HELIDES 40mg capsule gastrorezistente prospect medicament

Helides 20 mg capsule gastrorezistente

Helides 40 mg capsule gastrorezistente

Fiecare capsulă conţine esomeprazol 20 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 8,05 mg, p-hidroxibenzoat de metil (E218) 1,85 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 0,56 micrograme.

Fiecare capsulă conţine esomeprazol 40 mg (sub formă de esomeprazol magneziu dihidrat).

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare capsulă conţine zahăr 16,09 mg, p-hidroxibenzoat de metil (E218) 3,65 micrograme şi p-hidroxibenzoat de propil (E216) 1,1 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Capsulă gastrorezistentă

Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare albă. Corpul şi capacul capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “20 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de culoare aproape albă până la gri.

Capsulă formată din capac opac de culoare galbenă şi corp opac de culoare galbenă. Corpul şi capacul capsulei sunt inscripţionate cu cerneală neagră cu “40 mg”. Capsula conţine microgranule sferice de culoare aproape albă până la gri.

Helides capsule este indicat pentru:

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

- tratamentul esofagitei erozive de reflux

- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei

- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Eradicarea Helicobacter pylori, în asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată, şi

- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi

- prevenirea recidivelor ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori

Pacienţii care necesită terapie continuă cu AINS

Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS.

Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţi cu risc.

Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor ulcerelor gastro-duodenale indusă prin administrare i.v.

Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

- tratamentul esofagitei erozive de reflux

- tratamentul de lungă durată al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recidivei

- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori în asociere cu alte antibiotice.

Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Capsulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

În cazul pacienţilor cu dificultăţi la înghiţire, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat în jumătate de pahar cu apă plată. Nu trebuie utilizate alte lichide deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Suspensia cu granule trebuie amestecată şi consumată imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea conţinutul. Granulele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi, capsulele pot fi deschise şi conţinutul poate fi dispersat în apă plată şi administrat printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie conformitatea seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare vezi pct. 6.6.

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

- tratamentul esofagitei erozive de reflux 40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni la pacienţii la care esofagita nu s-a vindecat sau la care simptomele persistă.

- tratamentul de lungă durată la pacienţi cu esofagită vindecată, pentru prevenirea recidivei 20 mg o dată pe zi.

- tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE) 20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni de tratament, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au ameliorat, controlul ulterior al simptomelor poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. La adulţi poate fi utilizată o schemă de administrare “la nevoie” cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii trataţi cu AINS, cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, nu este recomandat controlul simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare “la cerere”.

În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori şi

- vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi

- prevenirea recurenţei ulcerelor gastro-duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori. 20 mg Helides în asociere cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate administrate de două ori pe zi timp de 7 zile.

Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS

Vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS:

Doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.

Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu factori de risc: 20 mg o dată pe zi.

Tratamentul de lungă durată, după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-duodenale indusă prin administrare i.v. 40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerărilor de la nivelul ulcerelor gastro-duodenale indusă prin administrare i.v.

Doza iniţială recomandată este de 40 mg Helides, de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. Conform datelor clinice disponibile, majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic. Pentru doze mai mari de 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.

Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Tratamentul ulcerului duodenal provocat de Helicobacter pylori

Pentru alegerea schemei de tratament adecvate, trebuie luate în considerare ghidurile terapeutice oficiale naţionale, regionale şi locale cu privire la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai adesea 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Tratamentul trebuie supravegheat de un medic specializat.

Dozele recomandate sunt:

Greutate Doze 30 - 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 750 mg şi claritromicină 7,5 mg/kg corp, administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptămână. > 40 kg Asociere cu două antibiotice: Helides 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg, administrate împreună de două ori pe zi pentru o săptamână.

Helides nu trebuie administrat la copii cu vârsta sub 12 ani, deoarece nu sunt disponibile date.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Din cauza experienţei limitate la pacienţi cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg Helides (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de benzimidazol sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct 6.1.

Esomeprazolul nu trebuie administrat concomitent cu nelfinavir (vezi pct. 4.5).

În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală neintenţionată semnificativă, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspicionează sau este confirmată prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu esomeprazol poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.

Pacienţii cu tratament de lungă durată (în special cei trataţi pentru mai mult de un an) trebuie monitorizaţi periodic.

Inhibitorii de pompặ de protoni (IPP), în special cậnd sunt utilizaţi în doze mari şi în tratament de lungă durată (>1 an) pot să crească, în mod moderat, riscul de fractură la nivelul şoldului, încheieturii mâinilor sau a coloanei vertebrale, mai ales la pacienţii vârstnici sau în prezenţa unor factori de risc.

Studiile observaţionale au sugerat faptul că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul general de fractură cu 10-40 %. Creşterea acestui risc poate fi determinată şi de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie trataţi conform ghidurilor clinice în vigoare şi trebuie să li se recomande un aport adecvat de vitamin D şi calciu.

Pacienţii cu tratament “la nevoie” trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant dacă simptomele îşi modifică caracterul. Atunci când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”, trebuie avute în vedere interacţiunile medicamentoase, din cauza fluctuaţiei concentraţiei plasmatice de esomeprazol. Vezi pct. 4.5.

Atunci când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere interacţiunile medicamentoase care pot să apară între toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 şi, ca urmare, contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere atunci când se utilizează tripla terapie la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina o creştere uşoară a riscului de apariţie a infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă şi creşterea dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşită doza de 20 mg esomeprazol.

Esomeprazolul este un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se opreşte tratamentul cu esomeprazol, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei de interacţiuni cu medicamentele metabolizate pe calea CYP2C19. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este neclară. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.

Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP), cum este şi esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni sau, în cele mai multe cazuri, timp de un an. Pot să apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară, dar debutul poate fi insidios şi simtomele pot fi ignorate. La majoritatea pacienţilor, hipomagneziemia este ameliorată după aport de magneziu şi întreruperea tratamentului cu

IPP.

Pentru pacienţii la care este de aşteptat un tratament prelungit sau care iau IPP cu digoxină sau medicamente care pot determina hipomagneziemie (de exemplu, diuretice), profesioniştii din domeniul sănătăţii ar trebui să ia în considerare măsurarea concentraţiei de magneziu în sânge înainte de începerea tratamentului cu IPP şi periodic în timpul tratamentului.

Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu

Helides trebuie oprit temporar, pentru cel puțin 5 zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni.

Similar tuturor inhibitorilor secreţiei acide gastrice, este posibil ca esomeprazolul să reducă absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii cu rezerve tisulare reduse sau cu factori de risc pentru o absorbţie redusă a vitaminei B12 aflaţi în tratament de lungă durată.

Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării Helides. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.

Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zahărului-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Parahidroxibenzoaţi

Acest medicament conţine parahidroxibenzoaţi, care pot provoca reacţii alergice (chiar întârziate).

Au fost efectuate studii privind interacţiuni numai la adulţi.

Efecte ale esomeprazolului asupra profilului farmacocinetic al altor medicamente

Medicamente cu absorbţie dependentă de pH

Suprimarea secreţiei de acid gastric în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi IPP, poate să crească sau să scadă absorbţia medicamentelor cu mecanism de absorbţie care este dependent de pH-ul gastric. Similar cu utilizarea altor medicamente care scad aciditatea gastrică, în timpul tratamentului cu esomeprazol absorbţia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol şi erlotinib poate să scadă iar absorbţia digoxinei poate să crească. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţi sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Rareori a fost raportată toxicitate la digoxină. Cu toate acestea, este necesară precauţie atunci când esomeprazolul este administrat în doze mari la pacienţi vâstnici. În acest caz, monitorizarea tratamentului cu digoxină trebuie intensificată.

S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori de proteaze. Importanţa clinică şi mecanismele care stau la baza acestor interacţiuni raportate nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor de proteaze. Un alt mecanism de interacţiune posibil este prin inhibarea căii izoenzimei CYP2C19. În cazul atazanavirului şi nelfinavirului a fost raportată scăderea concentraţiilor plasmatice la administrarea concomitentă cu omeprazol; ca urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă.

Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) şi atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea semnificativă a expunerii la atazanavir (o scădere cu aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (20 mg o dată pe zi) şi atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat scăderea cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir comparativ cu expunerea observată în cazul administrării atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi fără esomeprazol 20 mg o dată pe zi. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) a scăzut cu 36-39% valorile medii ale ASC, Cmax şi

Cmin pentru nelfinavir şi cu 75-92% valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul farmacologic activ M8. Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) au fost raportate concentraţii plasmatice crescute (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg o dată pe zi). Tratamentul cu omeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Tratamentul cu esomeprazol 20 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la amprenavir (administrat concomitent sau nu cu ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir). Având în vedere efectele farmacodinamice şi proprietăţile farmacocinetice similare între omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă cu esomeprazol şi atazanavir iar administrarea concomitentă cu esomeprazol şi nelfinavir este contraindicată.

Medicamente metabolizate de către izoenzima CYP2C19

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă implicată în metabolizarea esomeprazolului.

Prin urmare, atunci când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină, etc concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute şi poate fi necesară reducerea dozei.

Acest lucru trebuie avut în vedere în special când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul “la nevoie”. Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat scăderea cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19. Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat creşterea cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii cu epilepsie. Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei atunci când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt. Omeprazolul (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASCτ pentru voriconazol (un substrat al CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a arătat că timpul de coagulare a fost în limite acceptabile. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă au fost raportate câteva cazuri izolate de creştere a INR semnificativă clinic, în timpul tratamentului concomitent. Se recomandă monitorizare atunci când se iniţiază sau se întrerupe tratamentul concomitent cu esomeprazol în timpul tratamentului cu warfarină sau alţi derivaţi cumarinici.

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul, acţionează ca inhibitori ai izoenzimei CYP2C19. Omeprazolul, administrat în doze de 40 mg la subiecţi sănătoşi într-un studiu clinic încrucişat, a determinat creşterea

Cmax şi ASC pentru cilostazol cu 18% şi, respectiv, cu 26% şi pentru unul din metaboliţii săi activi cu 29% şi, respectiv, 69%.

La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar atunci când cisaprida a fost administrată concomitent cu esomeprazol (vezi şi pct. 4.4).

Nu au fost evidenţiate efecte relevante din punct de vedere clinic ale esomeprazolului asupra proprietăţilor farmacocinetice ale amoxicilinei sau chinidinei.

Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în timpul studiilor de scurtă durată.

Rezultatele studiilor efectuate la subiecţi sănătoşi au arătat o interacţiune farmacocinetică (PK)/farmacodinamică (PD) între clopidogrel (300 mg doză de încărcare/75 mg doză zilnică de întreţinere) şi esomeprazol (40 mg pe zi, administrat oral) rezultând o expunere mai scăzută la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ceea ce a dus la scăderea inhibării maxime (ADP induse) a agregării plachetare în medie cu 14%.

Într-un studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, s-a observat o expunere scăzută cu aproximativ 40% la metabolitul activ al clopidogrelului, atunci când clopidogrelul a fost administrat împreună cu o combinaţie cu doză fixă de esomeprazol 20 mg + acid acetilsalicilic (AAS) 81 mg, comparativ cu clopidogrelul administrat singur. Totuşi nivelul maxim de inhibare al agregării plachetare (ADP induse) la aceşti subiecţi a fost acelaşi în grupul tratat numai cu clopidogrel şi în grupul care a fost tratat cu combinaţia de medicamente (esomeprazol + AAS).

Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date contradictorii privind implicaţiile clinice ale unei interacţiuni PK/PD a esomeprazolului în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a clopidogrelului trebuie descurajată.

A fost raportată creşterea concentraţiilor plasmatice ale tacrolimusului în cazul administrării concomitente cu esomeprazolul. Trebuie efectuată o monitorizare atentă a concentraţiilor tacrolimusului precum și a funcţiei renale (clearance-ul creatininei), și dozele de tacrolimus ajustate după cum este necesar.

La unii pacienţi, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice ale metotrexatului atunci când acesta a fost administrat împreună cu un IPP. În cazul administrării de doze mari de metotrexat, este posibil să trebuiască să fie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu esomeprazol.

Efecte ale altor medicamente asupra profilului farmacocinetic al esomeprazolului

Esomeprazolul este metabolizat pe calea izoenzimelor CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă de esomeprazol şi claritromicină (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP3A4, a determinat dublarea expunerii la esomeprazol (ASC). Administrarea concomitentă de esomeprazol şi un inhibitor mixt al CYP2C19 şi CYP3A4 poate determina mai mult decât dublarea expunerii la esomeprazol. Voriconazolul, inhibitor al CYP2C19 şi CYP3A4, a crescut ASC a omeprazolului cu 280%. O ajustare a dozei de esomeprazol nu este, în general, necesară în niciuna dintre aceste situaţii.

Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie avută în vedere la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi dacă este indicat tratamentul de lungă durată.

Medicamente cunoscute că induc activitatea CYP2C19 sau CYP3A4 sau a ambelor izoenzime (cum este rifampicina sau sunătoarea) pot determina scăderea concentraţiilor serice de esomeprazol prin creşterea metabolizării esomeprazolului.

Pentru esomeprazol, datele clinice privind sarcinile expuse sunt insuficiente. Datele provenite din studiile epidemiologice privind administrarea amestecului racemic de omeprazol, la un număr mare de sarcini expuse, nu au evidenţiat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile la animale efectuate cu esomeprazol nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra dezvoltării embrionare/fetale.

Studiile la animale efectuate cu amestecul racemic nu au indicat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Se recomandă prudenţă atunci când se prescrie la gravide.

Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în laptele uman. Nu au fost efectuate studii la femeile care alăptează. Nu sunt disponibile suficiente informaţii cu privire la efectele esomeprazolului la nou născuţi/sugari. Prin urmare, Helides nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Studiile la animale cu amestec racemic de omeprazol, administrat pe cale orală nu au indicat efecte asupra fertilităţii.

Esomeprazolul are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Au fost raportate reacții adverse cum ar fi amețeli (mai puțin frecvente) și vedere încețoșată (rare) (vezi pct. 4.8). Dacă sunt afectaţi, pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să utilizeze utilaje.

Următoarele reacţii adverse au fost identificate sau suspicionate în timpul studiilor clinice cu esomeprazol şi după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu depinde de doză. Aceste reacţii adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă (foarte frecvente ≥ 1/10, frecvente  1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente  1/1000 şi < 1/100, rare  1/10000 şi < 1/1000, foarte rare < 1/10000, cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)).

Tulburări hematologice şi Rare Leucopenie, trombocitopenie limfatice Foarte rare Agranulocitoză, pancitopenie

Tulburări ale sistemului Rare Reacţii de hipersensibilitate, de imunitar exemplu febră, angioedem şi reacţie/şoc anafilactic

Tulburări metabolice şi de Mai puţin frecvente Edeme periferice nutriţie Rare Hiponatremie

Cu frecvenţă necunoscută Hipomagneziemie (vezi pct. 4.4); hipomagneziemia severă poate fi corelată cu hipocalcemia

Hipomagneziemia se poate corela de asemena și cu hipokalemia

Tulburări psihice Mai puţin frecvente Insomnie

Rare Agitaţie, confuzie, depresie

Foarte rare Agresivitate, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente Ameţeli, parestezie, somnolenţă

Rare Tulburări ale gustului

Tulburări oculare Rare Vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi şi Mai puţin frecvente Vertij vestibulare

Tulburări respiratorii, toracice şi Rare Bronhospasm mediastinale

Tulburări gastro-intestinale Frecvente Durere abdominală, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături, polipi ai glandelor fundice (benigni)

Mai puţin frecvente Xerostomie

Rare Stomatită, candidoză gastro-intestinală

Cu frecvenţă necunoscută Colită microscopică

Tulburări hepatobiliare Mai puţin frecvente Creştere a concentraţiilor plasmatice ale enzimelor hepatice

Rare Hepatită cu sau fără icter

Foarte rare Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă

Afecţiuni cutanate şi ale Mai puţin frecvente Dermatită, prurit, erupţie ţesutului subcutanat cutanată tranzitorie, urticarie

Rare Alopecie, fotosensibilitate

Foarte rare Eritem polimorf, sindrom

Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET)

Cu frecvenţă necunoscută Lupus eritematos cutanat subacut (vezi pct. 4.4)

Tulburări musculo-scheletice şi Mai puţin frecvente Fractură la nivelul şoldului, ale ţesutului conjunctiv încheieturii mâinii sau coloanei vertebrale (vezi pct. 4.4)

Rare Artralgie, mialgie

Foarte rare Slăbiciune musculară

Tulburări renale şi ale căilor Foarte rare Nefrită interstiţială; la unii urinare pacienţi, concomitent, a fost raportată insuficienţa renală.

Tulburări ale aparatului genital Foarte rare Ginecomastie şi sânului

Tulburări generale şi la nivelul Rare Stare generală de rău, locului de administrare transpiraţii abundente

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenției Naționale a

Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Experienţa privind supradozajul intenţionat este limitată. Simptomele apărute după administrarea unei doze de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol nu a determinat evenimente adverse. Nu se cunoaşte un antidot specific.

Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este uşor dializabil. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai pompei de protoni, codul ATC: A02BC05.

Esomeprazolul este izomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei de protoni de la nivelul celulelor parietale. Atât izomerul S cât şi izomerul R al omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.

Loc şi mecanism de acţiune

Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi convertit în forma activă în mediul puternic acid din canaliculele secretorii ale celulei parietale, unde inhibă ATP-aza H+/K+ dependentă, (enzimă care reprezintă pompa de protoni) şi inhibă atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă stimulată.

După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină scade cu 90% când este măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.

După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, pH-ul gastric peste 4 s-a menţinut pentru un timp mediu de 13 ore şi 17 ore, respectiv timp de 24 ore la pacienţii cu BRGE simptomatică. Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul gastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12 şi 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazol 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

Utilizând ASC ca parametru înlocuitor pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.

Efectele terapeutice ale inhibării secreţiei acide

Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienţi după patru săptămâni şi 93% după opt săptămâni.

O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat de două ori pe zi şi antibiotice adecvate, determină eradicarea cu succes a H. pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.

În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie pentru vindecarea eficace a ulcerului şi dispariţia simptomelor.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat, pacienţii cu ulcer gastro-duodenal hemoragic confirmat endoscopic clasificat Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%) au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu esomeprazol soluţie perfuzabilă (n=375) sau placebo (n=389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-a administrat esomeprazol 80 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute, urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră sau placebo timp de 72 ore. După o perioadă iniţială de 72 ore, tuturor pacienţilor li s-a administrat în regim deschis 40 mg esomeprazol pe cale orală, timp de 27 zile, pentru inhibarea secreţiei acide. Incidenţa reapariţiei sângerărilor după 3 zile a fost de 5,9% în grupul tratat cu esomeprazol, comparativ cu 10,3% în grupul placebo. La 30 zile după tratament, frecvenţa de reapariţie a sângerărilor în grupul tratat cu esomeprazol a fost de 7,7%, faţă de 13,6% în grupul placebo.

În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol atât la copii cât şi la adulţi, s-a observat un număr crescut de celule ECL posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice de gastrină.

Rezultatele sunt considerate a fi fără semnificaţie clinică.

În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii, s-a raportat apariţia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecvenţă relativ crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.

Scăderea acidităţii gastrice, indiferent de cauză, inclusiv prin administrarea de inhibitori ai pompei de protoni, determină creşterea numărului de bacterii comensale la nivelul tractului gastro-intestinal.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina creşterea uşoară a riscului de apariţie a infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter şi, la pacienţii spitalizaţi, posibil şi cu Clostridium difficile.

Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.

Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.

În cadrul a două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS, incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

În cadrul a două studii cu comparator placebo, esomeprazolul a demonstrat un efect mai bun în prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta > 60 ani şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

Într-un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu BRGE (cu vârsta <1 an până la 17 ani) trataţi pe termen lung cu IPP, 61% din pacienţi au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL, cu semnificaţie clinică necunoscută şi fără apariţie de atrofie gastrică sau tumori carcinoide.

Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează pe cale orală sub formă de granule enterosolubile. Conversia in vivo la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă; concentraţiile plasmatice maxime apar la 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după administrarea repetată de doze unice zilnice. Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.

Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.

Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.

Esomeprazolul este metabolizat complet prin intermediul sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de izoenzima CYP2C19, responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi dimetil ai esomeprazolului. Restul depinde de o altă izoenzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit prezent în plasmă.

Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au izoenzima CYP2C19 funcţională, numiţi metabolizatori extensivi.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea repetată de doze unice zilnice. Proprietăţile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate pentru doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC după administrări repetate. Acestă dependenţă de doză şi timp se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, probabil, ca urmare a inhibării izoenzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă.

Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice de doze unice.

Metaboliţii principali ai esomeprazolului nu au niciun efect asupra secreţiei acide gastrice. Aproape 80% din doza orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 1% din medicamentul nemodificat se regăseşte în urină.

La aproximativ 2,9±1,5% din populaţie lipseşte o izoenzimă funcţională CYP2C19 şi sunt numiţi metabolizatori lenţi. La aceşti indivizi, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în principal, de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată de doze unice zilnice de 40 mg esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi faţă de subiecţii care au prezentă izoenzima funcţională CYP2C19 (metabolizatorii extensivi). Media concentraţiilor plasmatice maxime a fost mai mare cu aproximativ 60%.

Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.

Metabolizarea esomeprazolului nu este modificată semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 71 şi 80 ani).

După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste observaţii nu au relevanţă asupra dozelor de esomeprazol.

Insuficienţă de organ

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată metabolizarea esomeprazolului poate fi afectată. Viteza metabolizării este scăzută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, determinând dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă severă nu trebuie depăşită doza maximă de 20 mg. În cazul administrării zilnice de doze unice, esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare.

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului iniţial, nu se anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani:

După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax) la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani au fost similare cu cele observate la adulţi, pentru ambele doze de esomeprazol.

Studiile preclinice de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Studiile de carcinogenitate la şobolan efectuate cu amestec racemic au evidenţiat hiperplazia celulelor ECL gastrice şi apariţia de tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan sunt rezultatul hipergastrinemiei susţinute, pronunţate, secundară producţiei reduse de acid gastric şi se observă după tratamentul de lungă durată cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice la şobolan.

Sfere de zahăr (zahăr şi amidon de porumb)

Hipromeloză 3 cP

Dimeticonă emulsie 35% care conţine dimeticonă, p-hidroxibenzoat de propil (E216), p-hidroxibenzoat de metil (E218), acid sorbic, benzoat de sodiu, polietilenglicol sorbitan monolaureat, octilfenoxi-polietoxi etanol și propilenglicol

Polisorbat 80

Manitol

Monogliceride diacetilate

Talc

Copolimer de acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30 % care conţine copolimer de acid metacrilic şi etil acrilat, lauril sulfat de sodiu, polisorbat 80

Trietil citrat

Stearoil macrogolgliceride

Oxid galben de fer (E 172)

Dioxid de titan (E 171)

Gelatină

Cerneală de imprimare: neagră

Oxid negru de fer (E172)

Shellac

Nu este cazul.

Blistere: 2 ani

Înainte de deschiderea flaconului: 2 ani

După deschiderea flaconului: 3 luni

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate (flacon). A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate (blister).

Flacoane din PEÎD închise cu capac din PP de culoare albă conţinând desicant din silicagel, prevăzute cu capsă din aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 28, 30, 90 sau 98 capsule.

Blistere din PA-Al-PVC/Al

Mărimi de ambalaj: 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 şi 140 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Administrare prin intermediul sondei gastrice 1. Se goleşte conţinutul capsulei în aproximativ 25 ml sau 50 ml apă. (Pentru unele sonde este necesară dispersia în 50 ml apă pentru a preveni ca granulele să înfunde sonda). Se amestecă. 2. Se aspiră suspensia în seringă şi se adaugă aproximativ 5 ml aer. 3. Se agită imediat seringa timp de aproximativ 2 minute pentru a dispersa granulele. 4. Se ţine seringa cu vârful în sus şi se verifică ca vârful să nu fie înfundat. 5. Se ataşează seringa la sondă, menţinând, în acelaşi timp, poziţia cu vârful în sus. 6. Se agită seringa şi se poziţionează cu vârful îndreptat în jos. Se injectează imediat 5-10 ml în sondă. După injectare, se întoarce seringa cu vârful în sus şi se agită (seringa trebuie aşezată cu vârful îndreptat în sus pentru a se evita înfundarea). 7. Se întoarce seringa cu vârful îndreptat în jos şi se injectează imediat alţi 5-10 ml în sondă. Se repetă operaţiunea până la golirea seringii. 8. Se umple seringa cu 25 ml apă şi 5 ml aer şi se repetă pasul 6 dacă este necesară eliminarea resturilor de medicament rămase în seringă. Unele sonde necesită 50 ml apă.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Precauţii speciale pentru eliminare

Fără cerinţe speciale.

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Praga 10

Republica Cehă

10439/2017/01-18 10440/2017/01-18

Data primei autorizări: Decembrie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017

Decembrie 2017