GRANISETRON KABI 1mg / ml concentrat pentru soluție injectabilă/perfuzabilă prospect medicament

Granisetron Kabi 1 mg/ml soluţie injectabilă

Substanţa activă este granisetron.

Fiecare ml soluţie injectabilă conţine granisetron 1 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Soluţie injectabilă

Soluţia injectabilă este un lichid limpede, incolor.

Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la adulţi pentru prevenirea şi tratamentul:

- stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi radioterapiei.

- stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii.

Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate chimioterapiei şi radioterapiei.

Granisetron Kabi soluţie injectabilă este indicat la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei.

Greaţă şi vărsături induse de chimioterapie şi radioterapie (CINV şi RINV)

Prevenire (stare de greaţă acută şi întârziată)

O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, cu 5 minute înaintea iniţierii chimioterapiei. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg.

Tratament (stare de greaţă acută)

O doză de 1-3 mg (10-40 μg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată fie prin injectare intravenoasă lentă, fie în perfuzie intravenoasă diluată, în decurs de 5 minute. Soluţia trebuie diluată la 5 ml per mg. Dozele de menţinere suplimentare de Granisetron Kabi soluţie injectabilă pot fi administrate la intervale de cel puţin 10 minute. Doza maximă care poate fi administrată în decurs de 24 de ore nu trebuie să depăşească 9 mg.

Asocierea cu corticosteroizi

Eficacitatea granisetronului administrat parenteral poate fi crescută prin asocierea cu o doză intravenoasă de corticosteroid, de exemplu cu 8-20 mg dexametazonă administrată înaintea iniţierii terapiei citostatice sau cu 250 mg metilprednisolon administrate înaintea iniţierii şi imediat după terminarea chimioterapiei.

Siguranţa şi eficacitatea Granisetron Kabi soluţie injectabilă la copii şi adolescenţi cu vârsta de 2 ani şi peste au fost bine stabilite pentru prevenirea şi tratamentul (controlul) stării de greaţă şi vărsăturilor acute asociate chimioterapiei şi pentru prevenirea stării de greaţă şi vărsăturilor întârziate asociate chimioterapiei. O doză de 10-40 µg/kg corp (până la 3 mg) trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, diluată în 10-30 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute, înaintea iniţierii chimioterapiei. O doză suplimentară poate fi administrată, dacă este necesar, în decurs de 24 ore.

Această doză suplimentară trebuie administrată după cel puţin 10 minute de la administrarea iniţială.

Greaţa şi vărsăturile postoperatorii (PONV)

O doză de 1 mg (10 µg/kg) Granisetron Kabi soluţie injectabilă trebuie administrată prin injectare intravenoasă lentă. Doza maximă de Granisetron Kabi care poate fi administrată în decurs de 24 ore nu trebuie să depăşească 3 mg.

Pentru prevenirea PONV, administrarea trebuie finalizată înainte de inducţia anesteziei.

Datele disponibile până în prezent sunt prezentate la pct. 5.1, însă nu se pot face recomandări privind dozele. Dovezile clinice sunt insuficiente pentru a putea recomanda administrarea soluţiei injectabile la copii şi adolescenţi pentru prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii (PONV).

Vârstnici şi pacienți cu insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauţii speciale privind utilizarea la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică.

Până în prezent, nu există dovezi privind incidenţa crescută a evenimentelor adverse la pacienţii cu tulburări hepatice. Având în vedere cinetica sa, deşi nu este necesară ajustarea dozei, granisetron trebuie utilizat cu un anumit grad de precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2).

Administrarea se poate face fie prin injectare intravenoasă lentă (în decurs de 30 secunde), fie în perfuzie intravenoasă diluată în 20 până la 50 ml soluţie perfuzabilă, în decurs de 5 minute.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Deoarece granisetronul poate reduce motilitatea intestinală, pacienţii cu semne de ocluzie intestinală subacută trebuie supravegheaţi după administrarea medicamentului.

Similar altor antagonişti 5-HT3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii cu aritmii cardiace preexistente sau tulburări de conducere cardiacă, acestea pot avea consecinţe clinice. Ca urmare, este necesară precauţie la pacienţii cu factori de risc cardiac, pacienţii cărora li se administrează chimioterapie cardiotoxică şi/sau pacienţii cu tulburări electrolitice concomitente (vezi pct. 4.5).

A fost raportată sensibilitatea încrucişată între antagoniştii receptorilor 5-HT3 (de exemplu, dolasetron, ondansetron).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per fiolă, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic la administrarea de antagoniști 5-HT3, fie în monoterapie, dar mai ales în asociere cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN). Se recomandă observarea adecvată a pacienților pentru simptomele asemănătoare sindromului serotoninergic.

Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT. La pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT şi/sau că sunt aritmogene, acestea pot avea consecinţe clinice (vezi pct. 4.4).

Studiile efectuate la subiecţi sănătoşi nu au evidenţiat nicio interacţiune între granisetron şi benzodiazepine (lorazepam), neuroleptice (haloperidol) sau medicamente antiulceroase (cimetidină).

În plus, nu au fost observate interacţiuni medicamentoase evidente între granisetron şi chimioterapii emetogene.

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunile la pacienţi anesteziaţi.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)

Au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic după administrarea concomitentă de antagoniști ai 5-HT3 și alte medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS și IRSN) (vezi pct 4.4).

Datele provenite din utilizarea granisetronului la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea granisetronului în timpul sarcinii.

Nu se cunoaşte dacă granisetronul sau metaboliţii săi se excretă în laptele uman. Ca măsură de precauţie, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Granisetron Kabi.

La şobolani, granisetronul nu a produs niciun efect nociv asupra capacităţii de reproducere sau fertilităţii.

Granisetron Kabi nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la Granisetron Kabi sunt cefaleea şi constipaţia, care pot fi tranzitorii. În cazul granisetronului, au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Următorul tabel conţine reacţiile adverse raportate din studii clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă a granisetronului şi a altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3.

Categoriile de frecvenţă utilizate în tabelul de mai jos sunt: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare (<1/10000).

Mai puţin frecvente Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu anafilaxie, urticarie

Frecvente Insomnie

Foarte frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente Reacţii extrapiramidale, sindrom serotoninergic

Mai puţin frecvente Prelungire a intervalului QT

Foarte frecvente Constipaţie

Frecvente Diaree

Frecvente Valori crescute ale transaminazelor hepatice*

Mai puţin frecvente Erupţie cutanată tranzitorie

* Au apărut cu o frecvenţă similară la pacienţii cărora li s-a administrat terapie cu comparator.

Similar altor antagonişti ai receptorilor 5-HT3, şi în cazul granisetronului au fost raportate modificări ale ECG, incluzând prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4 și pct. 4.5).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 - RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: + 4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

Nu există antidot specific pentru Granisetron Kabi. În cazul supradozajului cu soluţie injectabilă, trebuie instituit tratamentul simptomatic. A fost raportată administrarea unor doze de până la 38,5 mg granisetron sub forma unei singure injecţii, cu simptome de cefalee uşoară, fără a fi observate alte tulburări.

Grupa farmacoterapeutică: Antiemetice, antagonişti ai serotoninei (5-HT3), codul ATC: A04AA02.

Mecanisme neurologice, greaţa şi vărsăturile mediate de serotonină

Serotonina este principalul neurotransmiţător responsabil pentru emeza de după chimio- sau radioterapie. Receptorii 5-HT3 sunt localizaţi în trei zone: terminaţiile nervului vag de la nivelul tractului gastrointestinal şi sistemul reticular activator ascendent, localizate în area postrema şi nucleus tractus solidarius ale centrului vomei din trunchiul cerebral. Sistemul reticular activator ascendent este localizat la capătul caudal al ventriculului IV (area postrema). Acestei structuri îi lipseşte o barieră hematoencefalică eficace şi va detecta agenţi emetici atât în circulaţia sistemică, cât şi în lichidul cefalorahidian. Centrul vomei este localizat în structurile medulare ale trunchiului cerebral. Primeşte semnale puternice de la nivelul sistemului reticular activator ascendent şi un semnal vagal şi simpatic din intestin.

După expunerea la radiaţii sau la medicamente citotoxice, serotonina (5-HT) este eliberată din celulele enterocromafine în mucoasa intestinului subţire, care este adiacentă neuronilor aferenţi vagali la nivelul cărora sunt localizaţi receptorii 5-HT3. Serotonina eliberată activează neuronii vagali prin intermediul receptorilor 5-HT3, conducând în cele din urmă la un răspuns emetic sever mediat prin intermediul sistemului reticular activator ascendent din area postrema.

Granisetronul este un antiemetic potent şi un antagonist cu selectivitate mare faţă de receptorii 5-hidroxitriptaminei (5-HT3). Studiile de legare de radioliganzi au demonstrat o afinitate nesemnificativă a granisetronului pentru alte tipuri de receptori, incluzând 5-HT şi situsurile de legare D2 pentru dopamină.

Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie şi radioterapie

S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos previne greaţa şi vărsăturile asociate chimioterapiei anticanceroase la adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani.

Greaţa şi vărsăturile postoperatorii

S-a demonstrat că granisetronul administrat intravenos este eficace în prevenirea şi tratamentul stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii la adulţi.

Proprietăţile farmacologice ale granisetronului

A fost raportată interacţiunea cu neutropenice şi alte substanţe active prin intermediul activităţii sale asupra citocromului P450 (vezi pct. 4.5).

Studiile in vitro au arătat că subfamilia 3A4 a citocromului P450 (implicată în metabolizarea unora dintre cele mai importante narcotice) nu este modificată de granisetron. Deşi s-a demonstrat că ketoconazolul inhibă oxidarea ciclului aromatic al granisetronului in vitro, această acţiune nu este considerată relevantă clinic.

Deşi în cazul antagoniştilor receptorilor 5-HT3 s-a observat prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.4), acest efect are o asemenea frecvenţă de apariţie şi amploare încât este lipsit de semnificaţie clinică la subiecţii sănătoşi. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea atât a ECG, cât şi a tulburărilor clinice la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente despre care se cunoaşte că prelungesc intervalul QT. (vezi pct. 4.5).

Utilizarea clinică a granisetronului a fost raportată de Candiotti şi al. Un studiu prospectiv, multicentric, randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, a evaluat 157 copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 16 ani supuşi unor intervenţii chirurgicale programate. La majoritatea pacienţilor a fost observat un control total al stării de greaţă şi vărsăturilor postoperatorii în primele 2 ore după intervenţia chirurgicală.

Farmacocinetica după administrarea orală este liniară până la de 2,5 ori doza recomandată la adulţi.

Este evident din programul extensiv de stabilire a dozei că, eficacitatea antiemetică nu se corelează în mod neechivoc cu dozele administrate şi nici cu concentraţia plasmatică a granisetronului.

O creştere de patru ori a dozei profilactice iniţiale de granisetron nu a produs nicio diferenţă în ceea ce priveşte atât proporţia de pacienţi care au răspuns la tratament, cât şi durata controlului simptomelor.

Granisetronul se distribuie în proporţie mare, cu un volum de distribuţie mediu de aproximativ 3 l/kg.

Leagarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 65%.

Granisetronul este metabolizat în principal la nivel hepatic, prin oxidare urmată de conjugare.

Compuşii majori rezultaţi sunt 7-OH-granisetron şi conjugaţii sulfaţi şi glucuronici ai acestuia. Deşi au fost observate proprietăţi antiemetice pentru 7-OH-granisetron şi indazolin N-demetil granisetron, este puţin probabil ca aceştia să contribuie semnificativ la activitatea farmacologică a granisetronului la om.

Studiile in vitro utilizând microzomi hepatici au arătat că principala cale de metabolizare a granisetronului este inhibată de ketoconazol, sugerând o metabolizare mediată de subfamilia 3A a citocromului P450 (vezi pct. 4.5).

Clearance-ul este predominant prin metabolizare hepatică. Excreţia urinară a granisetronului nemodificat este, în medie, 12% din doza administrată, iar cea a metaboliţilor este de aproximativ 47% din doza administrată. Restul se excretă în fecale, sub formă de metaboliţi. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică la pacienţi după administrarea orală şi intravenoasă este de aproximativ 9 ore, cu o mare variabilitate interindividuală.

Relație(i) farmacocinetică(e)

La pacienţii cu insuficienţă renală severă, datele indică faptul că parametrii farmacocinetici după administrarea intravenoasă în doză unică sunt, în general, similari celor obţinuţi la subiecţii sănătoşi.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică datorată afectării hepatice de cauză neoplazică, clearance-ul plasmatic total după administrarea unei doze intravenoase a fost de aproximativ două ori mai mic, comparativ cu cel al pacienţilor fără afectare hepatică. În pofida acestor modificări, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

La pacienţii vârstnici, după administrarea intravenoasă a unei doze unice, parametrii farmacocinetici au fost în aceleaşi limite ca la pacienţii non-vârstnici.

La copii şi adolescenţi, după administrarea intravenoasă de doze unice, profilul farmacocinetic este similar celui observat la adulţi, când parametrii corespunzători (volumul de distribuţie, clearance-ul plasmatic total) sunt normalizaţi în funcţie de greutatea corporală.

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi genotoxicitatea. Studiile de carcinogenitate nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, atunci când este utilizat în dozele recomandate pentru om. Cu toate acestea, atunci când este administrat în doze mai mari şi timp îndelungat, riscul de carcinogenitate nu poate fi exclus.

Un studiu efectuat pe canale ionice cardiace umane clonate a arătat că granisetronul poate afecta repolarizarea cardiacă prin blocarea canalelor de potasiu HERG. S-a demonstrat că granisetronul poate bloca atât canalele de sodiu, cât şi pe cele de potasiu, putând afecta atât depolarizarea, cât şi repolarizarea prin prelungirea intervalelor PR, QRS şi QT. Aceste date ajută la clarificarea mecanismelor moleculare prin care apar unele modificări ale ECG (în special prelungirea intervalelor

QT şi QRS) asociate cu această clasă de medicamente. Cu toate acestea, nu apar modificări ale frecvenţei cardiace, tensiunii arteriale şi ale traseului ECG. Dacă apar totuşi modificări, acestea sunt, în general, lipsite de semnificaţie clinică.

Acid citric monohidrat

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Perioada de valabilitate a medicamentului în ambalajul original: 3 ani

Medicamentul trebuie utilizat imediat după deschidere.

S-a demonstrat stabilitatea fizico-chimică în utilizare a medicamentului pentru 24 de ore, la 25˚C, protejat de lumina directă a soarelui.

Din considerente microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, responsabilitatea privind durata şi condiţiile de păstrare revin utilizatorului; în mod normal, această durată nu trebuie să depăşească 24 ore, la 2-8oC, cu excepţia cazului când diluarea s-a realizat în condiţii aseptice, controlate şi validate.

A se păstra fiolele în cutie, pentru a fi protejate de lumină. A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Fiole din sticlă incoloră tip I a 3 ml

Fiole din sticlă incoloră tip I a 1 ml

Mărimile ambalajului:

Cutie cu 5 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă

Cutie cu 10 fiole a câte 1 ml soluţie injectabilă

Cutie cu 5 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă

Cutie cu 10 fiole a câte 3 ml soluţie injectabilă

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Destinat unei singure administrări. Orice cantitate neutilizată trebuie aruncată.

Înainte de administrare, soluţiile injectabile sau perfuzabile diluate trebuie inspectate vizual pentru observarea impurităţilor. A se utiliza numai soluţiile limpezi şi fără particule vizibile.

Pregătirea soluţiei

Soluţia trebuie diluată până la 5 ml per mg, adică conţinutul unei fiole a 1 ml poate fi diluat până la un volum de 5 ml; conţinutul unei fiole a 3 ml poate fi diluat până la un volum de 15 ml.

Granisetron Kabi poate fi diluat şi în 20-50 ml soluţie perfuzabilă compatibilă şi, apoi, administrat, în decursul a cinci minute, sub formă de perfuzie intravenoasă, folosind oricare din următoarele soluţii:

soluţie injectabilă de clorură de sodiu 0,9% m/v soluţie injectabilă de glucoză 5% m/v soluţie Ringer Lactat

A nu se utiliza alţi solvenţi.

Utilizare la copii și adolescenți

Copii cu vârsta de 2 ani sau peste: pentru prepararea dozei de 10-40 µg/kg, se extrage volumul corespunzător şi se diluează cu soluţie perfuzabilă (similar adulţilor), până la un volum total de 10-30 ml.

Ca şi precauţie generală, Granisetron Kabi nu trebuie amestecat în soluţie cu alte medicamente.

Granisetron Kabi 1 mg/ml este compatibil cu dihidrogenfosfat disodic de dexametazonă, în concentraţie de 10-60 µg/ml granisetron şi 80-480 µg/ml fosfat de dexametazonă, diluate în soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%, pentru o perioadă de 24 ore.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2,

Oraș Ghimbav, Județ Brașov,

România

5462/2013/01-04

Data primei autorizări: februarie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizației: martie 2013

Decembrie 2021