HUKYNDRA 80mg / 0.8ml soluție injectabilă în pen preumplut prospect medicament

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Hukyndra 80 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare doză unică în seringă preumplută de 0,8 ml conține 80 mg adalimumab.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare doză unică în stilou injector preumplut de 0,8 ml conține adalimumab 80 mg.

Adalimumab este un anticorp monoclonal uman recombinant produs în celulele ovariene de hamster chinezesc.

Fiecare ml conține polisorbat 80 1 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Soluție injectabilă (injectabilă).

Soluție limpede și incoloră.

Hukyndra în asociere cu metotrexat, este indicat pentru:

− tratamentul poliartritei reumatoide active, moderată până la severă, la pacienții adulți, atunci când răspunsul la medicamentele anti-reumatice modificatoare de boală (MARMB-uri), inclusiv metotrexat, este inadecvat.

− tratamentul poliartritei reumatoide active, severe și progresive, la pacienții adulți cărora nu li se administrase anterior cu metotrexat.

Hukyndra poate fi administrat în monoterapie în caz de intoleranță la metotrexat sau atunci când tratamentul continuu cu metotrexat este inadecvat.

S-a demonstrat că adalimumabul reduce rata progresiei distrucției articulare evidențiată radiologic și ameliorează funcționalitatea articulară, atunci când este administrat în asociere cu metotrexat.

Hukyndra este indicat în tratamentul psoriazisului cronic în plăci, moderat până la sever, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.

Hukyndra este indicat pentru tratamentul HS (acnee inversă) active, moderată până la severă, la adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani, care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional pentru HS (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Hukyndra este indicat în tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au răspuns la un tratament corespunzător și complet cu medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare; sau la pacienții care au intoleranță la acest tratament sau cărora le este contraindicat din motive medicale.

Hukyndra este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, forma moderată până la severă, la copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) atunci când nu au răspuns la tratamentul convențional, inclusiv la tratamentul nutrițional inițial și la medicamente corticosteroidiene și/sau imunosupresoare, sau la pacienții care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora le sunt contraindicate.

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA) sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hukyndra este indicat în tratamentul colitei ulcerative active, forma moderată până la severă, la pacienți copii și adolescenți (de la vârsta de 6 ani) care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul convențional, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprină (AZA), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale.

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi, la pacienții care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi sau pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.

Hukyndra este indicat pentru tratamentul uveitei anterioare non-infecțioase cronice la copii ți adolescenți cu vârsta începând de la 2 ani, care nu au avut un răspuns adecvat sau au intoleranță la tratamentul convențional, sau pentru care tratamentul convențional este inadecvat.

Tratamentul cu Hukyndra trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor pentru care este indicat Hukyndra. Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, medicii oftalmologi sunt sfătuiți să se consulte cu un astfel de medic specialist cu experiență în aceste cazuri (vezi pct. 4.4). Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra trebuie să primească Cardul de avertizare pentru pacient.

După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare, pacienții pot să-și autoadministreze

Hukyndra dacă medicul lor consideră că acest lucru este adecvat și dacă se asigură supravegherea medicală în funcție de necesități.

În timpul tratamentului cu Hukyndra, alte tratamente administrate concomitent (de exemplu, corticosteroizi și/sau medicamente imunomodulatoare) trebuie optimizate.

Doza recomandată de Hukyndra pentru pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă este de 40 mg adalimumab administrată o dată la două săptămâni, ca doză unică, printr-o injecție subcutanată.

Tratamentul cu metotrexat trebuie continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra.

Tratamentul cu glucocorticoizi, salicilați, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sau analgezice poate fi continuat pe durata tratamentului cu Hukyndra. În ceea ce privește asocierea cu medicamente antireumatice modificatoare de boală, în afară de metotrexat, vezi pct.4.4 și 5.1.

Atunci când este utilizat în monoterapie, unii pacienți care prezintă o diminuare a răspunsului la

Hukyndra 40 mg la două săptămâni, pot beneficia de creșterea dozei de adalimumab la 40 mg, o dată pe săptămână sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în cursul a 12 săptămâni de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

Doza de Hukyndra recomandată la adulți este de 80 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 40 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni începând la o săptămână după doza inițială. Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau stilou preumplut este disponibil pentru doza de întreținere.

Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.

După 16 săptămâni, pacienții care nu au avut un răspuns adecvat la administrarea de Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni. Beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu 40 mg administrat săptămânal sau 80 mg la două săptămâni trebuie reevaluate atent în cazul unui pacient care nu răspunde adecvat după creșterea frecvenței dozei (vezi pct.5.1). Dacă se obține un răspuns adecvat la doza de 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni, doza poate fi scăzută ulterior la 40 mg la două săptămâni.

Doza recomandată de Hukyndra la pacienții adulți cu HS este inițial de 160 mg în Ziua 1 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg două săptămâni mai târziu în Ziua 15. Două săptămâni mai târziu (Ziua 29) se continuă cu o doză de 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni. Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra. Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă trebuie întrerupt tratamentul, se poate reintroduce Hukyndra 40 mg în fiecare săptămână sau 80 mg la două săptămâni (vezi pct. 5.1).

Beneficiul și riscul pe termen lung al tratamentului trebuie să fie reevaluate periodic (vezi pct 5.1).

La inițierea tratamentului, doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții adulți cu boala Crohn moderată până la severă este de 80 mg în Săptămâna 0, urmată de 40 mg în Săptămâna 2. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, se poate utiliza doza de 160 mg în

Săptămâna 0 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive), urmată de 80 mg în Săptămâna 2, cu atenționarea că riscul apariției reacțiilor adverse este mai mare la inițierea tratamentului.

După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate. Ca alternativă, dacă un pacient a întrerupt tratamentul cu Hukyndra și semnele și simptomele bolii au reapărut, Hukyndra se poate readministra. Experiența privind readministrarea după mai mult de 8 săptămâni de la ultima doză este limitată.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Unii pacienți care nu au răspuns la tratament până în săptămâna 4 pot beneficia de un tratament continuu de întreținere până în săptămâna 12. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au răspuns în această perioadă.

Dozele de Hukyndra recomandate în faza de inducție pentru pacienții adulți cu colită ulcerativă forma moderată până la severă, este de 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de două injecții a 80 mg într-o zi sau sub formă de o injecție a 80 mg pe zi, două zile consecutive) și 80 mg în

Săptămâna 2. După tratamentul de inducție, doza recomandată este de 40 mg la interval de două săptămâni, sub forma injecției subcutanate.

În timpul tratamentului de întreținere, se poate scădea treptat doza de corticosteroizi, conform ghidurilor de practică medicală.

Unii pacienți care au avut un răspuns insuficient la tratamentul cu Hukyndra 40 mg la două săptămâni pot beneficia de o creștere a dozei de Hukyndra la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Datele disponibile arată că răspunsul clinic se obține de obicei în 2-8 săptămâni de tratament.

Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie continuat la pacienții care nu au răspuns la tratament în această perioadă.

Doza de Hukyndra inițială recomandată pentru pacienții adulți cu uveită este de 80 mg, urmată de o doză de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.

Hukyndra 40 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și/sau stilou preumplut este disponibil pentru doza de întreținere. Experiența legată de inițierea tratamentului cu adalimumab în monoterapie este limitată. Tratamentul cu Hukyndra poate fi inițiat în asociere cu corticosteroizi și/sau cu alte medicamente imunomodulatoare non-biologice. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu Hukyndra.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Nu este necesară ajustarea dozei.

Adalimumabul nu a fost studiat în cadrul acestor populații de pacienți. Nu se pot face recomandări asupra dozei.

Siguranța și eficacitatea adalimumab la copiii cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Doza de Hukyndra recomandată este de maxim 40 mg per doză.

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Doza de adalimumab la acești pacienți a fost stabilită conform modelării și simulării farmacocinetice (vezi pct. 5.2).

Doza de Hukyndra recomandată este de 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1 prin injecție subcutanată.

La pacienții adolescenți care nu au răspuns corespunzător la Hukyndra 40 mg la două săptămâni, se poate lua în considerare o creștere a dozei la 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni.

Dacă este necesar, se poate continua tratamentul cu antibiotice în timpul tratamentului cu Hukyndra.

Se recomandă ca în timpul tratamentului cu Hukyndra, pacienții să spele zilnic leziunile de HS cu un antiseptic local.

Continuarea tratamentului după 12 săptămâni trebuie reconsiderată atent la pacienții care nu au nicio ameliorare în această perioadă.

Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu Hukyndra, acesta poate fi reluat ulterior, dacă este cazul.

Beneficiul și riscul continuării pe termen lung al tratamentului trebuie să fie evaluate periodic (vezi datele pentru adulți la pct 5.1).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 12 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții cu boala Crohn cu vârsta între 6 ani și 17 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 1). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 1: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu boala Crohn

Greutatea Doza de inducție Doza de pacientului întreținere începând cu

Săptămâna 4 <40 kg * 40 mg în Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2 20 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:

* 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 ≥40 kg * 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 40 mg la două săptămâni

În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament, cu conștientizarea faptului că riscul de evenimente adverse poate fi mai mare atunci când se utilizează o doză mai mare de inducție, poate fi utilizată următoarea doză:

* 160 mg în Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2

Pacienții care nu au avut un răspuns adecvat, pot beneficia de creșterea dozei:

* < 40 kg: 20 mg săptămânal

* ≥40 kg: 40 mg săptămânal sau 80 mg la două săptămâni

Continuarea tratamentului trebuie atent evaluată la pacienții care nu răspund la tratament până în

Săptămâna 12.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea adalimumabului la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Doza de Hukyndra recomandată pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani cu colită ulcerativă se stabilește în funcție de greutatea corporală (Tabelul 2). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

Tabelul 2. Doza de Hukyndra pentru pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă

Greutatea Doza de întreținere pacientulu Doza de inducție începând cu i Săptămâna 4* <40 kg 80 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de o * 40 mg la două săptămâni injecție a 80 mg)

* 40 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 40 mg) ≥40 kg * 160 mg în Săptămâna 0 (administrată sub formă de * 80 mg la două săptămâni două injecții a 80 mg într-o zi sau de două injecții a 40 mg pe zi timp de două zile consecutive) și

* 80 mg în Săptămâna 2 (administrată sub formă de o injecție a 80 mg)

* Pacienții copii și adolescenți care împlinesc vârsta de 18 ani în timpul tratamentului cu Hukyndra ar trebuie să continue cu doza de întreținere prescrisă.

Continuarea tratamentului peste 8 săptămâni trebuie evaluată cu atenție la pacienții care nu răspund la tratament în această perioadă.

Pentru această indicație, nu există date relevante privind administrarea Hukyndra la copii cu vârsta mai mică de 6 ani.

Doza de Hukyndra recomandată la pacienții copii și adolescenți cu uveită cu vârsta începând de la 2 ani se stabilește în funcție de greutatea pacientului (Tabelul 3). Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată.

La copii și adolescenți cu uveită, nu există experiență în tratamentul cu adalimumab fără tratament asociat cu metotrexat

Tabelul 3: Doza de Hukyndra la pacienții copii și adolescenți cu uveită

Greutatea pacientului Doza <30 kg 20 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat ≥30 kg 40 mg la două săptămâni asociat cu metotrexat

Atunci când se inițiază tratamentul cu Hukyndra, o doză de încărcare de 40 mg pentru pacienții cu greutatea <30 kg sau 80 mg pentru pacienții cu greutatea ≥30 kg poate fi administrată cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de menținere. Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea unei doze de încărcare cu adalimumab la copii cu vârsta <6 ani (vezi pct. 5.2).

Pentru copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, administrarea adalimumabului nu este relevantă pentru această indicație.

Se recomandă ca beneficiul și riscul continuării tratamentului pe termen lung să fie evaluate anual (vezi pct. 5.1).

Hukyndra se administrează o dată la două săptămâni prin injecție subcutanată. Instrucțiuni complete privind administrarea sunt disponibile în prospect.

Hukyndra este disponibil și cu alte concentrații și sub alte forme de prezentare.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați la pct. 6.1.

- Tuberculoză activă sau alte infecții grave cum sunt stări septice și infecții oportuniste (vezi pct. 4.4).

- Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4).

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Pacienții care utilizează antagoniști TNF au un risc crescut de apariție a infecțiilor severe. Alterarea funcției pulmonare crește riscul de apariție a infecțiilor. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați atent în vederea detectării infecțiilor, inclusiv a tuberculozei, înainte, în timpul și după tratamentul cu

Hukyndra. Deoarece eliminarea adalimumabului poate dura până la patru luni, monitorizarea trebuie continuată pe întreg parcursul acestei perioade.

Tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat în cazul pacienților cu infecții active, inclusiv infecții cronice sau localizate, până când acestea nu sunt controlate. Înainte de începerea tratamentului cu

Hukyndra, trebuie luate în considerare riscul și beneficiile tratamentului în cazul pacienților care au fost expuși la tuberculoză și a pacienților care au călătorit în zone cu risc crescut de tuberculoză sau zone endemice de micoze, cum ar fi histoplasmoză, coccidioidomicoză sau blastomicoză (vezi 'Alte infecții oportuniste”).

Pacienții la care apare o nouă infecție pe durata tratamentului cu Hukyndra trebuie monitorizați atent și supuși unei evaluări complete a diagnosticului Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă dacă un pacient prezintă o nouă infecție gravă sau sepsis și trebuie început un tratament adecvat antimicrobian sau antimicotic, până când infecția este controlată. Este necesară prudență din partea medicilor atunci când trebuie să se ia în considerare recomandarea tratamentului cu adalimumab la pacienții cu antecedente de infecții recidivante sau cu boli de fond care pot predispune la infecții, inclusiv administrarea concomitentă a medicamentelor imunosupresoare.

S-au raportat infecții grave, inclusiv sepsis cauzat de infecții bacteriene, micobacteriene, infecții micotice invazive, parazitare, virale, sau alte infecții oportuniste cum sunt listerioza, legioneloza și pneumocistoza, la pacienții care utilizează adalimumab.

Alte infecții grave raportate în studii clinice sunt pneumonia, pielonefrita, artrita septică și septicemia.

S-au raportat spitalizări sau decese ca urmare a infecțiilor.

Au fost raportate cazuri de tuberculoză, inclusiv reactivarea și debutul tuberculozei la pacienții care utilizează adalimumab. Raportările includ cazuri de tuberculoză pulmonară și extrapulmonară (ca, de exemplu, forma diseminată).

Înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea tuberculozei active și inactive ('latente”). Această evaluare trebuie să includă un control medical detaliat al pacienților, care să cuprindă antecedente privind tuberculoza sau un posibil contact anterior cu persoane cu tuberculoză activă, precum și tratament imunosupresor anterior și/sau prezent. Testele de screening adecvate (de exemplu, intradermoreacția la tuberculină și radiografia toracică) trebuie efectuate la toți pacienții (se pot aplica recomandări locale). Este recomandat ca efectuarea și rezultatele acestor teste să fie înregistrate pe Cardul de avertizare pentru pacient. Se reamintește medicilor care prescriu acest medicament, riscul apariției rezultatelor fals negative ale intradermoreacției la tuberculină, mai ales la pacienții grav bolnavi sau cu imunitatea compromisă.

Dacă este diagnosticată tuberculoza activă, tratamentul cu Hukyndra nu trebuie inițiat (vezi pct. 4.3).

În toate situațiile descrise în continuare, trebuie analizat cu atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului.

Dacă este suspectată tuberculoza latentă, trebuie consultat un medic specialist în tratamentul tuberculozei.

Dacă este diagnosticată tuberculoza latentă, înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra trebuie inițiat un tratament corespunzător pentru tuberculoza latentă, folosind profilaxia antituberculoasă, conform recomandărilor locale

Administrarea tratamentului profilactic antituberculos trebuie de asemenea luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Hukyndra la pacienții cu mai mulți factori de risc sau cu factori de risc semnificativi pentru tuberculoză, chiar dacă testul pentru tuberculoză este negativ, precum și la pacienții cu antecedente de tuberculoză latentă sau activă pentru care nu se poate confirma o perioadă corespunzătoare de tratament.

Chiar dacă s-a efectuat tratament profilactic pentru tuberculoză, au apărut cazuri de tuberculoză reactivată la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Unii pacienți care au fost tratați cu succes pentru tuberculoza activă, au dezvoltat din nou tuberculoză în timpul tratamentului cu adalimumab.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite consult medical dacă în timpul sau după tratamentul cu Hukyndra apar semne/simptome care sugerează infecția tuberculoasă (de exemplu, tuse persistentă, astenie/scădere ponderală, subfebrilitate, apatie).

Au fost raportate infecții oportuniste, inclusiv infecții micotice invazive, la pacienții care utilizează adalimumab. Aceste infecții nu sunt întotdeauna recunoscute la pacienții care utilizează antagoniști

TNF și acest lucru a dus la întârzieri în administrarea tratamentului adecvat, uneori având ca rezultat decesul.

Trebuie suspectată o infecție micotică invazivă în cazul pacienților care prezintă semne și simptome cum sunt febră, stare de rău, pierdere în greutate, transpirații, tuse, dispnee și/sau infiltrate pulmonare sau alte boli sistemice severe însoțite sau nu de șoc și trebuie întrerupt imediat tratamentul cu

Hukyndra. La acești pacienți, diagnosticarea și administrarea unui tratament empiric cu antimicotice trebuie să se facă în urma consultului unui medic cu expertiză în îngrijirea pacienților cu infecții micotice invazive.

Reactivarea hepatitei B are loc la pacienții cărora li se administrează antagoniști de TNF, inclusiv adalimumab și care sunt purtători cronici ai acestui virus (de exemplu, antigen de suprafață pozitiv).

Unele cazuri au avut au avut o evoluție letală. Înaintea inițierii tratamentului cu Hukyndra, pacienții trebuie testați din punct de vedere a prezenței infecției VHB. Pentru pacienții cu test pozitiv pentru infecția cu hepatită B, se recomandă consultul unui medic specialist cu experiență în tratamentul hepatitei B.

Purtătorii VHB care necesită tratament cu Hukyndra trebuie atent monitorizați în ceea ce privește semnele și simptomele infecției active cu VHB în timpul tratamentului și câteva luni după terminarea terapiei. Nu sunt disponibile date corespunzătoare privind prevenirea reactivării VHB la pacienții purtători de VHB care primesc tratament antiviral concomitent cu tratamentul cu antagoniști de TNF.

Administrarea Hukyndra trebuie întreruptă la pacienții la care apare reactivarea hepatitei B și trebuie inițiat un tratament eficace antiviral cu tratament de susținere adecvat

Antagoniștii TNF, printre care și adalimumab, au fost asociați în situații rare cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boală demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boală demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barré. Medicii care prescriu tratamentul cu Hukyndra trebuie să fie prudenți în cazul pacienților cu afecțiuni demielinizante ale sistemului nervos central sau periferic, pre-existente sau cu debut recent; în cazul în care apare oricare dintre aceste afecțiuni trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Hukyndra. Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod periodic, în timpul tratamentului cu

Hukyndra, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.

În timpul studiilor clinice, au fost raportate rar reacții alergice grave asociate cu administrarea adalimumabului. În timpul studiilor clinice, reacțiile alergice non-grave asociate tratamentului cu adalimumab au fost raportate ca fiind mai puțin frecvente. După administrarea adalimumab, au fost raportate reacții alergice grave, inclusiv anafilaxie. Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție alergică gravă, administrarea de Hukyndra trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament corespunzător

În cadrul unui studiu în care au fost incluși 64 pacienți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab, nu s-a evidențiat scăderea hipersensibilității de tip întârziat, scăderea valorii imunoglobulinelor sau modificarea numărului de celule T, B, NK, efectoare, de monocite/macrofage și de neutrofile.

În etapa de control a studiilor clinice privind antagoniștii TNF au fost raportate mai multe cazuri de afecțiuni maligne inclusiv limfom în cazul pacienților cărora li s-au administrat antagoniști TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Totuși, incidența a fost rară. În observațiile de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de leucemie la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști

TNF. Există o creștere a riscului inițial privind apariția limfoamelor și a leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie foarte activă și de lungă durată, care complică estimarea gradului de risc. Pe baza cunoștințelor actuale, nu poate fi exclus riscul apariției limfoamelor, leucemiei și a altor afecțiuni maligne la pacienții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață, s-au raportat afecțiuni maligne, unele letale, la copii, adolescenți și tineri (cu vârsta de până la 22 ani) cărora li s-au administrat cu antagoniști TNF (tratament inițiat la vârsta ≤18 ani), inclusiv cu adalimumab. Aproximativ jumătate dintre aceste cazuri au fost limfoame.

Celelalte cazuri au reprezentat o varietate de afecțiuni maligne și au inclus afecțiuni maligne rare, de obicei asociate cu imunosupresia. Nu poate fi exclus riscul apariției afecțiunilor maligne la copiii și adolescenții cărora li s-au administrat antagoniști TNF.

După punerea pe piață au fost identificate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-au administrat adalimumab. Acest tip rar de limfom cu celule T este o afecțiune cu evoluție gravă și de obicei este letală. Unele dintre aceste limfoame cu celule T apărute în timpul tratamentului cu adalimumab s-au întâlnit la pacienții tineri cărora li se administra concomitent tratament cu azatioprină sau 6-mercaptopurină utilizate pentru tratamentul afecțiunilor inflamatorii intestinale.

Trebuie luat în considerare cu atenție riscul potențial în cazul utilizării concomitente a azatioprinei sau a 6-mercaptopurinei cu Hukyndra. Nu poate fi exclus riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-au administrat Hukyndra (vezi pct. 4.8).

Nu au fost derulate studii clinice care să includă pacienți cu afecțiuni maligne în antecedente sau pacienți care au continuat tratamentul cu adalimumab după apariția de boli maligne în timpul acestui tratament Astfel, trebuie luate precauții suplimentare atunci când se ia în considerare inițierea tratamentului cu Hukyndra la acești pacienți (vezi pct. 4.8).

Înainte de începerea tratamentului cu Hukyndra și în timpul tratamentului, toți pacienții și mai ales pacienții cu antecedente medicale de tratament imunosupresor intens sau pacienții cu psoriazis care au urmat un tratament PUVA (Psoralen cu Ultra Violete A), trebuie examinați pentru depistarea unui eventual cancer cutanat de tip non-melanom. S-au raportat, de asemenea, cazuri de melanom și carcinom cu celule Merkel la pacienții cărora li s-au administrat medicamente anti-TNF, inclusiv adalimumab (vezi pct. 4.8).

Într-un studiu clinic de tatonare evaluând administrarea altui medicament anti-TNF, infliximab, au fost raportate la pacienții cărora li s-a administrat infliximab comparativ cu un grup control, cazuri de boli pulmonare obstructive cronice (BPOC) moderate până la severe, mai multe cazuri de afecțiuni maligne, mai ales la nivelul plămânului, capului sau al gâtului. Toți pacienții aveau un istoric de fumat intens. De aceea, trebuie avută grijă atunci când se utilizează antagoniști TNF la pacienții BPOC, precum și la pacienții cu risc crescut pentru afecțiunile maligne cauzate de fumatul intens.

Din datele actuale, nu se cunoaște dacă tratamentul cu adalimumab influențează riscul de apariție al displaziei sau al cancerului de colon. Toți pacienții cu colită ulcerativă care au un risc crescut pentru displazie sau carcinom de colon (de exemplu, pacienți cu colită ulcerativă prezentă de un timp îndelungat sau colangită sclerozantă primară) sau care au avut anterior un istoric de displazie sau carcinom de colon, trebuie testați pentru displazie la intervale regulate de timp înainte de tratament și pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie conform recomandărilor locale.

Au fost raportate cazuri rare de pancitopenie, inclusiv anemie aplastică în cazul tratamentului cu antagoniști de TNF. În cazul folosirii adalimumab au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului hematologic, inclusiv citopenie semnificativă clinic (de exemplu, trombocitopenie, leucopenie). Toți pacienții care primesc Hukyndra trebuie atenționați să solicite imediat consult medical dacă apar semne și simptome care sugerează tulburări hematologice (de exemplu, febră persistentă, echimoze, sângerare, paloare). Întreruperea tratamentului cu Hukyndra trebuie luată în considerare în cazul pacienților care au tulburări hematologice semnificative.

Într-un studiu la 226 subiecți adulți cu poliartrită reumatoidă cărora li s-a administrat adalimumab sau placebo, au fost observate răspunsuri similare la vaccinul pneumococic standard valent-23 și la vaccinul trivalent gripal. Nu sunt date disponibile privind transmiterea secundară a infecției de către vaccinurile cu virus viu la pacienții care primesc adalimumab.

La copii și adolescenți se recomandă, dacă este posibil, să fie aduși la zi cu imunizările, în concordanță cu recomandările ghidurile actuale privind imunizarea, înainte de începerea tratamentului cu

Hukyndra.

Pacienții cărora li s-a administrat Hukyndra pot primi vaccinările curente, cu excepția vaccinurilor cu virus viu. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Într-un studiu clinic utilizând alt antagonist TNF, a fost observată agravarea insuficienței cardiace congestive și creșterea mortalității determinate de insuficiența cardiacă congestivă. Au fost raportate, de asemenea, cazuri de agravare a insuficienței cardiace congestive la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Hukyndra trebuie administrat cu prudență la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Hukyndra este contraindicat în cazul insuficienței cardiace moderate până la severe (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu Hukyndra trebuie întrerupt la pacienții la care apar simptome noi de insuficiență cardiacă congestivă sau se agravează cele preexistente.

Tratamentul cu Hukyndra poate determina formarea de anticorpi autoimuni. Impactul tratamentului pe termen lung cu adalimumab privind apariția bolilor autoimune nu este cunoscut. Nu trebuie continuat tratamentul cu Hukyndra dacă la pacient apar semne sugestive pentru sindromul asemănător lupusului ca urmare a tratamentului cu Hukyndra și este pozitiv pentru anticorpii anti-ADN dublu spiralat (vezi pct. 4.8).

În cadrul studiilor clinice în care s-au folosit simultan anakinra și un alt antagonist TNF, etanercept, au fost raportate infecții grave fără evidențierea unor beneficii clinice suplimentare comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza tipului de reacții adverse întâlnite în cazul administrării terapiei simultane de etanercept și anakinra, toxicitate similară poate rezulta, de asemenea și în cazul administrării concomitente de anakinra și un alt antagonist de TNF. De aceea, nu este recomandată asocierea de adalimumab și anakinra (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea simultană a adalimumabului cu alte MARMB-uri (de exemplu anakinra și abatacept) sau alți antagoniști TNF, din cauza creșterii riscului de apariție a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor grave și a altor potențiale interacțiuni farmacologice (vezi pct. 4.5).

Există experiență limitată cu privire la siguranța procedurilor chirurgicale la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab. Dacă se intenționează să se efectueze o intervenție chirurgicală, trebuie luat în considerare timpul de înjumătățire lung al adalimumab. În cazul în care un pacient necesită intervenție chirurgicală în timpul tratamentului cu Hukyndra, trebuie monitorizat atent în vederea depistării infecțiilor și trebuie luate măsuri corespunzătoare. Există experiență limitată privind siguranța la pacienții la care se efectuează artroplastie și sunt în tratament cu adalimumab.

Eșecul tratamentului bolii Crohn poate indica prezența unei stricturi fibroase fixe care necesită tratament chirurgical. Datele disponibile până acum arată că tratamentul cu adalimumab nu agravează sau nu determină apariția stricturilor.

La pacienții cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat adalimumab, frecvența infecțiilor severe a fost mai mare (3,7%) decât la pacienții cu vârsta sub 65 ani (1,5%). Unele dintre cazuri au avut evoluție letală. Este necesară atenție deosebită în ceea ce privește riscul de infecție atunci când se tratează vârstnici.

Vezi pct. 'Vaccinări” de mai sus.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 0,4 ml, adică practic 'nu conține sodiu”.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament conține polisorbat 80 0,8 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Hukyndra 80 mg soluţie injectabilă în stilou injector preumplut

Acest medicament conține polisorbat 80 0,8 mg în fiecare seringă preumplută, care este echivalent cu 1 mg/ml. Polisorbații pot cauza reacții alergice.

Adalimumab a fost studiat la pacienți cu poliartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită psoriazică cărora li se administra adalimumab în monoterapie, cât și la pacienți care luau concomitent metotrexat. Formarea de anticorpi a fost mai scăzută atunci când adalimumab a fost administrat împreună cu metotrexat, comparativ cu administrarea de adalimumab în monoterapie

Administrarea de adalimumab fără metotrexat a determinat creșterea formării de anticorpi, creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumab (vezi pct. 5.1).

Administrarea simultană de adalimumab cu anakinra nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

Administrarea simultană de adalimumab cu abatacept nu este recomandată (vezi pct. 4.4 'Administrarea simultană de MARMB biologice sau antagoniști TNF”).

Femei aflate la vârsta fertilă trebuie să ia în considerare administrarea mijloacelor contraceptive adecvate pentru a preveni apariția sarcinii și să continue administrarea acestora pe o perioadă de cel puțin cinci luni de la întreruperea tratamentului cu Hukyndra.

Un număr mare (aproximativ 2100) de cazuri colectate prospectiv, cu rezultate cunoscute, de sarcini la gravide expuse la adalimumab finalizate cu nașterea unui făt viu, inclusiv mai mult de 1500 de sarcini la gravide expuse în primul trimestru, nu a indicat o creștere a ratei de apariție a malformațiilor la nou-născut.

Într-un registru de cohortă prospectiv, au fost înscrise 257 de gravide cu poliartrită reumatoidă (PR) sau boală Crohn (BC) cărora li s-a administrat adalimumab cel puțin în perioada primului trimestru și 120 de femei cu PR sau BC cărora nu li s-a administrat adalimumab. Criteriul final principal de evaluare a fost prevalența malformațiilor congenitale majore la naștere. Procentul sarcinilor care s-au finalizat cu cel puțin un copil născut viu cu o malformație congenitală majoră la naștere a fost de 6/69 (8,7%) la femeile cu PR cărora li s-a administrat adalimumab și de 5/74 (6,8%) la femeile cu

PR cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,31 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,38-4,52) și 16/152 (10,5%) la femeile cu BC cărora li s-a administrat adalimumab și 3/32 (9,4%) la femeile cu BC cărora nu li s-a administrat adalimumab (1,14 valoarea riscului relativ [RR] neajustată, 95% IÎ 0,31-4,16). Valoarea RR ajustată (calculând diferențele față de momentul inițial) a fost de 1,10 (95% IÎ 0,45-2,73) pentru ambele afecțiuni PR și BC. Pentru criteriile finale secundare de evaluare, avorturi spontane, malformații congenitale minore la naștere, naștere prematură, greutate la naștere și infecții grave sau oportuniste, nu au existat diferențe clare între gravidele cărora li s-a administrat adalimumab și cele cărora nu li s-a administrat și nu s-au raportat cazuri de nou-născuți morți la naștere sau cancere. Interpretarea datelor poate fi influențată de limitările metodologice ale registrului, inclusiv dimensiunea mică a eșantionului și modelul non-randomizat.

Într-un studiu privind toxicitatea asupra dezvoltării, efectuat la maimuțe, nu au existat semne de toxicitate maternă, de embriotoxicitate sau de teratogeneză. Nu sunt disponibile date preclinice despre toxicitatea postnatală a adalimumab (vezi pct. 5.3).

Administrarea de adalimumab în timpul sarcinii poate afecta răspunsul imun normal al nou-născutului din cauza acțiunii medicamentului de inhibare a inhibării TNF. În timpul sarcinii, adalimumab se poate utiliza numai dacă este absolut necesar.

Adalimumab poate traversa bariera placentară și este prezent în serul nou născuților femeilor care au utilizat adalimumab în timpul sarcinii. În consecință, acești sugari pot prezenta un risc crescut de infecții. La sugarii care au fost expuși in utero la adalimumab, nu se recomandă administrarea de vaccinuri vii (de exemplu, vaccinul BCG) timp de 5 luni de la ultima injecție de adalimumab administrată mamei în timpul sarcinii.

Informații limitate din literatura publicată indică faptul că adalimumab este excretat în laptele matern în concentrații foarte mici, cu prezența adalimumab în laptele uman la concentrații de 0,1% până la 1% din concentrația prezentă în serul matern. Administrate pe cale orală, proteinele imunoglobulinei G sunt supuse proteolizei intestinale și au o biodisponibilitate redusă. Nu sunt anticipate efecte asupra nou-născuților/copiilor alăptați. În consecință, Hukyndra poate fi utilizat în timpul alăptării.

Nu sunt disponibile date preclinice privind fertilitatea.

Hukyndra poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. După administrarea de Hukyndra pot să apară vertij și tulburări de vedere (vezi pct. 4.8).

Adalimumab a fost studiat la 9506 pacienți în cadrul unor studii clinice pivot placebo-controlate și deschise pe o perioadă de până la 60 luni sau peste. Aceste studii au inclus pacienți cu poliartrită reumatoidă de lungă durată sau cu instalare recentă, artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) precum și pacienți cu spondiloartrită axială (SA și spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante), artrită psoriazică, boală Crohn, colită ulcerativă, psoriazis, HS și uveită. În studii controlate pivot au fost implicați 6089 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab și 3801 pacienți cărora li s-a administrat placebo sau un comparator activ în perioada de control.

Procentul pacienților care au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse în perioada controlată în regim dublu-orb din cadrul studiilor pivot a fost de 5,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 5,4% pentru grupul de control.

Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt infecțiile (cum sunt rinofaringită, infecții ale tractului respirator superior și sinuzită), reacțiile la locul de injecție (eritem, prurit, hemoragie, durere sau edem), cefalee și durere musculo-scheletică.

S-au raportat reacții adverse grave la adalimumab. Antagoniștii TNF, cum este adalimumab, afectează sistemul imunitar și administrarea lor poate să afecteze apărarea organismului împotriva infecțiilor și a cancerului. S-au raportat, de asemenea, la administrarea de adalimumab, infecții letale și amenințătoare de viață (inclusiv sepsis, infecții oportuniste și TB), reactivarea hepatitei B (HVB) și variate malignități (inclusiv leucemie, limfom și limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT)).

S-au raportat de asemenea reacții grave hematologice, neurologice și autoimune. Acestea includ cazuri rare de pancitopenie, anemie aplastică, evenimente de demielinizare centrală și periferică și cazuri de lupus eritematos sistemic, manifestări asociate lupusului și sindrom Stevens-Johnson

În general, evenimentele adverse la copiii cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară au fost asemănătoare, ca frecvență și tip, cu cele întâlnite la adulți.

Următoarea listă cu reacții adverse are la bază experiența din studiile clinice și de după punerea pe piață și este prezentată în funcție de sistemele și organele afectate, precum și de frecvență în Tabelul 4:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup privind frecvența, efectele adverse sunt menționate în ordinea descrescândă a gravității. Au fost incluse și reacțiile adverse cu frecvența cea mai mare observate în timpul utilizării medicamentului pentru diferite indicații. În coloana 'Clasificare pe aparate, sisteme și organe” apare un asterisc (*) dacă se găsesc informații suplimentare și în capitolele pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8.

Tabelul 4: Reacții adverse

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe

Infecții și infestări* Foarte Infecții ale tractului respirator (inclusiv infecții ale frecvente tractului respirator inferior și superior, pneumonie, sinuzită, faringită, rinofaringită și pneumonie cu virusul herpetic)

Frecvente Infecții generalizate (inclusiv sepsis, candidoză și gripă),

Infecții intestinale (inclusiv gastroenterită virală),

Infecții cutanate și ale țesuturilor moi (inclusiv paronichie, celulită, impetigo, fasciită necrozantă și herpes zoster),

Infecții ale urechii,

Infecții ale cavității bucale (inclusiv herpes simplex, herpes bucal și infecții dentare),

Infecții ale tractului genital (inclusiv vulvovaginită micotică),

Infecții ale tractului urinar (inclusiv pielonefrită),

Infecții micotice,

Infecții ale articulațiilor

Mai puțin Infecții neurologice (inclusiv meningită virală), frecvente Infecții oportuniste și tuberculoză (inclusiv coccidioidomicoză, histoplasmoză și infecții cu micobacterium avium complex),

Infecții bacteriene,

Infecții ale ochilor,

Diverticulite1)

Tumori maligne, Frecvente Cancer cutanat, excluzând melanomul (inclusiv benigne și nespecificate carcinomul cu celule bazale și carcinomul cu celule (incluzând chisturi și scuamoase), polipi)* Tumori benigne

Mai puțin Limfom**, frecvente Tumori solide ale organelor (inclusiv cancer de sân, cancer pulmonar și cancer tiroidian),

Melanom**

Rare Leucemie1)

Cu Limfom hepatosplenic cu celule T1) frecvență Carcinom cu celule Merkel (carcinom neuroendocrin necunoscut cutanat)1), Sarcom Kaposi ă

Tulburări hematologice Foarte Leucopenie (inclusiv neutropenie și agranulocitoză), și limfatice* frecvente Anemie Frecvente Leucocitoză

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe

Mai puțin Purpură trombocitopenică idiopatică frecvente

Rare Pancitopenie

Tulburări ale sistemului Frecvente Hipersensibilitate, imunitar* Alergii (inclusiv alergie sezonieră)

Mai puțin Sarcoidoză1), frecvente Vasculită

Rare Anafilaxie1)

Tulburări metabolice și Foarte Creșterea lipidelor serice de nutriție frecvente

Frecvente Hipopotasemie,

Creșterea acidului uric,

Modificări ale concentrației serice a sodiului,

Hipocalcemie,

Hiperglicemie,

Hipofosfatemie,

Tulburări psihice Frecvente Alterarea dispoziției (inclusiv depresie),

Anxietate,

Insomnie

Tulburări ale sistemului Foarte Cefalee nervos* frecvente

Frecvente Parestezie (inclusiv hipoestezie),

Migrenă,

Compresie radiculară

Mai puțin Accident cerebrovascular1), frecvente Tremor,

Rare Scleroză multiplă,

Tulburări de demielinizare (de exemplu, nevrită optică, sindrom Guillain-Barré)1)

Tulburări oculare Frecvente Tulburări de vedere,

Blefarită,

Inflamații ale ochiului

Mai puțin Diplopie frecvente

Tulburări acustice și Frecvente Vertij vestibulare Mai puțin Surditate, frecvente Țiuit în urechi

Tulburări cardiace* Frecvente Tahicardie

Mai puțin Infarct miocardic1), frecvente Aritmie,

Rare Stop cardiac

Tulburări vasculare Frecvente Hipertensiune arterială,

Înroșirea feței,

Hematom

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe

Mai puțin Anevrism aortic, frecvente obstrucții arteriale,

Tromboflebită

Tulburări respiratorii, Frecvente Astm toracice și mediastinale* Dispnee

Mai puțin Embolism pulmonar1), frecvente Boală pulmonară interstițială,

Boală pulmonară interstițială, bronhopneumonie cronică obstructivă,

Pneumopatie,

Revărsat pleural1)

Rare Fibroză pulmonară1)

Tulburări gastro- Foarte Durere abdominală intestinale frecvente Greață și vărsături

Frecvente Hemoragie gastro-intestinală,

Dispepsie,

Boală de reflux gastroesofagian,

Sindrom Sicca

Mai puțin Pancreatită, frecvente Disfagie,

Edem facial

Rare Perforație intestinală1)

Tulburări hepatobiliare* Foarte Creșterea enzimelor hepatice serice frecvente

Mai puțin Colecistită și colelitiază, frecvente Steatoză hepatică,

Creșterea bilirubinei serice

Rare Hepatită,

Reactivare a hepatitei B1)

Hepatită autoimună1)

Cu Insuficiență hepatică1) frecvență necunoscută

Tulburări cutanate și ale Foarte Erupție cutanată tranzitorie (inclusiv erupție cutanată țesutului subcutanat frecvente exfoliativă) Frecvente Apariția de leziuni noi sau agravarea psoriazisului (inclusiv psoriazis pustulos palmoplantar)1),

Urticarie,

Echimoze(inclusiv purpură),

Dermatită (inclusiv eczemă),

Onicoclazie,

Hiperhidroză,

Alopecie1),

Mai puțin Transpirații nocturne, frecvente Leziuni

Clasificare pe aparate, Frecvență Reacție adversă sisteme și organe

Rare Eritem polimorf1),

Sindrom Stevens Johnson1),

Edem angioneurotic1),

Vasculită cutanată1),

Reacția cutanată de tip lichenoid1),

Cu Agravare a simptomelor dermatomiozitei1) frecvență necunoscută

Tulburări musculo- Foarte Dureri musculare și osoase scheletice și ale frecvente țesutului conjunctiv Frecvente Spasme musculare (inclusiv creșterea creatin fosfochinazei serice)

Mai puțin Rabdomioliză, frecvente Lupus eritematos sistemic

Rare Sindrom asemănător lupusului1)

Tulburări renale și ale Frecvente Insuficiența renală căilor urinare Hematurie

Mai puțin Nicturie frecvente

Tulburări ale aparatului Mai puțin Tulburări de erecție genital și sânului frecvente

Tulburări generale și la Foarte Reacție la locul injectării (inclusiv eritem la locul nivelul locului de frecvente injectării) administrare* Frecvente Dureri la nivelul toracelui,

Edem,

Febră1) Mai puțin Inflamație frecvente

Investigații diagnostice* Frecvente Tulburări ale coagulării și ale sângerării (inclusiv prelungirea timpului de tromboplastină parțială activată)

Test pozitiv pentru autoanticorpi (inclusiv anticorpi anti-

ADN dublu catenar)

Creșterea valorii serice a lactat dehidrogenazei

Cu Creștere în greutate2) frecvență necunoscută

Leziuni, intoxicații și Frecvente Tulburări ale vindecării complicații legate de procedură

* informații suplimentare se găsesc și la punctele pct. 4.3, pct. 4.4 și 4.8

** inclusiv studiile deschise extinse 1) inclusiv datele din raportările spontane 2) În cazul administrării de adalimumab pentru indicațiile aprobate la adulți, modificarea greutății corporale medii în raport cu valorile inițiale a variat între 0,3 kg și 1,0 kg, comparativ cu (minus) -0,4 kg - 0,4 kg pentru placebo, pe o perioadă de tratament de 4-6 luni. De asemenea, a fost observată o creștere în greutate de 5-6 kg în studiile de extensie de lungă durată, cu expuneri medii de aproximativ 1-2 ani, fără grup de control, în special la pacienții cu boala Crohn și colită ulcerativă. Mecanismul acestui efect nu a fost elucidat, însă poate fi asociat cu efectul antiinflamator al adalimumabului.

Profilul de siguranță pentru pacienții cu HS cărora li s-a administrat adalimumab săptămânal a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut al adalimumab.

Profilul de siguranță pentru pacienții cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab la două săptămâni a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru adalimumab.

În studiile clinice pivot placebo controlate la copii, adolescenți și adulți, 12,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au prezentat reacții la locul injectării (eritem și/sau prurit, hemoragie, durere sau tumefacție), comparativ cu 7,2% din pacienți cărora li s-a administrat placebo sau comparator activ În general, reacțiile la locul injectării nu au necesitat întreruperea administrării medicamentului.

În studiile clinice pivot controlate la adulți și copii, rata infecțiilor a fost de 1,51 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 1,46 per an-pacient de tratament la pacienții cărora li s-a administrat placebo și comparator activ. Infecțiile au fost reprezentate în primul rând de rinofaringită, infecții de tract respirator superior și sinuzită. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu adalimumab după vindecarea infecțiilor.

Incidența infecțiilor grave a fost de 0,04 per an-pacient în cazul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,03 per an-pacient de tratament în cazul pacienților cărora li s-a administrat placebo și comparator activ.

În studiile clinice controlate și deschise la adulți, copii și adolescenți la care s-a administrat adalimumab, au fost raportate infecții grave (inclusiv infecții letale care au apărut rar), inclusiv tuberculoza (inclusiv tuberculoză miliară și cu localizări extra-pulmonare) și infecții oportuniste invazive (de exemplu histoplasmoză diseminată sau extra-pulmonară, blastomicoză, coccidioidomicoză, pneumocistoză, candidoză, aspergiloză și listerioză). Cele mai multe cazuri de tuberculoză au apărut în primele opt luni după începerea tratamentului și poate reflecta recrudescența unei boli latente.

Nu s-a observat nicio afecțiune malignă în timpul studiilor clinice cu adalimumab la 249 pacienți copii și adolescenți cu artrită reumatoidă juvenilă idiopatică (artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară și artrită asociată entezitei) cu o expunere de 655,6 ani-pacienți. În plus, în studiile cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu boală Crohn, nu s-a observat nicio afecțiune malignă la 192 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 498,1 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 77 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 80,0 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 93 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 65,3 ani-pacienți. Într-un studiu cu adalimumab la pacienți copii și adolescenți cu psoriazis cronic în plăci nu s-a observat nicio afecțiune malignă la cei 60 pacienți copii și adolescenți cu o expunere de 58,4 ani-pacienți.

Pe parcursul etapelor controlate din studiile pivot la adulți cu adalimumab la pacienții cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, cu SA, spondiloartrită axială fără dovadă radiologică a spondilitei anchilozante, artrită psoriazică, psoriazis, HS, boală Crohn, colită ulcerativă și uveită cu o durată de cel puțin 12 săptămâni, s-au observat afecțiunile maligne altele decât limfomul și cancerul cutanat de tip ne-melanom în proporție de 6,8 (4,4-10,5) per 1000 ani-pacienți dintre 5291 pacienți cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%), versus o proporție de 6,3 (3,4-11,8) per 1000 ani-pacienți dintre 3444 pacienți din grupul control (durata mediană de tratament a fost de 4,0 luni pentru adalimumab și 3,8 luni pentru pacienții grupului control). Proporția de cancer cutanat de tip non-melanom a fost de 8,8 (6,0- 13,0) per 1000 de ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și de 3,2 (1,3- 7,6) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții grupului control. Dintre aceste cancere cutanate, carcinoamele cu celule scuamoase au avut o proporție de 2,7 (1,4-5,4) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (interval de încredere 95%) și 0,6 (0,1-4,5) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții grupului control. Procentul limfoamelor (interval de încredere 95%) a fost de 0,7 (0,2 - 2,7) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și de 0,6 (0,1 - 4,5) per 1000 ani-pacienți dintre pacienții grupului control

Combinând etapele controlate ale acestor studii și studiile de tip extins, deschise, în desfășurare și finalizate cu o durată mediană de aproximativ 3,3 ani, incluzând 6427 pacienți și peste 26.439 ani-pacienți de tratament, s-a observat o rată de apariție a afecțiunilor maligne, altele decât limfom și cancerul cutanat de tip non-melanom, de aproximativ 8,5 per 1000 ani-pacienți. Rata de apariție a cancerului cutanat de tip non-melanom este de aproximativ 9,6 per 1000 ani-pacienți și rata de apariție a limfomului de aproximativ 1,3 per 1000 ani-pacienți.

În experiența de după punerea pe piață, începând cu ianuarie 2003 până în decembrie 2010, mai ales la pacienții cu poliartrită reumatoidă, a fost raportată spontan o rată a afecțiunilor maligne de aproximativ 2,7 per 1000 ani tratament-pacienți. Rata raportată spontan pentru cancerul cutanat de tip ne-melanom și cea pentru limfom au fost de aproximativ 0,2 și respectiv 0,3 per 1000 ani tratament-pacienți (vezi pct. 4.4).

După punerea pe piață au fost raportate cazuri rare de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiilor I-V, pacienților li s-au prelevat probe de ser pentru testare repetată în vederea depistării autoanticorpilor pentru poliartrita reumatoidă. În cadrul acestor studii, la 11,9% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 8,1% din pacienții cărora li s-au administrat placebo și comparator activ, care inițial au avut titrul negativ pentru anticorpii anti-nucleari, s-au semnalat titruri pozitive în Săptămâna 24. Doi pacienți din cei 3441 cărora li s-a administrat adalimumab în toate studiile clinice privind poliartrita reumatoidă și artrita psoriazică au manifestat semne clinice care sugerau un sindrom recent instalat similar lupusului. Starea pacienților s-a ameliorat în urma întreruperii tratamentului. Niciun pacient nu a prezentat nefrită lupică sau simptome care să reflecte afectarea sistemului nervos central.

Tulburări hepato-bililiare

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu poliartrită reumatoidă și cu artrită psoriazică, cu o durată a perioadei de control variind între 4 și 104 săptămâni, creșterea ALT ≥3 ×

LSN s-a întâlnit la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară cu vârsta de la 4 ani la 17 ani și la pacienți cu artrită asociată entezitei cu vârsta de la 6 ani la 17 ani, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 6,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,3% dintre pacienții din grupul de control. Cele mai multe creșteri ale ALT au avut loc atunci când s-a utilizat concomitent metotrexat. Nicio creștere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară care aveau vârsta de 2 ani până la <4 ani.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți cu boală Crohn și colită ulcerativă, cu o durată a perioadei de control variind de la 4 la 52 săptămâni. Creșteri ale ALT ≥3 x LSN au apărut la 0,9% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și 0,9% dintre pacienții cărora li s-a administrat tratament controlat.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab, efectuate la pacienți copii și adolescenți cu boală

Crohn, studii care au evaluat eficacitatea și siguranța a două scheme de tratament de întreținere ajustate în funcție de greutate care au urmat tratamentului de inducție ajustat în funcție de greutate, pe o perioadă de până la 52 săptămâni, s-a observat creșterea ALT ≥3 × LSN la 2,6% (5/192) dintre toți pacienții din care 4 au primit concomitent imunosupresoare la inițierea tratamentului.

În studiile controlate de Fază 3 cu adalimumab efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci, cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 24 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 1,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 1,8% dintre pacienții din grupul de control.

Nicio creștere a ALT ≥3 × LSN nu a avut loc în studiul de Fază 3 cu adalimumab la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci.

În studiile controlate cu adalimumab (doze inițiale de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în săptămâna 2, urmate de 40 mg o dată la două săptămâni din Săptămâna 4), la pacienți cu HS cu o durată a perioadei de control variind între 12 și 16 săptămâni, creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 0,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 0,6% dintre pacienții din grupul control.

În studiile controlate cu adalimumab cu durată de până la 80 săptămâni (doze inițiale de 80 mg în

Săptămâna 0, urmate de 40 mg la două săptămâni începând cu Săptămâna 1) la pacienți adulți cu uveită cărora li s-a administrat adalimumab, expunerea mediană a fost de 166,5 zile și respectiv de 105,0 zile la pacienții din grupul control, iar creșterea ALT ≥3 × LSN s-a întâlnit la 2,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și la 2,4% dintre pacienții din grupul control.

În studiul controlat de Fază 3 cu adalimumab, la pacienți copii și adolescenți cu colită ulcerativă (N=93), care a evaluat eficacitatea și siguranța unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni (N=31) și ale unei doze de întreținere de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână (N=32), după administrarea dozei de inducție, stabilite în funcție de greutatea corporală, de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 (N=63) sau a unei doze de inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în

Săptămâna 2 (N=30), s-a observat creșterea ALT ≥3 X LSN la 1,1% (1/93) dintre pacienți.

În studiile clinice pentru toate indicațiile, pacienții cu valori crescute ale ALT au fost asimptomatici și, în cele mai multe cazuri, acestea au fost tranzitorii și au dispărut pe parcursul continuării tratamentului. Cu toate acestea, după punerea pe piață a medicamentului, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de insuficiență hepatică, precum și afecțiuni hepatice mai puțin severe, care pot preceda insuficiența hepatică, cum ar fi hepatita, inclusiv hepatita autoimună.

În studiile clinice privind boala Crohn la adulți, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse legate de malignitate și de infecții grave atunci când se utilizează concomitent adalimumab și azatioprină/6-mercaptopurină comparativ cu administrarea adalimumabului în monoterapie.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

În studiile clinice nu a fost observată o toxicitate care să determine limitarea dozei. Cea mai mare doză evaluată a fost multiplul de 10 mg/kg a dozei de adalimumab administrat intravenos, doză mai mare de aproximativ 15 ori față de doza recomandată.

Grupă farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNF-α)

Codul ATC: L04AB04

Hukyndra este un medicament biosimilar. Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Adalimumab se leagă specific de TNF și neutralizează funcția biologică a TNF blocând interacțiunea acestuia cu receptorii TNF p55 și p75 de pe suprafața celulei.

De asemenea, adalimumab modulează reacțiile biologice induse sau reglate de TNF, inclusiv modificările nivelurilor moleculelor de aderență răspunzătoare de migrarea leucocitelor (ELAM-1,

VCAM-1 și ICAM-1 cu un CI50 de 0,1-0,2 Nm).

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, după tratamentul cu adalimumab, a fost constatată o scădere rapidă a nivelurilor reactanților de fază acută a inflamației (proteina C reactivă (CRP) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)) și a citokinelor plasmatice (IL-6), comparativ cu nivelurile inițiale.

Concentrațiile serice ale metaloproteinazelor matriceale (MMP-1 și MMP-3) care determină remodelarea țesuturilor răspunzătoare de distrugerea cartilajului au fost, de asemenea, scăzute după administrarea de adalimumab. Pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au manifestat, de obicei, o ameliorare a semnelor hematologice ale inflamației cronice.

La pacienții cu artrită juvenilă idiopatică forma poliarticulară, boală Crohn, colită ulcerativă și HS s-a observat o scădere rapidă a valorilor PCR după tratamentul cu adalimumab. La pacienții cu boală

Crohn, a fost observată o scădere a numărului de celule care exprimă markerii inflamației la nivelul colonului, inclusiv o scădere semnificativă a exprimării TNFα. La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab, studiile endoscopice pe mucoasa intestinală au pus în evidență dovezi ale vindecării mucoasei.

Administrarea de adalimumab a fost evaluată la peste 3000 de pacienți în toate studiile clinice efectuate pentru poliartrita reumatoidă. Eficacitatea și siguranța adalimumab în tratamentul poliartritei reumatoide au fost evaluate în cadrul a cinci studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, bine controlate. Unii pacienți au fost tratați o perioadă de până la 120 luni. Durerea la locul de injecție la administrarea de adalimumab 40 mg/0,4 ml a fost evaluată în două studii randomizate, încrucișate cu două perioade de control activ, în regim simplu-orb.

În Studiul PR I au fost evaluați 271 pacienți, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate și la care administrarea de metotrexat în doze săptămânale de 12,5 până la 25 mg (10 mg dacă manifestau intoleranță la metotrexat) nu a fost suficient de eficace și la care doza de metotrexat a rămas constantă la 10 până la 25 mg săptămânal. Doze de 20, 40 sau 80 mg de adalimumab sau placebo, din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În Studiul PR II au fost evaluați 544 pacienți, cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, la care tratamentul cu cel puțin un medicament antireumatic modificator de boală nu a dat rezultate. Dozele de 20 sau 40 mg de adalimumab au fost administrate prin injecție subcutanată ie din două în două săptămâni, cu administrare de placebo în săptămânile alternative, fie săptămânal, timp de 26 săptămâni; placebo a fost administrat săptămânal pe aceeași perioadă. Nu a fost permis niciun alt medicament antireumatic modificator de boală.

În Studiul PR III au fost evaluați 619 pacienți cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care nu au răspuns suficient la metotrexat în doză de 12,5 până la 25 mg sau care manifestau intoleranță la metotrexat în doză de 10 mg săptămânal. În cadrul acestui studiu au existat trei grupuri. În primul grup s-au administrat injecții cu placebo, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al doilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 20 mg, săptămânal, timp de 52 de săptămâni. În cel de-al treilea grup s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg, din două în două săptămâni, cu injecții cu placebo în săptămânile alternative. După terminarea primelor 52 de săptămâni, 457 de pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiul PR IV a evaluat în primul rând siguranța medicamentului la 636 pacienți cu vârsta 18 ani, cu poliartrită reumatoidă activă, moderată până la severă. Au fost admiși în studiu fie pacienți cărora nu li se administraseră niciodată medicamente antireumatice modificatoare de boală, fie pacienți care și-au continuat tratamentul antireumatic pre-existent, cu condiția ca acesta să fie menținut pe o perioadă de minim 28 zile. Aceste tratamente au constat în administrarea de metotrexat, leflunomidă, hidroxiclorochină, sulfasalazină și/sau săruri de aur. Pacienții au fost randomizați cu adalimumab în doză de 40 mg sau placebo din două în două săptămâni, timp de 24 săptămâni.

În studiul PR V au fost evaluați 799 pacienți adulți, cu poliartrită reumatoidă activă precoce moderată până la severă (durata medie a bolii mai mică de 9 luni), pacienți cărora nu li s-au administrat anterior cu metotrexat. Acest studiu a evaluat eficacitatea tratamentului în ceea ce privește reducerea semnelor și simptomelor precum și rata progresiei deteriorărilor articulare în cazul utilizării adalimumab 40 mg administrat la două săptămâni/terapie concomitentă cu metotrexat, adalimumab 40 mg la două săptămâni administrat în monoterapie și metotrexat în monoterapie, timp de 104 săptămâni. După terminarea primelor 104 săptămâni, 497 pacienți au fost înrolați într-o fază deschisă, în care s-a administrat adalimumab în doză de 40 mg din două în două săptămâni pe o perioadă de până la 10 ani.

Studiile RP VI și VII au evaluat câte 60 de pacienți cu poliartrită reumatoidă activă moderată până la severă, care au avut vârsta ≥18 ani. Pacienții înrolați au fost fie utilizatori actuali ai adalimumab 40 mg/0,8 ml și au evaluat media durerii la locul de injecție ca cel puțin 3 cm (pe o scală

VAS de la 0 la 10 cm) sau au fost pacienți cărora nu li s-au administrat anterior medicamente biologice și care au început un tratament cu adalimumab 40 mg/0,8 ml. Pacienții au fost randomizați pentru a primi o doză unică de adalimumab 40 mg/0,8 ml sau adalimumab 40 mg/0,4 ml, urmate de o singură injecție a tratamentului opus la următoarea doză.

Obiectivul principal final al studiilor PR I, II și III și obiectivul secundar final al studiului PR IV, a fost procentul de pacienți care au prezentat un răspuns ACR 20 în Săptămâna 24 sau 26. Obiectivul principal final al studiului PR V a fost procentul de pacienți care au obținut un răspuns ACR 50 în

Săptămâna 52. Studiile PR III și V au avut un obiectiv final suplimentar la 52 săptămâni și anume întârzierea progresiei bolii (evidențiată cu ajutorul parametrilor examinării radiologice). Studiul PR III a mai avut drept criteriu primar final și modificarea calității vieții. Criteriul principal final de evaluare în studiile RP VI și VII a fost durerea la locul de injecție, imediat după injecție, măsurată folosind o scală VAS de la 0 la 10 cm.

Procentul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab care au obținut un răspuns ACR 20, 50 și 70 a fost consecvent în studiile PR I, II și III. Răspunsul terapeutic la doza de 40 mg administrată din două în două săptămâni este prezentat în Tabelul 5.

Tabelul 5: Răspunsuri ACR în cadrul studiilor placebo- (procentul de pacienți)

Răspuns Studiul PR Ia** Studiul PR IIa** Studiul PR IIIa**

Placebo/ Adalimumabb Placebo Adalimumabb Placebo/ Adalimumabb/

MTXc/MTXc n=110 n=113 MTXc MTXc n=60 n=63 n=200 n=207

ACR 20 6 luni 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 luni Nu este NA NA NA 24,0% 58,9% cazul

ACR 50 6 luni 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 luni NA NA NA NA 9,5% 41,5%

ACR 70 6 luni 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 luni NA NA NA NA 4,5% 23,2% a Studiul PR I la 24 săptămâni, studiul PR II la 26 săptămâni și studiul PR III la 24 și 52 săptămâni b 40 mg adalimumab administrat o dată la două săptămâni c MTX = metotrexat

**p <0,01, adalimumab comparativ cu placebo

În studiile PR I-IV, toate componentele individuale ale criteriilor răspunsului ACR (număr de articulații dureroase și tumefiate, evaluarea medicilor și pacienților referitoare la activitatea bolii și la durere, valorile indicelui de incapacitate (HAQ) și valorile CRP (mg/dl)) au fost ameliorate după 24 sau 26 săptămâni comparativ cu placebo. În studiul PR III, aceste ameliorări s-au menținut pe o durată de 52 săptămâni.

În faza de extensie deschisă a unui studiu III pentru PR, majoritatea pacienților care au avut răspuns conform criteriilor ACR, atunci când au fost evaluați, au menținut răspunsul timp de până la 10 ani.

Din 207 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 114 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 5 ani. Dintre aceștia, 86 pacienți (75,4%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 72 pacienți (63,2%) au avut răspuns conform criteriilor

ACR50 și 41 pacienți (36%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70. Din 207 pacienți, 81 de pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 64 de pacienți (79%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 56 de pacienți (69,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 43 de pacienți (53,1%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 70.

În studiul PR IV, răspunsul ACR 20 la pacienții cărora li s-au administrat adalimumab și tratamentul standard a fost, din punct de vedere statistic, semnificativ mai bun decât în cazul pacienților cărora li s-au administrat placebo și tratamentul standard (p <0,001).

În studiile PR I-IV, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab atinseseră deja atât răspuns

ACR 20, cât și ACR 50, semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, după numai una sau două săptămâni de la inițierea tratamentului.

În studiul PR V, în săptămâna 52, la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce, cărora nu li se administrase anterior cu metotrexat, tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a dus la atingerea unui răspuns ACR mai rapid și semnificativ mai mare decât în cazul folosirii metotrexat în monoterapie și adalimumab în monoterapie. Răspunsurile au fost menținute până în săptămâna 104 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6: Răspunsurile ACR în studiul AR V (Procentul de pacienți)

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX valoare valoare valoare

Răspuns n=257 n=274 n=268 p-a p-b p-c

ACR 20

Săptămâna 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,00,043

Săptămâna 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,00,140

ACR 50

Săptămâna 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,00,317

Săptămâna 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,00,162

ACR 70

Săptămâna 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,00,656

Săptămâna 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,00,864 a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney. b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney. c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

În faza de extensie deschisă a studiului PR V, ratele de răspuns ACR urmărite o perioadă de până la 10 ani s-au menținut. Din 542 pacienți care au fost randomizați cu adalimumab 40 mg la două săptămâni, 170 pacienți au continuat adalimumab 40 mg la două săptămâni, timp de 10 ani. Dintre aceștia, 154 de pacienți (90,6%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 20; 127 de pacienți (74,7%) au avut răspuns conform criteriilor ACR 50 și 102 pacienți (60,0%) au avut răspuns conform criteriilor

ACR 70.

În Săptămâna 52, 42,9% din pacienții cărora li s-a administrat un tratament concomitent cu adalimumab și metotrexat au obținut remisiune clinică (DAS28 (PCR) <2,6) comparativ cu 20,6% din pacienți cărora li s-a administrat metotrexat în monoterapie și 23,4% din pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în monoterapie. Tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat a fost superior din punct de vedere clinic și statistic în ceea ce privește obținerea unei remisiuni a bolii la pacienții cu poliartrită reumatoidă precoce moderată până la severă, comparativ cu tratamentul cu metotrexat (p <0,001) sau adalimumab în monoterapie (p <0,001). Răspunsul pentru cele două grupuri de monoterapie a fost similar (p = 0,447). Dintre cei 342 de subiecți randomizați inițial pentru adalimumab în monoterapie sau 28 pentru tratament asociat adalimumab/metotrexat și care au intrat în extensia deschisă a studiului, 171 de subiecți au finalizat 10 ani de tratament cu adalimumab. Dintre aceștia, 109 subiecți (63,7%) au fost raportați ca fiind în remisiune la 10 ani.

În studiul PR III, în care pacienții cărora li s-a administrat adalimumab au avut o durată medie a poliartritei reumatoide de aproximativ 11 ani, distrugerea articulară structurală a fost evaluată radiografic și exprimată ca modificare a Scorului Sharp Total (SST) modificat și a componentelor sale, a scorului de eroziune și a scorului de îngustare a spațiului articular. La 6 și 12 luni pacienții cărora li s-a administrat adalimumab concomitent cu metotrexat au demonstrat o evoluție radiografică semnificativ mai redusă decât pacienții cărora li s-a administrat doar metotrexat (vezi Tabelul 7).

În faza de extensie deschisă a studiului PR III, la o parte dintre pacienți, reducerea ratei de progresie a distrugerii structurale este menținută pe durata a 8 și 10 ani. Au fost evaluați radiografic, la 8 ani, 81 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni.

Dintre aceștia, 48 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin. Au fost evaluați radiografic, la 10 ani, 79 din 207 de pacienți cărora li s-a administrat inițial 40 mg adalimumab la două săptămâni.

Dintre aceștia, 40 de pacienți nu au arătat nicio evoluție a distrugerii structurale definită de o schimbare față de valoarea inițială, în SSTm de 0,5 sau mai puțin.

Tabelul 7: Modificări radiografice medii peste 12 luni în cadrul studiului PR III

Adalimumab/MTX adalimumab/MTX

Placebo/ Valoarea a 40 mg la fiecare (Interval de

MTX p două săptămâni încredere 95%b)

Scor Sharp Total 2,7 0,,6 (1,4; 3,8) <0,001c

Scor de uzură 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001

Scor JSNd 1,0 0,,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotrexat b Intervale de încredere de 95% pentru diferențele de modificare a scorurilor între metotrexat și adalimumab. c Pe baza analizei scorurilor d Îngustarea spațiului articular

În studiul PR V, distrugerea structurală a articulațiilor a fost evaluată radiologic și a fost formulată ca schimbare în Scorul Sharp Total (vezi Tabelul 8).

Tabelul 8: Modificări medii radiografice în săptămâna 52, în cadrul studiului PR V

MTX Adalimumab Adalimumab/MTX n=257 n=274 n=268 valoare p-a valoare valoare (95% Interval (95% Interval (95% Interval de p-b p-c de încredere de încredere încredere

Scor Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,00,0020 <0,001 total

Scor de uzură 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,00,0082 <0,001

Scor JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,00,0037 0,151 a valoarea p este obținută prin compararea perechilor metotrexat monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney. b valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și combinația adalimumab/metotrexat, folosindu-se testul U, Mann-Whitney. c valoarea p este obținută prin compararea perechilor adalimumab monoterapie și metotrexat monoterapie folosindu-se testul U, Mann-Whitney.

După 52 și respectiv 104 săptămâni de tratament, procentul pacienților la care nu s-a observat progresie (modificare față de valoarea inițială a Scorului Sharp Total 0,5) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-au administrat concomitent adalimumab și metotrexat (63,8% și respectiv 61,2%) comparativ cu grupul căruia i s-a administrat metotrexat în monoterapie (37,4% și respectiv 33,5%, p <0,001) și grupul căruia i s-a administrat adalimumab în monoterapie (50,7%, p <0,002 și respectiv 44,5%, p <0,001).

În extensia deschisă a studiului PR V, la pacienții randomizați inițial pentru metotrexat în monoterapie, pentru adalimumab în monoterapie și respectiv pentru tratament concomitent cu adalimumab/metotrexat, modificarea medie a Scorului Sharp Total modificat la nivelul anului al 10-lea față de valoarea inițială a fost de 10,8; 9,2 și respectiv 3,9. Proporțiile corespunzătoare de pacienți fără progresie radiografică au fost 31,3%, 23,7% și respectiv 36,7%.

Calitatea vieții în funcție de starea de sănătate și funcția motorie au fost evaluate cu ajutorul indicelui de dizabilitate din chestionarul de evaluare a sănătății (Health Assessment Questionaire-HAQ) în toate cele patru studii adecvate și bine controlate și a fost un obiectiv primar prespecificat la săptămâna 52 în studiul PR III. Toate dozele/schemele de administrare a adalimumab în toate cele patru studii au demonstrat ameliorarea mai mare, semnificativ statistic, a indexului HAQ față de situația inițială, în Luna 6, comparativ cu placebo. Aceeași situație a fost observată în studiul PR III la

Săptămâna 52. Rezultatele SF36 (Short Form Health Survey- Sondaj asupra stării de sănătate, forma prescurtată) pentru toate dozele/schemele de administrare a adalimumabului din cele patru studii susțin observațiile/rezultatele anterior anunțate cu scoruri semnificative statistic ale evaluării componenței fizice precum și cu scoruri semnificative statistic referitoare la durere și la domeniul vitalității pentru doza de 40 mg o dată la 2 săptămâni. În toate cele trei studii în care s-a monitorizat fatigabilitatea (studiile PR I, III, IV), a fost observată o reducere semnificativă statistic a acesteia, așa cum a fost evaluată prin scorurile de evaluare funcțională a terapiei pentru o boală cronică (FACIT).

În studiul PR III, majoritatea pacienților care au atins ameliorarea funcției motorii și au continuat tratamentul, au menținut ameliorarea până în săptămâna 520 (120 luni) de tratament de tip deschis.

Ameliorarea calității vieții a fost măsurată până în săptămâna 156 (36 luni) și ameliorarea s-a menținut pe parcursul acestei perioade.

În studiul PR V, îmbunătățirea indicelui de dizabilitate HAQ și componenta fizică a SF36 au prezentat o ameliorare mai mare (p <0,001) în tratamentul concomitent cu adalimumab și metotrexat comparativ cu tratamentul cu metotrexat și adalimumab în monoterapie în Săptămâna 52, îmbunătățire care s-a menținut până în Săptămâna 104. La cei 250 de subiecți care au finalizat faza de extensie deschisă studiului, îmbunătățirea funcției fizice a fost menținută pe parcursul perioadei de 10 ani de tratament.

Durere la locul de injectare

Pentru studiile PR VI și VII încrucișate și comasate, o diferență semnificativă statistic privind durerea la nivelul locului de injectare imediat după administrarea dozei a fost observată între administrarea de adalimumab 40 mg/0,8 ml și adalimumab 40 mg/0,4 ml (medie VAS de 3,7 cm față de 1,2 cm, scală de 0-10 cm, P <0,001). Aceasta a reprezentat o reducere de 84% a durerii la nivelul locului de injectare.

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate în studii clinice randomizate, în regim dublu-orb, la pacienții adulți cu plăci cronice de psoriazis (cu interesare a BSA (Aria de suprafață corporală) ≥10% și Indicele de Severitate a Suprafețelor de Psoriazis (PASI) 12 sau 10) care erau candidați la un tratament sistemic sau fototerapie. 73% din pacienții înrolați în studiile I și II cu privire la psoriazis au utilizat anterior tratament sistemic sau fototerapie. Siguranța și eficacitatea tratamentului cu adalimumab au fost evaluate și la pacienți adulți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și concomitent psoriazis palmar și/sau plantar care erau candidați la un tratament sistemic într-un studiu clinic randomizat în regim dublu-orb (studiul III referitor la psoriazis).

Studiul I (REVEAL) cu privire la psoriazis a evaluat 1212 pacienți pe parcursul a trei perioade de tratament. În timpul perioadei A, pacienții au utilizat placebo sau adalimumab în doza inițială de 80 mg urmată, după o săptămână de la doza inițială, de 40 mg la două săptămâni.

După 16 săptămâni de tratament, pacienții care au atins cel puțin un PASI 75 (scorul PASI îmbunătățit cu cel puțin 75% față de valoarea inițială), au intrat în Perioada B și au utilizat deschis 40 mg adalimumab la două săptămâni. Pacienții care au menținut un răspuns PASI 75 în săptămâna 33 și au fost inițial randomizați cu tratament activ în Perioada A, au fost re-randomizați în Perioada C să utilizeze 40 mg adalimumab la două săptămâni sau placebo pentru încă 19 săptămâni. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 18,9 și scorul inițial de Evaluarea Medicală

Globală (PGA) a fost clasificat de la 'moderat” (au fost incluși 53% din subiecți), la 'sever”(41%) și la 'foarte sever” (6%).

Studiul II (CHAMPION) a comparat eficacitatea și siguranța utilizării adalimumab la 271 de pacienți față de administrarea metotrexatului și placebo. Pacienții au utilizat placebo, o doză inițială de 7,5 mg metotrexat (MTX) și apoi doza a crescut până în Săptămâna 12, până la doza maximă de 25 mg, sau o doză inițială de 80 mg adalimumab urmată de 40 mg la două săptămâni (la o săptămână după doza inițială) timp de 16 săptămâni. Nu sunt date disponibile privind comparația adalimumab și MTX peste 16 săptămâni de tratament. Pacienții care au utilizat MTX și care au atins un răspuns PASI 50 în săptămâna 8 și/sau 12 nu au utilizat doze suplimentare crescute. Pentru toate grupele de tratament, scorul mediu inițial PASI a fost de 19,7 și scorul inițial PGA a fost clasificat de la 'ușor” (<1%), la 'moderat” (48%), la 'sever” (46%) și la 'foarte sever” (6%).

Pacienții care au participat în studiile de fază 2 și 3 pentru psoriazis au fost eligibili pentru înrolarea într-un studiu extins deschis în care adalimumab a fost administrat suplimentar pentru încă cel puțin 108 săptămâni.

În Studiile I și II cu privire la psoriazis, criteriul final principal a fost procentul pacienților care au atins un răspuns PASI 75 de la inițiere până în săptămâna 16 (vezi Tabelul 9 și 10).

Tabelul 9: Studiul I (REVEAL) Psoriazis Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna Placebo Adalimumab 40 mg la două

N=398 săptămâni n (%) N=814 n (%) ≥ PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b

PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b

PGA: Normal/minim 17 (4,3) 506 (62,2)b a Procentul pacienților care au atins răspunsul PASI 75 a fost calculat ca interval ajustat la valoarea medie b p <0,001, adalimumab comparativ cu placebo

Tabelul 10: Studiul II (CHAMPION) Psoriazis - Rezultatele privind eficacitatea în

Săptămâna 16 Placebo MTX Adalimumab 40 mg

N=53 N=110 la o dată la două n (%) n (%) săptămâni

N=108 n (%) ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b

PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d

PGA: Normal/minim 6 (11,3) 33 (30) 79 (73,1) a, b a p <0,001 adalimumab comparativ cu placebo b p <0,001 adalimumab comparativ cu metotrexat c p <0,01 adalimumab comparativ cu placebo d p <0,05 adalimumab comparativ cu metotrexat

În studiul I cu privire la psoriazis, 28% dintre pacienții care au răspuns PASI 75 și au fost re-randomizați cu placebo în săptămâna 33 comparativ cu 5% care au continuat adalimumab, p <0,001, au fost calificați cu 'pierderea răspunsului corespunzător” (scorul PASI după Săptămâna 33 și în sau înainte de Săptămâna 52 a avut ca rezultat un răspuns <PASI 50 față de valoarea inițială cu o creștere minimă de 6 puncte a scorului PASI față de Săptămâna 33). 38% (25/66) și 55% (36/66) din pacienții care au pierdut răspunsul corespunzător după re-randomizare cu placebo, care apoi au fost înrolați în studiul extensiv deschis, au avut răspuns PASI 75 după 12 și respectiv 24 săptămâni de re-tratament.

În Studiul I cu privire la psoriazis, 233 de pacienți care au prezentat un răspuns PASI 75 în

Săptămâna 16 și în Săptămâna 33 au urmat tratament neîntrerupt cu adalimumab timp de 52 săptămâni și au continuat tratamentul cu adalimumab într-un studiu de tip extins, deschis. După o perioadă suplimentară în regim deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni), PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți a fost 74,7% și respectiv 59%. Într-o analiză în care toți pacienții care au fost scoși din studiu din cauza evenimentelor adverse sau a lipsei de eficacitate sau a căror doză a fost crescută au fost considerați non-responsivi, PASI 75 și scorul minim inițial PGA la acești pacienți au fost 69,6% și respectiv 55,7%, după o perioadă suplimentară de tip deschis de 108 săptămâni de tratament (în total 160 săptămâni).

Într-un studiu de tip extins, deschis, 347 de pacienți care au răspuns la tratament în mod constant au participat la o evaluare a perioadei de întrerupere și de reluare a tratamentului. În timpul perioadei de întrerupere a tratamentului, simptomele psoriazisului au revenit de-a lungul perioadei cu un interval de timp median între recidive (scădere a scorului inițial PGA la 'moderat” sau chiar mai grav) de aproximativ 5 luni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat rebound în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului. 76,5% (218/285) dintre pacienții care au reluat tratamentul au avut după 16 săptămâni de la reînceperea tratamentului un răspuns PGA 'ușor” sau 'minim”, indiferent dacă simptomatologia a recidivat în timpul întreruperii tratamentului sau nu (69,1% [123/178] dintre pacienții a căror simptomatologie a recidivat și respectiv 88,8% [95/107] dintre pacienții a căror simptomatologie nu a recidivat în timpul perioadei de întrerupere a tratamentului). S-a observat un profil al siguranței similar în timpul perioadei de reluare a tratamentului cu cel din perioada de întrerupere a tratamentului.

A fost demonstrată prin DLQI (Indice Dermatologic privind Calitatea Vieții) o îmbunătățire semnificativă în săptămâna 16 față de faza inițială, comparativ cu placebo (studiul I și II) și cu MTX (studiul II). În studiul I, îmbunătățirea scorurilor componentelor fizice și mentale ale SF-36 a fost, de asemenea, semnificativă comparativ cu placebo.

În studiul extins, deschis, 26,4% (92/349) și 37,8% (132/349) dintre pacienții cărora li s-a crescut doza de la 40 mg la două săptămâni, la 40 mg săptămânal datorită răspunsului PASI sub 50%, au prezentat răspuns PASI 75 în Săptămâna 12 și respectiv 24.

În studiul III cu privire la psoriazis (REACH) au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 72 pacienți cu placarde cronice moderate până la severe de psoriazis și psoriazis palmar și/sau plantar. Pacienților li s-a administrat o doză inițială de 80 mg adalimumab, urmată de 40 mg la fiecare două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo pentru 16 săptămâni. În săptămâna 16, o proporție statistic semnificativ mai mare de pacienți care au utilizat adalimumab au obținut un răspuns PGA 'fără leziuni” sau 'cu leziuni minime” pentru mâini și/sau picioare comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (30,6%, respectiv 4,3% [p = 0,014]).

În studiul IV cu privire la psoriazis au fost comparate eficacitatea și siguranța adalimumab față de placebo la 217 pacienți adulți cu psoriazis unghial moderat până la sever. Pacienților li s-a administrat doză inițială de adalimumab 80 mg urmată de 40 mg la două săptămâni (cu începere la o săptămână de la doza inițială) sau placebo, pentru 26 săptămâni urmat de un tratament deschis cu adalimumab pentru încă 26 de săptămâni. Evaluarea psoriazisului unghial a inclus Indicele de severitate al psoriazisului unghial modificat (mNAPSI), Evaluarea globală a medicului pentru psoriazisul unghial (PGA-F) și

Indicele de severitate a psoriazisului unghial (NAPSI) (vezi Tabelul 11). Adalimumab a demonstrat un beneficiu al tratamentului la pacienții cu psoriazis unghial cu grade diferite de afectare cutanată (BSA ≥10% (60% dintre pacienți) și BSA <10% și ≥5% (40% dintre pacienți)).

Tabelul 11: Studiul IV pentru psoriazis Rezultate privind eficacitatea la 16, 26 și 52 de săptămâni

Criteriu final Săptămâna 16 Săptămâna 26 Săptămâna 52 de evaluare Controlat cu placebo Controlat cu placebo În regim deschis

Adalimumab 40 Adalimumab 40 Adalimumab 40

Placeb Placebmg la o dată la mg la o dată la mg la o dată la o o două săptămâni două săptămâni două săptămâni

N=108 N=108

N=109 N=109 N=80 ≥mNAPSI 75 ( 2,9 26,0a 3,4 46,6a 65,0 %)

PGA-F 2,9 29,7a 6,9 48,9a 61,3 normal/minim și îmbunătățire ≥2 unități (%)

Modificare -7,8 -44,2a -11,5 -56,2a -72,2 procentuală a scorului NAPSI total (%) a p <0,001, adalimumab vs. placebo

În săptămâna 26, la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-au observat îmbunătățiri semnificative statistic comparativ cu placebo ale Indicelui Dermatologic privind calitatea vieții (DLQI).

Eficacitatea și siguranța adalimumab au fost evaluate în studii randomizate, în regim dublu-orb, comparativ cu placebo și într-un studiu deschis extins la pacienți adulți cu HS moderată până la severă care au avut intoleranță, au avut o contraindicație sau nu au răspuns corespunzător după o perioadă de cel puțin 3 luni de tratament sistemic cu antibiotice. Pacienții din studiile HS-I și HS-II au avut Stadiul

II sau III Hurley de boală cu cel puțin 3 abcese sau noduli inflamatori.

Studiul HS-I (PIONEER I) a evaluat 307 pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienților li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în

Săptămâna 0, 80 mg în săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până în

Săptămâna 11. În timpul studiului nu a fost permisă administrarea concomitentă de antibiotice.

După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din Săptămâna 12 până în Săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să primească adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, în perioada B.

Studiul HS-II (PIONEER II) a evaluat 326 de pacienți în 2 perioade de tratament. În Perioada A, pacienților li s-a administrat placebo sau adalimumab la o doză inițială de 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în fiecare săptămână începând cu Săptămâna 4 până la săptămâna 11. În timpul studiului, 19,3% dintre pacienți au continuat tratamentul inițial cu antibiotice pe cale orală. După 12 săptămâni de tratament, pacienții cărora li s-a administrat adalimumab în perioada A au fost re-randomizați în Perioada B la 1 din 3 grupuri de tratament (adalimumab 40 mg în fiecare săptămână, adalimumab 40 mg la două săptămâni sau placebo din săptămâna 12 până în săptămâna 35). Pacienții care au fost randomizați la placebo în Perioada A au fost desemnați să li se administreze placebo în Perioada B.

Pacienții participanți la studiile HS-I și HS-II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-un studiu deschis extins în care adalimumab 40 mg a fost administrat în fiecare săptămână. Expunerea medie în cadrul populației totale căreia i s-a administrat adalimumab a fost de 762 zile. Pe parcursul celor 3 studii, pacienții au utilizat zilnic antiseptice topice pentru spălare.

Au fost evaluate reducerea leziunilor inflamatorii și prevenirea agravării abceselor și a drenajului fistulelor cu ajutorul Răspunsului Clinic în Hidradenita Supurativă (HiSRC; reducere cu cel puțin 50% a numărului total de abcese și de noduli inflamatorii, cu nicio creștere a numărului de abcese și nicio creștere a numărului de drenaje ale fistulei față de valoarea inițială). Reducerea durerii cutanate cauzate de HS a fost evaluată cu ajutorul unei Scale de Evaluare Numerică la pacienții care au fost înrolați în studiu având un scor inițial de 3 sau mai mare, pe o scală de 11 puncte.

În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab a atins HiSRC comparativ cu placebo. În Săptămâna 12, un procent semnificativ mai mare de pacienți din studiul HS-II a înregistrat o scădere semnificativă clinic a durerii cutanate cauzate de HS (vezi

Tabelul 12). La pacienții cărora li s-a administrat adalimumab s-a redus semnificativ riscul de acutizare a bolii în primele 12 săptămâni de tratament.

Tabelul 12: Rezultate privind eficacitatea la 12 săptămâni, studiile I și II pentru HS Studiul I HS Studiul II HS

Placebo Adalimumab 40 mg Placebo Adalimumab 40 mg săptămânal săptămânal

Hidradenită supurativă N=154 N=153 N=163 N=163

Răspuns clinic a 40 (26,0%) 64 (41.8%)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)***

Reducere ≥30% a N=109 N=122 N=111 N=105 durerii pieliib 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)***

*p <0,05, ***p <0,001, adalimumab față de placebo a Dintre toți pacienții randomizați.

b Dintre pacienții cu un scor inițial de evaluare a durerii cutanate cauzate de HS ≥3, pe Scala de

Evaluare Numerică 0 - 10; 0 = fără durere cutanată, 10 = cea mai intensă durere cutanată care poate fi imaginată

Tratamentul cu adalimumab 40 mg în fiecare săptămână a redus semnificativ riscul de agravare a abceselor și drenajul fistulelor. În primele 12 săptămâni ale studiilor HS-I și HS-II, procente de aproximativ două ori mai mari de pacienți din grupul placebo au prezentat agravare a abceselor (23,0% comparativ cu respectiv 11,4%) și drenajul fistulelor (30,0% comparativ cu respectiv 13,9%), comparativ cu cei din grupul adalimumab.

În Săptămâna 12 față de momentul inițial s-au demonstrat ameliorări mai importante comparativ cu placebo ale calității vieții legate de sănătatea dermatologică specifică, măsurată prin Indicele

Dermatologic privind Calitatea Vieții (DLQI, studiile HS-I și HS-II), ale satisfacției globale a pacientului față de tratamentul medicamentos, măsurată prin Chestionarul de Satisfacție a pacientului - legat de medicamente (TSQM; studiile HS-I și HS-II), precum și ale sănătății fizice, măsurată prin scorul componentei fizice a SF-36 (studiul HS-I).

La pacienții cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg pe săptămână în Săptămâna 12, rata

HiSRC în Săptămâna 36 a fost mai mare la pacienții care au continuat adalimumab săptămânal decât la pacienții la care frecvența dozei a fost redusă la o dată la două săptămâni sau la care tratamentul a fost întrerupt (vezi Tabelul 13).

Tabelul 13: Procentul paciențilora care au atins HisCRb în Săptămânile 24 și 36 după schimbarea tratamentului de la adalimumab administrat săptămânal în săptămâna 12 Placebo Adalimumab 40 mg o Adalimumab 40 mg

Placebo (întrerupere dată la două săptămânal tratament) săptămâni N=70 N=70

N = 73

Săptămâna 24 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)

Săptămâna 36 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a Pacienți cu cel puțin un răspuns parțial la adalimumab 40 mg săptămânal după 12 săptămâni de tratament. b Pentru pacienții care au îndeplinit criteriile specifice protocolului pentru pierderea răspunsului sau absența oricărei ameliorări s-a solicitat ieșirea din studii și au fost numărați ca pacienți fără răspuns la tratament.

În rândul pacienților care au răspuns cel puțin parțial în Săptămâna 12 și cărora li s-a administrat tratament săptămânal continuu cu adalimumab, rata HiSRC a fost de 68,3% în Săptămâna 48% și de 65,1% în Săptămâna 96. Tratamentele pe perioade mai lungi cu adalimumab 40 mg săptămânal timp de 96 de săptămâni nu au evidențiat noi aspecte legate de siguranță.

Printre pacienții al căror tratament cu adalimumab a fost întrerupt în Săptămâna 12 în studiile HS-I și

HS-II, la 12 săptămâni după reintroducerea adalimumabului 40 mg săptămânal, rata HiSRC a revenit la niveluri similare cu cele observate înainte de întrerupere (56,0%).

Siguranța și eficacitatea adalimumabului au fost evaluate la peste 1500 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (Index de Activitate a bolii Crohn (IABC) 220 și 450) în studii placebo-controlate, în regim dublu-orb, randomizate. Au fost permise doze fixe concomitente de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare și 80% din pacienți au primit în continuare cel puțin unul dintre aceste medicamente.

Inducerea remisiunii clinice (definită ca IABC <150) a fost evaluată în două studii, studiul BC I (CLASSIC I) și studiul BC II (GAIN). La unul din patru grupuri de tratament din studiul BC I, au fost randomizați 299 de pacienți fără antagoniști TNF; placebo în Săptămâna 0 și 2, 160 mg adalimumab în

Săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2, 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2 și 40 mg în

Săptămâna 0 și 20 mg în Săptămâna 2. În studiul BC II, 325 de pacienți care nu au răspuns sau au avut intoleranță la infliximab au fost randomizați să primească ori 160 mg adalimumab în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 sau placebo în Săptămâna 0 și 2. Cei care nu au răspuns de la început la tratament au fost excluși din studii și de aceea acești pacienți nu au fost evaluați în continuare.

În studiul BC III (CHARM) a fost evaluată menținerea remisiunii clinice. În studiul BC

III, 854 pacienți au primit deschis 80 mg în Săptămâna 0 și 40 mg în Săptămâna 2. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați cu 40 mg la două săptămâni, 40 mg în fiecare săptămână, sau placebo, cu o durată totală a studiului de 56 săptămâni. Pacienții cu răspuns clinic (scăderea IABC ≥70) în

Săptămâna 4 au fost stratificați și analizați separat de cei care nu au răspuns clinic în Săptămâna 4.

Scăderea treptată a dozelor administrate în cadrul tratamentului cu corticosteroizi a fost permisă după

Săptămâna 8.

Inducerea remisiunii și ratele răspunsului din studiile BC I și BC II sunt prezentate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Inducerea remisiunii clinice și răspunsul (Procentul pacienților) Studiul BC II: Pacienți

Studiul BC I: Pacienți cărora nu li s-a administrat cărora li s-a administrat infliximab anterior infliximab

Place Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/8 Place

Adalimumab 160/8bo mg 0 mg bo 0 mg N=159

N=74 N=75 N=76 N=166

Săptămân a 4

Remisiune 12% 24% 36%* 7% 21%* clinică

Răspuns 24% 37% 49%** 25% 38%** clinic (CR-100)

Toate valorile p sunt comparații pereche ale rapoartelor adalimumab versus placebo

* p <0,001

** p <0,01

Rate de remisiune asemănătoare s-au observat în săptămâna 8 la tratamentele de inițiere cu 160/80 mg și 80/40 mg, iar în grupul 160/80 mg au fost notate mai frecvent reacții adverse.

În studiul BC III, în Săptămâna 4, 58% (499/854) din pacienți au avut răspuns clinic și au fost evaluați în analiza inițială. Din cei cu răspuns clinic în săptămâna 4, 48% au fost expuși anterior unui alt tratament anti-TNF. Menținerea remisiunii și ratele răspunsului clinic sunt prezentate în Tabelul 15.

Rezultatele remisiunii clinice au rămas relativ constante indiferent de expunerea anterioară la antagoniștii TNF.

În săptămâna 56, s-a observat o scădere semnificativă statistic a numărului de spitalizări cauzate de boală și a numărului de intervenții chirurgicale la grupul căruia i s-a administrat adalimumab comparativ cu grupul căruia i s-a administrat placebo.

Tabelul 15: Menținerea remisiunii clinice și răspunsul (procentul pacienților) 40 mg adalimumab 40 mg adalimumab

Placebo o dată la două săptămânal săptămâni

Săptămâna 26 N=170 N=172 N=157

Remisiune clinică 17% 40%* 47%*

Răspuns clinic (CR-100) 27% 52%* 52%*

Pacienți cu remisiune fără 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** steroizi timp de ≥90 zilea

Săptămâna 56 N=170 N=172 N=157

Remisiune clinică 12% 36%* 41%*

Răspuns clinic (CR-100) 17% 41%* 48%*

Pacienți cu remisiune fără 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** steroizi timp de ≥90 zilea

* p <0,001 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor

** p <0,02 pentru adalimumab versus placebo comparații pereche ale rapoartelor a Pentru cei cărora li s-au administrat de la început corticosteroizi

Dintre pacienții care nu au răspuns în Săptămâna 4, 43% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare adalimumab, au răspuns până în Săptămâna 12, comparativ cu 30% dintre pacienții cărora li s-a administrat în continuare placebo. Aceste rezultate arată că unii pacienți care nu au răspuns până în Săptămâna 4 au beneficiat de continuarea tratamentului până în Săptămâna 12. Continuarea tratamentului mai mult de 12 săptămâni nu a avut ca rezultat un număr semnificativ mai mare de răspunsuri (vezi pct 4.2).

117 din 276 pacienți din studiul BC I și 272 din 777 de pacienți din studiile BC II și III au fost monitorizați pe o perioadă de 3 ani de tratament deschis cu adalimumab. 88 și respectiv 189 pacienți au continuat să fie în remisiune clinică. La 102 și respectiv 233 de pacienți s-a menținut răspunsul clinic (CR-100).

În studiile BC I și BC II, îmbunătățirea semnificativă statistic a indicelui total din chestionarul de evaluare a bolii intestinale privind semnele inflamatorii specifice bolii (IBDQ) a fost atinsă în săptămâna 4 la pacienții randomizați cu adalimumab 80/40 mg și 160/80 mg, comparativ cu placebo și a fost semnalată, de asemenea, în studiul BC III, în săptămâna 26 și 56 la pacienții din grupul adalimumab comparativ cu grupul placebo.

În studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate, au fost evaluate siguranța și eficacitatea utilizării dozelor multiple de adalimumab la pacienți adulți cu colită ulcerativă acută forma moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3).

În studiul CU-I, 390 pacienții randomizați care nu au utilizat anterior tratament cu antagoniști TNF, li s-a administrat fie placebo în Săptămâna 0 și 2, o doză adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2, fie o doză adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de 40 mg în

Săptămâna 2. După Săptămâna 2, pacienții din ambele brațe cu adalimumab au utilizat 40 mg o dată la două săptămâni. Remisiunea clinică (definită ca scor Mayo ≤2, cu niciun subscor >1) a fost evaluată în

Săptămâna 8.

În studiul CU-II, 248 pacienți au utilizat adalimumab 160 mg în Săptămâna 0, 80 mg în

Săptămâna 2 și, după aceea, 40 mg o dată la două săptămâni, și 246 pacienți au utilizat placebo.

Rezultatele clinice pentru inițierea remisiunii au fost evaluate în Săptămâna 8 și pentru menținerea remisiunii în Săptămâna 52.

În studiul CU-I (18% versus 9% respectiv, p=0,031) și studiul CU-II (17% versus 9% respectiv, p=0,019), pacienții cărora li s-a administrat la inițiere adalimumab 160/80 mg au obținut remisiune clinică versus placebo în Săptămâna 8 într-un procent mai mare semnificativ statistic. În studiul CU-II, numărul pacienților care au utilizat tratament cu adalimumab 21/41 (51%) și care erau în remisiune în

Săptămâna 8, au fost în remisiune și în Săptămâna 52.

Rezultatele studiului UC-II pentru populația totală sunt prezentate în Tabelul 16.

Tabelul 16: Răspuns, remisiune și vindecarea mucoasei în studiul CU-II (procentul pacienților) Placebo Adalimumab 40 mg la o dată la două săptămâni

Săptămâna 52 N=246 N=248

Răspuns clinic 18% 30%*

Remisiune clinică 9% 17%*

Vindecarea mucoasei 15% 25%*

Remisiune fără steroizi pentru ≥90 zilea 6% 13%* (N=140) (N=150)

Săptămânile 8 și 52

Răspuns susținut 12% 24%**

Remisiune susținută 4% 8%*

Vindecarea mucoasei susținută 11% 19%*

Remisiunea clinică este scor Mayo ≤2 cu niciun subscor >1;

Răspunsul clinic reprezintă scăderea scorului Mayo cu ≥3 puncte și ≥30% față de valoarea inițială, plus scăderea subscorului de sângerare rectală [SSR] cu ≥1 sau o valoare absolută a SSR de 0 sau 1.

*p <0,05 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo

**p <0,001 pentru adalimumab versus perechile de comparație placebo a Pentru cei cărora li s-au administrat de la început corticosteroizi

Dintre acei pacienți care în Săptămâna 8 au avut un răspuns clinic, în Săptămâna 52, 47% au răspuns la tratament, 29% au fost în remisiune, 41% au avut mucoasa intestinală vindecată și 20% au fost în remisiune fără steroizi pentru ≥90 zile.

În studiul CU-II, aproximativ 40% dintre pacienți nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF infliximab. Eficacitatea adalimumab la acei pacienți a fost scăzută comparativ cu cea la pacienții care nu au utilizat anterior anti-TNF. Din numărul pacienților care nu au răspuns anterior la tratamentul cu anti-TNF, 3% au obținut remisiunea în Săptămâna 52 în grupul căruia i s-a administrat placebo și 10% în grupul căruia i s-a administrat adalimumab.

Pacienții din studiile UC- I și UC-II au avut opțiunea să fie înrolați într-un studiu deschis extins pe termen lung (CU III). După 3 ani de tratament cu adalimumab, 75% (301/402) au continuat să fie în remisiune clinică conform scorului parțial Mayo.

Pe perioada a 52 de săptămâni, în studiile CU-I și CU-II s-au observat rate scăzute ale spitalizării din orice cauze și legate de CU pentru brațul de pacienți cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu brațul de pacienți cărora li s-a administrat placebo. În grupul pacienților cărora li s-a administrat adalimumab, numărul spitalizărilor de toate cauzele a fost 0,18 pe an-pacient comparativ cu 0,26 pe an-pacient în grupul de pacienți cărora li s-a administrat placebo și cifrele corespunzătoare pentru spitalizările legate de CU au fost de 0,12 pe an-pacient comparativ cu 0,22 pe an-pacient.

În studiul CU-II, tratamentul cu adalimumab a avut ca rezultat îmbunătățirea scorului Chestionarului

Bolilor Inflamatorii Intestinale (IBDQ).

În două studii randomizate, în regim dublu-orb, placebo-controlate (UV I și II) au fost evaluate siguranța și eficacitatea adalimumab la pacienți adulți cu panuveită posterioară, intermediară, non-infecțioasă, excluzându-se pacienții cu uveită anterioară izolată. Pacienții cărora li s-a administrat placebo sau adalimumab cu o doză inițială de 80 mg, urmată de 40 mg la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială. S-a acceptat administrarea concomitentă a unui imunosupresor non-biologic în doze fixe.

Studiul UV I a evaluat 217 pacienți cu uveită activă chiar dacă li s-a administrat tratament cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală în doză de 10 până la 60 mg/zi). Tuturor pacienților li s-a administrat la data înrolării în studiu o doză standardizată de prednison de 60 mg/zi la 2 săptămâni, urmată de un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 15.

Studiul UV II a evaluat 226 de pacienți cu uveită inactivă care au necesitat la momentul inițial tratament cronic cu corticosteroizi (prednison forma de administrare orală 10 până la 35 mg/zi) pentru controlul bolii. Pacienții au urmat ulterior un program obligatoriu de scădere a dozei, cu întreruperea completă a tratamentului cu corticosteroizi până în Săptămâna 19.

În ambele studii, criteriul final principal privind eficacitatea a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Eșecul la tratament a fost definit ca fiind rezultatul a mai multor elemente luând în considerare corioretinita inflamatorie și/sau leziunile vasculare inflamatorii retiniene, celularitatea camerei anterioare (CA), corpului vitros (CV) și acuitatea vizuală optimă corectată (AVCO).

Pacienții care au terminat Studiul UV I și UV II au fost eligibili pentru a fi înrolați într-o extensie a unui studiu necontrolat pe termen lung cu o durată planificată inițial de 78 de săptămâni. Pacienților li s-a permis să continue administrarea medicamentului de studiu după săptămâna 78 până când au putut avea acces la adalimumab.

Rezultatele din ambele studii au demonstrat o reducere semnificativă statistic a riscului de eșec la tratament la pacienții cărora li s-a administrat adalimumab comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 17). Ambele studii au demonstrat un efect precoce și susținut al adalimumabului asupra ratei de eșec la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2).

Tabelul 17: Timpul până la apariția eșecului la tratament în studiile UV I și UV II

Analiză N Eșec Timp median SRa IÎ 95% pentru Valoare

Tratament N (%) până la eșec SRa pb (luni)

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 6 sau după, în studiul UV I

Analiză primară (ITT)

Placebo 107 84 (78,5) 3,0 - - -

Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001

Timpul până la apariția eșecului la tratament în săptămâna 2 sau după, în studiul UV II

Analiză primară (ITT)

Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - - -

Adalimumab 115 45 (39,1) NEc 0,57 0,39; 0,84 0,004

Notă: Eșecul la tratament în Săptămâna 6 sau după (studiul UV I), sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II), a fost înregistrat ca eveniment. Întreruperile tratamentului din alte cauze în afară de eșec la tratament au fost înregistrate la momentul întreruperii tratamentului. a SR pentru adalimumab comparativ cu placebo al scăderii proporționale a riscului având ca factor tratamentul. b Valoare p bilaterală din testul de rang logaritmic. c NE = nu pot fi estimate. Mai puțin de jumătate dintre subiecții cu risc au avut un eveniment.

Figura 1: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în

Săptămâna 6 sau după (studiul UV A) sau în Săptămâna 2 sau după (studiul UV II)

TIMP (LUNI)

Studiul UV I Tratament

TIMP (LUNI)

Studiul UV II Tratament

Notă: P# = Placebo (Număr al evenimentelor/Număr la Risc); A# = Adalimumab (Număr al evenimentelor/Număr la Risc).

În Studiul UV I s-au observat, pentru fiecare componentă a eșecului la tratament, diferențe semnificative statistic în favoarea adalimumab comparativ cu placebo. În studiul UV II, s-au observat diferențe semnificative statistic doar pentru acuitatea vizuală, dar celelalte componente au fost din punct de vedere numeric în favoarea adalimumab.

Dintre cei 424 de subiecți incluși în faza de extensie ne-controlată pe termen lung a studiilor UV I și

UV II, 60 de subiecți au fost considerați neeligibili (de exemplu, din cauza abaterilor sau din cauza complicațiilor secundare retinopatiei diabetice, din cauza intervenției chirurgicale de cataractă sau vitrectomiei) și au fost excluși din analiza primară privind eficacitatea. Din cei 364 de pacienți rămași, 269 (74%) pacienți evaluabili au atins 78 săptămâni de tratament în regim deschis cu adalimumab. Pe baza evaluării datelor observate, 216 (80,3%) au fost în stare de repaus al bolii (fără leziuni inflamatorii active, celularitatea CA ≤0,5 +, CV ≤0,5 +) utilizând concomitent corticosteroizi în doze ≤7,5 mg pe zi iar 178 (66,2%) au fost în stare de repaus fără administrare de corticosteroizi. În

Săptămâna 78 AVCO a fost fie îmbunătățită, fie menținută (deteriorare <5 litere) la 88,6% din cazuri.

Datele după Săptămâna 78 au fost în general în concordanță cu aceste rezultate, dar numărul de subiecți înrolați a scăzut după această dată. În general, dintre pacienții care au întrerupt

RATA DE EȘEC LA TRATAMENT (%) RATA DE EȘEC LA TRATAMENT (%) studiul, 18% au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse și 8% din cauza răspunsului insuficient la tratamentul cu adalimumab.

Rezultatele raportate de către pacienți cu privire la funcția vizuală au fost măsurate, în ambele studii clinice, folosindu-se chestionarul NEI VFQ-25. În studiul UV I, majoritatea subscorurilor au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric, cu diferențe medii semnificative statistic pentru acuitatea vizuală în general, durerea oculară, vederea de aproape, sănătatea mintală și scorul total și, în studiul UV II, pentru acuitatea vizuală în general și sănătatea mintală. În studiul UV I, efectele legate de acuitatea vizuală nu au fost în favoarea adalimumabului din punct de vedere numeric pentru vederea cromatică și, în studiul UV II, pentru vederea cromatică, vedere periferică și vederea de aproape.

Se pot dezvolta anticorpi anti-adalimumab în timpul tratamentului cu adalimumab. Formarea anticorpilor anti-adalimumab este asociată cu creșterea clearance-ului și reducerea eficacității adalimumabului. Aparent nu există o legătură între prezența anticorpilor anti-adalimumab și apariția evenimentelor adverse.

Hidradenită supurativă la adolescenți

Nu s-au desfășurat studii clinice cu adalimumab la pacienți adolescenți cu HS. Eficacitatea adalimumab pentru tratamentul pacienților adolescenți cu HS este preconizată pe baza unei relații de eficacitate și expunere demonstrată la pacienții adulți HS și probabilitatea ca evoluția bolii, patofiziologia și efectele substanței active să fie substanțial asemănătoare cu cea a adulților la aceleași niveluri de expunere. Siguranța dozei de adalimumab recomandată la populația de adolescenți cu HS se bazează pe profilul de siguranță al adalimumab în toate indicațiile, atât la pacienții adulți cât și la pacienții adolescenți, la doze similare sau la doze administrate cu o frecvență mai mare (vezi pct. 5.2).

Adalimumabul a fost evaluat într-un studiu clinic multicentric, randomizat, în regim dublu-orb conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța tratamentului de inducție și de întreținere cu doze în funcție de greutatea corporală (<40 kg sau ≥40 kg) la 192 de copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (inclusiv), cu boală Crohn (BC) moderată până la severă, definită ca Index de

Activitate a Bolii Crohn la copii (IABC) scor >30. Era necesar ca pacienții să nu fi răspuns la tratamentul convențional (inclusiv un corticosteroid și/sau un imunomodulator) pentru BC. Pacienții trebuie să fi pierdut anterior răspunsul sau să aibă intoleranță la infliximab.

Tuturor pacienților li s-a administrat tratament de inducție deschis, cu o doză în funcție de greutatea lor corporală inițială: 160 mg în săptămâna 0 și 80 mg în Săptămâna 2 pentru pacienții ≥40 kg și 80 mg și 40 mg, respectiv, pentru pacienții < 40 kg.

În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în funcție de greutatea corporală la timp respectiv pentru a stabili doza redusă sau doza standard de întreținere cum sunt prezentate în Tabelul 18.

Tabelul 18: Tratament de întreținere

Greutatea

Doză redusă Doză standard pacientului <40 kg 10 mg la două 20 mg la două săptămâni săptămâni ≥40 kg 20 mg la două 40 mg la două săptămâni săptămâni

Criteriul principal final de evaluare a fost remisiunea clinică în Săptămâna 26, definită ca scorul

IABC ≤10.

Remisia clinică și răspunsul clinic (definit ca reducere a scorului IABC de cel puțin 15 puncte față de valoarea inițială) sunt prezentate în Tabelul 19. Rata de întrerupere a corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare sunt prezentate în Tabelul 20.

Tabelul 19: Studiu pediatric privind BC - remisie clinică IABC și răspuns

Doză Doză redusă standard 40/20 mg la 20/10 mg la două Valoarea două săptămâni săptămâni p*

N=93 N = 95

Săptămâna 26

Remisiune clinică 38,7% 28,4% 0,075

Răspuns clinic 59,1% 48,4% 0,073

Săptămâna 52

Remisiune clinică 33,3% 23,2% 0,100

Răspuns clinic 41,9% 28,4% 0,038

* valoare p pentru Doza standard de comparație versus Doza redusă

Tabelul 20: Studiu pediatric privind BC - întreruperea corticosteroizilor sau a medicamentelor imunomodulatoare și remisia fistulei

Doză scăzută 20/10 mg Valoarea standard 40/20 mg la o dată la două P1 la două săptămâni săptămâni

Întreruperea corticosteroizilor N=33 N=38

Săptămâna 26 84,8% 65,8% 0,066

Săptămâna 52 69,7% 60,5% 0,420

Întreruperea imunomodulatoarelor2 N=60 N=57

Săptămâna 52 30,0% 29,8% 0,983

Remisiunea fistulei3 N=15 N=21

Săptămâna 26 46,7% 38,1% 0,608

Săptămâna 52 40.0% 23,8% 0,303 1 Valoarea p pentru doza standard de comparație versus doza redusă. 2 Tratamentul cu medicamente imunosupresoare trebuie întrerupt în sau după Săptămâna 26, numai la recomandarea investigatorului dacă pacientul a întrunit criteriile de răspuns clinic. 3 definit ca închidere a tuturor fistulelor care au fost drenate la momentul inițial la cel puțin 2 vizite consecutive post-inițiale

Creșteri semnificative statistic (ameliorare) față de valorile inițiale în Săptămâna 26 și 52 în Indicele de Masă Corporală și viteza de creștere în înălțime au fost observate la ambele grupuri de tratament.

Ameliorări statistice și clinice semnificative față de valorile inițiale au fost, de asemenea, observate în ambele grupuri de tratament pentru parametri de calitate a vieții (inclusiv IMPACT III).

O sută de pacienți (n= 100) din studiul BC la copii și adolescenți au continuat într-un studiu deschis de extensie pe termen lung. După 5 ani de tratament cu adalimumab, 74,0% (37/50) din cei 50 pacienți rămași în studiu au continuat să fie în remisiune clinică și 92,0% (46/50) din pacienți au continuat să aibă un răspuns clinic conform IABC.

Siguranța și eficacitatea adalumumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, la 93 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu colită ulcerativă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12 cu subscor endoscopic de 2 până la 3 puncte, confirmat prin endoscopie citită central), care nu au avut un răspuns adecvat sau care au intoleranță la tratamentul convențional. Aproximativ 16% dintre pacienții din studiu nu au răspuns la tratamentul anti-TNF anterior. Pacienților cărora li s-au administrat corticosteroizi la înscriere li s-a permis să reducă tratamentul cu corticosteroizi după Săptămâna 4.

În perioada de inducere a studiului, 77 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a primi tratament dublu-orb cu adalimumab la o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în

Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2, în perioada de inducere a studiului; sau o doză de inducere de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0, placebo în

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2. Ambele grupuri au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în Săptămâna 4 și Săptămâna 6. În urma unui amendament la designul studiului, cei 16 pacienți care s-au înrolat în perioada de inducere au primit tratament în regim deschis cu adalimumab la doza de inducere de 2,4 mg/kg (maxim 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maxim 80 mg) în Săptămâna 2.

În Săptămâna 8, 62 de pacienți care au demonstrat răspuns clinic per Scor Mayo parțial (PMS; definit ca o scădere a PMS ≥2 puncte și ≥30% față de Vizita inițială) au fost randomizați în mod egal pentru a primi tratament de întreținere dublu-orb cu adalimumab la o doză de 0,6 mg/kg (maxim 40 mg) la fiecare două săptămâni. Înainte de un amendament la designul studiului, 12 pacienți suplimentari care au demonstrat răspuns clinic per PMS au fost randomizați pentru a primi placebo, dar nu au fost incluși în analiza de confirmare a eficacității.

Reactivarea bolii a fost definită ca o creștere a PMS de cel puțin 3 puncte (la pacienții cu PMS de 0 până la 2 în Săptămâna 8), de cel puțin 2 puncte (la pacienții cu PMS de 3 până la 4 în

Săptămâna 8) sau de cel puțin 1 punct (la pacienții cu PMS de 5 până la 6 în Săptămâna 8).

Pacienții care au îndeplinit criteriile pentru reactivarea bolii în sau după Săptămâna 12 au fost randomizați pentru a primi o doză de re-inducție de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) sau o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) și au continuat să primească ulterior doza de întreținere respectivă.

Criteriile finale primare de evaluare a studiului au fost remisiunea clinică conform PMS (definită ca

PMS ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 8 și remisiunea clinică conform FMS (scorul complet Mayo) (definită ca un scor Mayo ≤2 și niciun subscor individual >1) în Săptămâna 52 la pacienții care au obținut un răspuns clinic conform PMS în Săptămâna 8.

Ratele de remisiune clinică conform PMS în Săptămâna 8 pentru pacienții din fiecare grup cu doză de inducție de adalimumab în regim dublu-orb sunt prezentate în Tabelul 21.

Tabelul 21: Remisiunea clinică conform PMS la 8 săptămâni Adalimumaba Adalimumabb, c

Maxim 160 mg la săptămână Maximum 160 mg în 0/Placebo în Săptămâna 0 și Săptămâna 1

Săptămâna 1 N=47

N=30

Remisiune clinică 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de Adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2

Nota 1: Ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

În Săptămâna 52, remisiunea clinică conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în

Săptămâna 8, răspunsul clinic conform FMS (definit ca o scădere a scorului Mayo ≥3 puncte și ≥30% față de valoarea inițială) la pacienții care au avut un răspuns în Săptămâna 8, vindecarea mucoasei (definită ca subscor endoscopic Mayo ≤1) la pacienții care au avut un răspuns în

Săptămâna 8, remisia clinică conform FMS la pacienții în remisiune în Săptămâna 8 și proporția subiecților în remisiune fără corticosteroizi conform FMS la pacienții care au avut un răspuns în

Săptămâna 8 au fost evaluate la pacienții cărora li s-au administrat doze de întreținere de adalimumab în regim dublu-orb de maximum 40 mg la două săptămâni (0,6 mg/kg) și de maximum 40 mg în fiecare săptămână (0,6 mg/kg) (Tabelul 22).

Tabelul 22: Rezultatele privind eficacitatea la 52 de săptămâni Adalimumaba Adalimumabb

Maximum 40 mg la două Maximum of 40 mg la două săptămâni săptămâni

N=31 N=31

Remisiune clinică la pacienții 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) care au avut un răspuns conform PMS în Săptămâna 8

Răspuns clinic la pacienții care 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) au avut un răspuns conform

PMS în Săptămâna 8

Vindecarea mucoasei la 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) pacienții care au avut un răspuns conform PMS în

Săptămâna 8

Remisie clinică la pacienții în 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisiune conform PMS în

Săptămâna 8

Remisiune fără corticosteroizi în Săptămâna 8 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

Respondenți SPMc a Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni b Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni c La pacienții cărora li s-au administrat concomitent corticosteroizi la momentul inițial

Notă: Pacienți cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi

Tratamentul de reinducție sau de întreținere a fost considerat fără răspuns pentru criteriile finale de evaluare din Săptămâna 52

Criteriile de evaluare exploratorie suplimentare privind eficacitatea au inclus răspunsul clinic conform

Indexului de activitate al colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI) (definit ca o scădere a

PUCAI ≥20 de puncte față de valoarea inițială) și remisia clinică conform PUCAI (definită ca

PUCAI <10) în Săptămâna 8 și Săptămâna 52 (Tabelul 23).

Tabelul 23: Rezultatele privind criteriile de evaluare exploratorie conform PUCAI Săptămâna 8

Adalimumaba Adalimumabb,c

Maximum de 160 mg în Maximum de 160 mg în

Săptămâna 0/Placebo în Săptămâna 0 și

Săptămâna 1 Săptămâna 1

N=30 N=47

Remisiune clinică conform 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

PUCAI

Răspuns clinic conform PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) Săptămâna 52

Adalimumabd Adalimumabe

Maximum 40 mg la două Maximum of 40 mg la săptămâni două săptămâni

N=31 N=31

Remisiune clinică conform 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

PUCAI la pacienții cu răspuns PMS din

Săptămâna 8

Răspuns clinic conform PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) la pacienții cu răspuns PMS din

Săptămâna 8 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 a Adalimumab 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 c Fără a include doza de inducție în regim deschis de Adalimumab de 2,4 mg/kg (maximum 160 mg) în Săptămâna 0 și Săptămâna 1 și de 1,2 mg/kg (maximum 80 mg) în Săptămâna 2 d Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni e Adalimumab 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni

Nota 1: Ambele grupuri cu doză de inducție au primit 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în

Săptămâna 4 și Săptămâna 6

Nota 2: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 8 nu au îndeplinit criteriile finale de evaluare

Nota 3: S-a considerat că pacienții cu valori lipsă în Săptămâna 52 sau care au fost randomizați pentru a primi tratament de re-inducție sau de întreținere nu au avut un răspuns conform criteriilor finale de evaluare pentru Săptămâna 52

Dintre pacienții cărora li s-a administrat adalimumab și cărora li s-a administrat tratament de reinducție în timpul perioadei de întreținere, 2/6 (33%) au obținut răspuns clinic conform FMS în

Săptămâna 52.

S-au observat ameliorări semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială pentru

IMPACT III și pentru scorurile WPAI (Scăderea productivității muncii și limitarea activităților) la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab.

S-au observat creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale vitezei de creștere în înălțime la grupurile cărora li s-a administrat adalimumab și creșteri (ameliorări) semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială ale indicelui de masă corporală la subiecții cărora li s-a administrat o doză mare de întreținere de maximum 40 mg (0,6 mg/kg) în fiecare săptămână.

Siguranța și eficacitatea adalimumab au fost evaluate într-un studiu controlat, în regim dublu orb, randomizat, la 90 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la <18 ani cu AJI asociată cu uveită anterioară non-infecțioasă activă care nu au răspuns la tratamentul cu metotrexat timp de cel puțin 12 săptămâni. Pacienților li s-a administrat fie placebo, fie adalimumab 20 mg (dacă aveau <30 kg) sau adalimumab 40 mg (dacă aveau ≥30 kg) la două săptămâni asociat cu doza lor inițială de metotrexat.

Criteriul final principal de evaluare a fost 'timpul până la apariția eșecului la tratament”. Criteriile care au caracterizat eșecul la tratament au fost agravarea sau non-ameliorarea susținută a inflamației oculare, ameliorarea parțială cu dezvoltarea comorbidităților oculare susținute sau agravarea comorbidităților oculare, administrarea neautorizată a medicamentelor concomitente și oprirea tratamentului pe o perioadă lungă de timp.

Adalimumab a întârziat semnificativ timpul până la apariția eșecului la tratament comparativ cu placebo (vezi figura 2, p <0,0001 din testul de rang logaritmic). Timpul median până la apariția eșecului la tratament a fost de 24,1 săptămâni pentru subiecții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce la subiecții cărora li s-a administrat adalimumab, timpul median până la apariția eșecului la tratament nu a putut fi estimat deoarece mai puțin de jumătate dintre acești subiecți au prezentat eșec de tratament. Adalimumab a scăzut semnificativ riscul de eșec la tratament cu 75% față de placebo, după cum este demonstrat de rata de risc (RR = 0,25 [IÎ 95%: 0,12; 0,49]).

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier care sintetizează timpul până la eșec la tratament în studiul privind uveita la copii și adolescenți 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0

TIMP (SĂPTĂMÂNI) Tratament

Notă: P = Placebo (Număr la Risc); A = Adalimumab (Număr la Risc).

După administrarea subcutanată a unei doze unice de 40 mg, absorbția și distribuția adalimumab a fost lentă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime după aproximativ 5 zile de la administrare.

Biodisponibilitatea absolută medie a adalimumab estimată din trei studii desfășurate cu produsul de referință în urma administrării unei doze unice subcutanate de 40 mg, a fost de 64%. După administrarea de doze unice intravenoase variind între 0,25 și 10 mg/kg, concentrațiile au fost proporționale cu doza. După doze de 0,5 mg/kg (~40 mg), clearance-ul a variat între 11 și 15 ml/oră,

PROBABILITATEA DE EȘEC LA TRATAMENT volumul de distribuție (Vss) a variat între 5 și 6 litri, iar timpul de înjumătățire mediu de fază terminală a fost de aproximativ două săptămâni. Concentrațiile de adalimumab din lichidul sinovial la mai mulți pacienți cu poliartrită reumatoidă a variat între 31-96% din concentrațiile plasmatice.

După administrarea subcutanată a 40 mg adalimumab la două săptămâni, la pacienții adulți cu poliartrită reumatoidă (PR), media concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, a fost de aproximativ 5 μg/ml (fără administrarea concomitentă de metotrexat) și respectiv de 8 până la 9 μg/ml (cu administrarea concomitentă de metotrexat). Concentrațiile plasmatice înainte de următoarea doză de adalimumab la starea de echilibru au crescut aproape proporțional cu doza, după administrarea subcutanată a 20, 40 și 80 mg la două săptămâni și săptămânal.

La pacienții adulți cu psoriazis, media la starea de echilibru a concentrației minime a fost de 5 μg/ml în timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg o dată la două săptămâni în monoterapie.

Pacienții adulți cu HS cărora li s-a administrat o doză de 160 mg adalimumab în Săptămâna 0 urmată de 80 mg în Săptămâna 2 au atins concentrații serice ale adalimumab de aproximativ 7 μg/ml până la 8 μg/ml în Săptămâna 2 și Săptămâna 4. În timpul tratamentului cu adalimumab 40 mg săptămânal, media la starea de echilibru a concentrației minime din Săptămâna 12 până în Săptămâna 36 a fost de aproximativ 8 μg/ml până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților adolescenți cu HS a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți copii în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei).

La pacienții adolescenți cu HS doza recomandată este de 40 mg la două săptămâni. Deoarece expunerea la adalimumab poate fi influențată de greutate, adolescenții care au greutate mai mare și care nu au un răspuns corespunzător pot să beneficieze de doza recomandată la adulți de 40 mg săptămânal.

La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 5,5 μg/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg în Săptămâna 2. La pacienții cu boala Crohn, se ating concentrații plasmatice de adalimumab înaintea următoarei doze de aproximativ 12 μg/ml de inițiere la doza de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2. S-a observat la pacienții cu boală Crohn cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, o medie a concentrațiilor înainte de următoarea doză, la starea de echilibru, de aproximativ 7 μg/ml.

La pacienții copii și adolescenți cu boală Crohn moderată până la severă, doza de inducție de tip deschis de adalimumab a fost de 160/80 mg sau 80/40 mg în Săptămânile 0 și respectiv 2, în funcție de greutatea corporală cu limita de 40 kg. În Săptămâna 4, pacienții au fost randomizați 1:1 în grupuri de tratament de întreținere în funcție de greutatea corporală, fie la doza standard (40/20 mg la două săptămâni) fie la doza redusă (20/10 mg la două săptămâni). Media (± DS) concentrațiilor serice minime de adalimumab atinse în săptămâna 4 a fost 15,7 ± 6,6 μg/ml pentru pacienții cu greutatea 40 kg (160/80 mg) și 10,6 ± 6,1 μg/ml pentru pacienții cu greutatea <40 kg (80/40 mg).

Pentru pacienții care au menținut tratamentul randomizat, media (± DS) concentrațiilor minime de adalimumab în Săptămâna 52 a fost 9,5 ± 5,6 μg/ml pentru grupul cu doză standard și 3,5 ± 2,2 μg/ml pentru grupul cu doză redusă. Concentrațiile medii minime au fost menținute la pacienții care au continuat să primească tratament cu adalimumab o dată la două săptămâni timp de 52 săptămâni.

Pentru pacienții care au crescut doza de la o dată la două săptămâni la doza săptămânală, concentrațiile serice medii (± DS) ale adalimumab în săptămâna 52 au fost de 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, săptămânal) și de 6,7± 3,5 μg/ml (20/10 mg, săptămânal).

În timpul perioadei de inițiere a tratamentului, la pacienții cu colită ulcerativă, o doză de încărcare adalimumab 160 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 80 mg în Săptămâna 2 a determinat concentrații plasmatice minime ale adalimumab de aproximativ 12 μg/ml. La pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de întreținere adalimumab 40 mg la două săptămâni, s-au observat concentrații minime medii la starea de echilibru de aproximativ 8 μg/ml.

După administrarea subcutanată a unei doze în funcție de greutatea corporală de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) la două săptămâni la copii și adolescenți cu colită ulcerativă, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, a fost de 5,01±3,28 µg/ml în Săptămâna 52. Pentru pacienții cărora li s-a administrat o doză de 0,6 mg/kg (maximum 40 mg) în fiecare săptămână, media concentrațiilor serice ale adalimumabului, la starea de echilibru, (± SD) a fost de 15,7±5,60 μg/ml în

Săptămâna 52.

La pacienții adulți cu uveită, o doză de încărcare de adalimumab 80 mg în Săptămâna 0 urmată de adalimumab 40 mg la două săptămâni în Săptămâna 1, a avut ca rezultat concentrații minime la starea de echilibru de aproximativ 8 până la 10 μg/ml.

Expunerea la adalimumab a pacienților copii și adolescenți cu uveită a fost stabilită cu ajutorul modelării și simulării farmacocinetice populaționale pe baza indicatorilor farmacocinetici la pacienți pediatrici în alte indicații (psoriazis la copii, artrită juvenilă idiopatică, boală Crohn la copii și artrită asociată entezitei). Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în cazul utilizării unei doze de încărcare la copii cu vârsta <6 ani. Datele anticipate privind expunerile indică faptul că, în absența metotrexatului, doza de încărcare poate duce la o creștere inițială a expunerii sistemice.

Modelarea și simularea farmacocinetice și farmacocinetice/farmacodinamice ale populației au anticipat expunerea și eficacitatea adalimumabului ca fiind comparabile la pacienții cărora li s-au administrat 80 mg la două săptămâni atunci când s-a comparat cu administrarea a 40 mg în fiecare săptămână (inclusiv pacienți adulți cu PR, HS, CU, BC sau Ps, și pacienți copii și adolescenți cu greutatea ≥40 kg cu BC și CU).

Pe baza datelor din studiile clinice efectuate la pacienții cu AJI (AJIp și AAE), s-a stabilit o relație expunere-răspuns între concentrațiile plasmatice și răspunsul ACR 50 pediatric. Concentrația plasmatică aparentă a adalimumab care determină jumătate din probabilitate maximă de răspuns

ACR 50 pediatric (EC50) a fost de 3 μg/ml (IÎ 95%: 1-6 μg/ml)

Relația expunere-răspuns între concentrația de adalimumab și eficacitate la pacienții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci cronic sever a fost stabilită pentru PASI 75 și respectiv PGA normal sau minim. PASI 75 și PGA normal sau minim au crescut cu creșterea concentrației de adalimumab, ambele cu o EC50 aparentă similară de aproximativ 4,5 μg/ml (IÎ 95% 0,4-47,6 și respectiv 1,9-10,5).

Analizele farmacocinetice populaționale cu date de la peste 1300 de pacienți cu PR au dezvăluit o tendință către un clearance aparent mai mare al adalimumabului odată cu creșterea greutății corporale.

După ajustarea dozei în funcție de diferențele de greutate, sexul și vârsta au părut să aibă un efect minim asupra clearance-ului de adalimumab. Nivelurile concentrațiilor plasmatice de adalimumab liber (nelegat de anticorpii anti-adalimumab, AAA) s-a constatat a fi mai mici la pacienții cu AAA măsurabili.

Adalimumabul nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de toxicitate după doză unică, de toxicitate după doze repetate și de genotoxicitate.

Un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale/evoluției perinatale a fost efectuat la maimuțe cynomolgus cu doze de 0, 30 și 100 mg/kg (9-17 maimuțe/grup) și nu a evidențiat leziuni ale feților datorate administrării de adalimumab. Nici studiile de carcinogenicitate și nicio evaluare standard a fertilității și a toxicității postnatale nu au fost efectuate cu adalimumab din cauza lipsei unor modele corespunzătoare pentru un anticorp cu reactivitate încrucișată limitată pentru TNF-ul rozătoarelor și din cauza prezenței unor anticorpi neutralizanți la rozătoare.

Clorură de sodiu

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (pentru ajustarea Ph-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

3 ani

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C). A nu se congela. A se păstra seringa preumplută sau stiloul injector preumplut în ambalajul original pentru a fi protejate de lumină.

Seringa preumplută unică sau stiloul injector preumplut se poate păstra la temperaturi de până la maxim 25 °C pentru o perioadă de până la 30 zile. Seringa preumplută sau stiloul injector preumplut trebuie să fie ferit de lumină și aruncat dacă nu este utilizat în perioada de 30 zile.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută 0,8 ml soluție injectabilă într-o seringă din sticlă de tip I la care a fost fixat un ac de calibrul 29, flanșe extinse pentru degete și protecție pentru ac și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic).

Mărime de ambalaj: 1 seringă preumplută ambalată într-un blister din PVC/PE, cu 1 tampon cu alcool.

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut 0,8 ml soluție injectabilă în sistem de injectare preumplut cu ac (autoinjector) care conține o seringă de sticlă de tip I preumplută, la care a fost fixat un ac de calibrul 29 și un dop al pistonului (cauciuc bromobutilic). Stiloul este un dispozitiv mecanic de injecție de unică utilizare, nereutilizabil, portabil.

Mărime de ambalaj: 1 sau 3 stilouri preumplute ambalate într-un blister din PVC/PE cu 1 sau 3 tampoane cu alcool.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel

Germania

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/21/1589/007

Hukyndra 80 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/21/1589/008

EU/1/21/1589/009

Data primei autorizări: 15 Noiembrie 2021

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.