GLUCOPHAGE XR 750mg comprimate eliberare prelungită prospect medicament

Glucophage XR 750 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține 750 mg clorhidrat de metformină, corespunzător la 585 mg metformină.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimate cu eliberare prelungită

Comprimate biconvexe, cu formă de capsulă, de culoarea albă până la aproape albă, având gravat '750' pe una din fețe și 'MERCK' pe cealaltă față.

Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi, în special la cei supraponderali, atunci când regimul dietetic şi exerciţiile fizice nu mai pot asigura controlul adecvat al nivelului glicemiei.

Glucophage XR poate fi folosit în monoterapie sau în combinaţie cu alte antidiabetice orale sau cu insulină.

La pacienţii adulţi supraponderali cu diabet zaharat de tip 2 cărora li se administrează metformină ca terapie de primă linie după ce regimul alimentar nu a asigurat un control adecvat al glicemiei, s-a demonstrat o reducere a complicaţiilor diabetului (vezi pct. 5.1).

Adulţi cu funcţia renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Administrarea în monoterapie şi în combinaţie cu alte antidiabetice orale

* Glucophage XR 750 mg trebuie administrat pacienților care sunt deja în tratament cu metformină (comprimate cu eliberare prelungită sau cu eliberare imediată)

Doza de Glucophage XR 750 mg trebuie să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină (comprimate cu eliberare prelungită sau eliberare imediată), până la maximum 1500 mg, o dată pe zi, în timpul cinei.

După 10-15 zile, această doză trebuie ajustată în funcţie de nivelul glicemiei.

La pacienții cărora li se administrează tratament cu insulină și metformină, doza de Glucophage

XR 750 mg trebuie să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină cu eliberare imediată, până la un maximum 1500 mg, în timp ce doza de insulină trebuie ajustată în funcție de valorile glicemiei.

Din cauza posibilităţii ca la vârstnici funcţia renală să fie afectată, doza de metformină va fi ajustată în funcţie de valorile investigaţiilor funcţiei renale.

Este necesară o evaluare periodică a funcţiei renale (vezi pct. 4.4).

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

RFG Doza zilnică maximă totală Consideraţii suplimentare (ml/min) 60-89 2000 mg Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.

45-59 2000 mg Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză 30-44 1000 mg lactică (vezi pct. 4.4).

Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.

<30 - Metformina este contraindicată.

În absenţa datelor clinice disponibile, Glucophage XR nu trebuie utilizat la copii.

Comprimatul nu trebuie sfărâmat în gură sau supt. Se va înghiţi cu un pahar cu apă.

Hipersensibilitate la clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică).

Precomă diabetică.

Insuficienţă renală severă (RFG < 30ml/min).

Afecţiuni acute cu posibilă alterare a funcţiei renale, cum sunt:

- deshidratare,

- infecţii severe,

- şoc.

Afecţiuni care pot determina hipoxie tisulară (în special afecţiuni acute sau agravarea celor cronice), cum sunt:

- insuficienţa cardiacă decompensată,

- insuficienţa respiratorie,

- infarct miocardic recent,

- şoc.

Insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism.

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină.

Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct.

4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea, vezi pct. 4.2.

Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală.

Metformina poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale.

Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi pct.4.3).

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Toţi pacienţii trebuie să-şi respecte regimul alimentar, cu distribuirea eşalonată a carbohidraţilor pe toată perioada zilei.

Pacienţii supraponderali trebuie să-şi continue regimul alimentar hipocaloric.

Testele uzuale de laborator pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

Metformina poate reduce nivelurile serice de vitamina B12. Riscul de niveluri serice scăzute de vitamina B12 crește odată cu creșterea dozei de metformină, durata tratamentului și/sau la pacienții cu factori de risc cunoscuți de a provoca deficit de vitamina B12. În caz de suspiciune de deficit de vitamina B12 (cum ar fi anemie sau neuropatie), nivelurile serice de vitamina B12 trebuie să fie monitorizate. Monitorizarea periodică a vitaminei B12 ar putea fi necesară la pacienții cu factori de risc pentru deficitul de vitamina B12. Terapia cu metformină trebuie continuată atât timp cât este tolerată și nu contraindicată și tratamentul corectiv adecvat pentru deficiența de vitamina B12, este administrat în conformitate cu orientările clinice actuale.

Metformina nu determină singură hipoglicemie, este necesară totuşi precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau alte antidiabetice orale (de exemplu derivaţi de sulfoniluree sau meglitinide).

Invelișul comprimatelor poate fi prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie atenționați că acest lucru este normal.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic 'nu conţine sodiu”.

Intoxicaţia cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriţie sau insuficienţă hepatică.

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Unele medicamente pot avea afecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori

ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La iniţierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemiantă intrinsecă (de exemplu glucocorticoizi (administraţi sistemic sau local), şi simpatomimetice).

Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la începutul tratamentului.

Dacă este cazul, se va ajusta doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv şi după întreruperea lui.

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2.

Administrarea concomitentă de metformină cu

* Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamilul) pot reduce eficacitatea metforminei.

* Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea metforminei.

* Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) pot reduce eliminarea renală a metforminei și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformină.

* Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) pot afecta eficacitatea și eliminarea renală a metforminei.

Prin urmare, se recomandă precauție atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformină, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea metforminei.

Hiperglicemia necontrolată în faza periconcepțională și în timpul sarcinii se asociază cu un risc crescut de anomalii congenitale, pierderea sarcinii, hipertensiune arterială indusă de sarcină, preeclampsie şi mortalitate perinatală. Este important să se mențină nivelurile de glucoză din sânge cât mai aproape de normal pe parcursul sarcinii, pentru a reduce riscul de reacții adverse legate de hiperglicemie pentru mamă și copilul ei.

Metformina traversează placenta cu niveluri care pot fi la fel de mari ca și concentrația maternală.

Un număr crescut de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate prezentate) dintr-un studiu de cohortă bazat pe registre și pe date publicate (meta-analize, studii clinice și registre) nu indică un risc crescut de anomalii congenitale și nici de toxicitate feto/neonatală după expunerea la metformină în faza periconcepțională și/sau în timpul sarcinii.

Dovezile privind efectul metforminei pe termen lung asupra greutății copiilor expuși pe durata sarcinii sunt limitate și neconcludente. Metformina nu pare să afecteze dezvoltarea socială și motorie până la vârsta de 4 ani la copiii expuși în timpul sarcinii deși datele disponibile pe termen lung sunt limitate.

Dacă este clinic necesar, utilizarea metforminei poate fi luată în considerare la femeile gravide și în faza periconcepțională în asociere sau ca alternativă la insulină.

Metformina se excretă în laptele matern. Nu se observă reacţii adverse la nou-născuţii/copii alăptaţi. Totuşi, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină.

Decizia întreruperii alăptării sau a tratamentului cu metformină trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg/zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a hipoglicemiei în cazul asocierii metforminei cu alte medicamente antidiabetice (de exemplu sulfoniluree, insulină sau meglitinide).

La inițierea tratamentului, cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţă, vărsături, diaree, durere abdominală şi pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Următoarele reacţii adverse pot să apară în timpul tratamentului cu metformină.

Frecvenţele de apariţie sunt definite după cum urmează: foarte frecvente: ≥1/10; frecvente: ≥1/100

- <1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 - <1/100; rare: ≥1/10000 - <1/1000; foarte rare: < 1/10000.

* Reducerea/deficitul de vitamina B12 (vezi pct. 4.4)

* Acidoza lactică (vezi pct. 4.4.)

* Modificarea gustului

* Tulburări gastro-intestinale cum ar fi greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului. Aceste reacţii adverse apar cel mai adesea la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor se rezolvă spontan.

* Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea terapiei cu metformină

* Reacţii cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarie

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website : www.anm.ro.

Hipoglicemia nu a fost observată la doze de metformină de până la 85 g, dar în asemenea situaţii s-au raportat cazuri de acidoză lactică.

Administrarea de doze mari de metformină sau coexistenţa unor factori de risc, poate duce la acidoză lactică. Aceasta constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei este hemodializa.

Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02.

Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemiante atât asupra hiperglicemiei bazale cât şi postprandiale .

Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu provoacă hipoglicemie.

Metformina reduce hiperinsulinemia bazală, şi în combinație cu insulina, reduce necesarul de insulină.

Metformina îşi exercită efectul antihiperglicemic prin mai multe mecanisme:

Metformina reduce producţia de glucoză hepatică.

Metformina facilitează captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic, parţial prin creşterea acţiunii insulinei.

Metformina modifică turnover-ul glucozei în intestin: absorbția din circulație este crescută și absorbția din alimente este scăzută. Mecanismele suplimentare atribuite intestinului includ o creștere a eliberării peptidei 1 similară cu glucagonul (GLP-1) și o scădere a resorbției acizilor biliari. Metformina modifică microbiomul intestinal.

Metformina poate îmbunătăți profilul lipidic la indivizii hiperlipidemici.

În studii clinice, utilizarea metforminei a fost asociată fie cu stabilizarea greutăţii corporale, fie cu o scădere modestă în greutate.

Metformina este un activator de adenozin monofosfat-protein-kinază (AMPK) și creşte capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).

Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a demonstrat beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2.

Analiza rezultatelor la pacienţii supraponderali trataţi cu metformină ca medicament de primă intenţie după eşuarea controlului glicemiei doar prin regim alimentar, a arătat următoarele:

- o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabet în grupul tratat cu metformină (29,8 cazuri/1000 pacienţi/ani), faţă de respectarea regimului alimentar (43,3 cazuri/1000 pacienţi/ani), p=0,0023 şi faţă de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree (40,1 cazuri 1000 pacienţi/ani), p=0,0034;

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet după cum urmează:

metformină 7,5 cazuri/1000 pacienţi/ani iar respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,017;

- o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformină 13,5 cazuri/1000 pacienţi/ani, faţă de respectarea regimului alimentar 20,6 cazuri/1000 pacienţi/ani, (p=0,011) şi faţă de tratamentul combinat insulină-sulfoniluree 18,9 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,021;

- o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformină 11 cazuri/1000 pacienţi/ani, respectarea regimului alimentar 18 cazuri/1000 pacienţi/ani, p=0,01.

Pentru cazurile utilizării metforminei ca a doua linie de terapie în combinaţie cu derivaţii de sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.

În diabetul de tip 1, s-a folosit combinaţia metformină-insulină la unii pacienţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.

După o singură administrarea orală a 750 mg din Glucophage XR 750 mg, o concentraţie plasmatică maximă de 1193 ng/ml este atinsă într-un timp mediu de 5 ore (între 4 şi 12 ore).

S-a demonstrat că Glucophage XR 750 mg este bioechivalent cu Glucophage XR 500 mg administrat în doză de 1500 mg, în ceea ce priveşte Cmax şi ASC la subiecţi sănătoşi, înainte şi după masă.

La starea de echilibru, la fel ca în cazul eliberării imediate, Cmax şi ASC nu cresc proporţional cu doza administrată.

ASC după o unică administrare orală de 2000 mg de metformină din comprimate cu eliberare prelungită este similară cu aceea observată după administrarea a 1000 mg de clorhidrat de metformină comprimate cu eliberare imediată administrată de două ori pe zi.

Variabilitatea între subiecţi în privinţa Cmax şi ASC în cazul metforminei din comprimate cu eliberare prelungită este comparabilă cu aceea a metforminei din comprimate cu eliberare imediată.

Când comprimatul cu eliberare prelungită este administrat înainte de masă , ASC scade cu 30% (atât

Cmax cât şi Tmax nu sunt afectate).

Absorbţia metforminei din comprimatele cu eliberare prelungită nu este afectată de compoziţia mesei.

Nu s-a observat acumulare după administrarea repetată de până la 2000 mg de metformină din comprimate cu eliberare prelungită.

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă.

O parte se distribuie în eritrocite, ce reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie.

Peak-ul sanguin este mai scăzut decât cel plasmatic, dar apare aproximativ în acelaşi timp.

Volumul mediu de distribuţie este cuprins între 63-276 l.

Metformina este excretată ca atare în urină. La specia umană nu s-au identificat metaboliţi.

Clearance-ul renal al metforminei este de peste 400 ml/min, ceea ce arată că este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară.

După o administrare orală, timpul terminal de înjumătăţire aparentă prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea nivelului de metformină în plasmă.

Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. De aceea adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/ tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

Datele preclinice bazate pe studii convenţionale nu au demonstrat un pericol deosebit pentru specia umană în ceea ce priveşte siguranţa farmacologică, toxicitatea dozei repetate, genotoxicitate, potenţial carcinogen sau toxicitate asupra reproducerii.

Carmeloză sodică

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Nu este cazul.

4 ani

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Cutie cu 2 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită

Cutie cu 4 blistere din PVC-PVdC/Al a câte 15 comprimate cu eliberare prelungită

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Merck Santé s.a.s.

37 rue Saint-Romain, 69008 Lyon, Franța

15531/2024/01-02

Data ultimei reînnoiri a autorizației: Iulie 2024

Iulie 2024

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.