HYQVIA 100mg / ml soluție perfuzabilă subcutană prospect medicament

HyQvia 100 mg/ml soluție perfuzabilă pentru administrare subcutanată

HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane care conține un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).

Imunoglobulină umană normală (Ig s.c.)*

Un ml conține:

Imunoglobulină umană normală 100 mg (conținut de cel puțin 98% IgG)

Fiecare flacon de 25 ml conține imunoglobulină umană normală 2,5 g.

Fiecare flacon de 50 ml conține imunoglobulină umană normală 5 g.

Fiecare flacon de 100 ml conține imunoglobulină umană normală 10 g.

Fiecare flacon de 200 ml conține imunoglobulină umană normală 20 g.

Fiecare flacon de 300 ml conține imunoglobulină umană normală 30 g.

Distribuția subclaselor de IgG (valori aproximative):

IgG1 ≥ 56,9%

IgG2 ≥ 26,6%

IgG3 ≥ 3,4%

IgG4 ≥ 1,7%

Conținutul maxim de IgA este de 140 micrograme/ml.

*Produs din plasma donatorilor umani.

Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Un ml conține:

Hialuronidază umană recombinantă. 160 de unități

Fiecare flacon de 1,25 ml conține: 200 de unități de hialuronidază umană recombinantă.

Fiecare flacon de 2,5 ml conține: 400 de unități de hialuronidază umană recombinantă.

Fiecare flacon de 5 ml conține: 800 de unități de hialuronidază umană recombinantă.

Fiecare flacon de 10 ml conține: 1 600 de unități de hialuronidază umană recombinantă.

Fiecare flacon de 15 ml conține: 2 400 de unități de hialuronidază umană recombinantă.

Excipienți cu efecte cunoscute:

* Hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20) rHuPH20 este o glicoproteină purificată formată din 447 de aminoacizi produși în celulele ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului recombinant.

* Sodiu (sub formă de clorură și fosfat)

Conținutul total de sodiu al hialuronidazei umane recombinante este de 4,03 mg/ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție perfuzabilă.

Ig 10% este o soluție limpede sau ușor opalescentă, incoloră sau galben deschis. Soluția are un pH de 4,6 până la 5,1 și o osmolalitate de 240 până la 300 mOsmol/kg.

rHuPH20 este o soluție limpede, incoloră. Soluția are un pH de 6,5 până la 8,0 și o osmolalitate de 290 până la 350 mOsmol/kg.

Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (0-18 ani) în:

* Sindroame de imunodeficiență primară (IDP) cu producere de anticorpi afectată (vezi pct. 4.4).

* Imunodeficiențe secundare (IDS) la pacienții care suferă de infecții grave sau recurente, cu tratament antimicrobian ineficient și, fie cu insuficiență confirmată de anticorpi specifici (PSAF)*, fie cu un nivel de IgG seric de < 4 g/l.

*PSAF = incapacitatea de a crește de cel puțin două ori titrul de anticorpi IgG la vaccinurile pneumococic polizaharidic și cu antigene polipeptidice.

Terapie imunomodulatoare la adulți, copii și adolescenți (0 până la 18 ani) în:

* Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC) ca terapie de întreținere după stabilizarea cu Ig i.v.

Terapia trebuie inițiată și monitorizată sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor sistemului imun.

Medicamentul trebuie administrat subcutanat (s.c.). Doza și schema de administrare depind de indicație.

Doza este posibil să fie necesar să fie individualizată pentru fiecare pacient, în funcție de farmacocinetică (FC) și de răspunsul clinic. Este posibil ca doza bazată pe greutatea corporală să necesite ajustări în cazul pacienților subponderali sau supraponderali. Următoarea schemă de administrare este prezentată ca recomandare.

Terapia de substituție în IDP

Pacienți la care nu s-a administrat anterior tratament cu imunoglobuline

Doza necesară pentru a atinge concentrația minimă de IgG de 6 g/l este cuprinsă în intervalul de valori de 0,4 până la 0,8 g/kg corp/lună. Intervalul de administrare a dozei pentru menținerea unor concentrații plasmatice constante variază de la 2 până la 4 săptămâni.

Limitele minime de IgG trebuie măsurate și evaluate în relație cu incidența infecțiilor. Pentru a reduce frecvența infecțiilor, poate fi necesară creșterea dozelor, pentru a atinge concentrații plasmatice minime mai mari de IgG (> 6 g/l).

La începerea tratamentului, se recomandă ca intervalele de administrare pentru primele perfuzii să fie prelungite gradat de la 1 săptămână la 3 sau 4 săptămâni. Doza lunară cumulată de Ig 10% trebuie divizată în doze pentru 1 săptămână, 2 săptămâni etc., conform intervalelor planificate de tratament cu HyQvia.

Pacienții tratați anterior cu imunoglobulină administrată intravenos (Ig i.v.)

În cazul pacienților care trec direct de la Ig i.v. sau la care s-a administrat anterior o doză de Ig i.v. la care se poate face referire, medicamentul trebuie administrat în aceeași doză și cu aceeași frecvență ca și tratamentul anterior cu Ig i.v. În cazul în care pacienții erau tratați conform unei scheme de administrare la interval de 3 săptămâni se poate face creșterea intervalului la 4 săptămâni prin administrarea a unor doze echivalente per săptămână.

Pacienții tratați anterior cu imunoglobulină administrată subcutanat (Ig s.c.)

Doza inițială de medicament este identică cu cea utilizată în tratamentul cu Ig s.c., dar poate fi ajustată pentru un interval de 3 sau 4 săptămâni. Prima perfuzie trebuie efectuată la o săptămână după ultimul tratament cu imunoglobulina anterioară.

Terapia de substituție în IDS

Doza recomandată este de 0,2 până la 0,4 g/kg corp la fiecare 3 până la 4 săptămâni.

Limitele minime de IgG trebuie măsurate și evaluate în relație cu incidența infecției. Doza trebuie ajustată după cum este necesar, pentru a obține o protecție optimă împotriva infecțiilor; poate fi necesară o creștere a dozei la pacienții cu infecție persistentă; se poate lua în considerare o reducere a dozei atunci când pacientul nu mai prezintă infecții.

Terapia imunomodulatoare în PDIC

Înainte de a începe terapia, trebuie calculată doza echivalentă săptămânală, împărțind doza planificată la intervalul planificat dintre doze, în săptămâni. Intervalul tipic dintre doze pentru HyQvia este de 3 până la 4 săptămâni. Doza recomandată administrată subcutanat este de 0,3 până la 2,4 g/kg greutate corporală pe lună, administrată în 1 sau 2 sesiuni pe parcursul a 1 sau 2 zile.

Răspunsul clinic al pacientului trebuie să fie principalul motiv în ajustarea dozei. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru a obține răspunsul clinic dorit. În cazul deteriorării clinice, se poate crește doza până la doza maximă recomandată de 2,4 g/kg pe lună. Dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic, poate fi necesar să se reducă periodic doza pentru a observa dacă pacientul mai are nevoie de terapie cu Ig.

Se recomandă o schemă de titrare care permite creșterea treptată (accelerare) a dozei în timp până la atingerea dozei complete, pentru a asigura tolerabilitatea pacienților. În timpul schemei de titrare, doza calculată de HyQvia și intervalele recomandate dintre doze trebuie respectate pentru prima și a doua perfuzie. În funcție derecomandarea medicului curant, la pacienții care tolerează bine primele 2 perfuzii, perfuziile ulterioare pot fi administrate prin creșterea treptată a dozelor și a intervalelor dintre doze, având în vedere volumul și durata totală de perfuzare. Poate fi luată în calcul o schemă de titrare accelerată dacă pacientul tolerează volumele de injecție s.c. și primele 2 perfuzii. Dozele mai mici sau egale cu 0,4 g/kg se pot administra fără o schemă de titrare, cu condiția unei toleranțe acceptabile pentru pacient.

Pacienților trebuie să li se administreze doze stabile* de Ig i.v. Înainte de a iniția terapia cu medicamentul, trebuie calculată doza echivalentă săptămânală, împărțind ultima doză de Ig i.v. la intervalul dintre dozele de Ig i.v. în săptămâni. Doza inițială și frecvența de administrare sunt aceleași ca în tratamentul anterior cu Ig i.v. al pacientului. Intervalul tipic de administrare pentru HyQvia este de 4 săptămâni. Pentru pacienții cu doze mai puțin frecvente de Ig i.v. (interval mai mare de 4 săptămâni), intervalul de administrare poate fi convertit la 4 săptămâni, menținând aceeași doză lunară echivalentă de IgG.

Astfel cum se arată în tabelul de mai jos, doza calculată pentru o săptămână (prima perfuzie) trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu Ig i.v. La o săptămână după prima doză, trebuie să se administreze următoarea doză echivalentă săptămânală (a doua perfuzie). O schemă de titrare poate dura până la 9 săptămâni (Tabelul 1), în funcție de intervalul dintre doze și de tolerabilitate.

*(Variațiile în intervalul de administrare de până la ±7 zile sau cantitatea de doză echivalentă lunară de până la ± 20% între perfuziile cu IgG ale pacientului sunt considerate o doză stabilă.)

Tabelul 1: Schema de titrare a dozei recomandate de perfuzie Ig i.v. la HyQvia

Săptămâna* Nr. perfuzie Interval între doze Exemplu pentru 100 g la fiecare 4 săptămâni 1 Nicio perfuzie 2 Prima perfuzie Doză la 1 săptămână 25 g 3 A doua perfuzie Doză la 1 săptămână 25 g 4 A treia perfuzie Doză la 2 săptămâni 50 g 5 Nicio perfuzie 6 A patra perfuzie Doză la 3 săptămâni 75 g 7 Nicio perfuzie 8 Nicio perfuzie 9 A cincea perfuzie Doză la 4 săptămâni 100 g (se atinge doza completă)

*Prima perfuzie începe la 2 săptămâni după ultima doză de Ig i.v.

Într-o zi de perfuzie, volumul maxim de perfuzie nu trebuie să depășească 1200 ml pentru pacienții cu o greutate ≥ 40 kg sau 600 ml pentru pacienții cu greutatea < 40 kg. Să presupunem că s-a depășit limita maximă de doză zilnică sau pacientul nu poate tolera volumul de perfuzie. În acest caz, se poate administra doza în decurs de mai multe zile în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze, pentru a permite absorbția lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare. Doza poate fi administrată în până la 3 locuri de perfuzare, cu un volum maxim al perfuziei de 600 ml per loc (sau conform toleranței). Dacă se utilizează trei locuri, maximum este de 400 ml per loc.

Terapia de substituție

Schema de administrare la copii și adolescenți (0 până la 18 ani) este aceeași ca și pentru adulți. Doza se bazează pe greutate și este ajustată în funcție de evoluția clinică. Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 și 5.2.

Terapie imunomodulatoare

Schema de dozare pentru copii și adolescenți (0 până la 18 ani) este aceeași ca și pentru adulți. Doza se bazează pe doza echivalentă săptămânală calculată și este ajustată în funcție de evoluția clinică.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctele 4.8, 5.1 și 5.2.

Medicamentul este exclusiv pentru administrare subcutanată, a nu se administra intravenos.

Fiecare flacon care conține Ig 10% este furnizat împreună cu cantitatea corespunzătoare adecvată de rHuPH20 (vezi pct. 6.5). Trebuie administrată întreaga cantitate de rHuPH20, indiferent dacă va fi administrată întreaga cantitate din flaconul care conține Ig 10%.

Cele 2 componente ale medicamentului trebuie administrate secvențial prin același ac pentru administrare subcutanată, începând cu rHuPH20, urmată de Ig 10%.

Exemplu: pacientului i se prescriu 110 grame (g) de HyQvia: acest lucru va necesita 3 flacoane de 30 g și 1 flacon de 20 g pentru o doză totală de 110 g/1100 ml din componenta Ig 10% de HyQvia.

Volumul de rHuPH20 va fi (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Dacă doza este mai mare de 120 de g,

HyQvia se poate administra în decursul mai multor zile, în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze pentru a permite absorbția lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare.

În timpul sau după administrarea subcutanată a imunoglobulineiIg, inclusiv HyQvia, pot apărea scurgeri la nivelul locului de perfuzare. Luați în considerare utilizarea unor ace mai mari (12 mm sau 14 mm) și/sau a mai multor locuri de administrare a perfuziei. Orice modificare a dimensiunii acelor trebuie efectuată sub supravegherea medicului curant.

Tratamentul la domiciliu

În cazul în care perfuzia subcutanată cu HyQvia este utilizată pentru tratament la domiciliu, terapia trebuie inițiată și monitorizată de un medic cu experiență în instruirea pacienților pentru tratament la domiciliu. Pacientul sau un îngrijitor va fi instruit în legătură cu tehnicile de perfuzare, utilizarea unei pompe de perfuzie sau a unui injectomat, păstrarea unui jurnal de tratament, recunoașterea reacțiilor adverse severe posibile și măsurile care trebuie adoptate în cazul apariției acestora.

HyQvia poate fi administrat într-o doză terapeutică întreagă în până la 3 locuri de perfuzare, o dată la 4 săptămâni. Frecvența administrării și numărul locurilor de injectare pot fi modificate ținând cont de volum, de timpul total de injectare și de tolerabilitate, astfel încât pacientul să utilizeze aceeași doză echivalentă săptămânală. În cazul în care pacientul omite administrarea unei doze, doza omisă trebuie administrată cât mai curând posibil și se reia apoi schema de tratament programată, conform recomandărilor.

Perfuzare asistată de un dispozitiv

Componenta Ig 10% trebuie administrată utilizând o pompă. rHuPH20 poate fi administrată manual sau utilizând o pompă. Poate fi necesar un ac de calibru 24 pentru a permite pacienților să efectueze administrarea la o viteză de de 300 ml/oră/loc de perfuzare. Totuși, se pot utiliza și ace cu diametre mai mici, dacă sunt acceptabile viteze de administrare mai lente.Pentru flaconul de 1,25 ml cu rHuPH20 se va utiliza un ac cu calibrul între 18 și 22 pentru a extrage conținutul flaconului, astfel încât să se evite împingerea în interior a dopului sau astuparea acului cu un fragment din cauciuc; pentru toate celelalte flacoane cu alte capacități, pentru a extrage conținutul flaconului, se poate utiliza un dispozitiv cu sau fără ac.

Locul de perfuzare

Locurile sugerate pentru administrarea medicamentului sunt partea mediană sau superioară a abdomenului și coapsele. Dacă sunt utilizate 2 locuri diferite, acestea trebuie să fie pe părțile contralaterale ale corpului. Dacă se utilizează trei locuri, acestea trebuie să fie la cel puțin 10 cm unul de celălalt. A se evita administrarea în zone cu proeminențe osoase sau cicatriceale. Medicamentul nu trebuie administrat într-o zonă care prezintă semne de infecție sau inflamație acută sau în jurul acesteia, deoarece există pericolul diseminării unei infecții localizate. A se evita administrarea într-o zonă la mai puțin de 5 cm distanță de ombilic.

Viteza de perfuzare

Se recomandă administrarea componentei rHuPH20 cu o viteză constantă, iar viteza de administrare a

Ig 10% nu trebuie crescută peste viteza recomandată, mai ales dacă pacientul se află la începutul tratamentului cu HyQvia.

Prima dată, se perfuzează întreaga doză de soluție cu rHuPH20 cu o viteză de 1 - 2 ml/minut (sau de 60 ml/oră până la 120 ml/oră) pe loc de perfuzare sau în funcție de toleranță. În interval de 10 minute de la administrarea rHuPH20, se începe administrarea întregii doze de Ig 10% într-un singur loc, prin același ac subcutanat.

Sunt recomandate următoarele viteze de perfuzare pentru Ig 10% per loc de perfuzare:

Tabelul 2: Vitezele de perfuzare recomandate pentru Ig 10% per loc de perfuzare Pacienți < 40 kg Pacienți ≥ 40 kg

Următoarele

Primele Următoarele Primele 2 până la 2 perfuzii 2-3 perfuzii 2 perfuzii

Interval/Minute 3 perfuzii (ml/oră/loc de (ml/oră/loc de (ml/oră/loc de (ml/oră/loc de perfuzare) perfuzare) perfuzare) perfuzare) 10 minute 5 10 10 10 10 minute 10 20 30 30 10 minute 20 40 60 120 10 minute 40 80 120 240

Restul perfuziei 80 160 240 300

Dacă pacientul tolerează perfuziile inițiale în doză completă la nivelul locului de injectare și la viteza maximă de administrare, poate fi luată în considerare o creștere a vitezei de administrare pentru perfuziile următoare, decizia fiind la latitudinea medicului și a pacientului.

Pentru instrucțiuni referitoare la manipularea și prepararea medicamentului înaintea administrării, vezi pct. 6.6.

HyQvia nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Hipersensibilitate la substanța activă (IgG) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special în cazurile foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA.

Hipersensibilitate sistemică cunoscută la hialuronidază sau la rHuPH20.

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Măsuri de precauție pentru utilizare

Dacă HyQvia este administrat accidental într-un vas sanguin, pacientul poate dezvolta șoc.

Vitezele de perfuzare recomandate la pct. 4.2 trebuie respectate. Pe toată durata administrării, pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special în cazul pacienților aflați la începutul tratamentului.

Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent la pacienții la care se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau, în cazuri rare, când medicamentul care conține imunoglobulină umană normală este schimbat sau dacă a trecut o perioadă mai lungă de timp de la ultima administrare.

Complicațiile potențiale pot fi adesea evitate prin asigurarea faptului că:

* medicamentul este administrat inițial prin perfuzie lentă (vezi pct. 4.2).

* în perioada administrării, pacienții sunt monitorizați cu atenție pentru a descoperi apariția simptomelor. În mod special, pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții la care s-a schimbat tratamentul efectuat cu un medicament similar sau când a trecut un interval lung de la administrarea anterioară, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în primele ore după prima administrare, pentru a detecta potențialele semne de reacții adverse.

Toți ceilalți pacienți trebuie supravegheați pentru cel puțin 20 de minute după administrare.

Când tratamentul este administrat acasă, pacientul trebuie asistat de o altă persoană responsabilă, care să poată trata reacțiile adverse sau să solicite ajutor în cazul apariției reacțiilor adverse grave. Pacienții care își administrează singuri tratamentul acasă și/sau persoana care supraveghează pacientul trebuie instruiți cu privire la detectarea semnelor precoce ale reacțiilor de hipersensibilitate.

În cazul apariției reacțiilor adverse, trebuie redusă viteza de administrare sau trebuie oprită perfuzia.

Tratamentul necesar depinde de natura și severitatea reacțiilor adverse. În cazul apariției șocului, se oprește imediat perfuzia și se instituie tratamentul medical pentru șoc.

În studiile clinice efectuate nu au fost observate modificări cronice la nivelul tegumentelor. Pacienții trebuie avertizați să raporteze orice inflamație cronică sau apariția unor noduli sau inflamații la nivelul locului de administrare care persistă mai multe zile.

Hipersensibilitate la Ig 10%

Reacțiile de hipersensibilitate adevărate sunt rare. Acestea pot apărea în mod deosebit la pacienții cu anticorpi anti-IgA care trebuie tratați cu precauție deosebită. Pacienții cu anticorpi anti-IgA la care tratamentul cu medicamente cu Ig s.c. rămâne singura opțiune, trebuie tratați cu HyQvia numai sub supraveghere medicală strictă.

Rareori, imunoglobulina umană normală poate induce o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienții care au tolerat tratamentul anterior cu imunoglobulină umană normală.

* Dacă un pacient prezintă un risc crescut de reacții alergice, medicamentul trebuie administrat numai atunci când este disponibil echipament de susținere a funcțiilor vitale în cazul apariției unor reacții cu potențial letal.

* Pacienții trebuie informați despre semnele precoce ale reacțiilor de anafilaxie/hipersensibilitate (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială).

* În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții.

* Dacă există o hipersensibilitate severă sau anafilactică la imunoglobulina umană, aceasta trebuie înregistrată în fișa pacientului.

Hipersensibilitate la rHuPH20

Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de rHuPH20 necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.

Imunogenitatea rHuPH20

În studiile clinice efectuate la pacienți la care se administrează HyQvia a fost raportată apariția anticorpilor non-neutralizanți și a anticorpilor neutralizanți la componenta rHuPH20. Există potențialul ca acești anticorpi să dezvolte o reacție încrucișată cu hialuronidaza endogenă, care se știe că este exprimată în testiculele, epididimul și sperma adulților. Nu se știe dacă acești anticorpi pot avea o semnificație clinică la om (vezi pct. 4.8).

Reacțiile tromboembolice arteriale și venoase care au inclus infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral, tromboza venoasă profundă și embolismul pulmonar au fost asociate cu utilizarea imunoglobulinelor. Pacienții trebuie hidratați în mod corespunzător înainte de utilizarea imunoglobulinelor. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru reacții trombotice (de exemplu, vârsta avansată, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat și afecțiuni vasculare sau episoade trombotice în antecedente, pacienți cu afecțiuni trombofilice dobândite sau ereditare, pacienți cu perioade de imobilizare prelungite, pacienți cu hipovolemie severă, pacienți cu afecțiuni care cresc vâscozitatea sanguină) trebuie manifestată precauție. Se va monitoriza apariția semnelor sau simptomelor de tromboză iar vâscozitatea sanguină trebuie evaluată la pacienții cu risc de hipervâscozitate. Tromboza poate apărea și la pacienții care nu prezintă factori de risc cunoscuți.

Pacienții trebuie informați despre primele simptome ale reacțiilor tromboembolice, incluzând dispnee, dureri la nivelul unui membru și tumefierea acestuia, deficite neurologice de focar și dureri toracice și trebuie sfătuiți să contacteze medicul curant imediat după declanșarea simptomelor.

Medicamentele care conțin imunoglobulină conțin și anticorpi de grup sanguin (de ex. A, B, D), care pot acționa ca hemolizine. Acești anticorpi se leagă de epitopii de pe hematii (ce pot fi detectați printr-o reacție antiglobulină directă pozitivă [TAD, (testul Coomb)]) și, rareori, pot cauza hemoliză.

Pacienții la care se administrează medicamente care conțin imunoglobulină trebuie monitorizați pentru detectarea semnelor clinice și simptomelor de hemoliză.

Sindromul de meningită aseptică a fost raportat în asociere cu tratamentul cu Ig i.v. și Ig s.c.; simptomele debutează de obicei în decurs de câteva ore până la 2 zile după tratamentul cu imunoglobulină. Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome care includ cefalee severă, rigiditate a gâtului, somnolență, febră, fotofobie, greață și vărsături. Întreruperea administrării tratamentului cu imunoglobulină ar putea determina remiterea SMA în câteva zile, fără sechele.

Examenul lichidului cefalorahidian este frecvent pozitiv, cu pleiocitoză de până la câteva mii de celule pe mm3, predominant din seria granulocitelor și valori crescute de proteine, până la câteva sute de mg/dl.

SMA poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamentul cu Ig i.v., în doze mari (2 g/kg). Din datele obținute după punerea pe piață, nu s-a observat o corelație clară între SMA și dozele mari. La femei a fost observată o incidență crescută a SMA.

Interacțiune cu testarea serologică

După administrarea de imunoglobuline prin perfuzie, creșterea tranzitorie a diverșilor anticorpi transmiși pasiv în sângele pacientului poate determina rezultate fals pozitive ale testelor serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor față de antigenele eritrocitare de suprafață, (de exemplu A, B sau D) poate interfera cu anumite teste serologice pentru depistarea anticorpilor împotriva hematiilor, de exemplu testul antiglobulinic direct (TAD, testul Coombs direct).

Administrarea perfuzabilă de medicamente care conțin imunoglobulină poate determina rezultate fals pozitive ale analizelor care depind de detectarea beta-D‑glicanilor pentru diagnosticul infecțiilor fungice. Acestea pot persista în decursul săptămânilor de după administrarea medicamentului.

Imunoglobulina umană normală și albumina serică umană (stabilizatori ai rHuPH20) sunt produse din plasmă umană. Măsurile standard pentru prevenirea infecțiilor cauzate de utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selectarea donatorilor, screening-ul donărilor individuale și al grupurilor de plasmă pentru markeri specifici de infecție și includerea etapelor efective de prelucrare pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestui fapt, atunci când se administrează un medicament preparat din sânge sau plasmă umană, posibilitatea de transmitere a microorganismelor infecțioase nu poate fi exclusă în totalitate. De asemenea, acest considerent este valabil și pentru virusuri și alte microorganisme necunoscute sau nou apărute.

Măsurile luate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt virusul imunodeficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC) și pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) și parvovirusul B19.

Există dovezi clinice ce oferă siguranță în ceea privește lipsa transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului B19 împreună cu imunoglobulinele și, de asemenea, se presupune că anticorpii conținuți au o contribuție importantă privind siguranța virală.

Componenta Ig 10% este practic fără sodiu. rHuPH20 conține sodiu în următoarea cantitate (mg) per flacon:

1,25 ml conțin 5,0 mg de sodiu.

2,5 ml conțin 10,1 mg de sodiu.

5 ml conțin 20,2 mg de sodiu.

10 ml conțin 40,3 mg de sodiu.

15 ml conțin 60,5 mg de sodiu.

Aceste valori sunt echivalente cu 0,25 până la 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Atenționările și precauțiile enumerate sunt valabile atât în cazul adulților, cât și în cazul copiilor și adolescenților.

Vaccinuri care conțin virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobulină poate influența pentru o perioadă de cel puțin 6 săptămâni și până la 3 luni eficacitatea vaccinurilor care conțin virusuri vii atenuate, cum sunt cele pentru rujeolă, rubeolă, oreion și varicelă. După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de utilizarea unui vaccin care conține virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, perioada în care este prezentă influențarea imunității poate persista până la 1 an. De aceea, trebuie să se verifice titrul de anticorpi la pacienții la care se administrează un vaccin împotriva rujeolei.

Interacțiunile enumerate sunt valabile atât în cazul adulților, cât și în cazul copiilor și adolescenților.

Siguranța utilizării acestui medicament în sarcină nu a fost stabilită în studii clinice controlate și, de aceea, trebuie administrat cu precauție la femeile gravide și mamele are alăptează.

Nouă femei cărora li s-a administrat anterior tratament cu HyQvia au fost înscrise într-un Registru de evidență a sarcinilor post-autorizare cu caracter prospectiv, necontrolat, multicentric (Studiul 161301).

Dintre cele 8 sarcini cu rezultate cunoscute, 8 au fost nașteri vii cu scoruri APGAR normale. Nu au existat complicații specificate la travaliu sau naștere. Nu s-au raportat evenimente adverse asociate cu acest medicament. Patru (4) mame au fost testate pentru anticorpi anti-rHuPH20 neutralizanți sau de legare și nu s-au detectat anticorpi.

S-a demonstrat că medicamentele care conțin imunoglobulină traversează placenta, în mod crescut în timpul celui de-al treilea trimestru. Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii sau asupra fătului și nou-născutului.

Au fost realizate studii de toxicologie asupra dezvoltării și funcției de reproducere cu rHuPH20 la șoareci și iepuri. Nu au fost asociate reacții adverse asupra sarcinii și dezvoltării fetale cu anticorpii anti-rHuPH20. În aceste studii, anticorpii materni față de rHuPH20 au fost transferați la fetus in utero.

Efectele anticorpilor față de componenta rHuPH20 din acest medicament asupra embrionului uman sau asupra dezvoltării umane fetale sunt în prezent necunoscute (vezi pct. 5.3).

Imunoglobulinele sunt excretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului de agenții patogeni cu poartă de intrare mucoasă. Un nou-născut din cadrul Registrului de evidență a sarcinilor (Studiul 161301) a fost alăptat. Toate evenimentele adverse au fost raportate ca neavând legătură cu tratamentul anterior cu HyQvia sau administrat la momentul raportării.

În prezent nu sunt disponibile date clinice de siguranță cu acest medicament în ceea ce privește fertilitatea.

Experiența clinică în ceea ce privește imunoglobulinele sugerează că nu este preconizată apariția unor efecte nocive ale Ig 10% asupra fertilității.

Studiile la animale privind potențialul funcției de reproducere efectuate cu dozele utilizate pentru facilitarea administrării de Ig 10% nu indică efecte nocive directe sau indirecte ale rHuPH20 (vezi pct. 5.3).

Capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi afectată de unele reacții adverse, de exemplu amețeli (vezi pct. 4.8) asociate cu acest medicament. Pacienții care prezintă reacții adverse în timpul tratamentului trebuie să aștepte ca acestea să dispară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ig 10%

Pot apărea ocazional reacții adverse cum sunt frisoane, cefalee, amețeli, febră, vărsături, reacții alergice, greață, artralgii, scădere a tensiunii arteriale și dureri lombare moderate.

Rareori, imunoglobulina umană normală poate induce o scădere bruscă a tensiunii arteriale și, în cazuri izolate, șoc anafilactic, chiar atunci când pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările precedente.

Reacții la nivelul locului de administrare: tumefiere, durere, eritem, indurație, căldură locală, prurit, echimoze și erupții cutanate, pot să apară frecvent.

La administrarea de imunoglobulină umană normală au fost observate cazuri de meningită aseptică tranzitorie, reacții hemolitice tranzitorii, creșteri ale valorilor creatininei serice și/sau insuficiență renală acută, vezi pct. 4.4.

Reacțiile tromboembolice, cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar și tromboză venoasă profundă au fost observate rareori în asociere cu medicamentele care conțin

Ig i.v. și Ig s.c.

Pentru informații despre siguranță în ceea ce privește agenții transmisibili, vezi pct. 4.4.

rHuPH20

După punerea pe piață, cele mai frecvente reacții adverse în timpul utilizării rHuPH20 în forme farmaceutice similare cu administrare subcutanată pentru dispersia și absorbția lichidelor sau a medicamentelor administrate subcutanat, au fost reacții ușoare la nivelul locului de perfuzare, cum sunt eritemul și durerea. Edemul a fost raportat mai frecvent în asociere cu administrarea subcutanată a unor cantități mari de lichide.

Anticorpi împotriva rHuPH20

În total 13 pacienți din cei 83 care au participat la studiul pivot IDP au dezvoltat anticorpi capabili să lege rHuPH20, cel puțin o dată în decursul studiului clinic. Acești anticorpi nu au fost capabili să neutralizeze rHuPH20. Nu a putut fi demonstrată o asociere temporară între reacțiile adverse și prezența anticorpilor anti-rHuPH20. De asemenea, nu s-a înregistrat o creștere a incidenței sau severității reacțiilor adverse la pacienții care au dezvoltat anticorpi la rHuPH20.

În total, 16 din 132 de pacienți cărora li s-a administrat rHuPH20 au prezentat anticorpi de legare anti-rHuPH20 cel puțin o dată în studiile PDIC care au inclus 289 de pacienți-ani de urmărire.

Doi participanți au dezvoltat anticorpi neutralizanți anti-rHuPH20. Nu s-au identificat probleme de eficacitate sau siguranță legate de apariția legării sau a pozitivității anticorpilor neutralizanți.

Siguranța HyQvia a fost evaluată la 228 de pacienți cărora li s-au administrat în total 7 287 de perfuzii pe parcursul a 6 studii clinice. Acestea au inclus 4 studii clinice (160602, 160603, 160902 și 161101) la 124 pacienți cu imunodeficiență primară IDP, cărora li s-au administrat 3 202 perfuzii, și 2 studii clinice (161403 Epoch 1 și 161505) la 104 pacienți cu PDIC cărora li s-au administrat 4 085 de perfuzii cu HyQvia.

Tabelul prezentat mai jos este conform clasificării pe aparate, sisteme și organe a sistemului

MedDRA (27.1) (ASO și în funcție de termenul preferat).

Frecvențele au fost evaluate utilizând convenția următoare: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/00), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, efecte nedorite sunt prezentate în ordinea scăderii gravității.

Tabelul 3: Frecvența reacțiilor adverse la medicamente (RAM) per perfuzie raportată la pacienții tratați cu HyQvia în studiile clinice (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 Epoch 1 și 161505) și supravegherea ulterioară introducerii pe piață, rata de raportare per pacient sau per perfuzie.

Baza de date

Frecvența Frecvența

MedDRA pe

Reacții adverse la medicament per pacient per perfuzie aparate, sisteme

N = 228 N = 7 287 și organe (ASO)

Cu frecvenţă Cu frecvenţă

Infecții și infestări Meningită aseptică* necunoscută necunoscută

Tulburări ale

Cu frecvenţă Cu frecvenţă sistemului Hipersensibilitate* necunoscută necunoscută imunitar

Foarte

Cefalee Frecvente frecvente

Mai puțin

Amețeli Frecvente frecvente

Mai puțin

Migrenă Frecvente frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Mai puțin

Parestezii Frecvente frecvente

Mai puțin

Senzație de arsură Frecvente frecvente

Tremor Frecvente Rare

Accident vascular cerebral și atac cerebral Mai puțin

Rare ischemic frecvente

Mai puțin

Tulburări cardiace Tahicardie și tahicardie sinusală Frecvente frecvente

Hipertensiune arterială și creșterea tensiunii Foarte Mai puțin

Tulburări arteriale frecvente frecvente vasculare

Hipotensiune arterială Frecvente Rare

Tulburări respiratorii,

Dispnee Frecvente Rare toracice şi mediastinale

Foarte

Greață Frecvente frecvente

Dureri abdominale, în etajul abdominal Foarte Mai puțin superior și inferior și sensibilitate frecvente frecvente

Tulburări Foarte Mai puțin

Diaree gastro-intestinale frecvente frecvente

Foarte Mai puțin

Vărsături frecvente frecvente

Mai puțin

Distensie abdominală Frecvente frecvente

Baza de date

Frecvența Frecvența

MedDRA pe

Reacții adverse la medicament per pacient per perfuzie aparate, sisteme

N = 228 N = 7 287 și organe (ASO)

Mai puțin

Eritem Frecvente frecvente

Mai puțin

Prurit Frecvente

Afecțiuni cutanate frecvente și ale țesutului Erupții cutanate, eritematoase, maculare, Mai puțin

Frecvente subcutanat maculo-papulare și papulare frecvente

Mai puțin

Urticarie Frecvente frecvente

Hiperhidroză Frecvente Rare

Mai puțin

Mialgie Frecvente frecvente

Foarte Mai puțin

Artralgie frecvente frecvente

Tulburări Disconfort la nivelul membrelor și durere în Mai puțin

Frecvente musculo- extremități frecvente scheletice și ale Mai puțin

Dureri de spate Frecvente țesutului frecvente conjunctiv Mai puțin Mai puțin

Rigiditate a articulațiilor frecvente frecvente

Mai puțin

Dureri toracice musculo-scheletice Frecvente frecvente

Dureri inghinale Frecvente Rare

Tulburări renale şi

Hemosiderinurie Frecvente Rare ale căilor urinare

Foarte Foarte

* Reacții locale (totale) frecvente frecvente

- Disconfort la locul de perfuzare, durere la locul de perfuzare, durere la locul Foarte

Frecvente injectării, durere la locul puncției și frecvente sensibilitate

- Eritem la locul de perfuzare și eritem la Foarte

Frecvente locul injectării frecvente

- Edem la locul de perfuzare, edem la locul injectării, tumefacție la locul de perfuzare, Foarte

Frecvente tumefacție la locul injectării și tumefacție frecvente (local)

Tulburări generale

- Prurit la locul de perfuzare, prurit la locul și la nivelul Foarte injectării, prurit la locul puncției și prurit Frecvente locului de frecvente vulvovaginal administrare

Mai puțin

- Reacție asociată perfuziei Frecvente frecvente

- Echimoze la locul de perfuzare, echimoze la locul injectării, hematom la locul de

Mai puțin perfuzare, hematom la locul injectării, Frecvente frecvente hemoragie la locul de perfuzare și echimoze la locul puncției vasului

- Reacție la locul de perfuzare, reacție la Mai puțin

Frecvente locul injectării și reacție la locul puncției frecvente

- Masă tumorală la locul de perfuzare, masă

Mai puțin tumorală la locul injectării și nodul la Frecvente frecvente locul de perfuzare

Baza de date

Frecvența Frecvența

MedDRA pe

Reacții adverse la medicament per pacient per perfuzie aparate, sisteme

N = 228 N = 7 287 și organe (ASO)

Mai puțin

- Depigmentare la locul de perfuzare Frecvente frecvente

- Erupție cutanată la locul de perfuzare și Mai puțin

Frecvente erupție cutanată la locul injectării frecvente

- Indurație la locul de perfuzare și indurație Mai puțin

Frecvente la locul injectării frecvente

- Senzație de căldură la locul de perfuzare Frecvente Rare

- Parestezie la locul de perfuzare și

Frecvente Rare parestezie la locul injectării

- Inflamație la locul de perfuzare Frecvente Rare

Cu frecvență Cu frecvență

- Scurgeri la nivelul locului de perfuzie* necunoscută necunoscută

Foarte

- Senzație de căldură și pirexie Frecvente frecvente

Cu frecvență Cu frecvență

- Boală similară gripei* necunoscută necunoscută

Astenie, oboseală, letargie și disconfort Foarte

Frecvente general frecvente

Mai puțin

Frisoane Frecvente frecvente

Mai puțin

Edem, edem periferic și inflamație (sistemică) Frecvente frecvente

Edem localizat, inflamație periferică și edem Mai puțin

Frecvente cutanat frecvente

Edem gravitațional, edem genital, tumefacție Mai puțin la nivelul scrotului și tumefacție Frecvente frecvente vulvovaginală

Investigații Test Coombs direct pozitiv și test Coombs

Frecvente Rare diagnostice pozitiv

* Evenimente adverse raportate în timpul supravegherii post punere pe piață.

Descriere a reacțiilor adverse selectate

Cele mai frecvente reacții locale observate în timpul studiilor clinice pivot includ durere la nivelul locului de perfuzare, eritem la nivelul locului de perfuzare și edem la nivelul locului de perfuzare.

Majoritatea reacțiilor locale au fost ușoare din punctul de vedere al gradului de severitate și autolimitate. În studiile IDP, 2 cazuri de reacții adverse locale au fost grave (durere la nivelul locului de perfuzare și tumefacție la nivelul locului de perfuzare), iar în studiile PDIC, 4 cazuri au fost grave (extravazare la nivelul locului de perfuzare, inflamație la nivelul locului de perfuzare, prurit la nivelul locului de perfuzare și reacție la nivelul locului de perfuzare). În studiile IDP au existat 2 cazuri de edem genital tranzitoriu, unul considerat grav, care au rezultat din difuzia medicamentului de la locul de perfuzare în abdomen. În studiile PDIC a existat un caz ușor de edem genital (tumefierea penisului). Nu s-au observat modificări cutanate care să nu dispară în decursul studiului clinic.

IDP

În cadrul studiului pivot 160603, 2 dintre cei 24 de pacienți copii și adolescenți, au avut titruri totale ale anticorpilor anti-rHuPH20 de 1:160 sau peste. Niciun pacient nu a avut anticorpi neutralizanți.

Un studiu multicentric prospectiv, de fază 4, din Europa a evaluat 42 de pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 și < 18 ani) cărora li s-a administrat anterior tratament cu imunoglobuline (studiul 161504). Nu au fost identificate probleme noi privind siguranța. Niciun pacient nu a avut rezultate pozitive (titrul ≥ 160) pentru anticorpii anti-rHuPH20 de legare. S-a dovedit siguranța și tolerabilitatea HyQvia la pacienții copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 și < 18 ani) cu boli IDP.

La copii și adolescenți, inclusiv din punct de vedere al naturii, frecvenței, severității și reversibilității reacțiilor adverse, rezultatele studiilor clinice indică profiluri de siguranță similare cu cele observate la adulți.

PDIC

HyQvia nu a fost evaluat în cadrul unor studii clinice la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani) cu PDIC.

Imunodeficiență primară

Studiile de siguranță post-autorizare (161302 în UE, 161406 în SUA) au inclus 15 și, respectiv, 77 pacienți vârstnici. În general, nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește siguranța între pacienții cu IDP cu vârsta peste 65 de ani și cei cu vârsta între 18 și 65 de ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Consecințele supradozajului nu sunt cunoscute.

Grupa farmacoterapeutică: ser imun și imunoglobuline: imunoglobuline, imunoglobulină umană normală, pentru administrare extravasculară, codul ATC: J06BA01.

Componenta Ig 10% conferă efectul terapeutic al acestui medicament. rHuPH20 facilitează dispersia și absorbția Ig 10%.

Imunoglobulina umană normală conține în principal imunoglobulină G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi pentru opsonizarea și neutralizarea microrganismelor infecțioase. Imunoglobulina umană normală conține anticorpii IgG prezenți la populația normală. Este obținută, în general, din plasmă umană prelevată de la cel puțin 00 de donări. Prezintă o distribuție a subclaselor de IgG foarte asemănătoare cu cea din plasma umană nativă. Administrarea unor doze adecvate de imunoglobulină umană normală poate aduce valorile excesiv de scăzute ale IgG la nivelul valorilor normale.

Mecanismul de acțiune în alte indicații în afara terapiei de substituție nu este pe deplin elucidat, dar include efecte imunomodulatoare.

Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care crește permeabilitatea țesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic.

Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a țesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstițiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 0,5 zile. rHuPH20 din HyQvia acționează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile și permeabilitatea țesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.

IDP

Eficacitatea și siguranța administrării HyQvia au fost evaluate într-un studiu clinic de fază 3 (160603) la 83 de pacienți cu imunodeficiență primară - IDP. Pacienții au fost tratați cu acesta la interval de 3 sau 4 săptămâni, pe o perioadă totală de 12 luni (după o scurtă perioadă de titrare a dozei terapeutice). Doza s-a bazat pe tratamentul anterior cu Ig 10% administrată intravenos (între 320 și 00 mg/kg corp/4 săptămâni) și a fost adaptată individual, asigurându-se valori adecvate de IgG pe parcursul studiului.

Rezultatele studiului au evidențiat o incidență a infecțiilor bacteriene acute severe diagnosticate de 0,025 (limita superioară a intervalului de încredere unilateral de 99% 0,046) per an în decursul tratamentului cu HyQvia. Incidența generală a infecțiilor a fost mai mică în timpul administrării de HyQvia decât în decursul celor 3 luni de administrare intravenoasă a Ig 10%: estimarea punctuală a incidenței anuale a tuturor infecțiilor a fost de 2,97 (IÎ 95%: între 2,51 și 3,47) pentru HyQvia și de 4,51 (IÎ 95%: între 3,50 și 5,69) pentru perfuziile intravenoase cu Ig 10%.

În cazul utilizării HyQvia, aproape toți pacienții au reușit să atingă același interval între administrarea dozelor ca și în administrarea intravenoasă. La șaptezeci și opt (78) dintre cei 83 de pacienți (94%) s-a menținut același interval între administrarea dozelor, de 3 sau 4 săptămâni, în timp ce la un pacient intervalul a fost redus de la 4 la 3 săptămâni, la un pacient intervalul a fost redus de la 4 la 2 săptămâni și la un pacient intervalul a fost redus de la 3 la 2 săptămâni (2 pacienți s-au retras în timpul perioadei de titrare a dozei terapeutice).

Numărul mediu de locuri de administrare a perfuziei cu HyQvia per lună a fost de 1,09, ușor mai scăzut decât numărul mediu de locuri de administrare a perfuziei intravenoase cu Ig 10% necesar în decursul studiului (1,34) și mult mai scăzut decât numărul mediu de locuri de administrare a perfuziei subcutanate cu Ig 10% (21,43).

Șaizeci și șase (66) de pacienți care au finalizat studiul clinic pivotal de fază 3 au fost incluși într-un studiu de extensie (160902) pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității pe termen lung a

HyQvia în IDP. Expunerea combinată generală a pacienților cu IDP în ambele studii a fost de 187,69 pacienți-ani; cea mai lungă expunere în cazul adulților a fost de 3,8 ani și în cazul copiilor și adolescenților de 3,3 ani.

Studiul 161302 (UE):

Acest studiu de siguranță, non-intervențional, post-autorizare, privind siguranța pe termen lung a

HyQvia la pacienți tratați cu HyQvia a fost efectuat pe o perioadă de aproximativ 6 ani. În total, au fost înrolați în studiu 111 pacienți adulți. Vârsta medie a populației în studiu a fost de 46,2 (deviație standard [DS] = 14,69] ani, iar 14,2% (n = 15) dintre pacienți aveau vârsta de 65 de ani sau peste. Mai mult de jumătate dintre pacienți erau femei (n = 60, 56,6%), dintre care 56,7% erau de vârsta fertilă.

Acest studiu confirmă profilul de siguranță cunoscut al HyQvia.

Studiul 161406 (SUA):

Acest studiu de siguranță, non-intervențional, post-autorizare, privind siguranța pe termen lung a

HyQvia a fost efectuat pe o perioadă de aproximativ 6 ani. În total, au fost înrolați 253 de pacienți adulți cu IDP. Mediana vârstei a fost de 57,0 ani, 30,4% (n = 77) aveau vârsta de 65 de ani sau peste, iar 79,1% (n = 200) erau femei, dintre care 22,5% (n = 45) erau de vârstă fertilă. Acest studiu confirmă profilul de siguranță cunoscut al HyQvia.

PDIC

Studiul 161403 (ADVANCE-1):

Într-un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, controlat cu placebo, 132 de pacienți adulți cu PDIC au fost supuși evaluării eficacității, siguranței și tolerabilității HyQvia ca terapie de întreținere pentru a preveni recidiva, permițând auto-perfuzarea unei doze terapeutice totale la fiecare 2 până la 4 săptămâni. În studiu au fost înrolați pacienți cu vârsta ≥ 18 ani (bărbați sau femei) care la momentul evaluării aveau un diagnostic documentat de PDIC cert sau probabil conform criteriilor Federației

Europene a Societăților Neurologice/Societatea Nervilor Periferici (EFNS/PNS) 2010. Toți pacienții eligibili reacționaseră la tratamentul cu IgG în trecut (remiterea parțială sau completă a simptomelor și deficitelor neurologice) și primeau doze stabile în cadrul tratamentului cu Ig i.v. în intervalul de administrare echivalent cu o doză lunară cumulativă de 0,4 până la 2,4 g/kg greutate corporală, administrată intravenos timp de cel puțin 12 săptămâni înainte de evaluarea inițială. Criteriul primar a fost proporția de pacienți care au prezentat o recidivă, definită ca o creștere de ≥ 1 punct în raport cu scorul de referință al tratamentului pre-s.c. în 2 scoruri consecutive ajustate de cauză și tratament pentru dizabilități cauzate de neuropatia inflamatorie (INCAT), obținute într-un interval mai mic de șapte zile. Analiza criteriului primar folosind strategii post-hoc adecvate pentru a gestiona evenimentele intercurente și valorile lipsă ale rezultatelor folosind imputarea multiplă a dezvăluit o rată de recidivă de 15,5% (IÎ 95%: 8,36, 26,84) în grupul HyQvia și de 31,7% (IÎ 95%: 21,96, 43,39) în grupul placebo. Diferența de tratament a fost de -16,2 (IÎ 95%: -29,92, -1,27) în favoarea HyQvia față de placebo.

Studiul 161505 (ADVANCE-3):

Studiul 161505 a fost un studiu de fază 3b pe termen lung, multicentric privind tratamentul subcutanat cu HyQvia la participanți adulți cu PDIC cărora li s-a administrat tratament anterior cu HyQvia (sau placebo) în Studiul 161403. Obiectivul principal al studiului a fost acela de a colecta date pe termen lung referitoare la siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea (numai ca măsuri exploratorii) HyQvia la grupele de participanți. Înrolarea în acest studiu a fost deschisă participanților care au finalizat

Studiul 161403 Epoch 1 fără agravarea PDIC. Au fost înrolați și tratați în total 85 de participanți care au finalizat Studiul 161403 și au îndeplinit criteriile de selecție pentru Studiul 161505. Durata medie de expunere la HyQvia a fost de 31,1 luni (interval: de la 0 la 77,3). Durata totală de expunere a fost de 219,9 pacienți-ani. Rezultatele privind siguranța au confirmat profilul de siguranță cunoscut al

HyQvia și nu au relevat probleme noi privind siguranța. În total, 10 participanți din cei 77 participanți eligibili au dezvoltat o recidivă a PDIC în timpul studiului. Ratele de recidivă la 6 luni și anuale au fost de 0,023 și, respectiv, 0,045.

IDP

În cadrul studiilor pivot, HyQvia a fost evaluat la 24 de pacienți copii și adolescenți, dintre care 13 pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și < 12 ani și 11 cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani, tratați pentru o perioadă de până la 3,3 ani cu o experiență generală în ceea ce privește siguranța echivalentă cu 48,66 pacienți-ani (așa cum este descris la pct. Eficacitate și siguranță clinică). Nu au fost observate diferențe apreciabile în ceea ce privește efectele farmacodinamice, eficacitatea și siguranța HyQvia între copii și adolescenți și adulți. Vezi pct. 4.2 și 4.8.

Medicamentul a fost evaluat la 42 de pacienți copii și adolescenți (cu vârste cuprinse între 2 și < 18 ani) în cadrul unui studiu multicentric, necontrolat, de fază 4, pe pacienți copii și adolescenți cărora li s-a administrat anterior tratament cu imunoglobuline. Nu au fost identificate probleme noi privind siguranța la pacienții copii și adolescenți cu IDP.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu HyQvia la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul

IDP, ca model de terapie de substituție. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

PDIC

HyQvia nu a fost evaluat în studii clinice la copii și adolescenți (0 până la 18 ani) cu PDIC.

În urma administrării subcutanate a HyQvia la pacienți cu IDP, concentrațiile plasmatice maxime de

IgG sunt atinse în circulația pacientului după un interval cuprins între 3 și 5 zile.

IgG și complexele IgG sunt scindate în celulele sistemului reticuloendotelial.

IDP

Proprietățile farmacocinetice (FC) ale HyQvia au fost evaluate în studii clinice (160601, 160602 și 160603) la pacienți cu IDP cu vârsta de 12 ani și peste. Datele din studiile clinice privind IDP arată că poate fi menținută o concentrație plasmatică minimă de IgG prin administrarea unei doze de 320 până la 00 mg/kg corp/4 săptămâni, la interval de 3 sau 4 săptămâni.

Rezultatele farmacocinetice sunt prezentate în tabelul de mai jos, comparativ cu datele obținute în cadrul aceluiași studiu după administrarea intravenoasă a Ig 10%.

Tabelul 4: Parametrii farmacocinetici ai HyQvia, comparativ cu administrarea intravenoasă de

Ig 10%

Valoare medie Valoare medie

Parametru HyQvia (IÎ 95%) Ig 10% i.v. (IÎ 95%)

N=60 N=68

Cmax [g/l] 15,5 (14,5; 17.) 21,9 (20,7; 23,9)

Cmin [g/l] 10,4 (între 9,4 și 11,2) 10,1 (între 9,5 și 10,9)

ASC pe săptămână [g*zile/l] 90,52 (între 83,8 și 9) 93,9 (între 89,1 și 102,1)

Tmax [zile] 5,0 (între 3,3 și 5,1) 0,1 (între 0,1 și 0,1)

Clearance aparent sau clearance [ml/kg și zi] 1,6 (între 1,4 și 1,79) 1,4 (între 1,2 și 1,4)

Timp de înjumătățire plasmatică prin 45,3 (între 41,0 și 60,2) 35,7 (între 32,4 și 40,4) eliminare [zile]

PDIC

Profilul farmacocinetic complet al HyQvia nu a fost evaluat în studiul clinic (161403) la pacienții cu

PDIC cu vârsta de 18 ani și peste. S-au evaluat doar titrurile minime serice ale IgG totale pe parcursul studiului. În general, în timpul perioadelor de tratament cu HyQvia, titrurile minime serice ale IgG totale s-au menținut stabile. Pentru pacienții care au dezvoltat o recidivă și au trecut la Ig i.v. (n=6), titrurile minime serice medii ale IgG totale au apărut și ele stabile pe parcursul perioadelor de tratament cu HyQvia sau Ig i.v.

Titrurile serice medii ale IgG totale în PDICau fost cu aproximativ 40% mai mari decât în IDP.

IDP

În studiul clinic cu HyQvia, nu au fost observate diferențe între concentrațiile plasmatice minime ale IgG între adulți și copii și adolescenți.

PDIC

HyQvia nu a fost evaluat în studii clinice la copii și adolescenți (0 până la 18 ani) cu PDIC.

Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman.

Siguranța Ig 10% a fost demonstrată în câteva studii non-clinice. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței și toxicitatea. Studiile de toxicitate după doze repetate, genotoxicitate și toxicitate asupra funcției de reproducere efectuate la animale nu se pot realiza din cauza inducerii și interferenței prin dezvoltarea anticorpilor față de proteinele heterologe.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen sau mutagen al rHuPH20. Nu au fost observate reacții adverse asupra fertilității la șoareci, iepuri și maimuțe cynomolgus expuse la anticorpi care se leagă de rHuPH20 și hialuronidaza specifică speciei.

La masculii și femelele de cobai imunizați pentru a produce anticorpi față de hialuronidază, a fost observată o infertilitate reversibilă. Cu toate acestea, în urma imunizării la șoareci, iepuri, oi sau maimuțe cynomolgus, anticorpii față de hialuronidază nu au influențat reproducerea. Efectele anticorpilor care se leagă de rHuPH20 asupra fertilității la om nu sunt cunoscute.

Flacon cu imunoglobulină umană normală (Ig 10%)

Glicină

Apă pentru preparate injectabile

Flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu dibazic

Albumină umană

Sare disodică a acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA)

Clorură de calciu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani.

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Medicamentul se poate păstra la temperaturi de peste +8 °C și sub +25 °C timp de până la 3 luni. A nu se pune la frigider după ce a fost păstrat la temperatura camerei. A se arunca după 3 luni sau după data de expirare, oricare situație survine prima.

Data scoaterii din frigider trebuie înregistrată pe cutie.

A nu se congela.

A se ține flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Flacon cu imunoglobulină umană normală (Ig 10%)

Flacon (sticlă de tip I) conținând 25, 50, 100, 200 sau 300 ml soluție, prevăzut cu dop (cauciuc bromobutilic).

Flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20)

Flacon (sticlă de tip I) conținând 1,25; 2,5; 5, 10 sau 15 ml soluție, prevăzut cu dop (cauciuc clorobutilic).

Mărime de ambalaj:

Un flacon care conține Ig 10% și un flacon care conține rHuPH20, într-o unitate cu două flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Medicamentul trebuie adus la temperatura camerei înainte de utilizare. A nu se utiliza dispozitive de încălzire, nici cuptoare cu microunde.

Ig 10% este o soluție limpede sau ușor opalescentă, incoloră sau galben deschis. rHuPH20 este o soluție limpede, incoloră.

Acest medicament conține 2 flacoane. Înainte de administrare, ambele flacoane trebuie examinate vizual pentru a observa eventuale semne de modificări de culoare sau particule în suspensie. Nu trebuie utilizate soluțiile care sunt tulburi sau care prezintă particule sau depozite.

A nu se agita.

A nu se amesteca componentele de HyQvia înainte de administrare.

A nu se utiliza dispozitive de acces la flacon cu aerisire pentru extragerea rHuPH20 din flacoane.

Se vor respecta măsurile de asepsie la prepararea și administrarea HyQvia. În cazurile în care sunt necesare mai multe flacoane de medicament Ig 10% sau rHuPH20 pentru a obține doza necesară pentru perfuzie, Ig 10% și/sau rHuPH20 trebuie preparate separat înainte de administrare în recipiente adecvate pentru soluție. Flacoanele parțial utilizate trebuie aruncate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Baxalta Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A-1221 Viena, Austria

EU/1/13/840/001

EU/1/13/840/002

EU/1/13/840/003

EU/1/13/840/004

EU/1/13/840/005

Data primei autorizări: 16 Mai 2013

Data reînnoirii: 8 Ian 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/.