HARTIL HCT 5mg / 25mg comprimate prospect medicament

Hartil HCT 5 mg/25 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Lactoză monohidrat 50 mg per comprimat.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Comprimate cu formă de capsulă modificată, de culoare albă. Comprimatele au o linie mediană pe ambele feţe şi sunt marcate pe una dintre feţe cu “5” şi “25” de o parte şi de alta a liniei mediane.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

Tratamentul hipertensiunii arteriale.

Combinaţia în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este indicată pacienţilor a căror tensiune arterială nu poate fi controlată adecvat prin administrarea în monoterapie a ramiprilului sau a hidroclorotiazidei.

Se recomandă ca Hartil HCT să fie administrat în doză zilnică unică, aproximativ în aceeaşi perioadă a zilei, de preferat dimineaţa.

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul fiecărui pacient (vezi pct. 4.4) şi de controlul hipertensiunii arteriale. Administrarea combinaţiei în doză fixă de ramipril/hidroclorotiazidă este recomandată numai după stabilirea gradată a dozelor pentru fiecare componentă în parte.

Tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat cu cele mai mici doze eficace terapeutic. Dacă este necesar, doza poate fi crescută pentru a obţine valorile optime ale tensiunii arteriale. Doza maximă recomandată pentru monocomponente este de 10 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă pe zi.

Doza maximă zilnică recomandată este de un comprimat din acest medicament.

La pacienţii trataţi cu diuretice este recomandată precauţie deoarece după administrarea primei doze poate să apară hipotensiune arterială. Poate fi luată în considerare reducerea dozei de diuretic sau întreruperea tratamentului cu acesta înainte de iniţierea tratamentului cu Hartil HCT.

Dacă întreruperea tratamentului cu diuretic nu este posibilă, se recomandă inițierea tratamentului cu cele mai mici doze de ramipril (1,25 mg pe zi) administrat separat de diuretic. Ulterior se recomandă ca trecerea la combinația în doză fixă să se facă cu o doză zilnică de ramipril 2,5 mg și hidrocolorotiazidă 12,5 mg.

Din cauza componentei tiazidice, Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

La pacienţii cu funcţie renală afectată poate fi necesară reducerea dozelor de Hartil HCT. Pacienţii cu clearance-ul creatininei cuprins între 30-60 ml/min, trebuie tratați cu cea mai mică doză din combinația în doză fixă de ramipril şi hidroclorotiazidă numai după administrarea ramiprilului în monoterapie. Doza maximă zilnică recomandată este de 5 mg ramipril şi 25 mg hidroclorotiazidă.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată tratamentul cu Hartil HCT trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală, iar doza maximă zilnică recomandată este de 2,5 mg ramipril şi 12,5 mg hidroclorotiazidă.

Hartil HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Dozele iniţiale trebuie să fie mai mici iar stabilirea treptată a dozelor trebuie efectuată mai gradat, din cauza reacţiilor adverse care pot să apară, mai ales la pacienţii foarte vârstnici şi la cei debilitaţi.

Hartil HCT nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, din cauza lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Nu au fost stabilite încă siguranţa şi eficacitatea administrării ramiprilului la copii.

Informaţiile actuale valabile pentru ramipril sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1, pct. 5.2 și pct. 5.3, dar nu există recomandări specifice privind modul de administrare pentru această categorie de pacienţi.

Hartil HCT poate fi administrat înainte, în timpul sau după mese, doarece ingerarea alimentelor nu modifică biodisponibilitatea sa (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Hartil HCT trebuie înghițite cu ajutorul unei cantități de lichid. Nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

- Hipersensibilitate la substanța activă sau alţi inhibitori ai ECA (Enzima de Conversie a

Angiotensinei), hidroclorotiazidă, alte diuretice tiazidice, sulfonamide sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Angioedem în antecedente (ereditar, idiopatic sau legat de un tratament anterior cu un inhibitor al

ECA sau ARAII).

- Administrare concomitentă cu terapia cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Hartil HCT nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratament extracorporeal în cadrul căruia sângele vine în contact cu membrane încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză de arteră renală bilaterală semnificativă sau stenoză de arteră renală pe rinichi unic

- Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Alăptare (vezi pct. 4.6)

- Insuficienţă renală severă, cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min, la pacienţii care nu efectuează şedinţe de hemodializă

- Dezechilibru electrolitic clinic relevant care poate fi agravat de tratamentul cu Hartil HCT (vezi pct.

4.4)

- Insuficienţă hepatică severă

- Encefalopatie hepatică

- Administrarea concomitentă a Hartil HCT cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG <60 ml/min/1,73 m2 ) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

După administrarea de hidroclorotiazidă au fost raportate foarte rar cazuri severe de toxicitate respiratorie acută, inclusiv sindrom de detresă respiratorie acută (ARDS). Edemul pulmonar apare de obicei în decurs de câteva minute până la câteva ore de la administrarea de hidroclorotiazidă. La debut, simptomele includ dispnee, febră, deteriorare pulmonară și hipotensiune arterială. Dacă se suspectează diagnosticul de ARDS, trebuie întreruptă utilizarea Hartil HCT și trebuie administrat tratament adecvat. Hidroclorotiazida nu trebuie administrată la pacienți care au prezentat anterior ARDS ca urmare a utilizării de hidroclorotiazidă.

Sarcina: tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Antagoniști ai Receptorilor

Angiotensinei II (ARA II) nu trebuie inițiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu

IECA/ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA/ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

* Pacienţi cu risc crescut de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat

Pacienţii cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat prezintă un risc crescut de scădere bruscă a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale din cauza inhibării ECA, mai ales la prima administrare a unui inhibitor ECA în monoterapie sau în asociere cu un diuretic sau la prima creştere a dozei.

Este de aşteptat o activare semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi, de aceea, este necesară o monitorizare, inclusiv a tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipotensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstrucţie relevantă hemodinamic a ejecţiei sau a pătrunderii sângelui în ventriculul stâng (de exemplu stenoză aortică sau stenoză a valvei mitrale)

- pacienţi cu stenoză de arteră renală unilaterală cu funcţie renală secundară

- pacienţi care pot dezvolta sau prezintă depleţie volemică sau de săruri (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi la care urmează să se efectueze intervenţii chirurgicale majore care necesită administrarea de anestezice care determină hipotensiune arterială

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de săruri înainte de iniţierea tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, aceste măsuri corective trebuie făcute cu precauţie, din cauza riscului de suprasarcină volemică).

- Pacienţi cu risc de ischemie cardiacă sau cerebrală în cazul unei hipotensiuni arteriale acute

Faza iniţială a tratamentului necesită o monitorizare medicală specială.

* Hiperaldosteronism primar

Combinaţia ramipril + hidroclorotiazidă nu reprezintă un tratament de primă intenţie în cazul unui hiperaldosteronism primar. În cazul tratamentului cu ramipril + hidroclorotiazidă la pacienţii cu hiperaldosteronism primar este necesară monitorizarea atentă a concentraţiei plasmatice a potasiului.

* Vârstnici

Vezi pct. 4.2

* Pacienţi cu afecţiuni hepatice

Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida, poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului.

Dacă este posibil, se recomandă întreruperea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, înainte cu o zi de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi ajustarea dozelor poate fi necesară, mai ales în primele săptămâni de tratament. Este necesară monitorizarea atentă, mai ales a pacienţilor cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Există un risc crescut de insuficienţă renală la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal sau cu afecțiune renovasculară inclusiv pacienți cu stenoză unilaterală de arteră renală semnificativă hemodinamic.

La pacienţii cu afecţiuni renale, tiazidele pot determina creşterea uremiei. Pot apărea efecte cumulative ale substanţei active la pacienţii cu insuficienţă renală. Dacă evoluţia insuficienţei renale devine evidentă, prin creşterea concentraţiei plasmatice a azotului non-proteic, este necesară o reconsiderare a tratamentului, luând în calcul întreruperea tratamentului diuretic (vezi pct. 4.3).

Dezechilibrul balanţei electrolitice

Similar oricărui tratament cu diuretice este necesar controlul periodic al valorii serice a electroliţilor, la intervale adecvate. Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot determina dezechilibre hidro-electrolitice (hipokaliemie, hiponatremie şi alcaloză hipoclorică). Cu toate că diureticele tiazidice determină apariţia hipokaliemiei, administrarea concomitentă de ramipril atenuează hipokaliemia indusă de tiazide.

Posibilitatea apariţiei hipokaliemiei este favorizată mai ales de prezenţa unei ciroze hepatice, diureza rapidă, aportul oral inadecvat de electroliţi şi tratamentul concomitent cu corticosteroizi sau cu ACTH (vezi pct.

4.5). Prima determinare a concentraţiei plasmatice a potasiului trebuie făcută din prima săptămână de iniţiere a tratamentului. Dacă apare hipokaliemie este necesară aplicarea imediată a măsurilor de corecţie.

Poate să apară o uşoară hiponatremie. Scăderea concentraţiilor plasmatice de sodiu poate fi la început asimptomatică, de aceea este absolut necesară determinarea concentraţiei plasmatice de sodiu. Determinările trebuie făcute mai frecvent la pacienţii vârstnici şi la cei cu ciroză.

Tiazidele pot determina o creştere a excreţiei urinare de magneziu, ceea ce poate duce la hipomagneziemie.

Monitorizarea electroliților: Hiperkaliemie

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie, deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul este de obicei nesemnificativ la pacienții cu funcție renală normală. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat necontrolat, poate apărea hiperkaliemie la pacienții care utilizează suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocante ale receptorilor de angiotensină sau ale substanțe active care cresc concentrația plasmatică de potasiu sau afecțiuni cum sunt deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică. Diureticele care economisesc potasiul și blocantele receptorilor de angiotensină și medicamentele menționate mai sus trebuie utilizate cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent inhibitori ai ECA și se recomandă monitorizarea regulată a potasemiei și a funcției renale (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electroliților: Hiponatremie

La unii pacienți tratați cu ramipril a fost observat sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH) și prin urmare hiponatremie. La pacienții vârstnici și la pacienții cu risc de a dezvolta hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentrației plasmatice de sodiu.

Dezechilibrul balanţei electrolitice determinat de tratamentul cu diuretice, incluzând hidroclorotiazida, poate provoca apariţia encefalopatiei hepatice la pacienţii cu afecţiuni ale ficatului. Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei encefalopatiei hepatice.

Hipercalcemie

Hidroclorotiazida stimulează reabsorbţia renală a calciului şi poate determina hipercalcemie. Acest lucru poate interfera cu testele funcţionale ale paratiroidei.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA - incluzând Hartil HCT - cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de Hartil HCT. Tratamentul cu Hartil HCT nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai neprilizinei (NEP) (așa cum este racecadotril), inhibitori ai mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptin poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu tumefiere a căilor respiratorii sau limbii, cu sau fără insuficiență respiratorie) (vezi pct 4.5). Se recomandă prudență la inițierea racecadotrilului, inhibitorilor mTOR (ţinta rapamicinei la mamifere) (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptin la un pacient care deja ia un inhibitor ECA.

În cazul apariţiei angioedemului, tratamentul cu Hartil HCT trebuie întrerupt.

Trebuie instituit imediat tratament de urgenţă. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie timp de 12-24 ore şi monitorizat până la dispariţia completă a simptomelor, înainte de a fi externat.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv Hartil HCT (vezi pct.

4.8). Aceşti pacienţi au prezentat dureri abdominale (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Simptomele angioedemului intestinal s-au remis după întreruperea tratamentului cu inhibitori ai ECA.

Reacţii anafilactice în timpul tratamentului de desensibilizare

Probabilitatea şi severitatea reacţiilor anafilactice sau de tip anafilactoid la veninul insectelor sau la acţiunea altor alergeni sunt crescute în prezenţa inhibitorilor ECA. Înaintea tratamentului de desensibilizare trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Hartil HCT.

Neutropenia /agranulocitoza ca și trombocitopenia și anemia au fost semnalate rar şi, de asemenea, a fost raportată deprimarea medulară. Se recomandă monitorizarea numărului de leucocite pentru a detecta o posibilă leucopenie. Se recomandă monitorizarea frecventă, mai ales în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală afectată, cu boli de colagen concomitente (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi cei trataţi cu substanţe care pot influenţa formula sanguină (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Efuziune coroidiană, miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis

Sulfonamidele sau derivatele de sulfonamide pot determina apariția de reacție idiosincratică, având ca rezultat efuziune coroidiană cu defect de câmp vizual, miopie acută tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Simptomele includ o scădere acută a acuității vizuale cu debut brusc sau durere oculară, simptome care apar de regulă după câteva ore sau săptămâni de la inițierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul imediat este de întrerupere a tratamentului cu hidroclorotiazidă cât mai repede posibil. Tratamentele medicale prompte sau intervenția chirurgicală pot fi luate în considerare dacă tensiunea intraoculară rămâne incontrolabilă. Factorii de risc care pot conduce la glaucom acut cu unghi închis pot include o alergie la sulfonamide sau la penicilină în antecedente.

Diferenţe de rasă

Inhibitorii ECA determină o frecvenţă mai mare de producere a angioedemului la pacienţii aparţinând rasei negre decât la pacienţii din celelalte rase.

Similar altor inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii aparţinând rasei negre decât la celelalte rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a valorilor mici de renină la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Hidroclorotiazida poate determina pozitivarea testelor anti-doping.

Efecte asupra metabolismului şi a sistemului endocrin

Tratamentul cu tiazide poate influenţa toleranţa la glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat poate fi necesară ajustarea dozei de insulină sau de antidiabetice orale. Un diabet zaharat latent poate deveni manifest în timpul tratamentului cu tiazide.

Terapia cu tiazide se poate asocia cu mărirea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor.

La unii pacienţi trataţi cu diuretice tiazidice poate apărea hiperuricemie sau gută.

Apariția tusei a fost raportată în cazul utilizării inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi dispare după întreruperea tratamentului. Inducerea tusei de către inhibitorul ECA trebuie luată în considerare în cadrul diagnosticului diferenţial al tusei.

Reacțiile de sensibilitate pot să apară la pacienții cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronșic. A fost raportată posibilitatea exacerbării sau activarea lupusului eritematos sistemic.

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Două studii farmacoepidemiologice recente, realizate folosind datele din Registrul Danez al Cancerului au arătat o creștere a riscului cancerului de piele non-melanom (CPNM) (carcinomul bazocelular (CBC) și carcinomul cu celule scuamoase (CCS) cu creșterea expunerii la doze cumulative de hidroclorotiazidă (HCTZ). Acțiunea de fotosensibilizare a HCTZ ar putea acționa ca un posibil mecanism pentru apariţia

CPNM.

Pacienții care utilizează HCTZ trebuie să fie informați cu privire la riscul de CPNM și sfătuiți să-și verifice, în mod regulat, pielea pentru a detecta orice leziuni noi, precum și să raporteze orice leziuni suspecte ale pielii. Pacienții trebuie sfătuiți să limiteze expunerea la lumina soarelui și la razele ultraviolete și să utilizeze o protecție adecvată atunci când se expun la lumina soarelui și la razele ultraviolete, pentru a reduce astfel riscul de apariție a cancerului de piele. Leziunile cutanate suspecte trebuie examinate, eventual incluzând şi examinări histologice ale biopsiilor. Este posibil să fie necesară reconsiderarea cu atenție a utilizării HCTZ la pacienții care au avut anterior CPNM (vezi de asemenea pct. 4.8).

Hartil HCT conține lactoză monohidrat și sodiu.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per fiecare comprimat, adică practic ”nu conţine sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă de inhibitori ai ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza creșterii riscului de apariție a angioedemului (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat decât după 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan. Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat decât după 36 ore de la ultima doză de Hartil HCT.

Medicamente care cresc riscul de reacții anafilactice

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu membrane cu flux mare (de exemplu membrane din poliacrilonitril) precum şi în timpul aferezei lipoproteinelor cu dextran sulfat, pot determina o creştere a riscului de reacţii anafilactice severe (vezi pct. 4.3). În cazul în care acest tratament este necesar, trebuie luată în considerare efectuarea dializei cu alt tip de membrane sau tratamentul cu alte clase de medicamente antihipertensive.

Precauţii la utilizare

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori ai mTOR (de exemplu, temsirolimus, everolimus, sirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).

Medicamente care cresc riscul de hiperkaliemie

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu ramipril/hidroclorotiazidă poate să apară hiperkaliemia.

Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamteren sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu și antagoniști de angiotensină II pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie luate măsuri de precauție atunci când ramipril/hidroclorotiazidă este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum sunt trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum este amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a ramipril/hidroclorotiazidă cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă a potasemiei.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu ciclosporină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

În timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu heparină, poate apărea hiperkaliemie. Se recomandă monitorizarea concentrației plasmatice de potasiu.

Medicamente antihipertensive (cum sunt diureticele) şi alte substanţe care pot scădea tensiunea arterială (de exemplu, nitraţii, antidepresivele triciclice, anestezicele, consumul cronic de alcool, baclofenul, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosinul, terazosinul): este de aşteptat potenţarea riscului de hipotensiune arterială (vezi pct. 4.2 pentru diuretice).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (isoproterenol, dobutamină, dopamină, adrenalină, noradrenalină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Hartil HCT: se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

În plus, efectul simpatomimeticelor vasopresoare poate fi atenuat de către hidroclorotiazidă.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot produce schimbări ale formulei sanguine: creştere a probabilităţii reacţiilor hematologice (vezi pct. 4.4).

Diureticele tiazidice pot crește riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate grave asociate tratamentului cu alopurinol, în special la pacienții cu insuficiență renală.

Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de inhibitorii ECA şi, de aceea, poate creşte toxicitatea litiului.

Concentrațiile plasmatice de litiu trebuie monitorizate. Administrarea concomitentă a diureticelor tiazidice cu litiu poate creşte toxicitatea litiului şi poate accentua toxicitatea crescută a litiului indusă deja de către inhibitorii ECA. De aceea, administrarea concomitentă a combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă cu litiu nu este recomandată.

Medicamente antidiabetice inclusiv insulina: pot să apară reacţii de hiperglicemie.

Hidroclorotiazida poate atenua efectul medicamentelor antidiabetice. De aceea, se recomandă monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice a glucozei în faza iniţială a administrării concomitente.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: este de aşteptat reducerea efectului antihipertensiv al Hartil HCT. De aceea, tratamentul concomitent cu inhibitori ECA şi AINS poate duce la creşterea riscului de deteriorare a funcţiei renale şi la risc de creştere a kaliemiei.

Anticoagulante orale: efectul anticoagulant poate fi scăzut de administrarea concomitentă cu hidroclorotiazida.

Corticosteroizi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolona, cantităţi mari de băuturi alcoolice, laxative (în cazul administrării prelungite) şi alte kaliuretice sau substanţe care scad kaliemia: creştere a riscului de hipokaliemie.

Preparate digitalice, substanţe active care prelungesc intervalul QT şi antiaritmice: poate creşte toxicitatea care determină aritmie sau efectul antiaritmic scade în prezenţa dezechilibrului electrolitic (cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia).

Metildopa: este posibilă hemoliza.

Colestiramina sau alte substanţe schimbătoare de ioni administrate oral: absorbţie redusă a hidroclorotiazidei. Administrarea diureticelor sulfonamidice trebuie să se facă cu cel puţin o oră înainte de sau la 4-6 ore după ingestia acestor medicamente.

Relaxante musculare curarizante: este posibilă intensificarea şi prelungirea efectului de relaxare musculară.

Săruri de calciu şi substanţe care cresc concentraţia plasmatică de calciu: se anticipează creşterea concentraţiei plasmatice de calciu în cazul administrării concomitente cu hidroclorotiazida; de aceea este necesară monitorizarea strictă a concentraţiei plasmatice de calciu.

Carbamazepina: risc de hiponatremie, din cauza efectului aditiv cu hidroclorotiazida.

Substanţe de contrast pe bază de iod: în cazul unei deshidratări induse de diuretice, incluzând hidroclorotiazida, creşte riscul unei disfuncţii renale acute, mai ales în cazul utilizării unor substanțe de contrast care conțin cantităţi importante de iod.

Penicilina: hidroclorotiazida este excretată la nivelul tubilor distali şi reduce excreţia penicilinei.

Chinina: hidroclorotiazida reduce excreţia chininei.

Utilizarea IECA nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea IECA în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 și pct. 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ, cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu IECA/Antagoniști ai Receptorilor Angiotensinei II (ARA II) în trimestrele al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). Dacă expunerea la IECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou născuţii ale căror mame au utilizat IECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale, oliguriei și hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Hidroclorotiazida, în cazul unei expuneri prelungite în trimestrul al treilea al sarcinii, poate determina ischemie feto-placentară și risc de întârziere a creșterii. În plus au fost raportate cazuri rare de hipoglicemie și trombocitopenie la nou-născuții care au fost expuși înainte de naștere. Hidroclorotiazida poate reduce volumul plasmatic ca și perfuzia feto-placentară.

Hartil HCT este contraindicat în timpul alăptării.

Ramiprilul și hidroclorotiazida sunt excretate în laptele matern astfel încât efectele asupra sugarului sunt aceleași ca și cele în urma administrării unor doze terapeutice de ramipril și hidroclorotiazidă la femeile care alăptează. Din cauza datelor disponibile insuficiente nu este recomandată utilizarea ramiprilului în timpul alăptării şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative, cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Hidroclorotiazida este excretată în laptele matern. Utilizarea tiazidelor de către femeile care alăptează a fost asociată cu scăderea sau chiar suprimarea lactației. Pot să apară hipersensibilitate la substanțele active derivate din sulfonamide, hipokaliemie și icter nuclear. Datorită potențialului de a determina reacții adverse grave la sugarii alăptați a ambelor substanțe, trebuie luată o decizie fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul ținând cont de importanța tratamentului pentru mamă.

Unele reacţii adverse (de ex. simptomele scăderii tensiunii arteriale cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor, de aceea acest lucru reprezintă un risc în situaţiile când aceste abilităţi sunt importante (de exemplu, conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor).

Acest lucru este mai evident mai ales la începutul tratamentului sau la schimbarea tratamentului cu alte substanţe. Nu se recomandă conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor timp de câteva ore după administrarea primei doze sau după creşterea dozei.

Profilul de siguranţă al combinaţiei ramipril+hidroclorotiazidă include reacţii adverse apărute ca urmare a hipotensiunii arteriale şi/sau depleţiei volemice induse de creşterea diurezei. Ramiprilul poate determina tuse seacă, în timp ce hidroclorotiazida poate determina afectarea metabolismului glucozei, lipidelor şi acidului uric. Cele două substanţe active au efecte inverse asupra concentraţiei plasmatice a potasiului. Reacţiile adverse grave includ angioedem sau reacţii anafilactice, afectare a funcţiilor hepatică şi renală, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Clasificarea reacţiilor adverse se realizează utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 și ≤1/100), rare (≥1/10000 și ≤1/1000), foarte rare (≤1/10000) sau cu frecvenţă necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin Foarte rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Tumori benigne, Cancer de piele non-maligne şi melanom (carcinom nespecificate bazocelular, carcinom (incluzând cu celule scuamoase) chisturi şi polipi)

Tulburări Scădere a Insuficienţă medulară, hematologice şi numărului de neutropenie incluzând limfatice leucocite, scădere agranulocitoză, a numărului de pancitopenie, hematii, scădere a eozinofilie, valorii hemoconcentraţie în hemoglobinei, contextul depleţiei anemie volemice hemolitică, scădere a numărului de trombocite

Tulburări ale Reacţii anafilactice sistemului sau anafilactoide, atât imunitar la ramipril cât şi la hidroclorotiazidă, creştere a titrului anticorpilor nucleari

Tulburări Sindromul secreției endocrine inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Control Anorexie, scădere Creştere a Scădere a metabolice şi de neadecvat al a poftei de concentraţiei concentraţiei nutriţie diabetului mâncare plasmatice de potasiu plasmatice a sodiului zaharat, indusă de ramipril scădere a Scădere a Glicozurie, alcaloză toleranţei la concentraţiei metabolică, glucoză, plasmatice de hipocloremie, creştere a potasiu indusă de hipomagneziemie, glicemiei, hidroclorotiazidă hipercalcemie, creştere a deshidratare induse de concentraţiilor hidroclorotiazidă plasmatice ale acidului uric, agravare a gutei, creştere a concentraţiilorplasmatice ale colesterolului şi trigliceridelor induse de hidroclorotiazidă

Tulburări psihice Stare depresivă, Stare de confuzie, apatie, anxietate, nelinişte, tulburări de nervozitate, atenţie tulburări ale somnului, incluzând somnolență

Tulburări ale Cefalee, Vertij, parestezie, Ischemie cerebrală, sistemului nervos ameţeli, tremor, tulburări incluzând accident de echilibru, vascular cerebral senzaţie de arsură, ischemic şi atac disgeuzie, ageuzie ischemic tranzitor, afectare psihomotorie, parosmie

Tulburări oculare Tulburări de Xantopsie, scădere a vedere, incluzând secreţiei lacrimare vedere înceţoşată, indusă de conjunctivită hidroclorotiazidă, efuziune coroidiană, glaucom secundar acut cu unghi închis și/sau miopie acută induse de hidroclorotiazidă

Tulburări Tinitus Tulburări de auz acustice şi vestibulare

Tulburări Ischemie Infarct miocardic cardiace miocardică, incluzând angină pectorală, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edeme periferice

Tulburări Hipotensiune Tromboză în contextul vasculare arterială, depleţiei volemice hipotensiune severe, stenoză arterială vasculară, ortostatică, hipoperfuzie, sindrom sincopă, eritem Raynaud, vasculită facial tranzitoriu

Tulburări Tuse seacă, Sinuzită, dispnee, Sindrom de detresă Bronhospasm, inclusiv respiratorii, bronşită congestie nazală respiratorie acută agravare a astmului toracice şi (ARDS) (vezi punctul bronşic mediastinale 4.4)

Alveolită alergică, edem pulmonar non-cardiogen indus de hidroclorotiazidă

Tulburări gastro- Inflamaţie gastro- Vărsături, stomatită Pancreatită (au fost intestinale intestinală, aftoasă, glosită, raportate cazuri foarte tulburări diaree, dureri în partea rare cu sfârşit letal din digestive, superioară a cauza inhibitorilor disconfort abdomenului, ECA), creştere a abdominal, xerostomie concentraţiilor dispepsie, plasmatice ale gastrită, greaţă, enzimelor pancreatice, constipaţie angioedem intestinal

Gingivită indusă Sialoadenită indusă de de hidroclorotiazidă hidroclorotiazidă

Tulburări Hepatită Insuficienţă hepatică hepatobiliare colestatică sau acută, icter colestatic, citolitică (foarte deteriorare rar cu sfârşit hepatocelulară letal), creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice şi/sau a concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei conjugate

Calculi colecistici determinaţi de hidroclorotiazidă

Afecţiuni Angioedem: Necroliză epidermică cutanate şi ale foarte rar toxică, sindrom ţesutului obstrucţia căilor Stevens-Johnson, subcutanat respiratorii eritem polimorf, determinată de pemfigus, psoriazis angioedem a avut agravat, dermatită sfârşit letal; exfoliativă, reacție de dermatită fotosensibilitate, psoriaziformă, onicoliză, exantem sau hiperhidroză, enantem pemfigoid erupţie cutanată sau lichenoid, urticarie tranzitorie, mai ales maculo- Lupus eritematos papulară, prurit, sistemic indus de alopecie hidroclorotiazidă

Tulburări Mialgie Artralgie, spasme musculo- musculare scheletice şi ale ţesutului Oboseală musculară, conjuctiv rigiditate musculară, tetanie indusă de hidroclorotiazidă

Tulburări renale Insuficienţă Agravare a şi ale căilor renală inclusiv proteinuriei pre-urinare insuficienţă renală existente acută, creştere a volumului urinar, Nefrită interstiţială creştere a uremiei, indusă de creştere a hidroclorotiazidă creatininemiei

Tulburări ale Impotenţă Scădere a libidoului, aparatului tranzitorie ginecomastie genital şi sânului

Tulburări Oboseală, Dureri toracice, generale şi la astenie febră nivelul locului de administrare

Cancer de piele non-melonom:

Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza cumulativă între HCTZ și CPNM (vezi de asemenea pct. 4.4 și 5.1).

Siguranța administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii și adolescenți, cu vârsta cuprinsă între 2 și 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura și severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adulți, frecvența următoarelor reacții adverse este mai mare la copii și adolescenți:

* Tahicardia, congestia nazală, rinita și conjunctivita sunt reacții adverse 'frecvente” (adică ≥ 1/100 și < 1/10) la copii și adolescenți și “mai puțin frecvente” (adică ≥ 1/1000 și < 1/100) la adulți.

* Tremorul și urticaria sunt reacții adverse 'mai puțin frecvente” (adică ≥ 1/1000 și < 1/100) la copii și adolescenți și “rare” (adică ≥ 1/10000 și < 1/1000) la adulți.

Profilul general de siguranță pentru ramipril la copii și adolescenți nu diferă semnificativ de profilul de siguranță la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro website: www.anm.ro

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibru al balanţei electrolitice, insuficienţă renală, aritmie cardiacă, afectare a conştienţei incluzând coma, convulsii cerebrale, pareză şi ileus paraliticus.

La pacienţii predispuşi (de ex. hiperplazie de prostată) supradozajul cu hidroclorotiazidă poate include retenţie urinară acută.

Pacientul trebuie atent monitorizaţ şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Măsurile care pot fi luate includ detoxifiere primară (lavaj gastric, administrare de substanţe adsorbante) şi măsuri care să refacă stabilitatea hemodinamică, incluzând administrarea de agonişti alfa 1 adrenergici sau agonişti ai angiotensinei II (angiotensinamide). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului este eliminat în cantitate redusă din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, inhibitori ai ECA şi diuretice, ramipril şi diuretice, codul ATC: C09BA05.

Ramipril

Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (numită şi enzima de conversie a angiotensinei I, kininaza II). În plasmă și țesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în angiotensina II, un vasoconstrictor activ, precum şi inhibarea degradării bradikininei, cu efect vasodilatator. Inhibarea formării angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei duce la vasodilataţie.

Deoarece agiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul determină reducerea eliberării aldosteronului. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitori ECA a fost mai scăzut la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre (afro-caraibeană) (în general, populaţie hipertensivă care prezintă concentraţii plasmatice mici de renină) decât la populaţia aparţinând raselor care nu sunt de culoare.

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul de acţiune prin care se exercită efectul antihipertensiv al tiazidelor diuretice nu este pe deplin cunoscut. Aceasta inhibă reabsorbţia sodiului şi clorului la nivelul tubilor distali. Creşterea excreţiei renale a acestor ioni este asociată cu creşterea volumului de urină (datorită legării osmotice a apei). Excreţia potasiului şi a magneziului este crescută, în timp ce excreţia acidului uric este redusă. Mecanismul posibil de acţiune responsabil de efectul antihipertensiv poate fi: schimbarea balanţei sodiului, reducerea volumului extracelular al apei şi a volumului plasmatic, modificări ale rezistenţei vasculare renale sau reducerea răspunsului la noradrenalină şi angiotensină II.

Ramipril

Utilizarea ramiprilului determină o reducere semnificativă a rezistenţei arteriale periferice. În mod normal nu se semnalează schimbări semnificative ale debitului plasmatic renal şi ale ratei de filtrare glomerulară.

Administrarea comprimatelor de ramipril la pacienţii hipertensivi determină o reducere a tensiunii arteriale, atât în poziţie ortostatică cât şi în clinostatism, fără o creştere compensatorie a pulsului. La majoritatea pacienţilor efectul antihipertensiv este evident în decurs de 1-2 ore de la administrarea unei doze unice orale.

Efectul maxim este atins după 3-6 ore de la administrarea orală. Efectul antihipertensiv se menţine, în general, cel puţin 24 ore de la administrarea unei doze unice. Efectul antihipertensiv maxim este atins în decurs de 3-4 săptămâni de administrare continuă. S-a demonstrat că efectul antihipertensiv se menţine în timpul unui tratament de lungă durată de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound marcată a tensiunii arteriale.

Hidroclorotiazidă

Efectul diuretic al hidroclorotiazidei începe după aproximativ 2 ore de la administrare, efectul maxim fiind atins după 4 ore; efectul se menţine timp de 6-12 ore.

Efectul antihipertensiv se instalează după 3-4 zile de la iniţierea tratamentului, menţinându-se până la 1 săptămână de la întreruperea acestuia.

Efectul de scădere a tensiunii arteriale este însoţit de o creştere redusă a ratei de filtrare glomerulară, a rezistenţei vasculare renale şi a activităţii reninei plasmatice.

Administrarea concomitentă de ramipril şi hidroclorotiazidă

În cadrul studiilor clinice, combinaţia a avut efecte de reducere a hipertensiunii arteriale mai puternice decât fiecare componentă adminsitrată în monoterapie. Administrarea ramiprilului în asociere cu hidroclorotiazida tinde spre o uşoară reducere a excreţiei de potasiu indusă de administrarea de tiazide, probabil din cauza blocadei sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Combinaţia unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic produce un efect sinergic şi scade riscul hipokaliemiei provocate de diureticul administrat în monoterapie.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) conform datelor din studiile clinice:

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Pe baza datelor disponibile provenite din studii epidemiologice s-a observat o asociere dependentă de doza cumulativă între HCTZ și CPNM. Un studiu a inclus o populație compusă din 71533 de cazuri de CBC și 8629 de cazuri de CCS, analizate comparativ cu 1430833 de cazuri și respectiv 172462 de cazuri din populația martor. Utilizarea dozelor mari de HCTZ (≥ 50000 mg cumulativ) a fost asociată cu raportul riscurilor (OR) ajustat de 1,29 (interval de încredere 95%: 1,23 -1,35) pentru CBC și de 3,98 (interval de încredere 95%: 3,68-4,31) pentru CCS. A fost observată o relație doză cumulativă-răspuns pentru ambele forme de cancer de piele (CBC și CCS). Un alt studiu a arătat o posibilă asociere între cancerul buzelor (CCS) și expunerea la HCTZ: 633 de cazuri de cancer al buzelor au fost analizate comparativ cu 63067 cazuri din populația martor, folosind o strategie de eșantionare bazată pe risc. A fost demonstrată o relație doză cumulativă-răspuns cu OR ajustat de 2,1 (interval de încredere 95%: 1,7-2,6) pentru utilizatorii care au luat vreodată hidroclorotiazidă, crescând până la OR 3,9 (3,0 4,9) pentru utilizare de doze mari (aproximativ 25000 mg) și OR 7,7 (5,7-10,5) pentru cea mai mare doză cumulativă (aproximativ 100000 mg) (vezi de asemenea pct. 4.4).

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, placebo controlat care a inclus 244 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), pacienţilor li s-au administrat doze mici, medii sau mari de ramipril, în funcţie de greutatea corporală, pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare celor administrate adulţilor, respectiv doze de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg. După 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficace din punct de vedere al criteriului de evaluare final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar la dozele cele mai mari tensiunea arterială diastolică a fost scăzută. Ambele doze de ramipril, respectiv cele medii şi cele mari, au indus o reducere semnificativă a tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, la copii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost atins în cele 4 săptămâni de creştere a dozei, în cadrul unui studiu dublu orb, efectuat la 218 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani (75% hipertensiune arterială esenţială ), iar valorile tensiunii arteriale, atât sistolice cât şi diastolice, au prezentat un rebound modest, nesemnificativ statistic faţă de valorile iniţiale, la toate cele trei concentraţii de doze de ramipril, respectiv doze mici (0,625 mg-2,5 mg), doze medii (2,5 mg-10 mg) sau doze mari (5 mg-20 mg) stabilite în funcţie de greutatea corporală.

Ramiprilul nu a avut un răspuns liniar la populaţia pediatrică studiată.

Ramipril

Ramiprilul este absorbit rapid din tractul gastro-intestinal, după administrarea orală; concentraţia plasmatică maximă este atinsă în mai puţin de o oră. Cel puţin 56% din ramiprilul administrat este absorbit, aşa cum rezultă din determinările prin recuperarea substanţei marcate radioactiv din urină, iar prezența alimentelor în tractul gastro-intestinal nu influenţează absorbţia. Biodisponibilitatea metabolitului activ -ramiprilat- este de 45% după administrarea orală de doze de 2,5 mg şi 5 mg ramipril.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, unicul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă în 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrarea unei doze zilnice unice uzuale de ramipril este atinsă după 4 zile de tratament.

Legarea de proteinele plasmatice a ramiprilului este de 73% şi a ramiprilatului de 56%.

Ramiprilul este aproape complet metabolizat la ramiprilat şi la esterul diketopiperazină, acid diketopiperazinic precum şi la glucuronoconjugaţi de ramipril şi ramiprilat.

Eliminarea metaboliţilor se face în principal pe cale renală. Concentraţia plasmatică a ramiprilatului scade într-o manieră polifazică. Din cauza legăturii puternice la nivelul ECA şi a disocierii lente, ramiprilatul are o fază terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea de doze zilnice repetate, timpul de înjumătăţire plasmatică al ramiprilatului a fost de 13-17 ore la doze de 5 mg-10 mg şi mai lung pentru dozele mai mici de 1,25 mg-2,5 mg. Această diferenţă este dată de capacitatea saturabilă de legare a enzimei de ramiprilat.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Excreţia renală a ramiprilatului este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală, iar clearance-ul ramiprilatului este proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceste rezultate duc la creşterea concentraţiilor plasmatice ale ramiprilatului, deoarece acestea scad mai lent faţă de pacienţii cu funcţie renală normală.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu disfuncţie hepatică metabolizarea ramiprilului la ramiprilat este întâtziată din cauza diminuării activităţii esterazelor hepatice şi concentraţia plasmatică de ramipril creşte în cazul acestor pacienţi. Totuşi, concentraţia plasmatică maximă la aceşti pacienţi nu este diferită de cea observată la pacienţii cu funcţie hepatică normală.

Administrarea unei doze orale unice de 10 mg ramipril a determinat o concentraţie nedetectabilă în laptele matern. Cu toate acestea, efectul administrării unor doze repetate nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 pacienţi copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, având greutatea corporală ≥ 10 kg. După administrarea unor doze de 0,05 până la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost rapid şi extensiv metabolizat la ramiprilat. Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului a fost atinsă în mai puţin de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a fost corelat în mare măsura cu logaritmul greutăţii corporale (p<0,01) precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie creşte cu vârsta pentru fiecare grupă de doze. La copii, în cazul administrării dozei de 0,05 mg/kg, se ating aceleaşi nivele de expunere ca şi cele observate la adulţii trataţi cu ramirpil în doză de 5 mg.

Administrarea dozei de 0,2 mg/kg la copii are ca rezultat o expunere la valori mai mari decât cele observate în cazul administrării dozei maxime zilnice recomandate la adulţi, de 10 mg.

Hidroclorotiazidă:

După administrarea orală a hidroclorotiazidei, 70% este absorbită din tractul gastro-intestinal. Concentraţia plasamtică maximă este atinsă în mai puţin de 1,5-5 ore.

Legarea de proteinele plasmatice este de 40%.

Hidroclorotiazida este metabolizată hepatic în proporţie foarte mică.

Hidroclorotiazida este eliminată aproape complet (>95%) sub formă nemodificată pe cale renală; un procent de 50 - 70% din doza unică orală este eliminat în mai puţin de 24 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 5-6 ore.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Excreţia renală a hidroclorotiazidei este redusă la pacienţii cu disfuncţie renală iar clearance-ul hidroclorotiazidei este proporţional cu cel al creatininei. Acest lucru duce la concentraţii plasmatice mari ale hidroclorotiazidei, care scad mai lent comparativ cu cele ale subiecţilor cu funcţie renală normală.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu ciroză hepatică farmacocinetica hidroclorotiazidei nu este modificată semnificativ.

Farmacocinetica hidroclorotiazidei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă.

Ramipril şi hidroclorotiazidă

Administrarea combinaţiei de ramipril cu hidroclorotiazidă nu influenţează biodisponibilitatea acestora.

Combinaţia poate fi considerată bioechivalentă cu componentele individuale.

La şobolani şi şoareci, administrarea combinaţiei de ramipril şi hidroclorotiazidă nu a prezentat o toxicitate acută, la doze până la 10000 mg/kg. Studiile efectuate cu doze repetate administrate la şobolani şi maimuţe au pus în evidenţă numai un dezechilibru al balanţei electrolitice.

Nu au fost efectuate studii privind mutagenitatea şi carcinogenitatea cu combinaţia de ramipril şi hidroclorotiazidă, dar studiile cu componentele individuale nu au pus în evidenţă vreun risc.

Studiile privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi iepuri au pus în evidenţă o toxicitatea mai mare a combinaţiei decât cea corespunzătoare fiecărei componente în parte, dar niciun studiu nu a pus în evidenţă efectele teratogene ale combinaţiei.

S-a observat o deteriorare renală ireversibilă la şobolanii foarte tineri cărora li s-a administrat o doză unică de ramipril.

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E 464)

Crospovidonă tip A (E 1202)

Celuloză microcristalină

Stearilfumarat de sodiu

Nu este cazul.

3 ani.

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Cutie cu blistere din PVC-PCTFE/Al a câte 2 x 14 comprimate.

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta, Ungaria

4312/2012/01

Data primei autorizări - Septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei - Februarie 2012

Martie 2024