cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5-25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza demetotrexat a rămas constantă la 10-25 mg săptămânal. Au fost administrate doze de 20, 40 sau 80 mg adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluați 544 pacienți, cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Doze de 20 sau 40 mg adalimumab subcutanat au fost administrate fie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis nici un alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta ≥18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5-25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 săptămâni.

În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 săptămâni, 457 pacienții au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg/MTX din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 pacienți cu vârsta ≥ 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți care nu mai fuseseră niciodată tratați cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiția ca acesta să fie menținut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR V au fost evaluați 799 pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți netratați anterior cu metotrexat.

Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. La finalizarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază de extensie deschisă în care s-a administrat adalimumab 40 mg la două săptămâni pentru o perioadă de până la 10 ani.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II și III și obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 (ameliorare clinică cu 20% în funcție de criteriile Colegiului American de Reumatologie) în Săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în Săptămâna 52.

Studiile PR III și V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut ca obiectiv primar final și modificarea calității vieții.

Procentul de pacienți tratați cu adalimumab care au obținut un răspuns ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 8.

Tabelul 8. Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate (Procentul de pacienți) răspuns Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**

Placebo/ adalimumabb/ Placebo adalimumabb Placebo/ adalimumabb/

MTXc MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc n=60 n=63 n=200 n=207

ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni NA NA NA NA 24,0% 58,9%

ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%

ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni și studiul PR III la 24 și 52 săptămâni b 40 mg adalimumab administrate din două în două săptămâni c MTX=metotrexat

** p <0,01, adalimumab față de placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani.

Din 207 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 pacienți (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienți (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 41 pacienți (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 64 pacienți (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 pacienți (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 43 pacienți (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții tratați cu adalimumab și tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților tratați cu placebo și tratamentul standard (p < 0,001).

În studiile PR I-IV, pacienții tratați cu adalimumab atinseseră deja atât răspuns ACR 20, cât și ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.

În studiul PR V, în Săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, netratați anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid și semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie și adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în Săptămâna 104 (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Răspunsul ACR în cadrul studiului PR V (Procentul de pacienți) răspuns MTX adalimumab adalimumab/ valoare valoare valoare n=257 n=274 MTX p-a p-b p-c n=268

ACR 20

Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,00,043

Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,00,317

Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 <0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,00,656

Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,00,864 a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney

În extensia deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s- au menținut. Dintre cei 542 pacienți care au fost randomizați pentru adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat tratamentul cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 pacienți (90,6%) au avut răspuns ACR 20; 127 pacienți (74,7%) au avut răspuns ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns ACR 70.

În Săptămâna 52, 42,9% din pacienții care au primit un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisiune clinică (DAS28 < 2,6) comparativ cu 20,6% din pacienți care au primit metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții care au primit adalimumab în monoterapie.

Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisiuni a bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p < 0,001) sau adalimumab în monoterapie (p < 0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447).

Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisie la 10 ani.

În studiul PR III, în care pacienții tratați cu adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni pacienții care au primit adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții care au primit doar metotrexat (vezi Tabelul 10).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. Au fost evaluați radiografic, la 8 ani, 81 din 207 pacienți tratați inițial cu 40 mg adalimumab la două săptămâni. Printre aceștia, 48 pacienți nu au demonstrat o evoluție a distrugerii structurale față de starea inițială, exprimată ca modificare în 0,5 sau mai puțin a scorului SSTm. La 10 ani, au fost evaluați radiologic 79 din 207 pacienți tratați inițial cu adalimumab 40 mg la două săptămâni. Dintre aceștia, 40 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin.

Tabelul 10. Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III placebo/ adalimumab/MTX placebo/MTX- Valoarea p

MTXa 40 mg din două în adalimumab/MTX două săptămâni (Intervalb de siguranță 95%) scor Sharp total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) <0,001c scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b intervale de siguranță de 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab. c pe baza analizei scorurilor d îngustarea spațiului articular

În studiul PR V, distrucția structurală a articulațiilor a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11. Modificări medii radiografice în Săptămâna 52, în cadrul studiului PR V MTX adalimumab adalimumab/ valoare valoare valoare n=257 n=274 MTX p-a p-b p-c (95% interval (95% interval n=268 de siguranță) de siguranță) (95% interval de siguranță) scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,00,0020 <0,001 total scor de 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,00,0082 <0,001 eroziune scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,00,0037 0,151 a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie, folosindu-se testul U, Mann-Whitney

După 52 și respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total ≤ 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul tratat concomitent cu adalimumab și metotrexat (63,8% și respectiv 61,2%) comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie (37,4% și respectiv 33,5%, p <0,001) și grupul tratat cu adalimumab în monoterapie (50,7%, p < 0,002 și respectiv 44,5%, p < 0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8, 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un obiectiv primar prespecificat la

Săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ față de situația inițială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III la

Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survay - Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumab din cele patru studii susțin observațiile/rezultatele anterior anunțate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenței fizice precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul, au menținut ameliorarea până în Săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip 'deschis”.

Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în Săptămâna 156 (36 luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat și adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în Săptămâna 104 (p < 0,001). La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă a studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

În două studii clinice randomizate dublu-orb, placebo controlate, cu o durată de 24 săptămâni, au fost tratați cu adalimumab 40 mg din două în două săptămâni, 393 pacienți cu spondilită anchilozantă activă (scorul mediu inițial al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost de 6,3 pentru toate grupurile) care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul obișnuit. 79 pacienți (20,1%) au fost tratați concomitent cu medicamente antireumatice modificatoare de boală și 37 pacienți (9,4%) au fost tratați cu glucocorticoizi. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de studiu deschis, timp în care pacienții au primit tratament cu adalimumab 40 mg administrat subcutanat din două în două săptămâni pentru încă 28 săptămâni. Subiecții (n = 215, 54,7%) care nu au atins ASAS 20 în Săptămâna 12, 16 sau 20, au primit adalimumab 40 mg săptămânal de la începutul perioadei de studiu deschis și s-a considerat ulterior în analiza statistică a studiului dublu orb ca fiind fără răspuns la tratament.

Într-un studiu SA I mai mare în care au fost înrolați 315 pacienți, rezultatele au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a semnelor și simptomelor la pacienți cu spondilită anchilozantă tratați cu adalimumab comparativ cu placebo. Un răspuns important a fost observat prima dată în Săptămâna 2 și s-a menținut timp de 24 săptămâni (Tabelul 12).

Tabelul 12. Rezultate privind eficacitatea în studiul SA placebo-controlat-studiul I reducerea semnelor și simptomelor răspuns placebo adalimumab

N=107 N=208

ASASa 20

Săptămâna 2 16% 42%***

Săptămâna 12 21% 58%***

Săptămâna 24 19% 51%***

ASAS 50

Săptămâna 2 3% 16%***

Săptămâna 12 10% 38%***

Săptămâna 24 11% 35%***

ASAS 70

Săptămâna 2 0% 7%**

Săptămâna 12 5% 23%***

Săptămâna 24 8% 24%***

BASDAIb 50

Săptămâna 2 4% 20%***

Săptămâna 12 16% 45%***

Săptămâna 24 15% 42%***

***,** semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo în Săptămânile 2,12 și 24.

a evaluare în spondilita anchilozantă b index Bath de activitate a spondilitei anchilozante

Pacienții tratați cu adalimumab au avut SF36 și indicele din chestionarul de evaluare a stării de sănătate (ASQoL) semnificativ îmbunătățite în Săptămâna 12 și s-a menținut în Săptămâna 24.

Evoluții similare (nu toate semnificative statistic) au fost observate într-un studiu SA II dublu-orb, randomizat, placebo-controlat la 82 pacienți adulți cu spondilită anchilozantă activă.

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate în două studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, la pacienți cu spondiloartrită axială fără dovadă radiologică de SA (nr-axSpA). În Studiul I nr-axSpA au fos evaluați pacienți cu nr- ax SpA activă. Studiul II nr-axSpA este un studiu tip retragere tratament pentru pacienții cu nr-axSpA activă care au obținut remisie în timpul tratamentului deschis cu adalimumab.

Studiul I nr-axSpA

În Studiul I nr-axSpA, un studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, cu o durată de 12 săptămâni, tratamentul cu adalimumab 40 mg, doza administrată din două în două săptămâni, a fost evaluat la 185 pacienți cu nr-axSpA (scorul mediu inițial al activității bolii [Index Bath de activitate a spondilitei anchilozante (BASDAI)] a fost 6,4 pentru pacienții tratați cu adalimumab și 6,5 cărora le-a fost administrat placebo), care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranță la ≥ 1 AINS ori o contraindicație pentru AINS.

33 pacienți (18%) au fost tratați concomitent cu medicație antireumatică modificatoare de boală și 146 pacienți (79%) cu AINS, la momentul inițial. Perioada de studiu orb a fost urmată de perioada de extensie deschisă, timp în care pacienții au fost tratați cu adalimumab 40 mg, administrat subcutanat din două în două săptămâni, pe o perioadă adițională de până la 144 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 12 au arătat o îmbunătățire semnificativă a semnelor și simptomelor nr-axSpA active la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu cei cărora le-a fost administrat placebo (Tabelul 13).

Tabelul 13. Rezultate privind eficacitatea în Studiul I nr-axSpA placebo-controlat dublu-orb placebo adalimumab răspuns în Săptămâna 12 N=94 N=91

ASASa 40 15% 36%***

ASAS 20 31% 52%**

ASAS 5/6 6% 31%***

ASAS remisie parțială 5% 16%***

BASDAIb 50 15% 35%**

ASDASc,d,e -0,3 -1,0***

ASDAS boală inactivă 4% 24%*** hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7***

SPARCCh RMN articulații -0,6 -3,2** sacroiliaced,i

SPARCC RMN Coloană vertebralăd,j -0,2 -1,8** a evaluare conform Societății Internaționale de Spondiloartrită b index Bath de activitate a spondilitei anchilozante c scor de activitate a spondilitei anchilozante d modificare medie față de valoarea inițială e n=91 placebo și n=87 adalimumab f proteina C-Reactivă sensibilitate mare (mg/L) g n=73 placebo și n=70 adalimumab h Consorțiul de Cercetare pentru Spondiloartrită din Canada i n=84 placebo și adalimumab j n=82 placebo și n=85 adalimumab

***,**, * semnificativ statistic la p <0,001, <0,01 și respectiv < 0,05 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo

În extensia deschisă, la pacienții tratați cu adalimumab a fost menținută îmbunătățirea semnelor și simptomelor până la Săptămâna 156.

Îmbunătățirea semnificativă a semnelor de inflamație, măsurată prin hs-CRP și RMN atât la articulațiile sacroiliace cât și la coloana vertebrală, a fost menținută la pacienții tratați cu adalimumab până la Săptămâna 156 și respectiv Săptămâna 104.

Au fost evaluate calitatea vieții în relație cu sănătatea și starea fizică, utilizând chestionarele HAQ-S și

SF 36. Comparativ cu placebo, adalimumab a arătat o îmbunătățire semnificativ statistică mai mare în scorul total HAQ-S și scorul componentei fizice SF-36 (SCF) de la momentul inițial până în

Săptămâna 12. Îmbunătățirea calității vieții și funcționalitatea articulară s-a menținut în timpul extensiei deschise până în Săptămâna 156.

În perioada deschisă a Studiului II nr-axSpA, au fost înrolați 673 pacienți cu nr-axSpA activă (scorul mediu iniţial al activităţii bolii [BASDAI] a fost de 7,0) care au avut un răspuns inadecvat la ≥ 2 AINS sau o intoleranță sau contraindicație pentru AINS, timp în care au primit adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de 28 de săptămâni. Acești pacienți au avut, de asemenea, evidențe obiective ale inflamației articulațiilor sacroiliace sau ale coloanei vertebrale la examenul RMN sau valori crescute ale PCR cu sensibilitate mare. Pacienții care au obținut remisie susținută timp de cel puțin 12 săptămâni (N=305) (ASDAS <1,3 în Săptămânile 16, 20, 24 și 28) în timpul perioadei deschise au fost apoi randomizați pentru a primi fie un tratament continuu cu adalimumab 40 mg la două săptămâni (N = 152) fie placebo (N = 153) timp de încă 40 de săptămâni în perioada dublu-orb, placebo-controlată (durata totală a studiului este de 68 săptămâni). Subiecții la care s-a reactivat boala în perioada dublu-orb au primit tratament de salvare cu adalimumab 40 mg la două săptămâni timp de cel puțin 12 săptămâni.

Obiectivul principal privind eficacitatea a fost procentul pacienților la care nu s-a reactivat boala până în Săptămâna 68 de studiu. Reactivarea bolii a fost definită ca ASDAS ≥ 2,1 la două vizite consecutive efectuate la interval de patru săptămâni. La un procent mai mare de pacienți tratați cu adalimumab nu s-a reactivat boala în timpul perioadei dublu-orb, comparativ cu cei tratați cu placebo (70,4% față de 47,1%, p <0,001) (figura 1).

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la reactivarea bolii în

Studiul II nr-axSpA TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament Placebo Adalimumab ∆ Ascuns

Notă: P = Placebo (Număr la Risc (reactivare)); A = Adalimumab (Număr la Risc (reactivare)).

Dintre cei 68 de pacienți din grupul alocat întreruperii tratamentului la care s-a reactivat boala, 65 de pacienți au terminat 12 săptămâni de tratament de salvare cu adalimumab, dintre care la 37 pacienți (56,9%) s-a obținut remisia (ASDAS <1,3) după 12 săptămâni de reluare a tratamentului deschis.

Până în Săptămâna 68, pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu adalimumab au avut o îmbunătățire mai mare, semnificativă statistic a semnelor și simptomelor nr-axSpA active comparativ cu pacienții alocați grupului de întrerupere a tratamentului în timpul perioadei dublu-orb a studiului (Tabelul 14).

PROBABILITATEA ABSENȚEI

REACTIVĂRII BOLII

Tabelul 14. Răspunsul privind eficacitatea în perioada placebo-controlată în Studiul II nr-axSpA

Dublu-orb Placebo Adalimumab

Răspuns în Săptămâna 68 N=153 N=152

ASASa,b 20 47,1% 70,4%***

ASASa,b 40 45,8% 65,8%***

ASASa Remisie parțială 26,8% 42,1%**

ASDASc Boală inactivă 33,3% 57,2%***

Reactivare parțialăd 64,1% 40,8%*** a evaluarea Societății internaționale de Spondilatrită b valoarea inițială este definită ca valoare inițială în perioada deschisă atunci când pacienții au boală activă. c scorul de activitate al bolii spondilită anchilozantă d reactivare parțială este definită ca ASDAS ≥ 1,3 dar < 2,1 la 2 vizite consecutive.

***, ** Semnificativ statistic la p < 0,001 și respectiv p < 0,01, pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

În două studii clinice placebo-controlate, studiile APs I și II, efectuate la pacienți cu artrită psoriazică activă forma moderată până la severă, s-a studiat administrarea a 40 mg adalimumab la fiecare două săptămâni. În studiul APs I, cu o durată de 24 săptămâni, au fost tratați 313 pacienți adulți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, iar dintre aceștia aproximativ 50% utilizau metotrexat. În studiul APs II, cu o durată de 12 săptămâni, au fost tratați 100 pacienți care au avut un răspuns necorespunzător la tratamentul DMARD. La finalul ambelor studii, au fost înrolați 383 pacienți în studiul extins deschis, la care li s-a administrat adalimumab 40 mg la 2 săptămâni.

Nu există date suficiente în ceea ce privește eficacitatea adalimumab la pacienții cu artrită psoriazică asemănătoare spondilitei ankilopoetice, datorită numărului mic de pacienți evaluați.

Tabelul 15. Răspunsul ACR în cadrul studiilor placebo controlate privind artrita psoriazică (procentul de pacienți) Studiul APs I Studiul APs II răspuns placebo adalimumab placebo adalimumab

N=162 N=151 N=49 N=51

ACR 20

Săptămâna 12 14% 58%*** 16% 39%*

Săptămâna 24 15% 57%*** N/A N/A

ACR 50

Săptămâna 12 4% 36%*** 2% 25%***

Săptămâna 24 6% 39% N/A N/A

ACR 70

Săptămâna 12 1% 20%*** 0% 14%*

Săptămâna 24 1% 23%*** N/A N/A

*** p < 0,001 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo.

* p < 0,05 pentru toate comparațiile între adalimumab și placebo

N/A nu este cazul

Răspunsurile ACR în studiul APs I au fost similare cu și fără tratament concomitent cu metotrexat.

Răspunsurile ACR s-au menținut în studiul extins deschis până la 136 săptămâni.

În studiile cu privire la artrita psoriazică au fost controlate modificările radiologice. S-au efectuat radiografii ale mâinii, încheieturilor mâinii și ale picioarelor în faza inițială și în Săptămâna 24 în timpul perioadei dublu-orb atunci când pacienții utilizau adalimumab sau placebo și în Săptămâna 48 atunci când toți pacienții erau în perioada deschisă cu adalimumab. A fost utilizat un Scor Sharp Total modificat (SSTm) care a inclus articulațiile interfalangiene distale (adică, nu este identic cu SST utilizat pentru artrita reumatoidă).

Tratamentul cu adalimumab a redus rata progresiei modificărilor articulare periferice comparativ cu administrarea de placebo prin măsurarea schimbărilor de la faza inițială a scorului SSTm (media±DS) 0,8±2,5 la grupul ce a utilizat placebo (în Săptămâna 24) comparativ cu 0,0±1,9; (p < 0,001) la grupul tratat cu adalimumab (în Săptămâna 48).

Din pacienții tratați cu adalimumab care nu au avut evoluție favorabilă radiologică de la faza inițială până în Săptămâna 48 (n=102), 84% au continuat să nu prezinte evoluție favorabilă radiologică pe parcursul a 144 săptămâni de tratament. Pacienții tratați cu adalimumab au demonstrat o îmbunătățire a activității fizice semnificativă statistic în Săptămâna 24, conform testelor HAQ și Chestionarului

Short Form Health (SF 36) comparativ cu cei care au utilizat placebo. Îmbunătățirea activității fizice a continuat în timpul extensiei deschise până în Săptămâna 136.

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, dublu-orb, la pacienții adulți cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafață corporală) ≥ 10% și Indicele de Severitate a Suprafețelor de Psoriazis (PASI) ≥ 12 sau ≥ 10) care erau candidați la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienții înrolați în Studiile I și II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat dublu-orb (Studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 12 pacienți pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienții au utilizat placebo sau adalimumab în doza inițială de 80 mg urmată după o săptămână de la doza inițială, de 40 mg la două săptămâni. După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au atins cel puțin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătățit cu cel puțin 75% față de valoarea inițială), au intrat în Perioada B și au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienții care au menținut un răspuns ≥PASI 75 în Săptămâna 33 și au fost inițial randomizați cu tratament activ în perioada A, au fost re-randomizați în perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 18,9 și scorul inițial de Evaluarea Medicală Globală (PGA) a fost clasificat de la 'moderat” (au fost incluși 53% din subiecți), la 'sever”(41%) și la 'foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab la 271 pacienți față de utilizarea metotrexatului și placebo. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparația adalimumab și MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au utilizat MTX și care au atins un răspuns ≥PASI 50 în

Săptămâna 8 și/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 19,7 și scorul inițial PGA a fost clasificat de la 'ușor” (< 1%), la 'moderat” (48%), la 'sever” (46%) și la 'foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat în studiile de fază 2 și 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins, deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puțin 108 săptămâni.

În Studiile I și II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienților care au atins un răspuns PASI 75 de la inițiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelele 16 și 17).

Tabelul 16. Studiul I (REVEAL) psoriazis - rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16 placebo 40 mg

N = 398 adalimumab la n (%) două săptămâni

N = 814 n (%) ≥PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20)b

PGA: 17 (4,3) 506 (62,2)b normal/minimal a procentul pacienților care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie b p <0,001, adalimumab versus placebo

Tabelul 17. Studiul II (CHAMPION) psoriazis - rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 16 placebo MTX 40 mg

N=53 N=110 adalimumab la n (%) n (%) două săptămâni

N=108 n (%) ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)a, b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7)c, d

PGA: 6 (11,3) 33 (30) 79 (73,1)a, b normal/minimal a p <0,001 adalimumab versus placebo b p <0,001 adalimumab versus metotrexat c p <0,01 adalimumab versus placebo d p <0,05 adalimumab versus metotrexat

În Studiul I cu privire la psoriazis, 28% din pacienții care au răspuns PASI 75 și au fost re-randomizați cu placebo în Săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p < 0,001, au fost calificați cu 'pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după Săptămâna 33 și în sau înainte de Săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 față de valoarea inițială cu o creștere minimă de 6 puncte a scorului PASI față de Săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 și respectiv 24 săptămâni de re-tratament.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 pacienții care au prezentat un răspuns PASI 75 în

Săptămâna 16 și în Săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni și au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți a fost 74,7% și respectiv 59%. Într-o analiză în care toți pacienții care au fost scoși din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost considerați non-responsivi, PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți au fost 69,6% și respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 pacienți care au răspuns la tratament în mod constant, au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recăderi (scădere a scorului inițial PGA la 'moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienții care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'ușor” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranței similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului. A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea

Vieții) o îmbunătățire semnificativă în Săptămâna 16 față de faza inițială, comparativ cu placebo (Studiul I și II) și cu MTX (Studiul II). În Studiul I, îmbunătățirea scorurilor componentelor fizice și mentale ale SF-36 a fost de asemenea semnificativă în comparație cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (93/349) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în Săptămâna 12 și respectiv 24.

În Studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În Săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [P = 0,014]).

În Studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienții au primit o doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și

Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 18). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥ 10% (60% dintre pacienți) și BSA < 10% și ≥ 5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 18. Studiul IV pentru psoriazis rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 săptămâni obiectiv final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52 controlat - placebo controlat - placebo deschis placebo adalimumab placebo adalimumab adalimumab

N=108 40 mg la N=108 40 mg la 40 mg la două două două săptămâni săptămâni săptămâni N=80

N=109 N=109 ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0

PGA-F normal/minim și 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 îmbunătățire ≥2 unități (%) modificare procentuală a -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2 scorului NAPSI total (%) a p<0,001; adalimumab vs. placebo

În Săptămâna 26, la pacienții tratați cu adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, dublu-orb, comparativ cu placebo și într-un studiu deschis extins la pacienți adulți cu hidradenită supurativă (HS) moderată până la severă care au avut intoleranță, au avut o contraindicație sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puțin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienții din studiile HS-I și HS-II au avut Stadiul II sau III Hurley de boală cu cel puțin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în Săptămâna 0, 80 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până în Săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă utilizarea concomitentă de antibiotice. După 12 săptămâni de tratament, pacienții care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din Săptămâna 12 până în Săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienții au primit placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în

Săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până la Săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul inițial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienții care au primit adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din Săptămâna 12 până în Săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească placebo în Perioada B.

Pacienții participanți la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale care a utilizat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puțin 50% a numărului total de abcese și de noduli inflamatorii, cu nicio creștere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienții care au fost înrolați în studiu având un scor inițial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți tratați cu adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-

II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi Tabelul 19). La pacienții tratați cu adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 19. Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I și II pentru HS HS studiul I HS studiul II adalimumab adalimumab placebo 40 mg placebo 40 mg săptămânal săptămânal răspuns clinic în hidradenita N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 supurativă (HiSRC)a 40 (26,0%) 64 (41,8%) * 45 (27,6%) 96 (58,9%) *** ≥30% reducere a durerii N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 cutanateb 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%) ***

* p < 0,05,

*** p < 0,001, adalimumab comparativ cu placebo a dintre toți pacienții randomizați. b dintre pacienții cu un scor inițial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥ 3, pe Scala de

Evaluare Numerică 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor și drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0 % comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În Săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calității vieții legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele

Dermatologic privind Calitatea Vieții (DLQI, Studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului față de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului - legat de medicamente (TSQM; Studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătății fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (Studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în Săptămâna 12, rata

HiSRC în Săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 20).

Tabelul 20. Procentul paciențilora care au atins HiSRCb în Săptămânile 24 și 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în Săptămâna 12 placebo adalimumab adalimumab (întrerupere 40 mg o dată la 40 mg tratament) două săptămâni săptămânal

N = 73 N = 70 N = 70

Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a pacienți cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament. b pentru pacienții care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau absența oricărei ameliorări s-a solicitat ieșirea din studii și au fost numărați ca pacienți fără răspuns la tratament.

În rândul pacienților care au răspuns cel puțin parțial în Săptămâna 12 și care au primit tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC în Săptămâna 48 a fost de 68,3% și în Săptămâna 96 a fost 65,1%. Nu s-au înregistrat rezultate noi privind siguranța în timpul tratamentului cu o durată mai mare, cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 săptămâni.

Printre pacienții al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în Săptămâna 12 în Studiile HS-I și

HS- II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumab 40 mg săptămânal rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Siguranța și eficacitate adalimumab au fost evaluate la peste 1 500 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) ≥ 220 și ≤ 450) în studii placebo controlate dublu orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiei clinice (definită ca IABC < 150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizați 299 pacienți fără antagoniști TNF; placebo în Săptămâna 0 și 2, 160 mg adalimumab în

Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în

Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2. În studiul BC II, 325 pacienți care nu au răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească ori 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 sau placebo în Săptămâna 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studiu și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiei clinice. În studiul BC III, 854 pacienți au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥ 70) în Săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4. Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permis după Săptămâna 8.

Inducerea remisiunii și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21. Inducerea remisiei clinice și răspunsului (procentul pacienților) studiul BC I: pacienți care nu au studiul BC II: pacienți primit infliximab care au primit anterior infliximab Placebo adalimumab adalimumab Placebo adalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

Săptămâna 4 remisie clinică 12% 24% 36%* 7% 21%* răspuns clinic (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

* p<0,001

** p<0,01

Rate de remisie asemănătoare s-au observat în Săptămâna 8 la tratamentele de inițiere cu 160/80 mg și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.

În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Din cei cu răspuns clinic în Săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior unui alt tratament anti TNF. Menținerea remisiei și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 22.

Rezultatele remisiei clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniștii TNF. În Săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul tratat cu adalimumab comparativ cu grupul tratat cu placebo.

Tabelul 22. Menținerea remisiei clinice și răspunsul (procentul pacienților) Placebo 40 mg adalimumab 40 mg adalimumab la două săptămâni săptămânal

Săptămâna 26 N = 170 N = 172 N = 157 remisie clinică 17% 40%* 47%* răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%* pacienți cu remisie fără 3% (2/66) 19% (11/58) ** 15% (11/74) ** steroizi timp de > =90 zilea

Săptămâna 56 N = 170 N = 172 N = 157 remisie clinică 12% 36%* 41%* răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%* pacienți cu remisie fără 5% (3/66) 29% (17/58) * 20% (15/74) ** steroizi timp de >=90 zilea

* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor

** p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor a pentru cei care au primit de la început corticosteroizi

Din pacienții care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienții care au primit în continuare adalimumab, au răspuns până în Săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții care au primit în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct. 4.2).

117 din 276 pacienți din studiul BC I și 272 din 777 pacienți din studiile BC II și III, au fost monitorizați pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 și respectiv 189 pacienți au continuat să fie în remisie clinică. La 102 și respectiv 233 pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).

În studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată de asemenea, în studiul BC III, în Săptămâna 26 și 56 la pacienții din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

În studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate, au fost evaluate siguranța și eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienți adulți cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul UC-I, 390 pacienții randomizați care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști TNF, li s-a administrat fie placebo în Săptămânile 0 și 2, o doză adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg în

Săptămâna 2. După Săptămâna 2, pacienții din ambele brațe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisia clinică (definită ca scor Mayo ≤ 2, cu niciun subscor > 1) a fost evaluată în

Săptămâna 8.

În studiul UC-II, 248 pacienți au utilizat adalimumab 160 mg în Săptămâna 0, 80 mg în Săptămâna 2 și după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni și 246 pacienți au utilizat placebo. Rezultatele clinice pentru inițierea remisiei au fost evaluate în Săptămâna 8 și pentru menținerea remisiei în Săptămâna 52.

În studiul UC-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) și studiul UC-II (17% versus 9% respectiv, p = 0,019), pacienții cărora li s-a administrat la inițiere adalimumab 160/80 mg au obținut remisie clinică versus placebo în Săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul UC-II, numărul pacienților care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) și care erau în remisie în

Săptămâna 8, au fost în remisie și în Săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populația totală sunt prezentate în Tabelul 23.

Tabel 23. Răspuns, remisie și vindecarea mucoasei în studiul UC-II (procentul pacienților) placebo adalimumab 40 mg la două săptămâni

Săptămâna 52 N = 246 N = 248 răspuns clinic 18 % 30 %* remisie clinică 9 % 17 %* vindecarea mucoasei 15 % 25 %* remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile a 6 % 13 %* (N = 140) (N = 150)

Săptămâna 8 și 52 răspuns susținut 12 % 24 %** remisie susținută 4 % 8 %* vindecarea mucoasei susținută 11 % 19 %* remisia clinică este scor Mayo ≤ 2 cu niciun subscor > 1; răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu > 3 puncte și > 30% față de valoarea inițială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a

SSR de 0 sau 1.

*p < 0,05 pentru adalimumab versus perechilor de comparație placebo

** p < 0,001 pentru adalimumab versus perechilor de comparație placebo a pentru aceia care au utilizat inițial corticosteroizi

Dintre acei pacienți care în Săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în Săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisie, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată și 20% au fost în remisie fără steroizi pentru ≥ 90 zile.

În studiul UC-II, aproximativ 40% dintre pacienți nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienți a fost scăzută comparativ cu cea la pacienții care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienților care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% a obținut remisia în Săptămâna 52 în grupul care a utilizat placebo și 10% în grupul tratat cu adalimumab.

Pacienții din studiile UC- I și UC-II au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (UC III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisie clinică conform scorului parțial Mayo.

Pe perioada a 52 săptămâni, în studiile UC-I și UC-II, s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze și legate de CU pentru brațul de pacienți tratați cu adalimumab comparativ cu brațul de pacienți tratați cu placebo. În grupul pacienților tratați cu adalimumab, numărul spitalizărilor din orice cauze a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienți tratați cu placebo și cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.

În studiul UC-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătățirea scorului Chestionarului

Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

În două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții au primit placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiu UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă au primit tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Toți pacienții au primit la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în

Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue utilizarea medicamentului de studiu după Săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții tratați cu adalimumab comparativ cu pacienții care au primit placebo (vezi

Tabelul 24). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumab asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi fig. 2).

Tabelul 24. Timpul până la apariția eșecului la tratament în studiile UV I și UV II analiză N eșec timp median IRa IC 95% valoare tratament N (%) până la eșec pentru p b (luni) IRa timpul până la apariția eșecului la tratament în Săptămâna 6 sau după, în studiul UV I analiză primară (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- --

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36, 0,70 < 0,001 timpul până la apariția eșecului la tratament în Săptămâna 2 sau după, în studiul UV II analiză primară (ITT) placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39, 0,84 0,004

Notă: Eșecul la tratament în Săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșec la tratament nu au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului.

a IR (indice de risc) pentru adalimumab comparativ cu placebo, cu privire la reducerea proporțională a riscului, având ca factor tratamentul b valoare p din testul de tip log rank. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în

Săptămâna 6 sau după (studiul UV IA) sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II)

TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament Placebo Adalimumab

TIMP (LUNI)

Studiul UV II Tratament Placebo Adalimumab

Notă: P# = Placebo (Număr al Evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al

Evenimentelor/Număr la Risc).

În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În Studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Din cei 424 subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și UV II, 60 subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu din cauza deviațiilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤ 0,5 +, CV ≤ 0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤ 7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără utilizare de corticosteroizi. În săptămâna 78 AVCO a

RATA DE EȘEC LA TRATAMENT RATA DE EȘEC LA TRATAMENT (%) (%) fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri. Datele după

Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab

Rezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumab din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică și vederea de aproape.

Este posibil ca în timpul tratamentului cu adalimumab să se dezvolte anticorpi anti-adalimumab.

Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab la copii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară activă sau în curs, care au avut o varietate de debut a AJI (cel mai frecvent poliartrită cu factor reumatoid negativ sau pozitiv şi oligoartrită extinsă) au fost evaluate în două studii (AJIp I şi II).

AJIp I

Au fost studiate siguranţa şi eficacitatea administrării adalimumab într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, grup paralel la 171 copii (cu vârsta 4-17 ani) cu AJI forma poliarticulară. În faza de preincludere deschisă (OL LI) pacienţii au fost împărţiţi în două grupuri, grupul care a primit tratament cu MTX (metotrexat) şi grupul fără tratament concomitent cu MTX. Pacienţii din grupul fără tratament concomitent cu MTX, fie nu primiseră anterior MTX, fie au întrerupt tratamentul cu

MTX cu cel puţin două săptămâni anterior administrării medicamentului de studiu. Pacienţii au primit doza nemodificată de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau prednison (≤0,2 mg/kg/zi sau maxim 10 mg/zi). În faza OL LI, toţi pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg, la două săptămâni timp, de 16 săptămâni. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă, doza minimă, mediană şi maximă administrată în timpul fazei OL LI este prezentată în Tabelul 25.

Tabelul 25. Clasificarea pacienţilor în funcţie de vârstă şi doza de adalimumab primită în timpul fazei

OL LI

Grup de vârstă Număr de pacienţi la faza iniţială Doza minimă, mediană şi n (%) maximă 4 până la 7 ani 31 (18,1) 10, 20 şi 25 mg 8 până la 12 ani 71 (41,5) 20, 25 şi 40 mg 13 până la 17 ani 69 (40,4) 25, 40 şi 40 mg

Pacienţii au avut răspuns ACR 30 pediatric în Săptămâna 16 au îndeplinit condiţiile să fie randomizaţi în faza dublu orb (DO) şi au primit fie adalimumab 24 mg/m2 până la doza maximă de 40 mg fie placebo, o dată la două săptămâni, timp de 32 săptămâni suplimentare, sau până la reactivarea bolii.

Criteriile care definesc reactivarea bolii sunt înrăutăţirea cu ≥30% de la faza iniţială a ≥3 din 6 criterii ale scorului ACR pediatric, ≥2 articulaţii active şi o îmbunătăţire cu ≥ 30% a cel mult 1 din 6 criterii.

După 32 săptămâni sau după reactivarea bolii, pacienţii au îndeplinit condiţiile să fie înrolaţi în faza deschisă prelungită.

Tabelul 26. Răspuns ACR 30 pediatric în studiul AJI

Stadiu MTX Fără MTX

Fază

OL-LI 16 săptămâni

Răspuns ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) pediatric (n/N)

Rezultatele eficacităţii

Dublu orb 32 Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo săptămâni (N=38) (N=37) (N=30) (N=28)

Reactivarea bolii 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% la sfârşitul celor (20/28)c 32 săptămânia (n/N)

Timp median până >32 săptămâni 20 săptămâni >32 săptămâni 14 săptămâni la reactivarea bolii aRăspuns ACR 30/50/70 pediatric în Săptămâna 48 semnificativ mai mare faţă de cel al pacienţilor din grupul placebo. b p = 0,015 c p = 0,031

Printre pacienţii care au răspuns în Săptămâna 16 (n=144), răspunsul ACR 30/50/70/90 pediatric s-a menţinut până la şase ani, în faza deschisă, la pacienţii care au primit adalimumab pe parcursul studiului. În total 19 subiecţi, dintre care 11 din grupul de vârstă între 4 şi 12 ani la momentul iniţierii şi 8 din grupul de vârstă între 13 şi 17 ani la momentul iniţierii, au fost trataţi o perioadă de 6 ani sau mai mult.

În general, răspunsurile au fost mai bune şi doar la câţiva pacienţi au apărut anticorpii atunci când au utilizat tratament asociat adalimumab cu MTX, în comparaţie cu adalimumab în monoterapie. Luând în considerare aceste rezultate, se recomandă utilizarea adalimumab în asociere cu MTX şi utilizarea adalimumab în monoterapie la pacienţii pentru care utilizarea MTX nu este recomandată (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric deschis la 32 copii (cu vârsta între 2 şi < 4 ani, sau cu vârsta de 4 ani şi peste şi cu greutatea < 15 kg) cu AJI forma poliarticulară activă moderată până la severă. Pacienţilor li s-a administrat adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 20 mg la fiecare două săptămâni ca doză unică, prin injecţie subcutanată timp de cel puţin 24 săptămâni. În timpul studiului majoritatea pacienţilor au utilizat concomitent metotrexat, s-a raportat că puţini au utilizat corticosteroizi sau AINS.

În Săptămâna 12 şi Săptămâna 24, răspunsul PedACR30 a fost 93,5% şi respectiv 90%, utilizând datele observate. Procentul pacienţilor cu PedACR50/70/90 în Săptămâna 12 şi Săptămâna 24 a fost 90,3%/61,3%/38,7% şi respectiv 83,3%/73,3%/36,7%. Printre cei care au răspuns (ACR pediatric 30) în Săptămâna 24 (n = 27 din 30 de pacienți), în faza extinsă deschisă, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în toată această perioadă de timp, răspunsurile ACR 30 pediatric s-au menținut timp de până la 60 de săptămâni. În general, 20 pacienţi au fost tratați timp de 60 săptămâni sau mai mult.

Siguranţa şi eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb la 46 pacienţi copii și adolescenți (cu vârsta de 6 ani până la 17 ani) cu artrită asociată entezitei moderată. Pacienţii au fost randomizaţi să li se administreze o dată la două săptămâni, timp de 12 săptămâni, fie adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg, fie placebo.

Perioada dublu-orb a fost urmată de o perioadă deschisă timp în care pacienţii au primit adalimumab 24 mg/m2 suprafaţă corporală (SC) până la maximum 40 mg o dată la două săptămâni timp de încă 192 săptămâni. Criteriul final principal a fost cât s-a modificat procentul de la Faza inițială până în

Săptămâna 12 în ceea ce priveşte numărul articulaţiilor active cu artrită (edem nu din cauza deformării sau a articulaţiilor care au pierdut mobilitatea, plus durere şi/sau sensibilitate) care a fost realizat cu o scădere medie de -62,6% (modificare mediană procentuală -88,9%) la grupul care a utilizat adalimumab comparativ cu -11,6 (modificare mediană procentuală -50%) la pacienţii care au primit placebo. Îmbunătăţirea în ceea ce priveşte numărul de articulaţii active cu artrită s-a menţinut pe întreaga perioadă deschisă până în Săptămâna 156 pentru 26 din 31 pacienți (84%) din grupul adalimumab care au rămas în studiu. Deşi nu este semnificativ statistic, majoritatea pacienţilor au demonstrat o îmbunătăţire clinică a criterii finale secundare cum sunt numărul de localizări a entezitei, numărul de articulaţii atribuite, numărul articulaţiilor umflate, răspunsul PedACR 50 şi răspunsul

PedACR 70.

Eficacitatea adalimumab a fost evaluată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat la 114 pacienți copii și adolescenți cu vârsta începând de la 4 ani, cu psoriazis în plăci cronic, sever (definit printr-un scor de evaluare globală a medicului (PGA) ≥ 4 sau > 20% interesare a suprafeţei corporale (BSA) sau > 10% interesare BSA cu leziuni foarte groase sau indicele de severitate şi extindere a psoriazisului (PASI) ≥ 20 sau PASI ≥ 10 cu interesare facială, genitală sau palmară/plantară relevantă clinic) care nu au răspuns corespunzător la tratamentul topic și la helioterapie sau fototerapie.

Pacienților li s-a administrat adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 40 mg), 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni (până la 20 mg), sau metotrexat 0,1-0,4 mg/kg săptămânal (până la 25 mg). În Săptămâna 16, mai mulți pacienți randomizați la adalimumab 0,8 mg/kg au avut răspuns pozitiv de eficacitate (de exemplu PASI 75) decât cei randomizați la 0,4 mg/kg o dată la două săptămâni sau metotrexat.

Tabelul 27. Rezultatele de eficacitate la 16 săptămâni pentru psoriazis în plăci la copii și adolescenți

MTXa Adalimumab 0,8 mg/kg o dată la N=37 două săptămâni

N=38 PASI 75b 12 (32,4%) 22 (57,9%) PGA: Normal/minimc 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexat b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg comparativ cu MTX

Pacienții care au obținut PASI 75 și PGA normal sau minim au întrerupt tratamentul timp de până la 36 săptămâni și au fost monitorizați pentru pierderea controlului asupra bolii (de exemplu o agravare a

PGA cu cel puțin 2 grade). Pacienții au primit apoi tratament cu adalimumab 0,8 mg/kg o dată la două săptămâni pentru încă 16 săptămâni și ratele de răspuns observate în timpul reluării tratamentului au fost similare cu cele din perioada dublu-orb anterioară: răspuns PASI 75 de 78,9% (15 din 19 subiecți) și PGA normal sau minim de 52,6% (10 din 19 subiecți).

În perioada deschisă a studiului, răspunsurile PASI 75 și PGA normal sau minim au fost menținute timp de până la încă 52 săptămâni fără noi semnale privind siguranţa.

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-a desfășurat niciun studiu clinic cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Eficacitatea utilizării adalimumab în tratamentul pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită bazându-se pe eficacitatea demonstrată și pe relația expunere-răspuns la pacienții adulți cu HS și pe probabilitatea că evoluția bolii, fiziopatologia și efectele medicamentului sunt substanțial similare cu cele ale pacienților adulți la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți, cât și la pacienții copii și adolescenți la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct. 5.2).

Boală Crohn la copii şi adolescenţi

Adalimumab a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa tratamentului de inducţie şi de întreţinere cu doze în funcţie de greutatea corporală (<40 kg sau ≥ 40 kg) la 192 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6 şi 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn moderată până la severă (BC), definită ca Index de Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Pacienţii trebuie să nu fi răspuns la tratamentul convenţional (inclusiv un corticosteroid şi/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienţii trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranţă la infliximab.

Toţi pacienţii au primit tratament de inducţie deschis, cu o doză în funcţie de greutatea lor corporală iniţială: 160 mg în Săptămâna 0 şi 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienţii ≥ 40 kg şi 80 mg şi, respectiv, 40 mg pentru pacienţii < 40 kg.

În Săptămâna 4, pacienţii au fost randomizaţi 1:1 în funcţie de greutatea corporală la momentul respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreţinere, astfel cum sunt prezentate în

Tabelul 28.

Tabelul 28. Tratament de întreţinere

Greutatea Doză redusă Doză pacientului standard < 40 kg 10 mg la două 20 mg la două săptămâni săptămâni ≥ 40 kg 20 mg la două 40 mg la două săptămâni săptămâni

Criteriul principal final de evaluare a fost remisia clinică în Săptămâna 26, definită ca scorul

IABC ≤ 10.

Remisia clinică şi răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC cu cel puţin 15 puncte faţă de valoarea iniţială) sunt prezentate în Tabelul 29. Ratele de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 30.

Tabelul 29. Studiu BC la copii și adolescenți

Remisie clinică şi răspuns IABC Doză standard Doză redusă Valoare p* 40/20 mg la 20/10 mg la două săptămâni două săptămâni

N = 93 N = 95

Săptămâna 26 Remisie clinică 38,7% 28,4% 0,075 Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073

Săptămâna 52 Remisie clinică 33,3% 23,2% 0,100 Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038

* valoare p pentru doza standard de comparaţie versus doza redusă.

Tabelul 30. Studiu BC la copii și adolescenți

Întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare şi remisia fistulei Doza standard Doză redusă Valoare p1 40/20 mg la 20/10 mg la două două săptămâni săptămâni

Întreruperea corticosteroizilor N= 33 N=38

Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066

Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420

Întreruperea medicamentelor imunomodulatoare 2 N=60 N=57

Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983

Remisia fistulei3 N=15 N=21

Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608

Săptămâna 52 40% 23,8% 0,303 1 valoarea p pentru doza standard de comparaţie versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresante trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic.

3 definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul iniţial la cel puţin 2 vizite consecutive post-iniţiale

Creşteri semnificative statistic (ameliorare) faţă de valorile iniţiale în Săptămânile 26 şi 52 în indicele de masă corporală şi viteza de creştere în înălţime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice şi clinice semnificative faţă de valorile iniţiale au fost, de asemenea, observate în ambele grupuri de tratament pentru parametrii de calitate a vieţii (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienţi (n=100) din studiul BC la copii şi adolescenţi au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din 50 pacienţi rămaşi în studiu au continuat să fie în remisie clinică şi 92,0% (46/50) din pacienţi au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducție a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament cu adalimumab în regim dublu-orb la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2; sau o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6. După o modificare a designului studiului, ceilalți 16 pacienți care s-au înscris în perioada de inducție au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la o doză de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2.

În săptămâna 8, 62 de pacienți care au avut un răspuns clinic conform scorului parțial Mayo (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥ 2 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere în regim dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână sau o doză de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni. Înainte de modificarea designului studiului, încă 12 pacienți care au avut un răspuns clinic conform PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Criteriile finale co-primare de evaluare a studiului au fost remisia clinică conform PMS (definită ca

PMS ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 8 și remisia clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤ 2 și niciun subscor individual > 1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisie clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 31.

Tabelul 31. Remisia clinică conform PMS la 8 săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb, c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 Săptămâna 1

N=30 N=47

Remisie clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimuman 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriul final de evaluare

În Săptămâna 52, remisia clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤ 1) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisie în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisie fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții care au primit doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 32).

Tabelul 32. Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni

Adalimumaba Adalimumabb

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în fiecare săptămâni săptămână

N=31 N=31

Remisie clinică la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%)

Săptămâna 8

Răspuns clinic la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%)

Săptămâna 8

Vindecarea mucoasei la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%)

Săptămâna 8

Remisie clinică la pacienții în remisie conform PMS în 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

Săptămâna 8

Adalimumaba Adalimumabb

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în fiecare săptămâni săptămână

N=31 N=31

Remisie fără corticosteroizi la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

Săptămâna 8c a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână

C La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform

Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a

PUCAI ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca PUCAI < 10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 33).

Tabelul 33. Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI Săptămâna 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximum 160 mg în Maximum 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 Săptămâna 1

N=30 N=47

Remisie clinică conform 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

PUCAI

Răspuns clinic conform 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

PUCAI Săptămâna 52

Adalimumabd Adalimumabe

Maximum 40 mg la două Maximum 40 mg în săptămâni fiecare săptămână

N=31 N=31

Remisie clinică conform 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8

Răspuns clinic conform 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

PUCAI la pacienții care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în

Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână

Nota 1: ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

Nota 3: s-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52

Dintre pacienții tratați cu adalimumab care au primit tratament de re-inducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut un răspuns clinic conform FMS în Săptămâna 52.

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru

IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile tratate cu adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile tratate cu adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, dublu orb, randomizat, la 90 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la < 18 ani cu AJI activă asociată cu uveită anterioară noninfecțioasă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienții au primit fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau < 30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥ 30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Obiectivul primar a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, utilizarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 3, p < 0,0001 din testul de tip log rank). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții tratați cu placebo, în timp ce la subiecții tratați cu adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (SR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier sumarizând timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament Placebo Adalimumab Notă: P = Placebo (Număr la risc); A = Adalimumab (Număr la risc).

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră, volumul de distribuție (Vss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni.

Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienții adulți cu artrită reumatoidă, (AR), media concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 µg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și respectiv de 8 până la 9 µg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentrațiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg la două săptămâni și săptămânal.

PROBABILITATEA DE EŞEC LA TRATAMENT

După administrarea subcutanată a 24 mg/m2 (o doză maximă de 40 mg) la două săptămâni la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară (AJI) care aveau vârsta între 4 și 17 ani, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (valori măsurate din Săptămâna 20 până în Săptămâna 48) a fost de 5,6±5,6 µg/ml (CV 102%) în cazul în care s-a utilizat adalimumab fără metotrexat și de 10,9±5,2 µg/ml (CV 47,7%) în cazul utilizării concomitente a metotrexatului.

La pacienții cu AJI forma poliarticulară care aveau vârsta între 2 până la 4 ani sau cu vârsta de 4 ani și peste și cu greutatea <15 kg doza de adalimumab 24 mg/m2, concentrațiile plasmatice medii la starea de echilibru a adalimumab au fost de 6 ± 6,1 µg/ml (101% CV) în cazul în care adalimumab a fost administrat fără metotrexat și de 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) în cazul în care s-a utilizat concomitent metotrexat.

După administrarea a 24 mg/m2 (o doză maximă de 40 mg) subcutanat o dată la două săptămâni la pacienții cu artrită asociată entezitei care aveau vârsta de 6 ani până la 17 ani, concentrațiile serice medii la starea de echilibru ale adalimumabului (valori măsurate în Săptămâna 24) au fost de 8,8 ± 6,6 μg/ml atunci când adalimumab s-a administrat fără metotrexat și de 11,8 ± 4,3 μg/ml atunci când s-a administrat concomitent cu metotrexat.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni la pacienți adulți cu spondilartrită axială fără dovadă radiologică, concentraţiile serice medii la starea de echilibru (±DS) în

Săptămâna 68 au fost 8,0 ± 4,6 µg/ml.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

După administrarea subcutanată a 0,8 mg/kg (o doză maximă de 40 mg) o dată la două săptămâni la copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic, media ± DS la starea de echilibru a concentrației minime de adalimumab a fost de aproximativ 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Pacienții adulți cu hidradenită supurativă care au primit o doză de 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2 au atins concentrații serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în Săptămâna 2 și Săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentrației minime din Săptămâna 12 până în

Săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei).

La pacienții adolescenți cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 µg/ml în timpul perioadei de inițiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 µg/ml în timpul perioadei de inițiere.

S-a observat la pacienții cu boală Crohn care au primit o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 µg/ml.

La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în Săptămânile 0 și respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 µg/ml pentru pacienții cu greutatea ≥ 40 kg (160/80 mg) și 10,6 ± 6,1 µg/ml pentru pacienții cu greutatea < 40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab în Săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 µg/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 µg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentrațiile medii minime au fost menținute la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni.

Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentrațiilor serice medii (± DS) concentrațiilor serice ale adalimumab în Săptămâna 52 au fost 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inițiere a tratamentului, la pacienții cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2 a determinat concentrații plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 µg/ml. La pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 8 µg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru (± SD), a fost de 15,7±5,60 μg/ml în

Săptămâna 52.

La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat concentrații medii la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 µg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii și adolescenți, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și adolescenți și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta < 6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetică și farmacocinetică/farmacodinamică a populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții tratați cu 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥ 40 kg cu BC și CU).

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml).

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Analizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1 300 pacienți cu PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumab odată cu creșterea greutății corporale.

După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentrațiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.

Adalimumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Datele non-clinice din studii de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate și de genotoxicitate, nu au evidențiat nici un risc special la om.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluției perinatale a fost efectuat la maimuțe cynomolgus cu doze de 0, 30 și 100 mg/kg (9-17 maimuțe/grup) și nu a evidențiat leziuni ale feților datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate și nici o evaluare standard a fertilității și a toxicității postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucișată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor și din cauza prezenței unor anticorpi neutralizanți la rozătoare.

Acid adipic

Manitol (E 421)

Polisorbat 80 (E 433)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH) (E 507)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH) (E 524)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor privind compatibilitatea, acest produs medicamentos nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

2 ani

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau penul preumplut în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.

Seringa preumplută sau penul preumplut Hyrimoz se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25°C pentru o perioadă de până la 42 zile. Seringa preumplută sau penul preumplut trebuie protejate de lumină și aruncate dacă nu se utilizează în perioada de 42 zile.

Hyrimoz 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,2 ml de soluție în seringă de unică folosință din sticlă de tip I transparentă cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și un ac din oțel inoxidabil de calibru 29 cu flanșă pentru deget, capac pentru ac din cauciuc (elastomer termoplastic) și piston din plastic.

Ambalaj multiplu conținând 2 (2 cutii a câte 1) seringi preumplute.

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,4 ml de soluție în seringă de unică folosință din sticlă de tip I transparentă cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și un ac din oțel inoxidabil de calibru 29 cu apărătoare pentru ac automată cu flanșă pentru deget, capac pentru ac din cauciuc (elastomer termoplastic) și piston din plastic.

Cutii cu 1 și 2 seringi preumplute într-un blister

Ambalaj multiplu conținând 6 (3 cutii a câte 2) seringi preumplute într-un blister

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în pen preumplut 0,4 ml de soluție în seringă preumplută de unică folosință asamblată într-un pen de formă triunghiulară cu fereastră transparentă și etichetă. Seringa din interiorul penului este alcătuită din sticlă de tip I cu un ac din oțel inoxidabil de calibru 29 și un capac interior pentru ac din cauciuc (elastomer termoplastic) și dop de cauciuc (cauciuc bromobutilic).

Cutii cu 1, 2 și 4 penuri preumplute

Ambalaj multiplu conținând 6 (3 cutii a câte 2) penuri preumplute

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,8 ml de soluție în seringă de unică folosință din sticlă de tip I transparentă cu dop din cauciuc (cauciuc bromobutilic) și un ac din oțel inoxidabil de calibru 29 cu apărătoare pentru ac automată cu flanșă pentru deget, capac pentru ac din cauciuc (elastomer termoplastic) și piston din plastic.

Cutii cu 1 și 2 seringi preumplute într-un blister

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în pen preumplut 0,8 ml de soluție în seringă preumplută de unică folosință asamblată într-un pen de formă triunghiulară cu fereastră transparentă și etichetă. Seringa din interiorul penului este alcătuită din sticlă de tip I cu un ac din oțel inoxidabil de calibru 29 și un capac interior pentru ac din cauciuc (elastomer termoplastic) și dop de cauciuc (cauciuc bromobutilic).

Cutii cu 1, 2 și 3 penuri preumplute

Este posibil să nu fie comercializate toate dimensiunile de ambalaj.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucțiunile complete pentru utilizare sunt prezentate în prospect, pct. 7 'Instrucțiuni de utilizare”.

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10 6250 Kundl

Austria

Hyrimoz 20 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/18/1286/019

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/18/1286/012

EU/1/18/1286/013

EU/1/18/1286/014

Hyrimoz 40 mg soluție injectabilă în pen preumplut

EU/1/18/1286/015

EU/1/18/1286/016

EU/1/18/1286/017

EU/1/18/1286/018

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/18/1286/008

EU/1/18/1286/009

Hyrimoz 80 mg soluție injectabilă în pen preumplut

EU/1/18/1286/010

EU/1/18/1286/011

EU/1/18/1286/020

Data primei autorizări: 26 iulie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 15 februarie 2023

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Europene a

Medicamentului https://www.ema.europa.eu.