HARTIL 2.5mg comprimate prospect medicament

Hartil 2,5 mg comprimate

Hartil 5 mg comprimate

Hartil 10 mg comprimate

Hartil 2,5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 2,5 mg.

Hartil 5 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 5 mg.

Hartil 10 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine ramipril 10 mg.

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat și sodiu

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Comprimat

Hartil 2,5 mg comprimate

Comprimate de culoare galbenă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie mediană pe una din feţe şi pe margini şi inscripţionate cu R2.

Hartil 5 mg comprimate

Comprimate de culoare roz, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţionate cu R3.

Hartil 10 mg comprimate

Comprimate de culoare albă până la aproape albă, având forma de capsulă, neacoperite, suprafaţa plată, cu o linie mediană pe una din feţe şi margini şi inscripţionate cu R4.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

- Tratamentul hipertensiunii arteriale.

- Prevenţie cardiovasculară: scăderea mortalităţii şi morbidităţii cardiovasculare la pacienţi cu:

- boală cardiovasculară aterotrombotică manifestă (antecedente de boală coronariană sau accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică) sau

- diabet zaharat însoţit de cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul afecţiunii renale:

- Nefropatie glomerulară diabetică în stadiu incipient, definită prin prezenţa microalbuminuriei,

- Nefropatie glomerulară diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei la pacienţi cu cel puţin un factor de risc cardiovascular (vezi pct. 5.1),

- Nefropatie glomerulară non-diabetică manifestă, definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi (vezi pct. 5.1).

- Tratamentul insuficienţei cardiace simptomatice.

- Prevenţie secundară după infarct miocardic acut: scăderea mortalităţii în faza acută a infarctului miocardic la pacienţii cu semne clinice de insuficienţă cardiacă cu debut la > 48 ore după un infarct miocardic acut.

Pacienţi trataţi cu un diuretic

Poate să apară hipotensiune arterială după iniţierea tratamentului cu Hartil; aceasta este mult mai probabilă la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu diuretice. De aceea, se recomandă precauţie atunci când aceşti pacienţi pot avea depleţie de sare şi/sau hipovolemie.

Dacă este posibil, diureticul trebuie întrerupt cu 2 până la 3 zile înainte de iniţierea tratamentului cu Hartil (vezi pct. 4.4).

La pacienţii hipertensivi, la care tratamentul cu diuretic nu este întrerupt, tratamentul cu Hartil trebuie iniţiat cu o doză de 1,25 mg. Trebuie monitorizate funcţia renală şi concentraţia plasmatică a potasiului.

Posologia ulterioară pentru Hartil trebuie ajustată în funcţie de valoarea ţintă a tensiunii arteriale.

Doza trebuie individualizată în funcţie de profilul pacientului (vezi pct. 4.4) şi de controlul tensiunii arteriale.

Hartil poate fi utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte clase de medicamente antihipertensive (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4, 4.5 și 5.1) .

Doza de iniţiere

Tratamentul cu Hartil trebuie iniţiat gradat, cu o doză iniţială recomandată de 2,5 mg pe zi.

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron pot avea o scădere excesivă a tensiunii arteriale după prima doză. O doză iniţială de 1,25 mg este recomandată la astfel de pacienţi şi iniţierea tratamentului trebuie făcută sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza poate fi dublată la interval de două până la patru săptămâni pentru a atinge progresiv valoarea ţintă a tensiunii arteriale; doza maximă permisă de Hartil este de 10 mg pe zi. De obicei, doza este administrată o dată pe zi.

Prevenţie cardiovasculară

Doza de iniţiere

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza trebuie crescută gradat. Se recomandă dublarea dozei după una sau două săptămâni de tratament şi - după alte două până la trei săptămâni - creşterea ei până la nivelul dozei ţintă de întreţinere de 10 mg Hartil o dată pe zi.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Tratamentul afecţiunii renale

La pacienţi cu diabet zaharat şi microalbuminurie

Doza de iniţiere

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută.

Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.

La pacienţi cu diabet zaharat şi cel puţin un factor de risc cardiovascular

Doza de iniţiere

Doza iniţială recomandată este de 2,5 mg Hartil o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă dublarea dozei zilnice la 5 mg Hartil după una sau două săptămâni şi apoi la 10 mg Hartil după alte două sau trei săptămâni. Doza ţintă zilnică este de 10 mg.

Pacienţi cu nefropatie non-diabetică definită prin prezenţa macroproteinuriei ≥ 3 g pe zi

Doza de iniţiere

Doza iniţială recomandată este de 1,25 mg Hartil o dată pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

În funcţie de tolerabilitatea pacientului privind substanţa activă, doza este ulterior crescută. Se recomandă dublarea dozei unice zilnice la 2,5 mg după două săptămâni şi apoi la 5 mg după alte două săptămâni.

Insuficienţă cardiacă simptomatică

Doza de iniţiere

La pacienţii stabilizaţi cu tratament diuretic, doza iniţială recomandată este de 1,25 mg pe zi.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza de Hartil trebuie stabilită treptat prin dublarea acesteia la fiecare una până la două săptămâni până la doza zilnică maximă de 10 mg. Sunt de preferat două administrări pe zi.

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut cu semne clinice de insuficienţă cardiacă

Doza de iniţiere

După 48 de ore de la debutul infarctului miocardic, la pacientul stabil din punct de vedere clinic şi hemodinamic, doza de iniţiere este de 2,5 mg de două ori pe zi timp de trei zile. Dacă doza iniţială de 2,5 mg nu este tolerată, trebuie administrată o doză de 1,25 mg de două ori pe zi timp de două zile înainte de creşterea la 2,5 mg şi 5 mg de două ori pe zi. Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.

Vezi, de asemenea, mai sus posologia la pacienţi trataţi cu diuretic.

Stabilirea treptată a dozei şi doza de întreţinere

Doza zilnică este ulterior crescută prin dublarea dozei la interval de una până la trei zile până la doza ţintă de întreţinere de 5 mg de două ori pe zi.

Doza de întreţinere este divizată în 2 administrări pe zi atunci când este posibil.

Dacă doza nu poate fi crescută la 2,5 mg de două ori pe zi, tratamentul trebuie întrerupt. Nu există încă suficientă experienţă privind tratamentul la pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă (clasa NYHA IV) imediat după infarct miocardic. Dacă trebuie luată decizia de a trata aceşti pacienţi, se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat cu 1,25 mg o dată pe zi şi trebuie luate precauţii speciale în cazul oricărei creşteri a dozei.

Doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie corelată cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale (2,5 mg pe zi); doza zilnică maximă este de 5 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 10-30 ml/min, doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg;

- la pacienţii hipertensivi care efectuează şedinţe de hemodializă: ramiprilul este puţin dializabil; doza iniţială este de 1,25 mg pe zi şi doza zilnică maximă este de 5 mg; medicamentul trebuie administrat la câteva ore după sedinţa de hemodializă.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2)

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, tratamentul cu Hartil trebuie iniţiat numai sub supraveghere medicală atentă şi doza maximă zilnică este de 2,5 mg Hartil.

Doza iniţială trebuie să fie mai mică şi stabilirea ulterioară a dozei trebuie să se facă mai lent, datorită riscului mai mare de a apărea reacţii adverse, în special la pacienţi debilitaţi şi cu vârste foarte înaintate.

Trebuie luată în considerare o doză iniţială redusă de 1,25 mg ramipril.

Siguranţa şi eficacitatea ramiprilului la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite încă.

Datele disponibile în prezent pentru Hartil sunt descrise la punctele 4.8, 5.1, pct. 5.2 și pct. 5.3, dar nu se poate face nicio recomandare specifică privind dozele.

Se recomandă administrarea Hartil în fiecare zi la aceeaşi oră.

Hartil poate fi administrat înainte sau după masă, deoarece biodisponibilitatea sa nu este influenţată de ingerarea alimentelor (vezi pct. 5.2).

Hartil trebuie înghiţit cu ajutorul unei cantităţi de lichid. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Pentru siguranța unei administrări corecte comprimatele pot fi divizate în doze egale cu ajutorul liniei mediane.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1sau la oricare alţi inhibitori ECA (Enzima de Conversie a Angiotensinei).

- Angioedem în antecedente (ereditar, idiopatic sau angioedem anterior la inhibitori ai ECA sau la blocanți ai receptorilor pentru angiotensină II (BRA II)).

- Administrarea concomitentă cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).

- Tratament extracorporeal ce presupune contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ (vezi pct. 4.5).

- Stenoză bilaterală semnificativă de arteră renală sau stenoză unilaterală de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

- Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

- Ramiprilul nu trebuie utilizat la pacienţi cu hipotensiune arterială sau instabili din punct de vedere hemodinamic.

- Administrarea concomitentă a ramiprilului cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1)

Sarcina : Tratamentul cu inhibitori ai ECA cum este ramiprilul, sau cu Blocanți ai Receptorilor

Angiotensinei II (BRA II) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu IECA/BRA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu IECA/BRA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

- Pacienţi cu risc deosebit de hipotensiune arterială

- Pacienţi cu sistemul renină-angiotensină-aldosteron puternic activat

Pacienţii cu activitate crescută a sistemului renină-angiotensină-aldosteron prezintă risc de scădere pronunţată acută a tensiunii arteriale şi de deteriorare a funcţiei renale, ca rezultat al inhibării ECA, mai ales dacă un inhibitor al ECA sau un diuretic concomitent este utilizat pentru prima dată sau este la prima creştere a dozei.

Trebuie anticipată activarea semnificativă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi este necesară supraveghere medicală, inclusiv monitorizarea tensiunii arteriale, de exemplu la:

- pacienţi cu hipertensiune arterială severă

- pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă decompensată

- pacienţi cu obstacol hemodinamic semnificativ la nivelul tractului de umplere sau de ejecţie a ventriculului stâng (de exemplu stenoză a valvei aortice sau mitrale)

- pacienţi cu stenoză unilaterală de arteră renală cu cel de-al doilea rinichi funcţional

- pacienţi cu depleţie de sare sau hipovolemie, existentă sau pe care o pot dezvolta (inclusiv pacienţi trataţi cu diuretice)

- pacienţi cu ciroză hepatică şi/sau ascită

- pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale majore sau sub anestezie cu medicamente care determină hipotensiune arterială.

În general, se recomandă corectarea deshidratării, hipovolemiei sau depleţiei de sare înaintea iniţierii tratamentului (totuşi, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, necesitatea acestor măsuri corective trebuie evaluată atent faţă de riscul supraîncărcării volemice).

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și pct. 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

- Insuficienţă cardiacă persistentă sau tranzitorie post-IM

- Pacienţi cu risc de ischemie cerebrală sau cardiacă în caz de hipotensiune arterială acută

Faza iniţială a tratamentului necesită supraveghere medicală atentă.

- Vârstnici

Vezi pct. 4.2.

Se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cum este ramiprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Monitorizarea funcţiei renale

Funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului şi posologia trebuie ajustată în special în primele săptămâni de tratament. În special, este necesară monitorizare atentă la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). În acest caz, există riscul de deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţi cu insuficienţă cardiacă congestivă sau după transplant renal.

A fost raportat angioedem la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8).

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu inhibitori ai racecadotrilului, inhibitori ai mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină poate determina un risc crescut de angioedem (de exemplu, edemul căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără tulburări respiratorii) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptină la un pacient care deja ia un inhibitor al ECA.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată datorită riscului crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de ramipril. Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).

În caz de angioedem, tratamentul cu Hartil trebuie întrerupt.

Tratamentul de urgenţă trebuie instituit imediat. Pacientul trebuie ţinut sub observaţie cel puţin 12 până la 24 de ore şi externat după rezoluţia completă a simptomelor.

A fost raportat angioedem intestinal la pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril (vezi pct. 4.8). Aceşti pacienţi au prezentat durere abdominală (cu sau fără greaţă sau vărsături).

Reacţii anafilactice în timpul desensibilizării

Sub tratament cu inhibitori ai ECA, probabilitatea şi severitatea reacţiilor de tip anafilactic şi anafilactoid la veninuri de insecte şi alţi alergeni sunt crescute. Trebuie luată în considerare o întrerupere temporară a tratamentului cu Hartil înainte de desensibilizare.

Monitorizarea electrolitică: Hiperkaliemie

A fost observată hiperkaliemie la unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv ramipril.

Inhibitorii ECA pot provoca hiperkaliemie deoarece inhibă eliberarea aldosteronului. Efectul nu este de obicei semnificativ la pacienții cu funcție renală normală.

Pacienţii cu risc de a dezvolta hiperkaliemie sunt cei cu insuficienţă renală, vârstnici (> 70 ani), cu diabet zaharat necontrolat terapeutic sau cei care utilizează suplimente de potasiu (inclusiv înlocuitori de sare), diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului, trimetoprim sau cotrimoxazol cunoscute și sub denumirea de trimetoprim/sulfametoxazol și în special antagoniști ai aldosteronului sau blocantelor receptorilor de angiotensină, sau cei aflaţi în situaţii cum sunt deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică. Dacă utilizarea concomitentă a substanţelor menţionate mai sus este considerată adecvată, se recomandă monitorizarea periodică a concentraţiei plasmatice a potasiului și a funcției renale (vezi pct. 4.5).

Monitorizarea electrolitică:Hiponatremie

La unii pacienţi trataţi cu ramipril a fost observat Sindromul Secreţiei Inadecvate de Hormon Antidiuretic (SIADH) şi prin urmare hiponatremie. La pacienţii vârstnici şi la alţi pacienţi cu risc de a dezvolta hiponatremie se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiei plasmatice de sodiu.

Rareori a fost observată neutropenie/agranulocitoză, precum şi trombocitopenie şi anemie, iar mielosupresia a fost, de asemenea, raportată. Este recomandată monitorizarea numărului de leucocite pentru a permite depistarea unei posibile leucopenii. Este recomandată monitorizarea mai frecventă în faza iniţială a tratamentului şi la pacienţii cu funcţie renală deteriorată, cu boală de colagen concomitentă (de exemplu lupus eritematos sau sclerodermie) şi la toţi cei trataţi cu alte medicamente care pot determina modificări ale compoziţiei sângelui (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Inhibitorii ECA determină angioedem cu o rată a frecvenţei mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii din celelalte rase.

Ca şi alţi inhibitori ai ECA, ramiprilul poate fi mai puţin eficace în scăderea tensiunii arteriale la populaţia aparţinând rasei negre comparativ cu pacienţii din celelalte rase, posibil datorită prevalenţei mai mari a hipertensiunii arteriale cu hiporeninemie la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

A fost raportată tuse asociată cu utilizarea inhibitorilor ECA. Caracteristic, tusea este neproductivă, persistentă şi se remite după întreruperea tratamentului. Tusea indusă de inhibitorul ECA trebuie considerată parte a diagnosticului diferenţial al tusei.

În cazul intoleranţei la lactoză trebuie luat în considerare faptul că fiecare comprimat de Hartil 2,5 mg conţine lactoză 158,8 mg, Hartil 5 mg conţine lactoză 96,47 mg şi Hartil 10 mg conţine lactoză 193,2 mg.

Pacienţii cu intoleranţă ereditară la galactoză, deficienţă totală de lactază sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe fiecare comprimat, adică practic ”fără sodiu”.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. pct. 4.3, pct. 4.4 și pct. 5.1).

Administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul cu ramipril nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie inițiat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de Hartil.

Tratamentele extracorporeale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu membrane din poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat sunt contraindicate datorită riscului crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi şi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar, trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase diferite de medicamente antihipertensive.

Suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu, heparină, diuretice care economisesc potasiul şi alte substanţe active care cresc concentraţia plasmatică a potasiului (inclusiv blocanți ai angiotensinei II, trimetoprim și combinații fixe cu sulfametoxazol, tacrolimus, ciclosporină):

Deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la anumiți pacienți tratați cu ramipril poate să apară hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, triamterenă sau amilorid), suplimente de potasiu sau substituenți de sare care conțin potasiu pot duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avut grijă când ramiprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi trimetoprimul și cotrimoxazolul (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiu, cum ar fi amiloridul. Prin urmare, nu se recomandă combinarea ramiprilului cu medicamentele menționate mai sus. Dacă este indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizare frecventă a potasiului seric.

Medicamente antihipertensive (de exemplu diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale (de exemplu nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): Trebuie anticipată potenţarea riscului de hipotensiune arterială (referitor la diuretice, vezi pct. 4.2).

Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu izoproterenol, dobutamină, dopamină, epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al Hartil: Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale.

Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct. 4.4).

Săruri de litiu: Excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.

Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: Pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă monitorizarea glicemiei.

Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene şi acid acetilsalicilic: Trebuie anticipată reducerea efectului antihipertensiv al Hartil. În plus, tratamentul concomitent cu inhibitori ai ECA şi AINS poate determina un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale şi o creştere a kaliemiei.

Trimetoprim și combinații în doze fixe cu sulfametoxazolul (Co-trimoxazol): la pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai ECA și trimetoprim și combinații în doze fixe de trimetoprim cu sulfametoxazolul (Co-trimoxazol) s-a observat o creștere a incidenței hiperkaliemiei.

Inhibitori mTOR și vidagliptina: la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu temsirolimus, everolimus, sirolimus) sau vidagliptină poate exista un risc crescut de angioedem. Se recomandă precauţie la iniţierea tratamentului.

Racecadotril : a fost raportată o potențială creștere a riscului de apariție a angioedemului la pacienții tratați concomitent cu inhibitori ai ECA sau cu un inhibitor al neprilesinei (NEP) cum este racecadotrilul (vezi pct. 4.4).

Utilizarea Hartil nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4) şi este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. În cazul în care continuarea tratamentului cu inhibitori ai

ECA nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se iniţiază un tratament alternativ. Se cunoaşte faptul că tratamentul cu inhibitori ai ECA/blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA II) în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). (vezi de asemenea pct. 5.3 “Date preclinice de siguranţă”). Dacă expunerea la inhibitori ai ECA a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului. Nou născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale, oliguriei şi hiperkaliemiei (vezi de asemenea pct. 4.3 și pct. 4.4).

Deoarece sunt disponibile date insuficiente privind utilizarea ramiprilului în timpul alăptării (vezi pct. 5.2), nu se recomandă utilizarea ramiprilului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nou-născutului sau prematurului.

Unele reacţii adverse (de exemplu unele simptome de scădere a tensiunii arteriale cum sunt ameţelile) pot afecta capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacienţilor şi, prin urmare, pot să constituie un risc în situaţii în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu manipularea vehiculelor sau utilajelor).

Acest lucru este mai evident mai ales la iniţierea tratamentului sau atunci când se trece de la tratamentul cu alte medicamente la tratamentul cu Hartil. După prima doză sau după creşterea ulterioară a dozei, nu se recomandă conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje timp de câteva ore.

Profilul de siguranţă al ramiprilului include tuse uscată persistentă şi reacţii datorate hipotensiunii arteriale. Reacţiile adverse grave includ angioedem, hiperkaliemie, insuficienţă renală sau hepatică, pancreatită, reacţii cutanate severe şi neutropenie/agranulocitoză.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită utilizând următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Frecvente Mai puţin Rare Foarte rare Cu frecvenţă frecvente necunoscută

Tulburări Eozinofilie Scădere a Insuficienţă a hematologice numărului de măduvei osoase, şi limfatice leucocite pancitopenie, (inclusiv anemie neutropenie hemolitică sau agranulocitoză), scădere a numărului de hematii, scădere a hemoglobinei, scădere a numărului de trombocite

Tulburări ale Reacţii de tip sistemului anafilactic sau imunitar anafilactoid, creştere a anticorpilor antinucleari

Tulburări Sindromul endocrine secreţiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH)

Tulburări Creştere a Anorexie, Scădere a metabolice şi concentraţiei scădere a concentraţiei de nutriţie plasmatice a apetitului plasmatice a potasiului alimentar sodiului

Tulburări Dispoziţie Confuzie Tulburări de psihice depresivă, atenţie anxietate, nervozitate, nelinişte, tulburări de somn, inclusiv somnolenţă

Tulburări ale Cefalee, Vertij, Tremor, Ischemie sistemului ameţeli, parestezii, tulburări de cerebrală, nervos ageuzie, echilibru incluzând disgeuzie accidentul vascular cerebral ischemic şi atacul ischemic tranzitor, afectare psihomotorie, senzaţie de arsură, parosmie

Tulburări Tulburări de Conjunctivită oculare vedere, incluzând vedere înceţoşată

Tulburări Tulburări de acustice şi auz, tinitus vestibulare

Tulburări Ischemie cardiace miocardică, inclusiv angină pectorală sau infarct miocardic, tahicardie, aritmie, palpitaţii, edem periferic

Tulburări Hipotensiune Stenoză Sindrom vasculare arterială, Înroşire a feţei vasculară, Raynaud hipotensiune hipoperfuzie, arterială vasculită ortostatică, sincopă

Tulburări Tuse Bronho respiratorii, neproductivă spasm, toracice şi iritativă, inclusiv astm mediastinale bronşită, bronşic sinuzită, agravat, dispnee congestie nazală

Tulburări Inflamaţie Pancreatită Glosită Stomatită gastro- gastro- (foarte rar au aftoasă intestinale intestinală, fost raportate tulburări cazuri cu digestive, evoluţie letală disconfort la inhibitorii abdominal, ECA), creştere dispepsie, a enzimelor diaree, greaţă, pancreatice, vărsături angioedem la nivelul intestinului subţire, durere abdominală superioară, inclusiv gastrită, constipaţie, xerostomie

Tulburări Creştere a Icter Insuficienţă hepatobiliare enzimelor colestatic, hepatică acută, hepatice şi/sau afectare hepatită bilirubinei hepatocelular colestatică sau conjugate ă citolitică (evoluţia letală a fost foarte rară).

Afecţiuni Erupţii Angioedem: Dermatită Reacţii de Necroliză cutanate şi cutanate foarte rar exfoliativă, fotosensibili epidermică ale ţesutului tranzitorii, în obstrucţia urticarie, tate toxică, sindrom subcutanat special, căilor onicoliză Stevens-maculo- respiratorii Johnson, eritem papulare determinată de polimorf, angioedem a pemfigus, avut sfârşit psoriazis letal; prurit, agravat, hiperhidroză dermatită psoriaziformă, exantem sau enantem pemfigoid sau lichenoid, alopecie

Tulburări Spasme Artralgie musculo- musculare, scheletice şi mialgii ale ţesutului conjunctiv

Tulburări Afectare renale şi ale renală inclusiv căilor urinare insuficienţă renală acută, diureză crescută, agravare a proteinuriei preexistente, creştere a concentraţiei plasmatice a ureei, creştere a creatininemiei

Tulburări ale Impotenţă Ginecomastie aparatului erectilă genital şi tranzitorie, sânului scădere a libidoului

Tulburări Dureri Pirexie Astenie generale şi la toracice, nivelul locului fatigabilitate de administrare

Siguranţa administrării ramiprilului a fost monitorizată la 325 de copii şi adolescenţi, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani, pe parcursul a două studii clinice. Cu toate că natura şi severitatea evenimentelor adverse sunt similare cu cele întâlnite la adulţi, frecvenţa următoarelor reacţii adverse este mai mare la copii şi adolescenţi:

- Tahicardia, congestia nazală și rinita sunt reacţii adverse 'frecvente” (de exemplu ≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi adolescenţi şi “mai puţin frecvente” (de exemplu ≥ 1/1000 și < 1/100) la adulţi.

- Conjunctivita este o reacţie adversă 'frecventă” (de exemplu ≥ 1/100 şi < 1/10) la copii şi adolescenţi şi “rară” (de exemplu ≥ 1/10000 și < 1/1000) la adulţi.

- Tremorul şi urticaria sunt reacţii adverse 'mai puţin frecvente” (de ex. ≥ 1/1,000 to < 1/100) la copii şi adolescenţi şi “rare” (de ex. ≥ 1/10,000 to < 1/1,000) la adulţi.

Profilul general de siguranţă pentru ramipril la copii şi adolescenţi nu diferă semnificativ de profilul de siguranţă la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a

Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro

Simptomele asociate supradozajului cu inhibitori ai ECA pot include vasodilataţie periferică excesivă (cu hipotensiune arterială marcată, şoc), bradicardie, dezechilibre electrolitice şi insuficienţă renală.

Pacientul trebuie atent monitorizat şi tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Măsurile sugerate includ în primul rând detoxifiere (lavaj gastric, administrare de adsorbante) şi măsuri de refacere a stabilităţii hemodinamice, inclusiv administrarea de agonişti alfa1-adrenergici sau administrarea de angiotensină II (angiotensinamidă). Ramiprilatul, metabolitul activ al ramiprilului, este slab eliminat din circulaţia generală prin hemodializă.

Grupa farmacoterapeutică: Agenți care acționează pe sistemul renină-angiotensină, Inhibitori ai ECA,

Cod ATC: C09A A05

Ramiprilatul, metabolitul activ al promedicamentului ramipril, inhibă enzima dipeptidilcarboxipeptidaza I (sinonime: enzima de conversie a angiotensinei, kininaza II). În plasmă şi ţesuturi, această enzimă catalizează conversia angiotensinei I în substanţa vasoconstrictoare activă numită angiotensină II, precum şi degradarea substanţei vasodilatatoare active numită bradikinină. Formarea redusă a angiotensinei II şi inhibarea degradării bradikininei determină vasodilataţie.

Deoarece angiotensina II stimulează, de asemenea, eliberarea de aldosteron, ramiprilatul reduce secreţia de aldosteron. Răspunsul mediu la monoterapia cu inhibitor al ECA a fost mai scăzut la pacienţii hipertensivi care aparţin rasei negre (afro-caraibieni) (de obicei, populaţie hipertensivă hiporeninemică) comparativ cu pacienţii care aparţin celorlate rase.

Proprietăţi antihipertensive:

Administrarea ramiprilului determină o reducere marcată a rezistenţei arteriale periferice. În general, nu sunt modificări majore ale fluxului plasmatic renal şi ale ratei filtrării glomerulare. Administrarea ramiprilului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină o reducere a tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism fără creşterea compensatorie a frecvenţei cardiace.

La majoritatea pacienţilor, debutul efectului antihipertensiv pentru o singură doză are loc la 1 până la 2 ore după administrarea pe cale orală. Efectul maxim după o singură doză este, de obicei, atins la 3 până la 6 ore după administrarea pe cale orală. Efectul antihipertensiv pentru o singură doză durează, de obicei, 24 de ore. Efectul antihipertensiv maxim al tratamentului continuu cu ramipril apare, în general, după 3 până la 4 săptămâni. Este demonstrat că efectul antihipertensiv este susţinut sub tratament pe termen lung cu durata de 2 ani.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu ramipril nu determină o creştere de rebound rapidă şi excesivă a tensiunii arteriale.

Adăugat tratamentului convenţional cu diuretice şi opţional cu glicozide cardiotonice, ramiprilul a demonstrat că este eficace la pacienţii cu clasele funcţionale II-IV ale New-York Heart Association.

Medicamentul are efecte benefice asupra hemodinamicii cardiace (scade presiunea de umplere la nivelul ventriculului stâng şi ventriculului drept, scade rezistenţa vasculară periferică totală, creşte debitul cardiac şi îmbunătăţeşte indicele cardiac). De asemenea, reduce activarea neuroendocrină.

Prevenţie cardiovasculară/nefroprotecţie:

A fost efectuat un studiu clinic preventiv, controlat cu placebo (studiul HOPE), în care tratamentul cu ramipril a fost asociat tratamentului standard la mai mult de 9200 pacienţi. În studiu, au fost incluşi pacienţii cu risc crescut de boală cardiovasculară, fie cu antecedente de boală cardiovasculară aterotrombotică (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală vasculară periferică), fie cu diabet zaharat însoţit de cel puţin un alt factor de risc cardiovascular (microalbuminurie confirmată, hipertensiune arterială, concentraţie plasmatică crescută a colesterolului total, concentraţie plasmatică scăzută a HDL-colesterolului - fracţiune lipoproteică cu densitate crescută - sau fumat).

Studiul a arătat că ramiprilul reduce semnificativ statistic incidenţa infarctului miocardic, decesului de cauză cardiovasculară şi datorat accidentului vascular cerebral, pentru fiecare eveniment în parte şi evenimente combinate (evenimente principale combinate).

Studiul HOPE: principalele rezultate Ramipril Placebo risc relativ valoare p (interval de % % încredere 95%)

Toţi pacienţii n=4645 N=4652

Evenimente principale 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001 combinate

Infarct miocardic 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Deces de cauză 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001 cardiovasculară

Accident vascular cerebral 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Criterii finale secundare

Deces de orice cauză 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Necesitate de revascularizare 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Spitalizare pentru angină 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS instabilă

Spitalizare pentru insuficienţă 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 cardiacă

Complicaţii ale diabetului 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 zaharat

Studiul MICRO-HOPE, un substudiu predefinit al studiului HOPE, a investigat efectul asocierii a 10 mg ramipril la regimul medical uzual versus placebo la 3577 pacienţi cu vârsta de cel puţin ≥ 55 ani (fără limită superioară de vârstă), majoritatea cu diabet zaharat de tip 2 (şi cel puţin un alt factor de risc CV), normotensivi sau hipertensivi.

Analiza principală a arătat că 117 (6,5%) dintre subiecţii trataţi cu ramipril şi 149 (8,4%) dintre cei cărora li s-a administrat placebo au dezvoltat nefropatie manifestă, ceea ce corespunde unui RRR de 24%, IÎ 95% [3-40], p = 0,027.

Studiul REIN, un studiu randomizat, multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, controlat cu placebo a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului cu ramipril asupra ratei de deteriorare a ratei de filtrare glomerulară (RFG) la 352 de pacienţi normotensivi sau hipertensivi (cu vârsta de 18-70 ani) cu proteinurie uşoară (excreţie urinară medie de proteine > 1 şi < 3 g/24 h) sau severă (≥ 3 g/24 h) datorată nefropatiei non-diabetice cronice. Ambele subpopulaţii au fost stratificate prospectiv.

Analiza principală la pacienţii cu cea mai severă proteinurie (subpopulaţie la care studiul a fost întrerupt prematur datorită beneficiului observat în grupul tratat cu ramipril) a arătat că rata medie a deteriorării

RFG pe lună a fost mai mică cu ramipril comparativ cu placebo; -0,54 (0,66) versus -0,88 (1,03) ml/min/lună, p = 0,038. Diferenţa între grupuri a fost, astfel, de 0,34 [0,03-0,65] pe lună şi de aproximativ 4 ml/min/an; 23,1% dintre pacienţii din grupul tratat cu ramipril au atins criteriul secundar combinat, de dublare a creatininemiei iniţiale şi/sau boală renală în stadiu terminal (BRST) (necesitate de dializă sau transplant renal) versus 45,5% în grupul placebo (p = 0,02).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans

Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de

Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-

D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele.

Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Prevenţie secundară după infarct miocardic acut

Studiul AIRE a inclus mai mult de 2000 de pacienţi cu semne clinice tranzitorii/persistente de insuficienţă cardiacă după infarct miocardic confirmat. Tratamentul cu ramipril a fost început la 3 până la 10 zile după infarctul miocardic acut. Studiul a arătat că după o perioadă medie de urmărire de 15 luni, mortalitatea în grupul tratat cu ramipril a fost de 16,9% şi de 22,6% în grupul la care s-a administrat placebo. Aceasta înseamnă o reducere absolută a mortalităţii de 5,7% şi o reducere a riscului relativ de 27% (IÎ 95% [11-40%]).

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a implicat 244 de copii şi adolescenţi cu hipertensiune arterială (73% hipertensiune arterială esenţială), cu vârste cuprinse între 6-16 ani, pacienţii au primit doze mici, medii sau mari de ramipril pentru a atinge concentraţiile plasmatice de ramiprilat corespunzătoare dozelor de la adult de 1,25 mg, 5 mg şi 20 mg, pe baza greutăţii corporale. La sfârşitul celor 4 săptămâni, ramiprilul a fost ineficient în ceea ce priveşte criteriul final de scădere a tensiunii arteriale sistolice, dar a fost eficient în ceea ce priveşte scăderea tensiunii arteriale diastolice la doza maximă. Dozele medii şi mari de ramipril au prezentat o scădere semnificativă atât a tensiunii arteriale sistolice cât şi a tensiunii arteriale diastolice la copiii cu hipertensiune arterială confirmată.

Acest efect nu a fost observat într-un studiu de 4 săptămâni, randomizat, dublu-orb, cu doze progresiv scăzute până la întrerupere, la 218 copii şi adolescenţi cu vârste cuprinse între 6-16 ani (dintre care 75% cu hipertensiune arterială esenţială), în care atât tensiunea arterială diastolică cât şi sistolică au prezentat o reacţie de rebound modestă, fără o revenire semnificativă statistic la valorile iniţiale pentru toate cele trei valori ale dozelor testate (doză mică de ramipril (0,625 mg - 2,5 mg), doză medie de ramipril (2,5 mg - 10 mg) sau doză înaltă de ramipril (5 mg - 20 mg), în funcţie de greutate). Ramiprilul nu a avut o relaţie lineară doză-răspuns la copiii şi adolescenţii testaţi.

După administrarea orală ramiprilul este absorbit rapid din tractul digestiv: concentraţia plasmatică maximă a ramiprilului se atinge în mai puţin de o oră. În funcţie de cantitatea eliminată prin urină, mărimea absorbţiei este de cel puţin 56% şi nu este semnificativ influenţată de prezenţa alimentelor în tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitatea metabolitului activ, ramiprilat, după administrarea orală a 2,5 mg şi 5 mg ramipril este de 45%.

Concentraţia plasmatică maximă a ramiprilatului, singurul metabolit activ al ramiprilului, este atinsă la 2-4 ore după administrarea ramiprilului. Concentraţia plasmatică la starea de echilibru a ramiprilatului după administrarea în doză unică zilnică de doze uzuale de ramipril este atinsă aproximativ în a patra zi de tratament.

Proporţia legării de proteinele plasmatice este de aproximativ 73% pentru ramipril şi de aproximativ 56% pentru ramiprilat.

Ramiprilul este aproximativ complet metabolizat în ramiprilat şi în esterul diketopiperazinic, acidul diketopiperazinic şi metaboliţii glucuronoconjugaţi ai ramiprilului şi ramiprilatului.

Eliminarea metaboliţilor este în principal renală.

Concentraţia plasmatică a ramiprilatului descreşte într-o manieră polifazică. Datorită legării sale saturabile, puternice la nivelul ECA şi disocierii lente de enzimă, ramiprilatul are o fază de eliminare terminală prelungită la concentraţii plasmatice foarte mici.

După administrarea repetată de doze zilnice unice de ramipril, timpul efectiv de înjumătăţire a concentraţiilor de ramiprilat a fost de 13-17 ore pentru dozele de 5-10 mg şi mai mare pentru dozele mai mici, de 1,25-2,5 mg. Această diferenţă este legată de capacitatea saturabilă a enzimei de a lega ramiprilatul.

Insuficienţă renală (vezi pct. 4.2)

Eliminarea renală a ramiprilatului este scăzută la pacienţii cu funcţie renală deteriorată şi clearance-ul renal al ramiprilatului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. Aceasta determină concentraţii plasmatice crescute de ramiprilat, care scad mult mai lent decât la subiecţii cu funcţie renală normală.

Insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2)

La pacienţii cu funcţie hepatică deteriorată, metabolizarea ramiprilului în ramiprilat a fost întârziată datorită activităţii reduse a esterazelor hepatice şi concentraţiile plasmatice de ramipril la aceşti pacienţi au fost crescute. Cu toate acestea, la aceşti pacienţi, concentraţiile plasmatice maxime de ramiprilat nu sunt diferite de cele observate la subiecţii cu funcţie hepatică normală.

La administrarea unei doze unice de 10 mg ramipril pe cale orală, ramiprilul a fost excretat în laptele uman la un nivel care nu poate fi depistat. Cu toate acestea, efectul unor doze multiple nu este cunoscut.

Profilul farmacocinetic al ramiprilului a fost studiat la 30 copii şi adolescenţi hipertensivi, cu vârsta cuprinsă între 2-16 ani, cu greutatea > 10 kg. După doze de 0,05 la 0,2 mg/kg, ramiprilul a fost metabolizat rapid şi intens la ramiprilat. Vârful concentraţiilor plasmatice de ramiprilat a apărut în decurs de 2-3 ore. Clearance-ul ramiprilatului a avut strânsă corelaţie logaritmică cu greutatea corporală (p<0,01), precum şi cu doza (p<0,001). Clearance-ul şi volumul de distribuţie au crescut cu creşterea vârstei copiilor pentru fiecare grup care a primit o anumită doză. Doza de 0,05 mg/kg la copii a atins niveluri de expunere comparabile cu cele de la adulţi trataţi cu 5 mg ramipril. Doza de 0,2 mg/kg la copii a condus la niveluri de expunere mai mari decât doza maximă recomandată de 10 mg pe zi la adulţi.

S-a demonstrat că administrarea pe cale orală a ramiprilului a fost lipsită de toxicitate acută la rozătoare şi câini.

Studiile cu administrare cronică pe cale orală au fost efectuate la şobolani, câini şi maimuţe. Semne ale modificărilor electroliţilor plasmatici şi ale compoziţiei sângelui au fost întâlnite la 3 specii.

Ca rezultat al activităţii farmacodinamice a ramiprilului, dilatarea marcată a aparatului juxtaglomerular a fost observată la câine şi maimuţă de la doze zilnice de 250 mg/kg şi zi. Şobolanii, câinii şi maimuţele au tolerat doze zilnice de 2, 2,5, respectiv 8 mg/kg şi zi, fără efecte dăunătoare. Afectarea ireversibilă a rinichilor a fost observată la şobolanii foarte tineri la care s-a administrat o doză unică de ramipril.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la şobolan, iepure şi maimuţă nu au pus în evidenţă proprietăţi teratogene.

Fertilitatea nu a fost afectată nici la femelele şi nici la masculii de şobolan.

Administrarea de ramipril la femelele de şobolan în perioada fetală şi în timpul alăptării a determinat afectare renală ireversibilă (dilatarea pelvisului renal) la pui la doze zilnice de 50 mg/kg sau mai mari.

Testele extensive de mutagenitate utilizând diferite sisteme de testare nu au arătat că ramiprilul are proprietăţi mutagene sau genotoxice.

Hartil 2,5 mg comprimate

Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat (amidon 1500), “Colorant Blend PB 22960 Yellow “ (lactoză monohidrat 3,8 mg, oxid galben de fer (E172)), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 158,8 mg).

Hartil 5 mg comprimate

Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat (amidon 1500), “Colorant Blend PB 24877 Pink “ (lactoză monohidrat 2,47 mg, oxid roşu de fer (E172), oxid galben de fer (E172)), lactoză monohidrat (cantitate totală pe fiecare comprimat 96,47 mg).

Hartil 10 mg comprimate

Stearilfumarat de sodiu, hidrogenocarbonat de sodiu, croscarmeloză sodică, amidon pregelatinizat (amidon 1500), lactoză monohidrat (fiecare comprimat conţine 193,2 mg)

Nu este cazul.

2 ani

A nu se utiliza acest medicament după data de expirare inscripţionată pe ambalaj.

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

Cutie cu 4 blistere din Al/Al a câte 7 comprimate

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Egis Pharmaceuticals PLC

Keresztúri út 30-38, 1106 Budapesta,

Ungaria

Hartil 2,5 mg - 12910/2020/01

Hartil 5 mg - 12911/2020/01

Hartil 10 mg - 12912/2020/01

Data primei autorizări - Iunie 2006

Raînnoirea autorizației - Ianuarie 2020

Ianuarie 2020