HEMLIBRA 30mg / 1ml soluție injectabilă prospect medicament

Fiecare ml de soluţie conţine emicizumab 30 mg*

Fiecare flacon de 0,4 ml conţine emicizumab 12 mg, în concentraţie de 30 mg/ml.

Fiecare flacon de 1 ml conţine emicizumab 30 mg, în concentraţie de 30 mg/ml.

Fiecare ml de soluţie conţine emicizumab 150 mg*

Fiecare flacon de 0,4 ml conţine emicizumab 60 mg, în concentraţie de 150 mg/ml.

Fiecare flacon de 0,7 ml conţine emicizumab 105 mg, în concentraţie de 150 mg/ml.

Fiecare flacon de 1 ml conţine emicizumab 150 mg, în concentraţie de 150 mg/ml.

Fiecare flacon de 2 ml conţine emicizumab 300 mg, în concentraţie de 150 mg/ml.

* Emicizumab este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4) produs prin utilizarea tehnologiei ADN recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă.

Soluţie incoloră până la uşor gălbuie.

Hemlibra este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienţi cu hemofilie A (deficienţă congenitală de factor VIII): ● care prezintă inhibitori de factor VIII ● care nu prezintă inhibitori de factor VIII având:

- forme severe ale bolii (FVIII < 1%)

- forme moderate ale bolii (FVIII ≥ 1% şi ≤ 5%), cu fenotipul sângerării sever.

Hemlibra poate fi utilizat la toate grupele de vârstă.

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi/sau tulburărilor hemoragipare.

Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanţe hemostatice de bypassing (de exemplu, concentrat de complex protrombinic activat [CCPa] şi factor VII recombinant uman activat FVII [rFVIIa]) trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu Hemlibra (vezi pct. 4.4).

Profilaxia cu factor VIII (FVIII) poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu Hemlibra.

Doza recomandată este de 3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni (doză de încărcare), urmată apoi de doza de întreținere începând cu săptămâna 5, fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, 3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, toate dozele fiind administrate sub formă de injecţie subcutanată.

Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeași, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreținere.

Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăţi aderenţa la tratament.

Doza (exprimată în mg) şi volumul (exprimat în ml) necesare pentru pacient trebuie calculate după cum urmează:

● Doză de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni :

Greutatea corporală a pacientului (kg) x doză (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ● Urmată de o doză de întreţinere începând cu săptămâna 5, fie de 1,5 mg/kg) o dată pe săptămână, 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni:

Greutatea corporală a pacientului (kg) x doză (1,5; 3 sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată

Volumul total de Hemlibra care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează:

Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentraţia flaconului (mg/ml) = volumul total de Hemlibra (ml) care trebuie administrat.

Nu trebuie combinate în aceeași seringă diferite concentraţii de Hemlibra (30 mg/ml şi 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat.

Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecţie.

Un pacient cu greutatea corporală de 16 kg, cu o schemă terapeutică a dozei de întreținere de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână: ● Exemplu de doză de încărcare (primele 4 săptămâni): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumab necesar pentru doza de încărcare. ● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 48 mg la 150 mg/ml: 48 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml Hemlibra 150 mg/ml care trebuie injectată.

● Alegeţi doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

● Exemplu de doză de întreţinere (începând cu săptămâna 5): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumab necesar pentru doza de întreținere.

● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 24 mg la 30 mg/ml: 24 mg emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra 30 mg/ml care trebuie injectată o dată pe săptămână.

● Se alege doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

Un pacient cu greutatea corporală de 40 kg, cu o schemă terapeutică a dozei de întreținere de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni: ● Exemplu de doză de încărcare (primele 4 săptămâni): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab necesar pentru doza de încărcare. ● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 120 mg la 150 mg/ml: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra 150 mg/ml care trebuie injectată.

● Alegeţi doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

● Exemplu de doză de întreţinere (începând cu săptămâna 5): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumab necesar pentru doza de întreținere. ● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 120 mg la 150 mg/ml: 120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml Hemlibra 150 mg/ml care trebuie injectată la fiecare două săptămâni.

● Se alege doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

Un pacient cu greutatea corporală de 60 kg, cu o schemă terapeutică a dozei de întreținere de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni: ● Exemplu de doză de încărcare (primele 4 săptămâni): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumab necesar pentru doza de încărcare. ● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 180 mg la 150 mg/ml: 180 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml de Hemlibra 150 mg/ml trebuie injectat.

● Se alege doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

● Exemplu de doză de întreţinere (începând cu săptămâna 5): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumab necesar pentru doza de întreţinere. ● Pentru a calcula volumul care trebuie administrat, se împarte doza calculată de 360 mg la 150 mg/ml: 360 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml de Hemlibra 150 mg/ml care trebuie injectată la fiecare patru săptămâni.

● Se alege doza adecvată şi volumul din flacoanele disponibile.

Hemlibra este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.

Nu există recomandări privind ajustările dozei de Hemlibra.

Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecţiile subcutanate de Hemlibra programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obişnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeași zi pentru a compensa doza omisă.

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.2). Nu sunt date disponibile la pacienţii cu vârsta mai mică de 1 an.

Nu sunt recomandate ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste (vezi pct. 5.1 și 5.2). Nu sunt date disponibile la pacienţii cu vârsta peste 77 de ani.

Nu sunt recomandate ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică uşoară (vezi pct. 5.2). Sunt date limitate disponibile referitoare la administrarea de Hemlibra la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală moderată. Emicizumab nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică severă.

Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervenţiilor chirurgicale.

În studiile clinice, pacienţii au avut intervenţii chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab.

În cazul în care administrarea substanţelor hemostatice de bypassing (de exemplu, CCPa şi rFVIIa) este necesară în perioada perioperatorie, vă rugăm să consultaţi ghidul cu privire la doze în cazul administrării substanţelor hemostatice de bypassing de la pct. 4.4. În cazul în care administrarea FVIII este necesară în perioada perioperatorie, vă rugăm să consultaţi pct. 4.5.

Când se monitorizeză activitatea hemostatică reală a pacienţilor, vă rugăm să consultaţi pct. 4.4 pentru testele de laborator care nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab.

Siguranţa şi eficacitatea emicizumab la pacienţii la care se efectuează inducerea toleranţei active nu au fost încă stabilite. Nu sunt date disponibile.

Hemlibra este destinat exclusiv utilizării subcutanate şi trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie (vezi pct. 6.6).

Administrarea trebuie efectuată numai în zonele recomandate pentru injecţii: abdomen, regiunea superioară exterioară a braţelor şi coapse (vezi pct. 5.2).

Administrarea injecţiei subcutanate cu Hemlibra în regiunea superioară exterioară a braţului trebuie efectuată de un aparţinător sau cadru medical.

Alternarea locului de injectare poate ajuta la prevenirea sau ameliorarea reacţiilor la locul de injectare (vezi pct. 4.8). Injecţia subcutanată cu Hemlibra nu trebuie administrată în zone în care pielea este eritematoasă, cu echimoze, sensibilă sau indurată sau în zone cu aluniţe sau cicatrici.

Pe parcursul tratamentului cu Hemlibra, administrarea altor medicamente pe cale subcutanată trebuie să se realizeze, de preferat, în alte zone anatomice.

Hemlibra este destinat administrării sub supravegherea unui cadru medical. După ce a fost instruit corespunzător asupra tehnicii de injectare subcutanată, pacientul îşi poate administra singur Hemlibra sau medicamentul i se poate administra de către aparţinător, dacă medicul consideră că acest lucru este adecvat.

Medicul şi aparţinătorul trebuie să stabilească oportunitatea unei autoadministrări a injecţiei de către copil. Cu toate acestea, autoadministrarea nu este recomandată în cazul copiilor cu vârsta sub 7 ani.

Pentru instrucţiuni complete cu privire la administrarea Hemlibra, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială şi numărului lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate clar.

Într-un studiu clinic, au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică (MAT) la pacienţi cărora li se administra Hemlibra ca tratament profilactic în timpul în care li s-a administrat, în medie, o cantitate cumulată de >100U/kg/24 ore de CCPa timp de 24 ore sau mai mult (vezi pct. 4.8).

Tratamentul evenimentelor de MAT a constat în îngrijire suportivă în asociere sau nu cu plasmafereză şi hemodializă. Semnele de îmbunătăţire au fost observate în decurs de o săptămână de la întreruperea administrării CCPa şi a Hemlibra. Acest tip de îmbunătăţire clinică rapidă diferă de evoluţia clinică obişnuită observată în cazul sindromului hemolitic uremic atipic şi a clasicelor cazuri de MAT, precum purpura trombotică trombocitopenică (vezi pct. 4.8). Un pacient a reluat administrarea

Hemlibra, ca urmare a rezoluţiei MAT şi a continuat tratamentul în siguranţă.

Pacienţii care urmează tratament profilactic cu Hemlibra trebuie monitorizaţi pentru apariţia MAT atunci când li se administrează concomitent CCPa. Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea

CCPa şi să întrerupă terapia cu Hemlibra în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru MAT şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic. După rezoluţia MAT, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, riscurile şi beneficiile reluării tratamentului profilactic cu Hemlibra. În situaţiile în care este indicată utilizarea unei substanţe hemostatice de bypassing la un pacient care urmează tratament profilactic cu

Hemlibra, consultaţi recomandările de mai jos cu privire la administrarea substanţelor hemostatice de bypassing.

Este necesară precauţie în cazul tratamentului la pacienţii care prezintă risc crescut de MAT (de exemplu, antecedente personale sau heredocolaterale de MAT), sau în cazul pacienţilor trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că sunt factori de risc pentru dezvoltarea MAT (de exemplu, ciclosporină, chinină, tacrolimus).

În cadrul unui studiu clinic, au fost raportate cazuri de evenimente trombotice la pacienţi care au utilizat Hemlibra ca tratament profilactic în timpul în care li s-a administrat, în medie, o cantitate cumulată de >100 U/kg/24 ore de CCPa timp de 24 ore sau mai mult (vezi pct. 4.8). Niciunul dintre cazuri nu a necesitat tratament cu anticoagulante. După întreruperea administrării CCPa şi a Hemlibra, au fost înregistrate dovezi de ameliorare sau rezoluţie a evenimentelor (vezi pct. 4.8). Un pacient a reluat tratamentul cu Hemlibra, după rezoluţia evenimentului trombotic şi a continuat tratamentul în siguranţă.

Pacienţii care urmează tratament profilactic cu Hemlibra trebuie monitorizaţi pentru apariţia evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa. Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa şi să întrerupă terapia cu Hemlibra în cazul în care apar simptome clinice şi/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru evenimente trombotice şi să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic. După rezoluţia evenimentelor trombotice, medicii şi pacienţii/aparţinătorii trebuie să analizeze, în funcţie de caz, beneficiile şi riscurile reluării tratamentului profilactic cu Hemlibra. În situaţiile în care este indicată utilizarea unei substanţe hemostatice de bypassing la un pacient care urmează tratament profilactic cu Hemlibra, consultaţi recomandările de mai jos cu privire la administrarea substanţelor hemostatice de bypassing.

Tratamentul cu substanţe hemostatice de bypassing trebuie întrerupt în ziua precedentă iniţierii terapiei cu Hemlibra.

Medicii trebuie să discute cu fiecare dintre pacienţi şi/sau aparţinători dozele exacte şi schema de administrare a substanţelor hemostatice de bypassing care vor fi utilizate, în cazul în care se impune administrarea acestora pe durata tratamentului profilactic cu Hemlibra.

Hemlibra creşte potenţialul de coagulare la pacienţii trataţi. Prin urmare, poate fi necesară o doză mai mică de substanţă hemostatică de bypassing decât cea utilizată în absenţa profilaxiei cu Hemlibra.

Doza şi durata tratamentului cu substanţe hemostatice de bypassing va depinde de localizarea şi gravitatea sângerării, precum şi de starea clinică a pacientului. Utilizarea de CCPa trebuie evitată cu excepţia situaţiei în care nu sunt disponibile alte opţiuni terapeutice/tratamente alternative. În cazul în care se recomandă utilizarea CCPa la un pacient care urmează tratament profilactic cu Hemlibra, doza iniţială nu trebuie să depăşească 50 U/kg, iar monitorizarea rezultatelor de laborator este recomandată (inclusiv, dar fără a fi limitat la, monitorizare renală, parametrii trombocitari şi evaluarea pentru tromboză). Dacă nu se reuşeşte controlarea hemoragiei cu doza iniţială de CCPa de maximum 50

U/kg, dozele suplimentare de CCPa trebuie administrate sub îndrumare sau supraveghere medicală, ţinând cont de rezultatele de laborator privind diagnosticul de MAT sau tromboembolism şi verificând eventuale sângerări înainte de a repeta doza. Doza totală de CCPa nu trebuie să depăşească 100 U/kg în primele 24 de ore de tratament. Medicii curanţi trebuie să analizeze atent riscul de apariţie a MAT şi tromboembolismului comparativ cu riscul de hemoragie atunci când iau în considerare continuarea tratamentului cu CCPa după administrarea unei doze maxime de 100 U/kg în primele 24 de ore.

În cadrul studiilor clinice nu au fost înregistrate cazuri de MAT sau de evenimente tromboembolice asociate cu administrarea de rFVIIa în monoterapie la pacienţii care utilizau Hemlibra ca tratament profilactic.

Recomandările privind administrarea substanţelor hemostatice de bypassing trebuie respectate timp de cel puţin 6 luni după întreruperea terapiei profilactice cu Hemlibra (vezi pct. 5.2).

În studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității (vezi pct. 4.8 și pct. 5.1). Pacienții având semne clinice de pierdere a eficacităţii tratamentului (de exemplu, o creştere a incidenței evenimentelor de sângerări intercurente) trebuie evaluați imediat pentru determinarea etiologiei şi, în cazul în care se suspectează apariţia anticorpilor anti-emicizumab neutralizanţi, trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice.

Emicizumab restabilește activitatea lipsă de cofactor pentru tenază a factorului VIII activat (FVIIIa).

Testele de laborator pe bază de coagulare intrinsecă, inclusiv timpul de coagulare activă (ACT), timpul de tromboplastină parţial activat (de exemplu, aPTT) măsoară timpul de coagulare total, inclusiv timpul necesar activării de către trombină a factorului FVIII la FVIIIa. Aceste tipuri de teste bazate pe coagulare intrinsecă vor genera timpi de coagulare extrem de reduşi în cazul tratamentului cu emicizumab, care nu necesită activare mediată de trombină. Timpul de coagulare intrinsecă foarte redus va interfera cu rezultatele tuturor testelor de determinare a activităţii unui singur factor pe baza aPTT, cum ar fi testul de determinare într-o etapă a activităţii factorului FVIII (vezi pct. 4.4, Tabelul 1). Cu toate acestea, rezultatele testelor de determinare a unui singur factor care utilizează metode cromogenice sau imunologice nu sunt influenţate de emicizumab şi pot fi utilizate pentru evaluarea parametrilor de coagulare pe parcursul tratamentului, ţinându-se cont de aspectele specifice privind testele de determinare cromogenică a activităţii factorului FVIII descrise mai jos.

Testele cromogenice privind activitatea FVIII pot fi fabricate din proteine de coagulare de provenienţă umană sau bovină. Testele care conţin factori de coagulare umani sunt sensibile la emicizumab, dar pot supraestima potenţialul hemostatic clinic al emicizumab. În contrast, testele care conţin factori de coagulare de origine bovină nu sunt sensibile la emicizumab (nu a fost măsurată activitatea) şi pot fi utilizate în monitorizarea activităţii factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, sau în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.

Emicizumab rămâne activ în prezenţa inhibitorilor FVIII şi va determina un rezultat fals negativ al testelor Bethesda (pe bază de coagulare) pentru inhibarea funcţională a FVIII. Pe de altă parte, poate fi utilizat un test cromogenic Bethesda care se bazează pe un test cromogenic pentru FVIII din sursă bovină, care nu este sensibil la emicizumab.

Aceşti doi markeri farmacodinamici nu reflectă efectul hemostatic real al emicizumab in vivo (aPTT prezintă o reducere marcată şi activitatea raportată a FVIII poate fi supraestimată), ci oferă o indicaţie relativă asupra efectului pro-coagulant al emicizumab.

În concluzie, la pacienţii trataţi cu Hemlibra, rezultatele testelor de laborator bazate pe coagularea intrinsecă nu trebuie utilizate pentru monitorizarea activităţii acestuia, pentru determinarea dozelor factorului de înlocuire sau anticoagulare sau pentru măsurarea titrului inhibitorilor FVIII. Este necesară precauţie în cazul în care sunt utilizate teste de laborator bazate pe coagularea intrinsecă, deoarece interpretarea greşită a acestor rezultate poate duce la subdozarea tratamentului la pacienţii care prezintă episoade hemoragice, ceea ce poate determina sângerări severe sau care pot pune viaţa în pericol.

Testele de laborator care sunt sau nu sunt influenţate de prezenţa emicizumab sunt menţionate în

Tabelul 1 de mai jos. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze (vezi pct 5.2).

Tabelul 1 Rezultate ale testelor de coagulare influenţate şi neinfluenţate de emicizumab

Rezultate influenţate de emicizumab Rezultate neinfluenţate de emicizumab

- Timp de tromboplastină parţial activat (aPTT) - Teste Bethesda (susbstrat cromogenic de

- Teste Bethesda (pe bază de coagulare) de origine bovină) de determinare a titrurilor de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII inhibitor pentru FVIII

- Teste de determinare într-o etapă a unui singur - Timpul de trombină (TT) factor, pe baza aPTT - Teste de determinare într-o etapă a unui singur

- Test pe baza aPTT de determinare a rezistenţei factor, pe baza PT la proteina C activată (APC-R) - Teste cromogenice de determinare a unui singur

- Timp de coagulare activat (ACT) factor, altul decât FVIII1

- Determinări imunologice (de exemplu, ELISA, metode turbidimetrice)

- Teste genetice pentru factori de coagulare (de exemplu, Factorul V Leiden, Protrombină 20210) 1Pentru atenţionări importante referitoare la testele cromogene de determinare a activităţii FVIII, vezi pct. 4.4.

Nu există date la pacienţii cu vârsta < 1 an. Constituirea sistemului hemostatic la nou-născuţi şi sugari este un proces dinamic şi în dezvoltare, iar concentraţiile relative ale proteinelor pro şi anticoagulante la aceşti pacienţi trebuie luate în considerare atunci când se efectuează evaluarea beneficiu-risc, inclusiv riscul potenţial de tromboză (de exemplu, tromboză asociată cateterului venos central).

Nu s-au efectuat studii adecvate sau bine-controlate privind interacţiunile emicizumab.

Experienţa clinică sugerează că există o interacţiune medicamentoasă între emicizumab şi CCPa (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Pe baza studiilor preclinice, există posibilitatea apariţiei fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab creşte potenţialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică decât în cazul în care nu se administrează tratament profilactic cu Hemlibra.

În cazul complicaţiilor trombotice, medicul trebuie să ia în considerare întreruperea rFVIIa sau FVIII şi a tratamentului profilactic cu Hemlibra, aşa cum este indicat din punct de vedere clinic.

Administrarea ulterioară trebuie sa fie adaptată la circumstanțele clinice specifice. ● Decizia cu privire la modificarea dozei trebuie să aibă în vedere și timpul de înjumătățire al medicamentelor; în mod specific, întreruperea tratamentului cu emicizumab poate să nu aibă un efect imediat.

● Monitorizarea folosind o metodă de analiză cromogenică FVIII poate indica administrarea unor factori de coagulare și trebuie luată în considerare testarea caracteristicilor trombofilice.

Experienţa în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice şi CCPa sau rFVIIa la pacienţii cărora li se administrează tratament profilactic cu Hemlibra este limitată. Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariţiei de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienţii trataţi cu emicizumab.

Femeile aflate la vârsta fertilă tratate cu Hemlibra trebuie să utilizeze metode eficace de contracepţie pe durata şi timp de cel puţin 6 luni de la încetarea tratamentului cu Hemlibra (vezi pct. 5.2).

Nu există studii clinice de utilizare a emicizumab la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii privind efectele Hemlibra asupra funcţiei de reproducere la animale. Nu se cunoaşte dacă emicizumab are efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide sau dacă poate afecta capacitatea de reproducere. Hemlibra nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât în cazul în care posibilul beneficiu pentru mamă depăşeşte riscul potenţial pentru făt şi luând în considerare, faptul că, în timpul sarcinii şi după naştere, riscul de tromboză este crescut, iar unele complicaţii legate de naştere sunt asociate cu un risc crescut de coagulare intravasculară diseminată (CID).

Nu se cunoaşte dacă emicizumab se excretă în laptele uman. Nu au fost efectuate studii de evaluare a impactului emicizumab asupra producerii de lapte sau de determinare a prezenţei acestuia în laptele matern. Se cunoaşte faptul că IgG umană este prezentă în laptele matern. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/a se abţine de la tratamentul cu Hemlibra, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte în ceea ce priveşte toxicitatea pentru funcţia de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date cu privire la efectele asupra fertilităţii la om. Prin urmare, nu se cunoaşte efectul emicizumab asupra fertilităţii masculine şi feminine.

Hemlibra nu are nicio influenţă sau o influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Profilul general de siguranță al Hemlibra se bazează pe datele din studiile clinice și din supraviețuirea după punerea pe piață. Cele mai grave reacţii adverse induse de medicament, raportate din studiile clinice cu Hemlibra, au fost microangiopatia trombotică (MAT) şi evenimentele trombotice, inclusiv tromboza de sinus cavernos (TSC) şi tromboza venoasă superficială concomitent cu necroza tisulară (vezi mai jos şi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacţii adverse induse de medicament, raportate la ≥ 10% dintre pacienţii trataţi cu cel puţin o doză de Hemlibra, au fost: reacţii la locul injectării (19,4%), artralgie (14,2%) și cefalee (14,0%).

În total, trei pacienţi (0,7%) din studiile clinice care au urmat tratament profilactic cu Hemlibra au renunţat la tratament din cauza reacţiilor adverse induse de acesta, şi anume MAT, necroză tisulară concomitent cu tromboflebită superficială, precum şi cefalee.

Reacţiile adverse induse de medicament prezentate în continuare au la bază datele din supraviețuirea după punerea pe piață și datele cumulate din cinci studii clinice de fază III (studii la adulți și adolescenți [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 - HAVEN 3 și BO39182 - HAVEN 4], un grup de studiu cu pacienți de toate vârstele [BO41423 - HAVEN 6] și un studiu pediatric [BH29992 -

HAVEN 2]), în cadrul cărora un număr total de 444 de pacienţi cu hemofilie A au utilizat cel puţin o doză de Hemlibra ca tratament profilactic uzual (vezi pct. 5.1). Trei sute șapte pacienți (69,1%) dintre participanții în studiile clinice erau adulţi (din care doi erau femei), 61 (13,7%) erau adolescenți (≥ 12 până la < 18 ani), 71 (16%) erau copii (≥ 2 până la < 12 ani) și cinci (1,1%) erau sugari şi copii mici (1 lună până la < 2 ani). Durata mediană a expunerii în cadrul studiilor a fost de 32 săptămâni (interval: 0,1 până la 94,3 săptămâni).

RA raportate din studiile clinice de fază III și din supraviețuirea după punerea pe piață sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe clase de aparate, sisteme şi organe (Tabel 2). Categoriile corespunzătoare de frecvenţă pentru fiecare reacţie adversă indusă de medicament sunt bazate pe următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10 000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10.000) sau cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2 Rezumatul reacţiilor adverse induse de medicament din studiile clinice HAVEN și din supraviețuirea după punerea pe piață cu Hemlibra

Aparate, sisteme şi organe (ASC) Reacţii adverse Frecvenţă (Termen preferat, MedDRA)

Tulburări hematologice şi limfatice Microangiopatie trombotică Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Foarte frecvente

Tulburări vasculare Tromboflebită superficială Mai puţin frecvente

Tromboză de sinus cavernosa Mai puţin frecvente

Tulburări gastro-intestinale Diaree Frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Necroză tisulară Mai puţin frecvente subcutanat Angioedem Mai puţin frecvente

Urticarie Frecvente

Erupție cutanată tranzitorie Frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale Artralgie Foarte frecvente ţesutului conjunctiv Mialgie Frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului Reacţii la locul injectării Foarte frecvente de administrare Febră Frecvente

Scăderea răspunsului terapeuticb Mai puţin frecvente aTulburările vasculare reprezintă o clasă secundară conform ASC pentru tromboza de sinus cavernos. bÎn prezența anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți a fost raportată pierderea eficacităţii tratamentului (scăderea răspunsului terapeutic), manifestată ca o creștere a evenimentelor de sângerări intercurente, cu scăderea concentrației de emicizumab (a se vedea Descrierea reacţiilor adverse selectate induse de medicament și pct. 4.4 și 5.1).

În studiile clinice cumulate de fază III, au fost raportate evenimente de MAT la mai puțin de 1% dintre pacienţii înrolaţi(3/444) şi la 9,7% dintre pacienţii (3/31) la care s-a administrat cel puţin o doză de

CCPa în timpul tratamentului cu emicizumab. Toate cele 3 cazuri de MAT au apărut atunci când, în medie, a fost administrată în timpul tratamentului o cantitate cumulată > 100 U/kg/24 ore de CCPa, în decurs de 24 ore sau mai mult (vezi pct. 4.4). Pacienţii au prezentat trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică şi afectare renală acută, neasociate cu deficienţe severe în activitatea

ADAMTS13. Un pacient a reluat administrarea Hemlibra, ca urmare a rezoluţiei MAT fără recurență.

În studiile clinice cumulate de fază III, au fost raportate evenimente trombotice grave la mai puțin de 1% dintre pacienţii (2/444) şi la 6,5% dintre pacienţi (2/31) la care s-a administrat cel puţin o doză de

CCPa în timpul tratamentului cu emicizumab. Ambele evenimente trombotice grave au apărut atunci când, în medie, a fost administrată în timpul tratamentului o cantitate cumulată > 100 U/kg/24 ore de

CCPa, în decurs de 24 ore sau mai mult. Un pacient a reluat administrarea Hemlibra, ca urmare a rezoluţiei evenimentului trombotic fără recurență (vezi pct. 4.4).

Au existat 82 cazuri de administrare de CCPa la pacienţii care utilizau Hemlibra ca tratament* profilactic, din care 8 cazuri (10%) au constat în administrarea, în medie, a unei cantităţi cumulate de

CCPa >100 U/kg/24 ore în decurs de 24 ore sau mai mult; două din opt cazuri au fost asociate cu evenimente trombotice şi trei din opt cazuri au fost asociate cu MAT (Tabelul 3). În restul cazurilor de tratament cu CCPa nu s-au raportat MAT sau evenimente trombotice. Dintre toate cazurile de tratament cu CCPa, 68% au constat într-o singură perfuzie < 100 U/kg.

Tabelul 3 Caracterizarea tratamentului cu CCPa* în studiile clinice cumulate de fază III

Cantitatea cumulată medie de CCPa în decurs de 24 ore

Durata tratamentului cu (U/kg/24 ore)

CCPa <50 50-100 >100 <24 ore 9 47 13 24-48 ore 0 3 1b >48 ore 7a,a,a,b

* Un caz de tratament cu CCPa este definit ca toate dozele de CCPa administrate unui pacient, din orice motiv, până când s-a ajuns la o perioadă de 36 ore fără tratament. Include toate cazurile de tratament cu CCPa, excluzându-le pe cele din primele 7 zile și pe cele care au apărut la 30 de zile după întreruperea tratamentului cu

Hemlibra. a Microangiopatie trombotică b Eveniment trombotic

Reacţiile la locul injectării (RLI) au fost raportate foarte frecvent (19,4%) în rezultatele din studiile clinice de fază III. Toate RLI observate în studiile clinice cu Hemlibra au fost raportate ca non-grave şi, uşoare până la moderate ca intensitate iar 94,9% s-au remis fără tratament. Cel mai frecvent raportate simptome de RLI au fost eritemul la locul injectării (10,6%), durerea la locul de injectare (4,1%), pruritul la locul injectării (2,9%) și umflare la locul injectării (2,7 %).

În toate studiile clinice de fază III cu Hemlibra, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanţi asociată cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab a fost mai puţin frecventă (vezi pct. 5.1).

La un pacient care a dezvoltat anticorpi anti-emicizumab neutralizanţi cu scăderea concentraţiei plasmatice de emicizumab, tratamentul şi-a pierdut eficacitatea (fapt semnalat prin apariţia sângerărilor intercurente) după cinci săptămâni de tratament, acesta întrerupând ulterior tratamentul cu

Hemlibra (vezi pct. 4.4 și pct. 5.1).

Populaţia pediatrică studiată a cuprins un total de 137 pacienţi, dintre care 5 (3,6%) au fost sugari şi copii mici (cu vârsta de la 1 lună până la mai puţin de 2 ani), 71 (51,8%) au fost copii (de la 2 ani până la mai puţin de 12 ani) şi 61 (44,5%) au fost adolescenţi (de la 12 ani până la mai puţin de 18 ani).

În general, profilul de siguranţă al Hemlibra a fost similar la sugari, copii, adolescenţi şi adulţi.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Experienţa privind supradozajul cu Hemlibra este limitată.

Supradozajul accidental poate duce la hipercoagulabilitate.

Pacienţii care utilizează în mod accidental o doză mai mare decât cea recomandată trebuie să se adreseze imediat medicului curant şi să fie monitorizaţi strict.

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice, alte hemostatice sistemice; codul ATC: B02BX06

Emicizumab este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific.

Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat şi de factorul X, reconstituind astfel funcţia

FVIIIa, care este necesar pentru o hemostază eficientă.

Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvenţială cu FVIII şi, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII.

Terapia profilactică cu Hemlibra reduce aPTT şi creşte activitatea raportată a factorului FVIII (la utilizarea unui test cromogenic cu factori de coagulare umani). Aceşti doi markeri farmacodinamici nu reflectă efectul hemostatic real al emicizumab in vivo (aPTT prezintă o reducere marcată şi activitatea raportată a FVIII poate fi supraestimată), ci oferă o indicaţie relativă asupra efectului pro-coagulant al emicizumab.

Eficacitatea Hemlibra ca tratament profilactic uzual la pacienţi cu hemofilie A a fost evaluată în cinci studii clinice (trei studii la pacienţi adulţi şi adolescenţi cu hemofilie A cu sau fără inhibitor ai FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 şi HAVEN 4], un studiu derulat la pacienţi copii și adolescenți cu hemofilie A cu inhibitor ai FVIII [HAVEN 2] și un grup de studiu cu pacienți de toate vârstele având forme ușoare sau moderate de hemofilie A fără inhibitor de FVIII [HAVEN 6]).

Studiile clinice la pacienți adulţi şi adolescenţi cu hemofilie A cu sau fără inhibitori ai FVIII

Pacienţi (cu vârsta ≥ 12 ani şi greutate corporală > 40 kg) cu hemofilie A care nu prezintă inhibitor de FVIII (studiul BH30071 - HAVEN 3)

Studiul HAVEN 3 a fost un studiu de fază III, randomizat, multicentric, deschis, derulat la 152 de pacienţi adulţi şi adolescenţi de sex masculin (cu vârsta ≥ 12 ani şi greutatea corporală > 40 kg) cu hemofilie A severă, fără inhibitori de factor VIII, care primiseră anterior tratament episodic (“la cerere”) sau profilactic cu factor VIII. Pacienţilor li s-a administrat Hemlibra pe cale subcutanată, în doză de 3 mg/kg o dată pe săptămână în primele patru săptămâni, şi ulterior fie doze de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână (braţele A şi D), fie de 3 mg/kg o dată la două săptămâni (braţul B) sau niciun tratament profilactic (braţul C). Pacienţii din braţul C au avut posibilitatea să treacă la tratamentul cu

Hemlibra (3 mg/kg o dată la două săptămâni) după minimum 24 de săptămâni fără tratament profilactic. În braţele A şi B a fost permisă creşterea dozei la 3 mg/kg săptămânal după 24 de săptămâni de tratament în cazul pacienţilor care au prezentat două sau mai multe sângerări calificate (episoade hemoragice spontane şi clinic semnificative apărute la starea de echilibru a concentraţiei plasmatice). La pacienţii din braţul D s-a permis creşterea dozei după al doilea episod de sângerare calificată. La momentul analizei primare, a fost mărită doza de întreţinere pentru cinci pacienţi.

Optzeci şi nouă de pacienţi care primiseră anterior tratament episodic ('la cerere”) cu FVIII au fost randomizaţi în raport de 2:2:1 pentru a primi Hemlibra, fie o dată pe săptămână (braţul A; N = 36), fie la două săptămâni (braţul B; N = 35) sau niciun tratament profilactic (braţul C; N = 18), fiind stratificaţi în funcţie de rata anterioară a episoadelor hemoragice la 24 de săptămâni (< 9 sau ≥ 9).

Şaizeci şi trei de pacienţi care au primit anterior tratament profilactic cu FVIII au fost înrolaţi în braţul

D pentru a primi Hemlibra (1,5 mg/kg o dată pe săptămână).

Obiectivul principal al studiului a fost să evalueze, în rândul pacienţilor care primiseră anterior terapie episodică cu FVIII, eficacitatea profilaxiei cu Hemlibra, administrată săptămânal (braţul A) sau o dată la două săptămâni (braţul B), comparativ cu neutilizarea tratamentului profilactic (braţul C), pe baza numărului de episoade hemoragice necesitând tratament cu factori de coagulare (vezi Tabelul 4). Alte obiective ale studiului au inclus evaluarea rezultatelor comparaţiei randomizate a braţului A sau B cu braţul C sub aspectul eficacităţii profilaxiei cu Hemlibra în reducerea numărului total al sângerărilor, al sângerărilor survenite spontan, sângerărilor la nivelul articulațiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă (vezi Tabelul 4), precum şi evaluarea preferinţelor pacienţilor în ceea ce priveşte tratamentul cu ajutorul unui sondaj.

Eficacitatea profilaxiei cu Hemlibra a fost comparată, de asemenea, cu tratamentul profilactic anterior cu FVIII (braţul D) la pacienţi care participaseră la un studiu non-intervenţional (SNI) înainte de înrolare (vezi Tabelul 5). Această analiză comparativă a inclus numai pacienţii din SNI, deoarece datele cu privire la sângerări şi tratament au fost colectate la acelaşi nivel de granularitate ca în studiul

HAVEN 3. SNI este un studiu observațional al cărui principal obiectiv este să colecteze date clinice detaliate privind episoadele de sângerare şi utilizarea medicamentelor antihemofilice de la pacienţii cu hemofilie A neînrolaţi în studii clinice intervenţionale.

Pacienţi (cu vârsta ≥ 12 ani) cu hemofilie A cu inhibitori ai FVIII (studiul BH29884- HAVEN 1)

HAVEN 1 a fost un studiu clinic randomizat, multicentric, deschis, derulat la 109 subiecţi de sex masculin, adolescenţi şi adulţi (cu vârsta ≥ 12 ani), cu hemofilie A şi inhibitori de FVIII prezenţi, cărora li se administrase anterior tratament episodic sau profilactic cu substanţe hemostatice de bypassing (CCPa şi rFVIIa). În cadrul studiului, pacienţilor li s-a administrat săptămânal tratamentul profilactic cu Hemlibra (braţele A, C şi D) — doza de 3 mg/kg, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni şi ulterior doze de 1,5 mg/kg, o dată pe săptămână — sau nu li s-a administrat niciun tratament (braţul B). Pacienţii randomizaţi în braţul B au avut posibilitatea să treacă la tratamentul cu

Hemlibra după minimum 24 de săptămâni fără tratament profilactic. A fost permisă creşterea dozei săptămânale la 3 mg/kg după 24 săptămâni de tratament profilactic cu Hemlibra, în cazul pacienților care au prezentat două sau mai multe sângerări calificate (de exemplu, episoade semnificative hemoragice spontane şi verificate clinic, apărute la starea de echilibru). La momentul analizei primare, la doi pacienţi doza de întreţinere a fost mărită la 3 mg/kg o dată pe săptămână.

Cincizeci şi trei de pacienţi trataţi anterior cu substanţe hemostatice de bypassing (“la nevoie“) în funcţie de apariţia episoadelor, au fost randomizaţi în raport de 2:1 în grupul de tratament profilactic cu Hemlibra (braţ A) sau în grupul fără tratament (braţ B), fiind stratificaţi în funcţie de rata anterioară a episoadelor hemoragice la 24 de săptămâni (< 9 sau ≥ 9).

Patruzeci şi nouă de pacienţi trataţi anterior cu substanţe hemostatice de bypassing în regim profilactic au fost înrolaţi în braţul C pentru a li se administra tratament profilactic cu Hemlibra. Șapte pacienţi trataţi anterior cu substanţe hemostatice de bypassing (“la nevoie“) în funcţie de apariţia episoadelor, care participaseră înainte de înrolare la un SNI, dar nu au reuşit să se înroleze în studiul HAVEN 1, anterior închiderii braţelor A şi B, au fost înrolaţi în braţul D pentru a li se administra tratament profilactic cu Hemlibra.

Criteriul principal al studiului a fost evaluarea la pacienţii trataţi anterior cu substanţe hemostatice de bypassing (“la nevoie“) a efectului terapeutic al profilaxiei săptămânale cu Hemlibra, comparativ cu neutilizarea tratamentului profilactic (braţul A, comparativ cu braţul B) asupra numărului de episoade hemoragice care au necesitat tratament cu factori de coagulare într-un interval de timp (minimum de 24 de săptămâni sau până la data întreruperii tratamentului) (vezi Tabelul 6). În cadrul studiului randomizat, de comparaţie între braţele A şi B, alte criterii secundare de evaluare au fost eficacitatea tratamentului profilactic săptămânal cu Hemlibra în a reduce numărul total al sângerărilor, al sângerărilor spontane, sângerărilor la nivelul articulaţiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă (vezi Tabelul 6), precum şi evaluarea calitatea vieţii corelată stării de sănătate (HRQoL) şi a stării de sănătate a pacienţilor (vezi Tabelele 10 şi 11). Timpul de expunere mediu (+DS) pentru toţi pacienţii din studiu a fost de 21,38 săptămâni (12,01). Pentru fiecare braţ de tratament, timpii de expunere medii au fost de 28,86 săptămâni (8,37) pentru braţul A, 8,79 (3,62) pentru braţul B, 21,56 (11,85) pentru braţul C şi 7,08 (3,89) pentru braţul D. Un pacient din braţul A s-a retras din studiu înaintea iniţierii tratamentului cu Hemlibra.

Studiul a evaluat, de asemenea, eficacitatea profilaxiei săptămânale cu Hemlibra, comparativ cu utilizarea anterioară episodică (la nevoie) şi profilactică de substanţe hemostatice de bypassing (comparaţii separate) la pacienţi care participaseră la SNI anterior înrolării (braţele A şi, respectiv, C) (vezi Tabelul 7).

Pacienţi (cu vârsta ≥ 12 ani) cu hemofilie A cu sau fără inhibitori de FVIII (studiul BO39182 -

HAVEN 4)

Hemlibra a fost investigat în cadrul unui studiu clinic de fază III, cu un singur braț, multicentric, derulat la 41 de pacienţi adulţi şi adolescenţi de sex masculin (cu vârsta > 12 ani şi greutatea corporală > 40 kg) cu hemofilie A, cu inhibitori de factor VIII sau hemofilie A severă, fără inhibitori de factor

VIII, care primiseră anterior tratament episodic (“la nevoie”) sau profilactic cu agenţi hemostatici de bypass sau factor VIII. Pacienţii au primit tratament profilactic cu Hemlibra - în doză de 3 mg/kg o dată pe săptămână timp de patru săptămâni şi, ulterior, în doză de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.

Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea eficacităţii tratamentului profilactic cu Hemlibra administrat la fiecare patru săptămâni în menţinerea controlului adecvat al sângerărilor, pe baza episoadelor de sângerare tratate. Alte obiective au fost reprezentate de evaluarea eficacităţii profilaxiei cu Hemlibra în prevenirea tuturor sângerărilor, a sângerărilor tratate survenite spontan, apărute la nivelul articulaţiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă (vezi Tabelul 8). Au fost, de asemenea, evaluate preferinţele pacienţilor în ceea ce priveşte tratamentul cu ajutorul unui sondaj.

Pacienți (toate vârstele) cu hemofilie A ușoară sau moderată fără inhibitori ai FVIII (Studiul

BO41423 - HAVEN 6)

Studiul HAVEN 6 a fost un studiu clinic de fază III multicentric, deschis, cu un singur braț, derulat la 71 de pacienți tratați cu emicizumab (toate vârstele) cu hemofilie A ușoară (n = 20 [28,2%]) sau moderată (n = 51 [71,8%]) fără inhibitori FVIII pentru care a fost indicată profilaxia, așa cum a fost evaluată de investigator. Majoritatea pacienților au fost bărbați (69 pacienți [97,2%]), iar 2 au fost femei (2,8%). La intrarea in studiu, 34 de pacienti (47,9%) erau in tratament episodic si 37 de pacienti (52,1%) urmau tratament profilactic cu FVIII. Pacienții au primit Hemlibra subcutanat 3 mg/kg o dată pe săptămână în primele patru săptămâni, urmată de preferința pacientului pentru unul dintre următoarele regimuri de întreținere, începând cu săptămâna 5: 1,5 mg/kg o dată pe săptămână (n = 24 [33,8%]), 3 mg/ kg la fiecare două săptămâni (n = 39 [54,9%]) sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni (n = 8 [11,3%]). Creșterea dozei la 3 mg/kg săptămânal a fost permisă după 24 de săptămâni pentru pacienții care au prezentat două sau mai multe sângerări calificate (adică sângerări spontane și semnificative clinic care au apărut la starea de echilibru). La momentul analizei intermediare, niciun pacient nu a suferit o creștere a dozei de întreținere.

Obiectivul principal de eficacitate al studiului a fost de a evalua în timp eficacitatea profilaxiei

Hemlibra pe baza numărului de sângerări care necesită tratament cu factori de coagulare (adică rata de sângerare a sângerărilor tratate, vezi Tabelul 9). Alte obiective au fost evaluarea eficacității profilaxiei

Hemlibra pe baza numărului tuturor sângerărilor, al sângerărilor spontane, al sângerărilor articulare și sângerărilor articulare țintă de-a lungul timpului, precum și evaluarea pacientului raportat, HRQoL, folosind de-a lungul timpului chestionarul (CATCH), Instrumentul complex de evaluare al provocărilor în hemofilie.

Rezultatele privind eficacitatea profilaxiei cu Hemlibra comparativ cu neutilizarea unui tratament profilactic în ceea ce priveşte rata sângerărilor tratate, a tuturor sângerărilor, a sângerărilor tratate survenite spontan, apărute la nivelul articulaţiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă, sunt prezentate în Tabelul 4.

Tabelul 4 Studiul HAVEN 3: Rata anualizată a sângerărilor pentru braţul cu tratament profilactic cu Hemlibra comparativ cu braţul fără niciun tratament profilactic, la pacienţi cu vârsta ≥ 12 ani, care nu au dezvoltat inhibitori de FVIII Obiectiv Braţul B:

Braţul C: Braţ A:

Hemlibra

Niciun tratament Hemlibra profilactic 1,5 mg/kg 3 mg/kg săptămânal (N = 18) la fiecare 2 săptămâni (N = 36) (N = 35)

Sângerări tratate

ABR (IÎ 95%) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) reducere de 0% (RR), valoare p

NA 96% (0,04), < 0,0001 97% (0,03), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice (IÎ 95%) 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1)

ABR mediană (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)

Toate sângerările

ABR (IÎ 95%) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3)

Reducere de 0% (RR), NA valoare p 95% (0,05) < 0,0001 94% (0,06), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade 0 (0,0; 18,5) hemoragice (IÎ 95%) 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9)

Sângerări spontane tratate

ABR (IÎ 95%) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8)

Reducere de 0% (RR), NA valoare p 94% (0,06), < 0,0001 98% (0,02), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade 22,2 (6,4; 47,6) hemoragice (IÎ 95%) 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8)

Sângerări tratate, survenite la nivelul articulaţiilor

ABR (IÎ 95%) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67)

Reducere de 0% (RR), NA valoare p 96% (0,04), < 0,0001 97% (0,03), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade 0 (0; 18,5) hemoragice (IÎ 95%) 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5) Obiectiv Braţ A: Braţul B:

Braţul C:

Hemlibra Hemlibra

Niciun tratament profilactic 1,5 mg/kg 3 mg/kg săptămânal (N = 18) la fiecare 2 săptămâni (N = 36) (N = 35)

Sângerări tratate, survenite la nivelul articulaţiilor ţintă

ABR (IÎ 95%) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) reducere de 0% (RR), NA valoare p 95% (0,05), < 0,0001 95% (0,05), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade 27,8 (9,7; 53,5) hemoragice (IÎ 95%) 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6)

Raportul ratelor şi intervalul de încredere (IÎ) provin din modelul de regresie binomială negativă (RBN) şi valoarea p din testul Wald stratificat, comparându-se rata sângerărilor între braţele specificate. Braţul C: include doar perioada fără tratament profilactic. Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis,

Societatea Internaţională de Tromboză şi Hemostază). Sângerări tratate= sângerări tratate cu factor VIII Toate sângerările= sângerările tratate şi netratate cu FVIII. Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută. Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni. ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; RR= raportul ratelor;

IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă, NA = neaplicabil (Not

Applicable)

În cadrul analizei intra-individuale a pacienţilor din studiul clinic HAVEN 3, tratamentul profilactic cu

Hemlibra a generat o reducere (68 %) semnificativă statistic (p<0,0001) a ratei episoadelor de sângerare pentru sângerările tratate în comparaţie cu tratamentul profilactic anterior cu FVIII, conform datelor colectate în cadrul SNI anterior înrolării (vezi Tabelul 5).

Tabelul 5 Studiul HAVEN 3: Comparaţie intra-individuală a ratei anualizate a sângerărilor (sângerări tratate) survenite cu Hemlibra comparativ cu tratamentul profilactic anterior cu FVIII Obiectiv Braţul D SNI Braţul D:

Profilaxie anterioară cu FVIII Hemlibra 1,5 mg/kg săptămânal (N = 48) (N = 48)

Perioada mediană de evaluare a eficacităţii (săptămâni) 30,1 33,7

Sângerări tratate

ABR (IÎ 95%) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3)

Reducere de 0% (RR), valoare p 68% (0,32), < 0,0001 % pacienţi cu zero episoade hemoragice (IÎ 95%) 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6)

ABR mediană (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1)

Raportul ratelor şi intervalul de încredere (IÎ) provin din modelul de regresie binomială negativă (RBN) şi valoarea p din testul Wald stratificat, comparându-se ABR între braţele de tratament.

Date comparative intra-individuale, provenite din SNI. Sunt incluşi doar pacienţii care au participat la SNI şi la studiul HAVEN 3.

Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută.

Sângerări tratate = sângerări tratate cu factor VIII. Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH.

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; RR= raportul ratelor;

IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă

Deşi s-a observat o aderenţă superioară la tratamentul profilactic cu emicizumab faţă de tratamentul profilactic anterior cu FVIII, nu s-a putut identifica nicio diferenţă a ABR la pacienţii cu ≥ 80% sau < 80% doze compatibile în tratamentul profilactic cu FVIII, în conformitate cu cerinţele dozei standard (datele trebuie interpretate cu prudenţă datorită dimensiunilor mici ale eşantioanelor).

Datorită timpului de înjumătăţire scurt al FVIII, nu se estimează niciun efect de transmisie după întreruperea sa.

Doar primele cinci doze de emicizumab a trebuit sa fie administrate sub supraveghere pentru a asigura siguranţa şi eficienţa tehnicii de injectare. Similar tratamentului profilactic cu FVIII, auto-administrarea la domiciliu a fost permisă pentru toate dozele ulterioare de emicizumab.

Toţi pacienţii au fost trataţi de experţi în hemofilie, care au confirmat că tratamentul profilactic adecvat cu FVIII a fost administrat pacienţilor incluşi în comparaţia intra-individuală, susţinând profilaxia uzuală echivalentă pentru toate locurile şi pacienţii.

Rezultatele privind eficacitatea profilaxiei cu Hemlibra comparativ cu neutilizarea unui tratament profilactic în ceea ce priveşte rata sângerărilor tratate, a tuturor sângerărilor, a sângerărilor tratate survenite spontan, apărute la nivelul articulaţiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă, sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6 Studiul HAVEN 1: Rata anualizată a sângerărilor pentru braţul cu tratament profilactic cu Hemlibra comparativ cu braţul fără niciun tratament profilactic, la pacienţi cu vârsta ≥ 12 ani, care prezintă inhibitori de FVIII Criteriu de evaluare Braţ B: niciun Braţ A: Hemlibra tratament profilactic 1,5 mg/kg săptămânal N=18 N=35

Sângerări tratate

ABR (IÎ 95%) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02)

Reducere de 0% (RR), valoare p 87% (0,13), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) (IÎ 95%)

ABR mediană (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)

Toate sângerările

ABR (IÎ 95%) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60)

Reducere de 0% (RR), valoare p 80% (0,20), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) (IÎ 95%)

Sângerări spontane tratate

ABR (IÎ 95%) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19)

Reducere de 0% (RR), valoare p 92% (0,08), < 0,0001 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) (IÎ 95%)

Sângerări tratate, survenite la nivelul articulaţiilor

ABR (IÎ 95%) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20)

Reducere de 0% (RR), valoare p 89% (0,11), 0,0050 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) (IÎ 95%)

Sângerări tratate, survenite la nivelul articulaţiilor ţintă

ABR (IÎ 95%) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58)

Reducere de 0% (RR), valoare p 95% (0,05), 0,0002 % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) (IÎ 95%)

Raportul ratelor şi intervalul de încredere (IÎ) provin din modelul de regresie binomială negativă (RBN) şi valoarea p este stratificată prin testul Wald, comparându-se rata sângerărilor între braţele de tratament specificate.

Braţul B: include doar perioada fără tratament profilactic.

Definiţiile sângerărilor pe baza criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis,

Societatea Internaţională de Tromboză şi Hemostază)

Sângerări tratate= sângerări tratate cu substanţe hemostatice de bypassing.

Toate sângerările= sângerările tratate şi netratate cu substanţe hemostatice de bypassing.

Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută.

Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; RR= raportul ratelor de incidenţă; IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă.

În cadrul analizei intra-individuale a pacienţilor, HAVEN 1, tratamentul profilactic cu Hemlibra a generat o reducere semnificativă statistic (p = 0,0003) şi relevantă clinic (79%) a incidenţei episoadelor de sângerare pentru sângerările tratate, în comparaţie cu tratamentul anterior de profilaxie cu substanţe hemostatice de bypassing, conform datelor colectate în SNI înainte de înrolare (vezi

Tabelul 7).

Tabelul 7 HAVEN 1: Comparaţia intra-individuală a ratei anualizate a sângerărilor (sângerări tratate) a tratamentului profilactic cu Hemlibra, comparativ cu tratamentul anterior de profilaxie cu substanţe hemostatice de bypassing (pacienţi din SNI)

Braţul CSNI: tratament anterior de Braţul C: Hemlibra 1,5 mg/kg profilaxie cu substanţe săptămânal Criteriu de evaluare hemostatice de bypassing N=24 N=24

Sângerări tratate

ABR (IÎ 95%) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) % pacienţi cu 0 episoade hemoragice 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) (IÎ 95%)

Valoare mediană a ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2.23)

Reducere de % 79% (RR), valoare p (0,21), 0,0003 Raportul ratelor şi intervalul de încredere (IÎ) provin din modelul de regresie binomială negativă (RBN) şi valoarea p este stratificată prin testul Wald, comparându-se ABR între braţele de tratament specificate. Date comparative intra-individuale, provenite din SNI. Sunt incluşi doar pacienţii care au participat în SNI şi în studiul HAVEN 1. Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută. Sângerări tratate= sângerări tratate cu substanţe hemostatice de bypassing. Definiţiile sângerărilor pe baza criteriilor ISTH ABR= Rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; RR= raportul ratelor de incidenţă; IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă.

Deşi s-a observat o aderenţă superioară la tratamentul profilactic cu emicizumab faţă de tratamentul profilactic anterior cu substanţă hemostatică de bypassing (BPA), nu s-a putut identifica nicio diferenţă a ABR la pacienţii cu ≥ 80% sau < 80% doze compatibile în tratamentul profilactic cu BPA, în conformitate cu cerinţele dozei standard (datele trebuie interpretate cu prudenţă datorită dimensiunilor mici ale eşantioanelor).

Datorită timpului de înjumătăţire scurt al substanţelor hemostatice de bypassing, nu se estimează niciun efect de transmisie după întreruperea lor.

Doar primele cinci doze de emicizumab a trebuit sa fie administrate sub supraveghere pentru a asigura siguranţa şi eficienţa tehnicii de injectare. Similar tratamentului profilactic cu BPA, auto-administrarea la domiciliu a fost permisă pentru toate dozele ulterioare de emicizumab.

HAVEN 4

Rezultatele analizei primare de eficacitate a tratamentului profilactic cu Hemlibra, administrat la fiecare 4 săptămâni, în ceea ce priveşte rata sângerărilor tratate, a tuturor sângerărilor, a sângerărilor tratate survenite spontan, apărute la nivelul articulaţiilor în general şi la nivelul articulaţiilor ţintă, sunt prezentate în Tabelul 8. Patruzeci şi unu de pacienţi cu vârsta ≥ 12 ani au fost evaluaţi pentru eficacitatea tratamentului, intervalul median de observaţie fiind de 25,6 săptămâni (interval: 24,1-29,4).

Tabelul 8 Studiul HAVEN 4: Rata anualizată a sângerărilor pentru tratamentul profilactic cu

Hemlibra la pacienţi cu vârsta ≥ 12 ani, cu sau fără inhibitori de FVIII Hemlibra 6 mg/kg Q4W

Obiective aABR (IÎ 95%) bABR mediană (IQR) % pacienţilor cu 0 episoade hemoragice (IÎ 95%)

N 41 41 41

Sângerări tratate 2,4 (1,4; 4,3) 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5)

Toate sângerările 4,5 (3,1; 6,6) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5)

Sângerări spontane 0,6 (0,3; 1,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8) tratate

Sângerări tratate, 1,7 (0,8; 3,7) 0,0 (0,0; 1,9) 70,7 (54,5; 83,9) survenite la nivelul articulaţiilor

Sângerări tratate, 1,0 (0,3; 3,3) 0,0 (0,0; 0,0) 85,4 (70,8; 94,4) survenite la nivelul articulaţiilor ţintă a Calculată prin intermediul modelului de regresie binomială negativă (RBN) b ABR calculată

Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH

Sângerări tratate = sângerări tratate cu FVIII sau rFVIIa.

Toate sângerările = sângerările tratate şi netratate cu FVIII sau rFVIIa.

Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualized Bleed Rate), IÎ= interval de încredere; IQR=interval interquartile (interquartile range); de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă; Q4W=profilaxie o dată la patru săptămâni

HAVEN 6 (analiză intermediară)

Cincizeci și unu de pacienți cu hemofilie A moderată, cu vârsta cuprinsă între 2 și 56 de ani au fost evaluați din punct de vedere al eficacității, cu un timp mediu de observație de 30,4 săptămâni (interval: 17,4 - 61,7). Rezultatele intermediare privind eficacitatea ale profilaxiei cu Hemlibra la pacienții cu hemofilie A moderată (vezi pct. 4.1) în ceea ce privește rata sângerărilor tratate, toate sângerările, sângerările spontane tratate, sângerările survenite la nivelul articulațiilor tratate și sângerările survenite la nivelul articulațiilor țintă tratate, sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9 Studiul HAVEN 6: Rata anualizată a sângerărilor pentru tratamentul profilactic cu

Hemlibra la pacienţi cu forme moderate ale hemofiliei A fără inhibitori de FVIII cHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W sau 6 mg/kg Q4W

Obiective aABR (IÎ 95%) bABR mediană (IQR) % pacienţilor cu 0 episoade hemoragice (IÎ 95%)

N 51 51 51

Sângerări tratate 0,9 [0,43;1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7]

Toate sângerările 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8]

Sângerări spontane tratate 0,1 [0,03; 0,30] 0,0 [0,00; 0,00] 94,1 [83,8; 98,8]

Sângerări tratate, survenite 0,3 [0,10; 0,84] 0,0 [0,00; 0,00] 90,2 [78,6; 96,7] la nivelul articulaţiilor

Sângerări tratate, survenite 0,1 [0,02; 0,26] 0,0 [0,00; 0,00] 96,1 [86,5; 99,5] la nivelul articulaţiilor ţintă a Calculată prin intermediul modelului de regresie binomială negativă (RBN) b ABR calculată

Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH

Sângerări tratate = sângerări tratate cu FVIII.

Toate sângerările = sângerările tratate şi netratate cu FVIII.

Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualized Bleed Rate), IÎ= interval de încredere; IQR=interval interquartile (interquartile range); de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă; QW=profilaxie o dată în fiecare săptămână; Q2W= profilaxie o dată la două săptămâni; Q4W= profilaxie o dată la patru săptămâni c 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5)

Instrumente de evaluare ale rezultatelor corelate stării de sănătate

Studiile clinice HAVEN au evaluat HRQoL și starea de sănătate utilizând măsuri de evaluare a rezultatelor clinice. HAVEN 1 și 2 au utilizat Chestionarul de evaluare a calităţii vieţii, specific pentru hemofilie (Haemophilia-specific Quality of Life, Haem-A-QoL), versiunea pentru adulţi (vârsta ≥ 18 ani) şi, respectiv cea pentru adolescenţi (Haemo-QoL-SF, pacienţi cu vârsta cuprinsă între 8 şi, respectiv 18 ani), pentru care scorul de sănătate fizică (de exemplu, inflamaţii dureroase, prezenţa durerii articulare, durerea la mişcare, dificultatea de deplasare pe distanţe mai mari şi perioadă mai îndelungată necesară pentru pregătire) şi Scorul Total (suma tuturor scorurilor) au fost parametri de interes definiţi în protocol. HAVEN 2 a folosit în plus chestionarul InhibQoL (chestionar de evaluare a calităţii vieţii la pacienţi cu hemofilie şi inhibitori) adaptat cu chestionarul “Aspectele sarcinilor îngrijitorilor” (Aspects of Caregiver Burden, chestionar de evaluare a stresului resimțit de aparţinători) pentru a obține raportul de îngrijitor al HRQoL la copii și adolescenți < 12 ani. HAVEN 6 a evaluat

HRQoL la pacienții adulți, copii și adolescenți, precum și la aparținătorii pacienților copii și adolescenți, folosind chestionarul (CATCH), Instrumentul complex de evaluare al provocărilor în hemofilie. Au fost examinate domeniile percepției riscului și impactului hemofiliei asupra activităților zilnice, activităților sociale, activităților recreative și muncii/școlii, precum și preocuparea și sarcina de tratament. Pentru evaluarea modificării stării de sănătate, au fost utilizare Scorul de utilitate (Index

Utility Score, IUS) şi scala analogică vizuală (VAS) din chestionarul EuroQoL cu cinci domenii şi cinci niveluri (EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire, EQ-5D-5L).

Rezultate corelate stării de sănătate din studiul HAVEN 1

În acest studiu scorurile totale la momentul iniţial (medie = 41,14 şi 44,58, respectiv) şi scorurile din scala privind sănătatea fizică (medie = 52,41 şi 57,19, respectiv) au fost similare în cazul tratamentului profilactic cu Hemlibra şi în cazul neadministrării unui tratament profilactic. Tabelul 10 prezintă un rezumat al comparaţiei dintre braţul cu tratament profilactic cu Hemlibra (braţul A) şi braţul fără tratament profilactic (braţul B) în ceea ce priveşte scorul total al Haem-A-QoL şi a scalei de sănătate fizică după 24 de săptămâni de tratament, ajustat pentru momentul iniţial. Tratamentul profilactic săptămânal cu Hemlibra a arătat o îmbunătăţire semnificativă statistic şi relevantă clinic, comparativ cu braţul fără tratament profilactic, în cadrul obiectivului prespecificat reprezentat de scorul Haem-A-

QoL privind sănătatea fizică de la evaluarea din săptămâna 25.

Tabelul 10 Studiul HAVEN 1: Modificarea scorului de sănătate fizică Haem-A-QoL şi scorului total asociat tratamentului profilactic cu Hemlibra comparativ cu lipsa profilaxiei la pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani care prezintă inhibitori de FVIII

Scorurile Haem-A-QoL la săptămâna 25 Braţ B: niciun Braţ A: Hemlibra tratament profilactic 1,5 mg/kg săptămânal (N=14) (N=25)

Scorul de sănătate fizică (interval cuprins între 0 și 100)

Valoarea medie ajustată 54,17 32,61

Diferenţa între valorile medii ajustate 21,55 (7,89, 35,22) (IÎ 95%)

Valoare p 0,0029

Scor total (interval cuprins între 0 și 100)

Valoarea medie ajustată 43,29,2

Diferenţa între valorile medii ajustate 14,01 (5,56, 22,45) (IÎ 95%) Braţul B: include doar perioada fără tratament profilactic. Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută. Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni. Scalele Haem-A_QoL au un interval între 0 şi 100; Scorurile mai mici reflectă o mai bună calitate a vieţii corelată stării de sănătate. Diferenţă relevantă clinic: Scor total: 7 puncte; Sănătate fizică: 10 puncte. Analizele sunt bazate pe date provenite de la persoane care au oferit răspunsuri atât la evaluarea de referință, cât și la cea din

Săptămâna 25.

Rezultate corelate stării de sănătate din studiul HAVEN 1

Tabelul 11 prezintă un rezumat al comparaţiei dintre braţul cu tratament profilactic cu Hemlibra (braţul A) şi braţul fără tratament profilactic (braţul B) pe IUS EQ-5D-5L şi pe VAS după 24 de săptămâni de tratament, cu ajustare la momentul iniţial.

Tabelul 11 HAVEN 1: Scorurile EQ-5D-5L la pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani în săptămâna 25

Scorurile EQ-5D-5L după 24 Braţ B: niciun tratament Braţ A: Hemlibra săptămâni profilactic 1,5 mg/kg săptămânal (N=16) (N=29)

Scala analogic-vizuală

Valoarea medie ajustată 74,36 84,08

Diferenţa între valorile medii ajustate -9,72 (-17,62, -1,82) (IÎ 95%)

Scor de utilitate

Valoarea medie ajustată 0,65 0,81

Diferenţa între valorile medii ajustate -0,16 (-0,25, -0,07) (IÎ 95%)

Braţul B: include doar perioada fără tratament profilactic.

Include doar datele colectate anterior creşterii dozei, pentru pacienţii a căror doză a fost crescută.

Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

Scorurile mai mari indică o mai bună calitate a vieţii.

Diferenţă relevantă clinic: VAS: 7 puncte; Scor de utilitate: 0,07 puncte.

Analizele sunt bazate pe date provenite de la persoane care au oferit răspunsuri atât la evaluarea de referință, cât și la cea din Săptămâna 25.

Rezultate corelate stării de sănătate din studiul HAVEN 6

În HAVEN 6, a fost evaluată în săptămâna 25 HRQoL pentru pacienții de toate vârstele, cu hemofilie

A moderată, pe baza chestionarului CATCH. Chestionarul CATCH (versiunea 1.0) este un instrument validat care evaluează efectul hemofiliei și tratamentul acesteia. Există diferite versiuni ale chestionarului pentru pacienții adulți, pacienții copii și adolescenți și aparținătorii pacienților copii și adolescenți. Calitatea vieții legată de sănătate cu profilaxia Hemlibra a rămas în general stabilă, cu o îmbunătățire a domeniului sarcinii de tratament pentru CATCH, observată în mod constant în grupurile de respondenți.

Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta < 12 ani, sau cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani, având o greutate corporală < 40 kg) cu hemofilie tip A cu inhibitori ai FVIII prezenţi (studiul BH29992 -

HAVEN 2)

Tratamentul profilactic săptămânal cu Hemlibra a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic cu un singur braţ, multicentric, deschis, la pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 12 ani sau cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi greutate corporală < 40 kg) cu hemofilie tip A cu inhibitori de FVIII prezenţi.

Pacienţii au urmat tratament profilactic cu Hemlibra în doză de 3 mg/kg, o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni şi ulterior în doză de 1,5 mg/kg, o dată pe săptămână.

Studiul a evaluat farmacocinetica (FC), siguranţa şi eficacitatea, inclusiv eficacitatea administrării săptămânale a tratamentului cu Hemlibra, comparativ cu tratamentul anterior episodic şi profilactic cu substanţe hemostatice de bypassing la pacienţi care participaseră la SNI înainte de înrolare (analiză intraindividuală).

HAVEN 2 (analiza intermediară)

La momentul analizei intermediare s-a evaluat eficacitatea la 59 de pacienţi care aveau vârsta < 12 ani şi primiseră tratament profilactic săptămânal cu Hemlibra timp de cel puţin 12 săptămâni. Dintre aceştia, patru pacienţi aveau vârsta < 2 ani, 17 pacienţi aveau vârste cuprinse între 2 şi 6 ani şi 38 de pacienţi aveau vârste cuprinse între 6 şi 12 ani. S-a calculat rata anualizată a sângerărilor şi proporţia pacienţilor cu zero episoade de sângerare (vezi Tabelul 12). Durata mediană de observaţie la aceşti pacienţi a fost de 29,6 săptămâni (interval: 18,4 până la 63,0 săptămâni).

Tabelul 12 HAVEN 2: Prezentare generală a eficacităţii (analiza intermediară)

Criteriu de evaluare aABR (IÎ 95%) cValoare mediană a ABR % Zero sângerări (IQR) (IÎ 95%) bN = 59 bN = 59 bN = 59

Sângerări tratate 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94)

Toate sângerările 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3.4) 55,9 (42,4; 68,8)

Sângerări spontane 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) tratate

Sângerări tratate la 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) nivelul articulaţiilor

Sângerări tratate la 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) nivelul articulaţiilor ţintă

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă a Calculată prin intermediul modelului de regresie binomială negativă (RBN) b Date privind eficacitatea provenite de la pacienţi trataţi cu vârsta < 12 ani, care participaseră la studiul

HAVEN 2 cel puţin 12 săptămâni (N = 59), întrucât studiul a avut ca obiectiv principal investigarea efectului tratamentului în funcţie de vârstă. c ABR calculată Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH. Sângerări tratate: sângerări tratate cu agenţi hemostatici de tip bypass. Toate sângerările: sângerările tratate şi netratate cu agenţi hemostatici de tip bypass. Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

În cadrul analizei intraindividuale, tratamentul profilactic săptămânal cu Hemlibra a determinat o reducere semnificativă clinic (98%) a sângerărilor tratate la 18 pacienţi copii și adolescenți care au avut minimum 12 săptămâni de profilaxie cu Hemlibra, comparativ cu rata sângerărilor la aceiaşi pacienţi în cadrul SNI anterior înrolării (Tabelul 13).

Tabelul 13 HAVEN 2: Comparaţie intra-individuală cu privire la rata anualizată a sângerărilor (sângerări tratate) în cazul tratamentului profilactic cu Hemlibra comparativ cu tratamentul profilactic anterior cu substanţe hemostatice de bypassing

Criteriu de evaluare Tratament anterior cu Tratament profilactic cu substanţe hemostatice de Hemlibra (N = 18) bypassing* (N = 18)

Sângerări tratate

ABR (IÎ 95%) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88) 98% % reducere (RR) (0,02) % pacienţi cu 0 sângerări (IÎ 95%) 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6)

Valoare mediană a ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0)

* Tratament profilactic anterior pentru 15 dintre cei 18 pacienţi; tratament episodic (la cerere) anterior pentru 3 subiecţi

Raportul ratelor şi intervalul de încredere (IÎ) provin din modelul de regresie binomială negativă (RBN) şi valoarea p din testul Wald stratificat, comparându-se ABR între braţele specificate. Date comparative intra-individuale, provenite din SNI. Sunt incluşi doar pacienţii care au participat la SNI şi la studiul HAVEN 2. Definiţii ale sângerărilor adaptate pe baza criteriilor ISTH. Sângerări tratate: sângerări tratate cu agenţi hemostatici de tip bypass.

Pacienţii expuşi la emicizumab au început tratamentul cu o doză de iniţiere de 3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni.

ABR= rata anualizată a sângerărilor (Annualised Bleed Rate); IÎ= interval de încredere; RR= raportul ratelor;

IQR= interval interquartile (interquartile range), de la a 25-a percentilă la a 75-a percentilă

Deşi s-a observat o aderenţă superioară la tratamentul profilactic cu emicizumab faţă de tratamentul profilactic anterior cu substanţă hemostatică de bypassing (BPA), nu s-a putut identifica nicio diferenţă a ABR la pacienţii cu ≥ 80% sau < 80% doze compatibile în tratamentul profilactic cu BPA, în conformitate cu cerinţele dozei standard (datele trebuie interpretate cu prudenţă datorită dimensiunilor mici ale eşantioanelor)

Datorită timpului de înjumătăţire scurt al substanţelor hemostatice de bypassing, nu se estimează niciun efect de transmisie după întreruperea lor.

Doar primele cinci doze de emicizumab a trebuit sa fie administrate sub supraveghere pentru a asigura siguranţa şi eficienţa tehnicii de injectare. Similar tratamentului profilactic cu BPA, auto-administrarea la domiciliu a fost permisă pentru toate dozele ulterioare de emicizumab.

Rezultatele corelate stării de sănătate la copii și adolescenți

Rezultate corelate stării de sănătate din studiul HAVEN 2

În studiul HAVEN 2, calitatea vieţii corelată stării de sănătate (HRQoL) pentru pacienţii cu vârsta ≥ 8 şi < 12 ani a fost evaluată la săptămâna 25 pe baza chestionarului Haemo-QoL-SF pentru copii (vezi

Tabelul 14). Chestionarul Haemo-QoL-SF este un instrument valid şi sigur de evaluare a HRQoL.

HRQoL pentru pacienţii cu vârste < 12 ani a fost evaluată la săptămâna 25 şi pe baza InhibQoL (chestionar de evaluare a calităţii vieţii la pacienţi cu hemofilie şi inhibitori) adaptat cu Aspects of

Caregiver Burden (chestionar de evaluare a stresului resimțit de aparţinători) (vezi Tabelul 14).

Chestionarul InhibQoL este un instrument valid şi sigur de evaluare a HRQoL.

Tabelul 14 Studiul HAVEN 2: Modificarea faţă de momentul iniţial la săptămâna 25 a scorului de Sănătate fizică al pacienţilor (vârsta < 12 ani) după tratamentul profilactic cu Hemlibra, conform raportărilor pacienţilor şi aparţinătorilor Haemo-QoL-SF

Scor de sănătate fizică (interval 0 - 100)a

Scor mediu iniţial (IÎ 95%) (n = 18) 29,5 (16,4- 42,7)

Valoarea medie a modificării faţă de iniţial (IÎ 95%) -21,7 (-37,1- -6,3) (n = 15) InhibQoL adaptat cu aspecte privind stresul resimţit de aparţinători

Scor de sănătate fizică (interval 0 - 100)a

Scor mediu iniţial (IÎ 95%) (n = 54) 37,2 (31,5- 42,8)

Valoarea medie a modificării faţă de iniţial (IÎ 95%) -32,4 (-38,6- -26,2) (n = 43) a Scorurile inferioare (scoruri de modificare negative) reflectă o mai bună funcţionare.

Analizele sunt bazate pe date provenite de la persoane care au oferit răspunsuri atât la evaluarea de referință cât și la cea din Săptămâna 25.

Experienţa clinică privind utilizarea de substanţe hemostatice de bypassing sau FVIII în timpul procedurilor şi intervenţiilor chirurgicale este limitată. Decizia utilizării de substanţe hemostatice de bypassing sau a FVIII în timpul procedurilor şi intervenţiilor chirurgicale a revenit medicului investigator.

În eventualitatea unor sângerări intercurente, pacienţii care primesc tratament profilactic cu emicizumab trebuie trataţi cu terapiile disponibile. Pentru recomandări privind utilizarea agenţilor hemostatici de bypass, consultaţi pct. 4.4.

Ca și în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există posibilitatea apariţiei unui răspuns imun la pacienţii trataţi cu emicizumab. În total, 739 de pacienţi au fost testaţi pentru prezenţa anticorpilor anti-emicizumab în cadrul studiilor clinice cumulate. Treizeci și șase pacienţi (4,9%) au avut rezultat pozitiv la testul pentru anticorpi anti-emicizumab. La 19 pacienţi (2,6%), anticorpii anti-emicizumab au avut activitate neutralizantă in vitro. La 15 dintre aceşti 19 pacienţi, anticorpii anti-emicizumab neutralizanţi nu au avut niciun impact relevant clinic asupra farmacocineticii sau eficacităţii Hemlibra, în timp ce la patru (0,5%) pacienţi s-a observat o scădere a concentraţiilor plasmatice de emicizumab.

La un pacient (0,1%) cu anticorpi anti-emicizumab neutralizanţi şi concentraţii plasmatice scăzute de emicizumab, medicamentul şi-a pierdut eficacitatea după cinci săptămâni de tratament şi pacientul a întrerupt tratamentul cu Hemlibra. În general, profilul de siguranţă a Hemlibra la pacienţii cu anticorpi anti-emicizumab (inclusiv anticorpi neutralizanţi) şi la cei care nu au dezvoltat anticorpi a fost similar (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Utilizarea Hemlibra la pacienţi cu vârsta de 65 sau peste, cu hemofilie A, este susţinută de studiile

HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 şi HAVEN 6. Pe baza datelor limitate, nu există dovezi care să sugereze existenţa unei diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta de 65 de ani sau peste.

Farmacocinetica emicizumab a fost stabilită cu ajutorul unui model non-compartimental de analiză la voluntari sănătoşi şi prin aplicarea unei analize farmacocinetice populaţionale asupra unei baze de date compuse din 389 de pacienţi cu hemofilie A.

După administrarea subcutanată la pacienţii cu hemofilie A, timpul de înjumătăţire plasmatică prin absorbţie a fost de 1,6 zile.

La pacienţi cu hemofilie A, după administrarea subcutanată de doze repetate de 3 mg/kg, o dată pe săptămână, în primele 4 săptămâni, valorile concentraţiei plasmatice minime a emicizumab au atins 52,6 ±13,6 µg/ml (±DS), în săptămâna 5.

Valorile medii estimate (±DS) ale Cmin şi Cmax, precum şi ale raporturilor Cmax/Cmin la starea de echilibru pentru dozele de întreţinere recomandate de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni sunt prezentate în Tabelul 15.

Tabelul 15 Valorile medii (± DS) ale concentraţiilor de emicizumab la starea de echilibru Doza de întreţinere

Parametri 1,5 mg/kg QW 3 mg/kg Q2W 6 mg/kg Q4W

Cmax, se (µg/ml) 54,9±15,9 58,1±16,5 66,8±17,7

Cmed, se (µg/ml) 53,5±15,7 53,5±15,7 53,5±15,7

Cmin, se (µg/ml) 51,1±15,3 46,7±16,9 38,3±14,3

Raportul Cmax/Cmin 1,08±0,03 1,26±0,12 1,85±0,46

Cmed, se = concentraţie medie la starea de echilibru; Cmax, se = concentraţie plasmatică maximă la starea de echilibru; Cmin, se = concentraţie plasmatică minimă la starea de echilibru; QW = o dată pe săptămână; Q2W = o dată la 2 săptămâni; Q4W = o dată la 4 săptămâni. Parametri farmacocinetici derivaţi din modelul farmacocinetic populaţional.

După administrarea o dată pe săptămână (3 mg/kg/săptămână timp de 4 săptămâni şi apoi 1,5 mg/kg/săptămână) la adulţi/adolescenţi (≥ 12 ani) şi copii (< 12 ani) au fost observate profiluri farmacocinetice similare (vezi Figura 1).

Figura 1: Profilurile concentraţiei plasmatice medii (IÎ ±95%) de emicizumab în timp pentru pacienţii cu vârsta ≥ 12 ani (studiile HAVEN 1 şi HAVEN 3) comparativ cu pacienţii cu vârsta < 12 ani (studiul HAVEN 2)

La voluntarii sănătoşi, biodisponibilitatea absolută după administrarea subcutanată a unei doze de 1 mg/kg a variat între 80,4% şi 93,1% în funcţie de locul injectării. După administrarea subcutanată în abdomen, braţ şi coapsă au fost observate profiluri farmacocinetice similare. Emicizumab poate fi administrat alternativ în oricare dintre aceste regiuni anatomice (vezi pct. 4.2).

După administrarea unei doze unice de 0,25 mg/kg de emicizumab pe cale intravenoasă la subiecţi sănătoşi, volumul de distribuţie la starea de echilibru a fost de 106 ml/kg (mai exact, 7,4 l pentru un adult cu greutatea corporală de 70 kg).

Volumul aparent de distribuţie (V/F), estimat din analiza farmacocinetică populaţională, la pacienţii cu hemofilie A, după administrarea subcutanată de doze repetate de emicizumab a fost de 10,4 l.

Metabolizarea emicizumab nu a fost studiată. Anticorpii IgG sunt catabolizaţi predominant prin proteoliză lizozomală şi ulterior eliminaţi din organism sau reutilizaţi.

După administrarea intravenoasă a unei doze de 0,25 mg/kg la voluntari sănătoşi, valoarea totală a clearance-ului emicizumab a fost de 3,26 ml/kg/zi (mai precis, 0,228 l/zi pentru un adult cu greutatea corporală de 70 kg) şi timpul de înjumătăţire plasmatică terminală a fost de 26,7 zile.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrarea unei singure injecţii subcutanate la voluntarii sănătoşi a fost de 4 până la 5 săptămâni.

După administrarea mai multor injecţii subcutanate la pacienţi cu hemofilie A, clearance-ul aparent a fost de 0,272 l/zi şi timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de 26,8 zile.

Liniaritatea dozei

Emicizumab a prezentat o farmacocinetică proporţională cu doza la pacienţii cu hemofilie A după prima doză de Hemlibra, la doze variind între 0,3 şi 6 mg/kg. Expunerea (Cmed, se) la doze multiple este comparabilă între 1,5 mg/kg în fiecare săptămână, 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni și 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni.

Efectul vârstei asupra farmacocineticii emicizumab a fost evaluat în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus 5 sugari (≥ 1 lună până la < 2 ani), 55 copii (cu vârsta mai mică de 12 ani) şi 50 de adolescenţi (cu vârsta între 12 şi 18 ani) cu hemofilie A.

Vârsta nu a influenţat farmacocinetica emicizumab la pacienţii copii şi adolescenţi.

Efectul vârstei asupra farmacocineticii emicizumab a fost evaluat în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale care a inclus treisprezece subiecţi cu vârsta de 65 de ani sau peste (nu au existat subiecţi cu vârsta peste 77 de ani). Biodisponibilitatea relativă a scăzut cu vârsta, însă nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în ceea ce priveşte farmacocinetica emicizumab între subiecţii cu vârsta < 65 de ani şi cei cu vârsta ≥ 65 de ani.

Analizele farmacocinetice populaţionale la pacienţii cu hemofilie A au evidenţiat faptul că rasa nu influenţează farmacocinetica emicizumab. Nu au fost necesare ajustări ale dozei în funcţie de acest factor demografic.

Datele de la pacientele femei sunt prea limitate pentru concluzii.

Nu au fost efectuate studii dedicate privind efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii emicizumab.

Majoritatea pacienţilor cu hemofilie A incluşi în analiza farmacocinetică populaţională au prezentat funcţie renală normală (N = 332; clearance al creatininei [ClCr] ≥ 90 ml/minut) sau afectare renală uşoară (N = 27; ClCr de 60-89 ml/minut). Afectarea renală uşoară nu a influenţat farmacocinetica emicizumabului. Datele disponibile cu privire la utilizarea Hemlibra la pacienţi cu afectare renală moderată sunt limitate (doar 2 pacienţi cu ClCr de 30-59 ml/minut) şi nu există date cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Nu poate fi trasă o concluzie cu privire la impactul insuficienţei renale moderate şi severe asupra farmacocineticii emicizumab.

Emicizumab este un anticorp monoclonal şi este eliminat mai degrabă prin catabolism decât prin excreţie renală, şi nu este de aşteptat să fie necesară o modificare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu au fost efectuate studii dedicate efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii emicizumab. Majoritatea pacienţilor cu hemofilie A din cadrul analizei farmacocinetice populaţionale aveau funcţie hepatică normală (bilirubină şi AST ≤ LSN, N=300) sau insuficienţă hepatică uşoară (bilirubină ≤ LSN şi AST > LSN sau bilirubină de la 1,0 până la 1,5 × LSN şi orice valoare a AST,

N=51). Doar 6 pacienți au prezentat insuficienţă hepatică moderată (1,5 × LSN < bilirubină ≤ 3 × LSN și orice AST). Insuficienţa hepatică uşoară nu a influenţat farmacocinetica emicizumab (vezi pct. 4.2).

Siguranţa şi eficacitatea emicizumab nu au fost în mod specific evaluate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au fost incluşi în studiile clinice. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Hemlibra la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Emicizumab este un anticorp monoclonal şi este eliminat mai degrabă prin catabolism decât prin metabolizare hepatică, şi nu este de aşteptat să fie necesară o modificare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Modelul indică faptul că administrarea mai puțin frecventă la pacienții cu hipoalbuminemie și greutate corporală redusă pentru vârsta lor duce la expuneri mai scăzute la emicizumab; simulările indică faptul că acești pacienți ar beneficia în continuare de control clinic semnificativ al sângerărilor. Niciun pacient cu aceste caracteristici nu a fost înscris în studiile clinice.

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea acută şi după doze repetate, care au inclus şi criterii de evaluare a siguranţei farmacologice şi criterii privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Emicizumab nu a cauzat modificări de natură toxicologică la nivelul organelor de reproducere ale masculilor sau femelelor de maimuţă cynomolgus când a fost administrat în doze de până la 30 mg/kg/săptămână (echivalent cu o expunere de 11 ori mai mare decât cea determinată de cea mai mare doză recomandată de 3 mg/kg/săptămână, pe baza ASC).

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele adverse posibile ale emicizumab asupra dezvoltării embrio-fetale.

După administrarea subcutanată la animale, au fost observate hemoragie reversibilă, infiltrate mononucleare perivasculare, degenerare/necroză la nivelul hipodermului şi edemaţiere a endoteliului la nivelul hipodermului.

L-arginină

L-histidină

L-acid aspartic

Poloxamer 188

Apă pentru preparate injectabile

Nu au fost observate incompatibilităţi între Hemlibra şi seringile din polipropilenă sau policarbonat şi acele din oţel inoxidabil.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Hemlibra 30 mg/ml soluţie injectabilă 2 ani.

Hemlibra 150 mg/ml soluţie injectabilă 2 ani.

După ce au fost scoase de la frigider, flacoanele sigilate pot fi păstrate la temperatura camerei (sub 30°C), timp de până la 7 zile.

După ce au fost ţinute la temperatura camerei, flacoanele sigilate pot fi redepozitate la frigider. Dacă au fost păstrate la temperatura camerei şi apoi redepozitate la frigider, timpul cumulat de păstrare la temperatura camerei nu trebuie să depăşească 7 zile. Flacoanele nu trebuie expuse la temperaturi peste 30°C. Flacoanele care au fost păstrate la temperatura camerei timp de mai mult de 7 zile sau expuse la temperaturi peste 30°C trebuie aruncate.

Flacon perforat şi seringa umplută

Din punct de vedere microbiologic, după transferarea din flacon în seringă, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac detaşabil din plastic.

Fiecare flacon conţine emicizumab 12 mg în 0,4 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac albastru deschis detaşabil din plastic. Fiecare flacon conţine emicizumab 30 mg în 1 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac violet detaşabil din plastic.

Fiecare flacon conţine emicizumab 60 mg în 0,4 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac turcoaz detaşabil din plastic. Fiecare flacon conţine emicizumab 105 mg în 0,7 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac maro detaşabil din plastic.

Fiecare flacon conţine emicizumab 150 mg în 1 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Flacon de 3 ml, din sticlă transparentă tip I, cu capac din cauciuc butilic laminat acoperit cu peliculă din fluoro-răşină şi fixat printr-o capsă din aluminiu, prevăzut cu un capac galben detaşabil din plastic.

Fiecare flacon conţine emicizumab 300 mg în 2 ml soluţie injectabilă. Fiecare cutie conţine un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Hemlibra este o soluţie sterilă, fără conservanţi, gata preparată pentru utilizare în vederea injectării subcutanate, care nu necesită diluare.

Soluţia Hemlibra trebuie examinată vizual înainte de administrare pentru a vă asigura că nu conţine particule străine sau nu prezintă modificări de culoare. Hemlibra este o soluţie incoloră până la uşor gălbuie. Soluţia Hemlibra trebuie aruncată dacă prezintă particule vizibile sau modificări de culoare.

A nu se agita.

Flacoanele cu soluţie injectabilă Hemlibra sunt destinate doar utilizării unice.

Pentru extragerea soluţiei Hemlibra din flacon şi injectarea acesteia pe cale subcutanată sunt necesare o seringă, un ac de transfer cu filtru sau un adaptor cu filtru pentru flacon şi un ac pentru injectare.

Vezi mai jos caracteristicile recomandate:

Pentru injectarea a până la 1 ml de soluţie Hemlibra trebuie utilizată o seringă de 1 ml, în timp ce pentru injectarea unei cantităţi de 2 până la 3 ml trebuie utilizată o seringă cu o capacitate mai mare de 1 ml și până la 2 ml.

Consultaţi 'Instrucţiunile de utilizare” pentru Hemlibra pentru instrucţiuni cu privire la manipularea în cazul combinării flacoanelor într-o seringă. Nu trebuie combinate într-o singură injecție concentraţii diferite de Hemlibra (30 mg/ml şi 150 mg/ml) pentru a administra doza prescrisă.

Seringă de 1 ml

Criterii: Seringă transparentă din polipropilenă sau policarbonat, cu vârf tip Luer-lock, cu gradaţii la 0,01 ml.

Seringă de 2 până la 3 ml

Criterii: Seringă transparentă din polipropilenă sau policarbonat, cu vârf tip Luer-lock, cu gradaţii la 0,1 ml.

Ac de transfer cu filtru

Criterii pentru acul de transfer cu filtru: Ac din oţel inoxidabil, cu adaptor Luer-lock, calibru 18 G, lungime 35mm (1½″), conținând un filtru de 5 micrometri și, preferabil cu vârf semi-teşit.

Adaptor cu filtru pentru flacon

Criterii pentru adaptorul cu filtru pentru flacon: Polipropilenă cu adaptor Luer-lock, cu filtru integrat de 5 micrometri, cu diametrul exterior al gâtului flaconului de 15 mm.

Ac pentru injecţie

Criterii: Ac din oţel inoxidabil, cu adaptor Luer-lock, calibru 26 G (interval acceptat: calibru de 25-27), lungime preferabilă de 9 mm (3/8″) sau maximum 13 mm (½″), preferabil prevăzut cu un capac de siguranţă.

Pentru informații suplimentare referitoare la administrare vedeți pct. 4.2 și Prospectul (pct. 7

Instrucţiuni de utilizare).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen

Germania

EU/1/18/1271/006 (12 mg/0,4 ml)

EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml)

EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml)

EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml)

EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml)

EU/1/18/1271/005 (300 mg/2 ml)

Data primei autorizări: 23 februarie 2018

Data ultimei reautorizări: 15 Septembrie 2022

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.