GIOTRIF 30mg comprimate filmate prospect medicament

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține afatinib 20 mg (sub formă de dimaleat).

Un comprimat filmat conține lactoză 118 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține afatinib 30 mg (sub formă de dimaleat).

Un comprimat filmat conține lactoză 176 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține afatinib 40 mg (sub formă de dimaleat).

Un comprimat filmat conține lactoză 235 mg (sub formă de monohidrat).

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

Un comprimat filmat conține afatinib 50 mg (sub formă de dimaleat).

Un comprimat filmat conține lactoză 294 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

Comprimat filmat (comprimat).

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albă până la gălbuie, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul 'T20” pe o față și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă față.

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru închis, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul 'T30” pe o față și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă față.

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru deschis, rotund, biconvex, cu margini rotunjite, marcat cu codul 'T40” pe o față și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă față.

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

Comprimat filmat de culoare albastru închis, oval, biconvex, marcat cu codul 'T50” pe o față și sigla companiei Boehringer Ingelheim pe cealaltă față.

GIOTRIF este indicat ca monoterapie pentru tratamentul:

* pacienților adulți cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC), avansat local sau metastazat, cu mutație(i) activatoare a(le) EGFR, netratați anterior cu receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) TKI;

* pacienților adulți cu NSCLC avansat local sau metastazat, cu aspect histologic scuamos, care avansează în timpul chimioterapiei pe bază de platină sau după aceasta (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu GIOTRIF trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Testarea statusului mutației EGFR trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

Doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi.

Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puțin 3 ore înainte de și cel puțin 1 oră după administrarea acestui medicament (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Tratamentul cu GIOTRIF trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de pacient (vezi Tabelul 1 de mai jos).

Poate fi luată în considerare o creștere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienții care tolerează o doză inițială de 40 mg/zi (adică absența diareii, erupției cutanate tranzitorii, stomatitei și a altor reacții adverse de grad CTCAE > 1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutația EGFR și 28 zile pentru NSCLC scuamos). Doza nu trebuie crescută la niciunul dintre pacienții la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg.

Ajustarea dozei în cazul reacțiilor adverse

Reacțiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacții adverse la nivelul pielii) pot fi abordate terapeutic cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului și reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu GIOTRIF așa cum este prezentat în Tabelul 1 (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tabelul 1: Ajustarea dozei în cazul reacțiilor adverse

Reacții adverse CTCAEa Dozele recomandate

Grad 1 sau Grad 2 Nu necesită întrerupereb Nu necesită ajustarea dozei

Grad 2 (prelungităc sau intolerabilă) Întrerupere până la Continuare cu reducerea sau Grad ≥ 3 Grad 0/1b dozei cu câte 10 mgd a Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI b În caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în caz de diaree persistentă până când diareea încetează. c > 48 de ore de diaree și/sau > 7 zile de erupție cutanată tranzitorie d Dacă pacientul nu tolerează doza de 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a administrării

GIOTRIF

Trebuie luată în considerare boala pulmonară interstițială (BPI) în cazul în care un pacient prezintă acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii, situație în care trebuie întreruptă administrarea tratamentului până la finalizarea evaluării. În cazul în care este diagnosticată BPI, trebuie întreruptă administrarea GIOTRIF și inițiat tratamentul corespunzător (vezi pct. 4.4).

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunța la doza omisă.

Utilizarea de inhibitori de glicoproteină P (P-gp)

În cazul în care trebuie administrați concomitent inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de GIOTRIF. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați o dată pe zi) după administrarea GIOTRIF (vezi pct. 4.5).

S-a constatat că expunerea la afatinib este crescută la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2). Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60-89 ml/min/1,73 m²), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m²). Pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m²) trebuie monitorizați și se ajustează doza de GIOTRIF, dacă aceasta nu este tolerată.

Nu se recomandă tratamentul cu GIOTRIF la pacienții cu RFGe < 15 ml/min/1,73 m² sau la cei care efectuează ședințe de dializă.

Expunerea la afatinib nu se modifică semnificativ la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Acest medicament nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C). Nu este recomandat tratamentul la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.4).

GIOTRIF nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în indicația NSCLC.

Tratamentul cu GIOTRIF la copii sau adolescenți nu a fost susținut de un studiu clinic efectuat la pacienți copii și adolescenți cu alte afecțiuni (vezi pct. 5.1 și 5.2). Siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite.

Prin urmare, nu este recomandat tratamentul cu acest medicament la copii sau adolescenți.

Acest medicament se administrează oral. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Dacă nu este posibilă înghițirea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în aproximativ 100 ml de apă potabilă necarbogazoasă. Nu trebuie utilizate alte lichide. Comprimatul trebuie introdus în apă fără a fi strivit și se amestecă din când în când timp de până la 15 minute, până când este descompus în particule foarte mici. Soluția obținută trebuie administrată imediat. Paharul trebuie clătit cu aproximativ 100 ml de apă care trebuie consumată, de asemenea. Soluția poate fi administrată, de asemenea, printr-un tub gastric.

Hipersensibilitate la afatinib sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Evaluarea statusului mutației EGFR

Atunci când se evaluează statusul mutației EGFR la un pacient, este important să se utilizeze o metodologie validată și confirmată, pentru a evita obținerea unor rezultate fals negative sau fals pozitive.

În timpul tratamentului cu GIOTRIF a fost raportată diaree, inclusiv diaree severă (vezi pct. 4.8).

Diareea poate duce la deshidratare, cu sau fără insuficiență renală, care, în cazuri rare, a dus la deces.

Diareea a apărut, de obicei, în primele 2 săptămâni de tratament. Diareea de gradul 3 a apărut cel mai frecvent în primele 6 săptămâni de tratament.

Abordarea terapeutică proactivă a diareii, incluzând hidratarea corespunzătoare în asociere cu administrarea de medicamente antidiareice, este importantă mai ales în primele 6 săptămâni de tratament și trebuie să înceapă de la primele semne de diaree. Trebuie utilizate medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă) și, dacă este necesar, doza acestora trebuie crescută până la cea mai mare doză recomandată aprobată. Medicamentele anti-diareice trebuie să fie disponibile pentru pacienți, astfel încât tratamentul să fie inițiat la primele semne de diaree și continuat până la remiterea peristaltismului intestinal accelerat, timp de 12 ore. Pacienții cu diaree severă pot necesita întreruperea temporară sau reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu GIOTRIF (vezi pct. 4.2).

Pacienții deshidratați pot necesita administrarea intravenoasă de electroliți și lichide.

Au fost raportate erupție cutanată tranzitorie/acnee la pacienții tratați cu acest medicament (vezi pct. 4.8). Erupțiile cutanate se manifestă, în general, sub formă de erupții cutanate eritematoase și acneiforme, ușoare sau moderate, care pot să apară sau să se agraveze în zonele expuse la soare.

Pentru pacienții care se expun la soare se recomandă îmbrăcăminte de protecție și utilizarea cremelor cu factor de protecție solară. Tratamentul precoce al reacțiilor dermatologice (de exemplu emolienți, antibiotice) poate facilita continuarea tratamentului cu GIOTRIF. Pacienții cu reacții cutanate severe pot necesita, de asemenea, întreruperea temporară a tratamentului, reducerea dozei (vezi pct. 4.2), tratamente suplimentare și îndrumarea către un specialist cu experiență în abordarea terapeutică a acestor reacții dermatologice.

Au fost raportate afecțiuni cutanate buloase, pustuloase și exfoliative, inclusiv cazuri rare sugestive de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În cazul în care pacientul dezvoltă leziuni buloase, pustuloase sau exfoliative severe, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt temporar sau definitiv (vezi pct. 4.8).

Sex feminin, greutate corporală mică și insuficiență renală preexistentă

Au fost observate expuneri mai mari la afatinib la pacienții de sex feminin, la pacienții cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă (vezi pct. 5.2). Aceste situații ar putea duce la un risc mai mare de a dezvolta reacții adverse cum sunt mai ales diaree, erupții cutanate/acnee și stomatită. La pacienții cu acești factori de risc se recomandă monitorizarea atentă.

Boală pulmonară interstițială (BPI)

La pacienții la care s-a administrat GIOTRIF pentru tratamentul NSCLC au fost raportate cazuri de

BPI sau reacții adverse asemănătoare BPI (cum sunt infiltrat pulmonar, pneumonie, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită alergică), inclusiv deces. Au fost raportate reacții adverse asemănătoare BPI asociate cu medicamentul la 0,7% din pacienții tratați cu GIOTRIF în toate studiile clinice (inclusiv 0,5% dintre pacienții cu reacții adverse asemănătoare BPI având grad CTCAE ≥ 3, indiferent de cauză). Nu au fost incluși în studii pacienții cu antecedente de BPI.

Trebuie efectuată evaluarea atentă a tuturor pacienților cu debut acut și/sau agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare (dispnee, tuse, febră) pentru a exclude BPI. Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt până la investigarea acestor simptome. Dacă este diagnosticată BPI, tratamentul cu

GIOTRIF trebuie întrerupt și, dacă este necesar, se inițiază tratament adecvat (vezi pct. 4.2).

În timpul tratamentului cu acest medicament au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică, inclusiv decese, la mai puțin de 1% dintre pacienți. La acești pacienți, factorii de risc au inclus boală hepatică preexistentă și/sau comorbidități asociate cu progresia malignității preexistente. Se recomandă testarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu afecțiuni hepatice preexistente. În studiile clinice pivot, au fost observate creșteri de gradul 3 ale valorilor serice ale alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST) la 2,4% (LUX-Lung 3) și 1,6% (LUX-Lung 8) dintre pacienții cu teste inițiale cu valori normale ale funcției hepatice, tratați cu doza de 40 mg/zi. În cadrul LUX-Lung 3, creșterile de gradul 3 ale valorilor serice ale ALT/AST au fost de aproximativ de 3,5 ori mai mari la pacienți cu valori inițiale anormale ale parametrilor funcției hepatice. Nu au existat creșteri de gradul 3 ale valorilor serice ale ALT/AST la pacienții cu valori inițiale anormale ale testelor funcției hepatice în cadrul LUX-Lung 8 (vezi pct. 4.8). Poate fi necesară întreruperea administrării la pacienții care prezintă disfuncție hepatică (vezi pct. 4.2). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă insuficiență hepatică severă în timpul tratamentului cu GIOTRIF.

Perforații gastro-intestinale

În toate studiile clinice controlate și randomizate, la 0,2% dintre pacienți s-a raportat perforație gastro-intestinală, incluzând cazuri letale, în timpul tratamentului cu GIOTRIF. În majoritatea cazurilor, perforația gastro-intestinală a fost asociată cu alți factori de risc cunoscuți, incluzând medicamente administrate concomitent, de exemplu corticosteroizi, AINS sau medicamente antiangiogene, antecedente subiacente de ulcer gastro-intestinal, boală diverticulară subiacentă, vârsta sau metastaze intestinale la locurile perforațiilor. La pacienții la care apare perforația gastro-intestinală în timp ce iau GIOTRIF, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Keratită

Pacienții cu simptome cum sunt inflamația acută sau agravarea inflamației oculare, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, dureri oculare și/sau înroșire a ochilor trebuie să se adreseze imediat unui specialist oftalmolog. În cazul în care se confirmă diagnosticul de keratită ulcerativă, tratamentul trebuie întrerupt temporar sau definitiv. În cazul în care este diagnosticată keratita, trebuie analizate cu atenție beneficiile și riscurile continuării tratamentului. Acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de keratită, keratită ulcerativă sau xeroftalmie severă. De asemenea, utilizarea lentilelor de contact este un factor de risc pentru keratită și ulcerație (vezi pct. 4.8).

Funcția ventriculului stâng

Disfuncția ventriculară stângă a fost asociată cu inhibarea HER2. Pe baza datelor disponibile din studiile clinice, nu se sugerează că acest medicament produce o reacție adversă asupra contractilității cardiace. Cu toate acestea, acest medicament nu a fost studiat la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) anormală sau la cei cu antecedente cardiace semnificative. La pacienții cu factori de risc cardiovascular și la cei cu afecțiuni care pot influența FEVS trebuie luată în considerare monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS la momentul inițial și în timpul tratamentului. La pacienții care dezvoltă semne/simptome cardiace relevante în timpul tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea cardiacă, inclusiv evaluarea FEVS.

La pacienții cu o fracție de ejecție sub limita inferioară a valorii considerate normală în instituția respectivă, trebuie luate în considerare consultul cardiologic precum și întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Interacțiuni cu glicoproteina P (P-gp)

Tratamentul concomitent cu inductori puternici ai P-gp poate reduce expunerea la afatinib (vezi pct. 4.5).

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacțiuni cu sistemele care transportă medicamente

Efectele inhibitorilor de glicoproteină P (P-gp) și ai proteinei de rezistență a cancerului mamar (BCRP) asupra afatinib

Studiile in vitro au demonstrat că afatinib este un substrat al P-gp și BCRP. La administrarea inhibitorului puternic de P-gp și BCRP ritonavir (200 mg de două ori timp de 3 zile) cu 1 oră înainte de administrarea unei doze unice de GIOTRIF 20 mg, expunerea la afatinib a crescut cu 48% (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞)) și cu 39% (concentrația plasmatică maximă (Cmax)). În schimb, în cazul în care ritonavir a fost administrat simultan sau la 6 ore după administrarea unei doze de GIOTRIF 40 mg, biodisponibilitatea relativă a afatinib a fost 119% (ASC0-∞) și 104% (Cmax) și, respectiv, 111% (ASC0-∞) și 105% (Cmax). Prin urmare, se recomandă administrarea decalată a dozelor de inhibitori puternici ai P-gp (incluzând, dar fără a se limita la ritonavir, ciclosporină A, ketoconazol, itraconazol, eritromicină, verapamil, chinidină, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir și amiodaronă), de preferat la interval de 6 sau 12 ore față de administrarea dozelor de GIOTRIF (vezi pct. 4.2).

Efectele inductorilor P-gp asupra afatinib

Tratamentul anterior cu rifampicină (600 mg, o dată pe zi, timp de 7 zile), un inductor puternic al

P-gp, a redus expunerea plasmatică la afatinib cu 34% (ASC0-∞) și 22% (Cmax) după administrarea unei doze unice de GIOTRIF 40 mg. Inductorii puternici ai P-gp (incluzând, dar fără a se limita la rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) pot reduce expunerea la afatinib (vezi pct. 4.4).

Efectele afatinib asupra substraturilor P-gp

Pe baza datelor obținute in vitro, afatinib este un inhibitor moderat al P-gp. Cu toate acestea, pe baza datelor clinice, se consideră puțin probabil ca tratamentul cu GIOTRIF să determine modificări ale concentrațiilor plasmatice ale altor substraturi de P-gp.

Interacțiuni cu BCRP

Studiile in vitro au indicat că afatinib este un substrat și un inhibitor al transportorului BCRP. Afatinib poate crește biodisponibilitatea substraturilor BCRP administrate oral (incluzând, dar fără a se limita la rosuvastatină și sulfasalazină).

Efectul alimentelor asupra afatinib

Administrarea concomitentă a GIOTRIF cu alimente foarte bogate în grăsimi a dus la o scădere semnificativă a expunerii la afatinib cu aproximativ 50% în ceea ce privește Cmax și cu 39% în ceea ce privește ASC0-∞. Acest medicament trebuie administrat fără alimente (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Ca măsură de precauție, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu GIOTRIF. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.

Practic, toate medicamentele care vizează EGFR au potențialul de a dăuna fătului.

Studiile cu afatinib efectuate la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile la animale nu au arătat semne de teratogenitate în cazul administrării de doze cu valori de până la și incluzând doze materne letale. Modificările adverse au fost limitate la dozele toxice. Cu toate acestea, expunerile sistemice obținute la animale au fost fie într-un interval similar, fie inferior valorilor de expunere observate la pacienți (vezi pct. 5.3).

Datele provenite din utilizarea acestui medicament la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Riscul potențial la om nu este cunoscut. În cazul în care GIOTRIF este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul sau după tratamentul cu GIOTRIF, aceasta trebuie informată asupra riscului potențial pentru făt.

La animale, datele farmacocinetice disponibile au demonstrat excreția afatinib în lapte (vezi pct. 5.3).

Ținând cont de aceasta, probabil că afatinib este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu acest medicament.

Nu au fost efectuate studii cu afatinib privind fertilitatea la om. Datele de toxicologie non-clinică disponibile au arătat efecte asupra organelor de reproducere la doze mai mari. Prin urmare, nu poate fi exclus un efect advers al tratamentului cu acest medicament asupra fertilității la om.

GIOTRIF are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului, au fost raportate la unii pacienți reacții adverse oculare (conjunctivită, xeroftalmie, keratită) (vezi pct. 4.8) care pot afecta capacitatea pacienților de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Tipurile de reacții adverse (RA) au fost în general asociate cu efectul inhibitor al afatinib asupra receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR). Rezumatul tuturor reacțiilor adverse este prezentat în Tabelul 2. Cele mai frecvente reacții adverse au fost diareea și reacțiile adverse cutanate (vezi pct. 4.4), precum și stomatita și paronichia (vezi și tabelul 3, 4 și tabelul 5). În general, reducerea dozei (vezi pct. 4.2) duce la o reducere a frecvenței apariției reacțiilor adverse considerate frecvente.

La pacienții tratați cu GIOTRIF 40 mg o dată pe zi, a fost înregistrată reducerea dozelor din cauza reacțiilor adverse la 57% dintre pacienți în cazul studiului LUX-Lung 3 și la 25% dintre pacienți în cazul studiului LUX-Lung 8. Rata întreruperii tratamentului din cauza RA diaree și erupții cutanate/acnee a fost de 1,3% și, respectiv, 0% în cazul studiului LUX-Lung 3 și de 3,8% și, respectiv, 2,0% în cazul studiului LUX-Lung 8.

Au fost raportate reacții adverse asemănătoare BPI la 0,7% dintre pacienții tratați cu afatinib. Au fost raportate afecțiuni cutanate buloase, pustuloase și exfoliative, inclusiv cazuri rare sugestive de sindrom

Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, deși aceste cazuri au avut, posibil, etiologii diferite (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2 rezumă frecvențele RA din toate studiile privind NSCLC și din experiența ulterioară punerii pe piață, la pacienți tratați cu GIOTRIF administrat în monoterapie în doze zilnice de 40 mg sau 50 mg. Sunt utilizați următorii termeni pentru a clasifica reacțiile adverse în funcție de frecvență:

foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/00 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/00); foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Rezumatul RA pe categorie de frecvență

Aparate, sisteme Foarte Frecvente Mai puțin Rare și organe frecvente frecvente

Infecții și infestări Paronichie1 Cistită

Tulburări Scăderea Deshidratare metabolice și de apetitului Hipopotasemie nutriție alimentar

Tulburări ale Disgeuzie sistemului nervos

Tulburări oculare Conjunctivită Keratită

Xeroftalmie Creștere anormală a genelor

Tulburări Epistaxis Rinoree Boală pulmonară respiratorii, interstițială toracice și mediastinale

Tulburări Diaree Dispepsie Pancreatită gastro-intestinale Stomatită2 Cheilită Perforație

Greață gastro-intestinală

Tulburări Creștere a valorilor hepatobiliare serice ale alanin aminotransferazei

Creștere a valorilor serice ale aspartat aminotransferazei

Afecțiuni cutanate Erupție Sindrom de Sindrom și ale țesutului cutanată eritrodisestezie Stevens-Johnson7 subcutanat tranzitorie3 palmo-plantară Necroliză

Dermatită Afecțiuni ale epidermică acneiformă4 unghiilor8 toxică7

Prurit5

Xeroză cutanată6

Tulburări Spasme ale musculo-scheletice musculaturii și ale țesutului conjunctiv

Tulburări renale și Afectarea funcției ale căilor urinare renale/Insuficiență renală

Tulburări generale Pirexie și la nivelul locului de administrare

Investigații Scăderea greutății diagnostice corporale 1 Include paronichie, infecție a unghiilor, infecție a patului unghial 2 Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamarea mucoaselor, ulcerații orale, eroziuni ale mucoasei bucale, eroziuni ale mucoaselor, ulcerații ale mucoaselor 3 Include grupul de termeni preferați pentru erupții cutanate tranzitorii 4 Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă 5 Include prurit, prurit generalizat 6 Include xeroză cutanată, fisuri cutanate 7 Bazat pe experiența ulterioară punerii pe piață 8 Include afecțiune a unghiei, onicoliză, toxicitate asupra unghiei, onicoclazie, unghie încarnată, depresiuni pe suprafața unghiei, onicomadeză, modificări ale culorii unghiilor, distrofie a unghiei, unghie striată și onicogrifoză

RA foarte frecvente la pacienții tratați cu GIOTRIF, raportate la cel puțin 10% dintre pacienți în studiile LUX-Lung 3 și LUX-Lung 7, sunt clasificate conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor

Standard de Toxicitate ale Institutului Național al Neoplasmului (NCI-CTC) în Tabelele 3 și 4.

Tabelul 3: Reacții adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 3 GIOTRIF Pemetrexed/ (40 mg/zi) Cisplatină

N = 229 N = 111

Gradul NCI-CTC Orice 3 4 Orice 3 4 grad grad

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Paronichie1 57,6 11,4 0 0 0 0

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar 20,5 3, 53,2 2,7 0

Epistaxis 13, 0 0,9 0,9 0

Diaree 95,2 14,4 0 15,3 0 0

Stomatită2 69,9 8,3 0,4 13,5 0,9 0

Cheilită 12,2 0 0 0,9 0 0

Erupție cutanată tranzitorie3 70,3 14 0 6,3 0 0

Dermatită acneiformă4 34,9 2,6 0 0 0 0

Xeroză cutanată5 29,7 0,4 0 1,8 0 0

Prurit6 19,2 0,4 0 0,9 0 0

Scăderea greutății corporale 10,5 0 0 9,0 0 0 1 Include paronichie, infecție a unghiilor, infecție a patului unghial 2 Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamarea mucoaselor, ulcerații orale, eroziuni ale mucoasei bucale, eroziuni ale mucoaselor, ulcerații ale mucoaselor 3 Include grupul de termeni preferați pentru erupții cutanate tranzitorii 4 Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă 5 Include xeroză cutanată, fisuri cutanate 6 Include prurit, prurit generalizat

Tabelul 4: Reacții adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 7 GIOTRIF Gefitinib (40 mg/zi)

N = 160 N = 159

Gradul NCI-CTC Orice 3 4 Orice 3 4 grad grad

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Paronichie1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0

Cistită2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6

Tulburări metabolice și de nutriție

Scădere a apetitului alimentar 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0

Hipokaliemie3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0

Rinoree4 19,4 0 0 7,5 0 0

Epistaxis 18, 0 8,8 0 0

Diaree 90,6 13,8 0,6 64,2 3,

Stomatită5 64,4 4,4 0 27,0 0 0

Greață 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0

Vărsături 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0

Dispepsie 10,0 0 0 8,2 0 0

Valori serice crescute ale alanin 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6 aminotransferazei

Erupție cutanată tranzitorie6 80,0 7,5 0 67,9 3,

Xeroză cutanată 32,5 0 0 39,6 0 0

Prurit7 25,6 0 0 25,2 0 0

Dermatită acneiformă8 23,8 1,9 0 32,,6 0

Pirexie 13,8 0 0 6,3 0 0

Scăderea greutății corporale 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0 1 Include paronichie, infecție a unghiilor, infecție a patului unghial 2 Include cistită, infecție de tract urinar 3 Include hipokaliemie, valori scăzute ale potasiului în sânge 4 Include rinoree, inflamație nazală 5 Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamație a mucoaselor, ulcerații orale, eroziuni ale mucoaselor 6 Include grupul de termeni preferați pentru erupții cutanate tranzitorii 7 Include prurit, prurit generalizat 8 Include dermatită acneiformă, acnee

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Au fost observate rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (inclusiv valori serice crescute ale

ALT și AST) la pacienții la care s-a administrat GIOTRIF 40 mg. Aceste creșteri au fost în general tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului. Creșteri de Gradul 2 (> 2,5-5,0 ori (LSN)) ale

ALT au fost înregistrate la < 8% dintre pacienții tratați cu acest medicament. Creșteri de Gradul 3 (> 5,0 până la 20,0 ori LSN) au fost înregistrate la < 4% dintre pacienții tratați cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

RA foarte frecvente la pacienții tratați cu GIOTRIF, raportate la cel puțin 10% dintre pacienți în studiul LUX-Lung 8, sunt clasificate conform Gradelor de Severitate ale Criteriilor Standard de

Toxicitate ale Institutului Național al Neoplasmului (NCI-CTC) în Tabelul 5.

Tabelul 5: Reacții adverse foarte frecvente în studiul LUX-Lung 8* GIOTRIF Erlotinib (40 mg/zi)

N = 392 N = 395

Gradul NCI-CTC Orice 3 4 Orice 3 4 grad grad

Termenul preferat MedDRA % % % % % %

Paronichie1,0 0,5 0 5,,3 0

Tulburări metabolice și de nutriție

Scăderea apetitului alimentar 24,7 3, 26,,0 0

Diaree 74,7 9,9 0,8 41,3 3,0 0,3

Stomatită2 30,1 4, 10,6 0,5 0

Greață 20,7 1,5 0 16,2 1,0 0,3

Erupție cutanată tranzitorie3 60,7 5,4 0 56,7 8,

Dermatită acneiformă4 14,0 1,3 0 18,0 2,5 0

* Raportarea frecvenței pacienților cu RA de orice cauză 1 Include paronichie, infecție a unghiilor, infecție a patului unghial 2 Include stomatită, stomatită aftoasă, inflamare a mucoaselor, ulcerații orale, eroziuni ale mucoasei bucale, eroziuni ale mucoaselor, ulcerații ale mucoaselor 3 Include grupul de termeni preferați pentru erupții cutanate tranzitorii 4 Include acnee, acnee pustuloasă, dermatită acneiformă

Valori anormale ale testelor funcției hepatice

Au fost observate rezultate anormale ale testelor funcției hepatice (inclusiv valori crescute ale ALT și

AST) la pacienții la care s-a administrat GIOTRIF 40 mg. Aceste creșteri au fost în general tranzitorii și nu au dus la întreruperea tratamentului. Creșteri de Gradul 2 ale ALT au fost înregistrate la 1% și creșteri de Gradul 3 la 0,8% dintre pacienții tratați cu GIOTRIF (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Cea mai mare doză de afatinib studiată la un număr limitat de pacienți în studiile clinice de Fază I a fost de 160 mg, o dată pe zi, timp de 3 zile și 100 mg, o dată pe zi, timp de 2 săptămâni. Reacțiile adverse observate la aceste doze au fost în special reacții dermatologice (erupție cutanată tranzitorie/acnee) și gastrointestinale (în special diaree). Supradozajul la 2 adolescenți sănătoși care a presupus ingerarea a câte 360 mg de afatinib (ca parte a unei ingestii de medicamente amestecate) a fost asociat cu evenimente adverse ca greață, vărsături, astenie, amețeli, cefalee, dureri abdominale și creșterea valorilor serice ale amilazelor (< 1,5 ori LSN). Ambele cazuri s-au recuperat după aceste reacții adverse.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu acest medicament. În caz de suspiciune de supradozaj, administrarea GIOTRIF trebuie întreruptă și se va iniția tratament simptomatic.

Dacă este indicat, se poate induce eliminarea afatinibului neabsorbit prin provocarea vărsăturilor sau prin lavaj gastric.

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de protein-kinază, codul ATC: L01EB03

Afatinib este un blocant potent și selectiv, ireversibil, al familiei ErbB. Afatinib se leagă covalent și blochează ireversibil semnalizarea de la toți homo- și heterodimerii formați de membrii familiei ErbB:

EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 și ErbB4.

Semnalizarea ErbB aberantă, declanșată de mutații și/sau de amplificări ale receptorilor, și/sau supraexprimarea ligandului contribuie la fenotipul malign. Mutațiile EGFR definesc un subtip molecular distinct de cancer pulmonar.

În modele non-clinice de boală cu dereglare a căii ErbB, afatinib ca agent unic blochează în mod eficient semnalizarea receptorilor ErbB având ca rezultat inhibarea creșterii tumorii sau regresia tumorii. Tumorile NSCLC cu mutații comune activatoare EGFR (Del 19, L858R) și câteva mutații

EGFR mai puțin frecvente ale exonului 18 (G719X) și ale exonului 21 (L861Q) sunt deosebit de sensibile la tratamentul cu afatinib în condiții clinice și non-clinice. Activitate non-clinică și/sau clinică limitată a fost observată la tumori NSCLC cu mutații de inserție în exonul 20.

Achiziția unei mutații T790M secundare reprezintă un mecanism major de rezistență dobândită la afatinib și dozarea genetică a alelelor conținând T790M se corelează cu gradul de rezistență in vitro.

Mutația T790M se regăsește la aproximativ 50% din tumorile pacienților în cursul progresiei bolii sub tratament cu afatinib, la care EGFR TKI îndreptate împotriva T790M pot fi considerate ca opțiune pentru următoarea linie de tratament. Alte mecanisme potențiale de rezistență la afatinib au fost sugerate în cadru preclinic, iar amplificarea genei MET a fost observată clinic.

GIOTRIF la pacienții cu neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) cu mutații EGFR

LUX-Lung 3

Au fost evaluate eficacitatea și siguranța GIOTRIF ca tratament de primă linie la pacienți cu NSCLC avansat local sau metastazat (stadiul IIIB sau IV), pozitiv pentru mutație EGFR, într-un studiu internațional, randomizat, multicentric, deschis. Pacienții au fost testați pentru prezența a 29 de mutații

EGFR diferite, folosind o metoda bazată pe reacția în lanț a polimerazei (PCR) (TheraScreen®: kit pentru mutația EGFR29, Qiagen Manchester Ltd). Pacienții au fost randomizați (2:1) să utilizeze doza de GIOTRIF 40 mg administrată oral o dată pe zi sau până la 6 cicluri de pemetrexed/cisplatină.

Dintre pacienți randomizați, 65% au fost femei, vârsta medie a fost de 61 de ani, scorul de performanță

ECOG inițial a fost 0 (39%) sau 1 (61%), 26% au fost caucazieni și 72% au fost asiatici. 89% dintre pacienți au prezentat mutații EGFR comune (Del 19 sau L858R).

Criteriul principal de evaluare a fost supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP), evaluată independent; criteriile secundare de evaluare au inclus supraviețuirea generală și rata de răspuns obiectiv. La momentul analizei, pe 14 noiembrie 2013, 176 pacienți (76,5%) din brațul de tratament cu afatinib și 70 pacienți (60,9%) din brațul de tratament cu chimioterapie au prezentat un eveniment care a contribuit la analiza SFP, adică progresia bolii conform determinării prin evaluare centrală independentă sau deces. Rezultatele referitoare la eficacitate sunt furnizate în Figura 1, Tabelele 6 și 7.

LUX-Lung 6

Eficacitatea și siguranța GIOTRIF la pacienții asiatici cu adenocarcinom pulmonar pozitiv pentru mutație EGFR în stadiul IIIB/IV, avansat local sau metastazat au fost evaluate într-un studiu randomizat, multicentric, deschis. Similar cu LUX-Lung 3, pacienții cu NSCLC netratați anterior au fost testați pentru prezența mutațiilor EGFR folosind TheraScreen®: kit pentru mutația EGFR29 (Qiagen Manchester Ltd). Dintre pacienții randomizați, 65% au fost femei, vârsta mediană fiind de 58 ani, și toți pacienții au fost de rasă asiatică. Pacienții cu mutații EGFR comune au reprezentat 89% din populația de studiu.

Criteriul principal de evaluare a fost SFP, conform determinării prin evaluare centrală independentă; criteriile secundare de evaluare au inclus SG și RRO.

Ambele studii au indicat o îmbunătățire semnificativă a SFP în cazul pacienților pozitivi pentru mutația EGFR tratați cu GIOTRIF, comparativ cu chimioterapia. Rezultatele de eficacitate sunt rezumate în Figura 1 (LUX-Lung 3) și Tabelele 6 și 7 (LUX-Lung 3 și 6). Tabelul 7 prezintă rezultatele în subgrupurile de pacienți cu două mutații EGFR comune - Del 19 și L858R.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP evaluată independent, pe grupuri de tratament în studiul

LUX-Lung 3 (populația totală)

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF comparativ cu pemetrexed/cisplatină (LUX-Lung 3) și gemcitabină/cisplatină (LUX-Lung 6) (evaluare independentă) LUX-Lung 3 LUX-Lung 6

GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabină/ Cisplatină Cisplatină (N = 230) (N = 115) (N = 242) (N = 122)

Supraviețuirea fără 11,2 6,9 11 ,0 5,6 progresie a bolii

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 0,58 0,28 (IÎ 95%) (0,43-0,78) (0,20-0,39) valoarea p,0002 < 0,0001

Rata SFP la 1 an 48,1% 22,0% 46,7% 2,1%

Rata de răspuns obiectiv (RRO) (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0%

Raportul cotelor 4,80 7,57 (IÎ 95%) (2,89-8,08) (4,52-12,68) valoarea p1 < 0,0001 < 0,0001

Supraviețuire generală 28,2 28,2 23,3,5 (SG)

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 0,88 0,93 (IÎ 95%) (0,66-1,17) (0,72-1,22) valoarea p1 0,6137 0,3850 1 Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru rata de răspuns obiectiv pe baza regresiei logaritmice 2 RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate prin prisma SFP și SG pentru GIOTRIF comparativ cu pemetrexed/cisplatină (LUX-Lung 3) și gemcitabină/cisplatină (LUX-Lung 6) la subgrupurile predefinite cu mutație EGFR Del 19 și L858R (evaluare independentă)

LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabină/

Del 19 Cisplatină Cisplatină (N = 112) (N = 57) (N = 124) (N = 62)

Supraviețuirea fără 13,8 5,6 13,1 5,6 progresie a bolii

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 0,26 0,20 (IÎ 95%) (0,17-0,42) (0,13-0,33) valoarea p1 < 0,0001 < 0,0001

Supraviețuire generală 33,3 21,1 31,4 18,4 (SG)

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 0,54 0,64 (IÎ 95%) (0,36-0,79) (0,44-0,94) valoarea p,0015 0,0229 GIOTRIF Pemetrexed/ GIOTRIF Gemcitabină/

L858R Cisplatină Cisplatină (N = 91) (N = 47) (N = 92) (N = 46)

Supraviețuirea fără 10,8 8,1 9,6 5,6 progresie a bolii

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 0,75 0,31 (IÎ 95%) (0,48-1,19) (0,19-0,52) valoarea p,2191 < 0,0001

Supraviețuire generală 27,6 40,3 19,6 24,3 (SG)

Luni (mediană)

Risc relativ (RR) 1,30 1,22 (IÎ 95%) (0,80-2,11) (0,81-1,83) valoarea p,2919 0,3432 1 Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat

În subgrupul predefinit al mutațiilor comune (Del 19 și L858R combinate) pentru GIOTRIF și chimioterapie, valoarea mediană a SFP a fost de 13,6 luni față de 6,9 luni (RR 0,48; IÎ 95% 0,35-0,66; p < 0,0001; N = 307) în studiul LUX-Lung 3 și, respectiv, de 11,0 luni față de 5,6 luni (RR 0,24; IÎ 95% 0,17-0,35; p < 0,0001; N = 324) în studiul LUX-Lung 6.

Beneficiul de supraviețuire fără progresia bolii a fost însoțit de ameliorarea simptomelor legate de boală și a întârziat timpul până la agravarea acestora (vezi tabelul 8). De-a lungul timpului, scorurile medii pentru calitatea globală a vieții, statusul de sănătate general și funcționarea fizică, de rol, cognitivă, socială și emoțională au fost semnificativ mai bune pentru GIOTRIF.

Tabelul 8: Rezultatele referitoare la simptome pentru GIOTRIF față de chimioterapie în studiile

LUX-Lung 3 și LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 și QLQ-LC13)

LUX-L ung 3 Tuse Dispnee Durere % pacienți cu ameliorarea 67% față de 60%; 65% față de 50%; 60% față de 48%; simptomelor a p = 0,2133 p = 0,0078 p = 0,0427

Întârzierea valorii mediane 27,0 vs. 8,0 10,4 vs. 2,9 4,2 vs. 3,1 a timpului până la agravare RR 0,60; p = 0,0062 RR 0,68; p = 0,0129 RR 0,83; p = 0,1882 (luni) a,b LUX-L ung 6 Tuse Dispnee Durere % pacienți cu ameliorarea 76% față de 55%; 71% față de 48%; 65% față de 47%; simptomelor a p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0017

Întârzierea valorii mediane 31,1 vs. 10,3 7,7 vs. 1,7 6,9 vs. 3,4 a timpului până la agravare RR 0,46; p = 0,0001 RR 0,53; p < 0,0001 RR 0,70; p = 0,0220 (luni) a,b a valori prezentate pentru GIOTRIF față de chimioterapie, valoarea p bazată pe regresie logistică b valoarea p pentru timpul până la agravare, pe baza testului log-rank stratificat

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 a fost studiu de Fază II cu un singur braț, care a inclus 129 de pacienți cu adenocarcinom pulmonar stadiul IIIB sau IV cu mutații EGFR, la care nu s-a administrat anterior tratament cu

ITK EGFR. Pacienții au fost înrolați pentru a utiliza tratament de primă linie (N = 61) sau de a doua linie (N = 68) (adică după eșecul unui tratament chimioterapic anterior). La 61 de pacienți tratați de primă linie, RRO confirmat a fost 65,6%, iar RCB a fost de 86,9% conform evaluării independente.

Valoarea mediană a SFP a fost de 12,0 luni conform evaluării independente. Eficacitatea a fost la fel de mare în grupul de pacienți care au primit anterior chimioterapie (N = 68, RRO 57,4%; SFP mediană conform evaluării independente 8 luni). Scorurile mediane actualizate de supraviețuire generală pentru prima și a doua linie au fost 31,7 luni și, respectiv, 23,6 luni.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 este un studiu randomizat, global, în regim deschis, de Fază IIb, pentru investigarea eficacității și siguranței GIOTRIF la pacienți cu adenocarcinom pulmonar local avansat sau metastazat (stadiul IIIB sau IV) cu mutații EGFR, ca primă linie de tratament. Pacienții au fost selectați pentru prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (Del 19 și/sau L858R) utilizând setul TheraScreen® EGFR

RGQ PCR, Qiagen Manchester Ltd. Pacienții (N = 319) au fost randomizați (1:1) să utilizeze

GIOTRIF 40 mg pe cale orală o dată pe zi (N = 160) sau gefitinib 250 mg pe cale orală o dată pe zi (N = 159). Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul mutațiilor EGFR (Del 19, L858R) și de prezența metastazelor cerebrale (da; nu).

În rândul pacienților randomizați, 62% au fost de sex feminin, vârsta mediană a fost de 63 ani, 16% dintre pacienți au prezentat metastaze cerebrale, statusul de performanță ECOG la momentul inițial a fost 0 (31%) sau 1 (69%), 57% au fost de rasă asiatică și 43% de rasă neasiatică. Pacienții au avut o probă tumorală cu o mutație EGFR clasificată fie ca deleție a exonului 19 (58%), fie ca substituții ale

L858R la nivelul exonului 21 (42%).

Criteriile co-principale de evaluare includ SFP stabilită prin evaluare independentă și SG. Criteriile secundare de evaluare includ RRO și RCB. GIOTRIF a îmbunătățit semnificativ SFP și RRO la pacienții cu status pozitiv al mutațiilor EGFR comparativ cu gefitinib. Rezultatele de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 9.

Tabelul 9: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF comparativ cu gefitinib (LUX-Lung 7), pe baza analizei primare la data de august 2015- GIOTRIF Gefitinib Risc relativ/ Raportul (N = 160) (N = 159) cotelor (IÎ 95%)

Valoare p2

SFP mediană (luni), populația 11,0 10,9 RR 0,73 de studiu totală (0,57-0,95) 0,0165

Rata SFP la 18 luni 27% 15%

Rata SFP la 24 luni 18% 8%

SG mediană (luni)1, populația 27,9 24,5 RR 0,86 de studiu totală (0,66, 1,12) 0,2580

În viață la 18 luni 71% 67%

În viață la 24 luni 61% 51%

Rata de răspuns obiectiv 70% 56% Rap. cotelor 1,87 (CR+PR)3 (1,12, 2,99) 0,0083 1 Rezultatele SG pe baza analizei primare a SG din aprilie 2016, cu rate ale evenimentelor de 109 (68,1%) și 117 (73,6%) în brațul cu GIOTRIF și, respectiv, gefitinib. 2 Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru rata de răspuns obiectiv pe baza regresiei logistice stratificate 3 CR = răspuns complet; PR = răspuns parțial

Riscul relativ pentru SFP la pacienții cu mutații DEL 19 și mutații L858R a fost de 0,76 (IÎ 95% [0,55, 1,06]; p = 0,1071) și, respectiv, 0,71 (IÎ 95% [0,47, 1,06]; p = 0,0856) pentru afatinib comparativ cu gefitinib.

Analiza eficacității GIOTRIF la pacienții la care nu s-a administrat anterior tratament cu ITK EGFR, cu tumori care prezintă mutații EGFR mai puțin frecvente (LUX-Lung 2, -3 și -6)

În cadrul a trei studii clinice efectuate cu GIOTRIF cu genotiparea prospectivă a tumorilor (studiile de fază 3 LUX-Lung 3 și -6 și studiul de fază 2 cu un singur grup LUX-Lung 2), a fost realizată o analiză a datelor de la un total de 75 de pacienți la care nu s-a administrat anterior tratament cu ITK, cu adenocarcinoame pulmonare avansate (stadiul IIIb-IV) care prezentau mutații EGFR mai puțin frecvente, definite drept toate mutațiile cu excepția mutațiilor Del 19 și L858R. Pacienții au fost tratați cu GIOTRIF 40 mg (în toate cele trei studii) sau 50 mg (în studiul LUX-Lung 2), cu administrare orală, o dată pe zi.

La pacienții cu tumori care prezintă mutația de substituție G719X (N = 18), L861Q (N = 16) sau S768I (N = 8), RRO confirmată a fost de 72,2%, 56,3%, respectiv 75,0 %, iar durata mediană a răspunsului a fost de 13,2 luni, 12,9 luni și, respectiv, 26,3 luni.

La pacienții cu tumori care prezentau inserții la nivelul exonului 20 (N = 23), RRO confirmată a fost de 8,7%, iar durata mediană a răspunsului a fost de 7,1 luni. La pacienții care prezentau mutații

T790M de novo (N = 14), RRO confirmată a fost de 14,3 %, iar durata mediană a răspunsului a fost de 8,3 luni.

GIOTRIF la pacienții cu NSCLC cu aspect histologic scuamos

Eficacitatea și siguranța GIOTRIF ca a doua linie de tratament la pacienții cu NSCLC avansat cu aspect histologic scuamos au fost investigate în cadrul studiului randomizat, deschis, global, de fază III, LUX-Lung 8. Pacienții cărora li s-au administrat cel puțin 4 cicluri de tratament pe bază de platină în cadrul primei linii de tratament au fost ulterior randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra GIOTRIF 40 mg sau erlotinib 150 mg zilnic până la apariția progresiei bolii. Randomizarea s-a făcut în mod stratificat după rasă (est-asiatici față de non-est-asiatici). Criteriul principal de evaluare a fost SFP; SG a reprezentat criteriul secundar de evaluare cheie. Alte criterii secundare de evaluare au inclus RRO, RCB, modificarea dimensiunii tumorii și HRQOL.

Dintre cei 795 pacienți randomizați, majoritatea au fost de sex masculin (84%), de rasă albă (73%), fumători în prezent sau în antecedente (95%), cu status de performanță inițial ECOG 1 (67%) și

ECOG 0 (33%).

GIOTRIF utilizat ca linia a doua de tratament a îmbunătățit semnificativ SFP și SG la pacienții cu

NSCLC, comparativ cu erlotinibul. Rezultatele referitoare la eficacitate, la momentul analizei primare a SG, incluzând toți pacienții randomizați, sunt rezumate în Figura 2 și în Tabelul 10.

Tabelul 10: Rezultatele de eficacitate pentru GIOTRIF față de erlotinib în cadrul studiului

LUX-Lung 8, pe baza analizei primare a SG, incluzând toți pacienții randomizați GIOTRIF Erlotinib Risc relativ/ valoarea p2 Raportul cotelor (N = 398) (n = 397) (IÎ 95%)

SFP

Luni (mediană) 2,63 1,94 RR 0,8,0103 (0,69, 0,96)

SG

Luni (mediană) 7,92 6,77 RR 0,8,0077 (0,69, 0,95)

În viață la 12 luni 36,4% 28,2%

În viață la 18 luni 22,0% 14,4%

Rata de răspuns 5,5% 2,8% Rap. cotelor 2,06 0,0551 obiectiv (RC+RP)1 (0,98, 4,32)

Durata răspunsului 7,29 3,71

Luni (mediană) 1 RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial 2 Valoarea p pentru SFP/SG pe baza unui test log-rank stratificat; valoarea p pentru rata de răspuns obiectiv, bazată pe regresie logistică

Riscul relativ privind supraviețuirea generală la pacienții cu vârsta < 65 ani a fost de 0,68 (IÎ 95% 0,55, 0,85), iar la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste a fost de 0,95 (IÎ 95% 0,76, 1,19).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SG, pe grupuri de tratament în studiul LUX-Lung 8

Beneficiul în ceea ce privește SFP a fost însoțit de o ameliorare a simptomelor legate de boală și o prelungire a timpului până la apariția deteriorării (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11: Rezultatele referitoare la simptome pentru GIOTRIF comparativ cu erlotinib în studiul

LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 și QLQ-LC13) Tuse Dispnee Durere % pacienți cu 43% față de 35%; 51% față de 44%; 40% față de 39%; ameliorarea, c p = 0,0294 p = 0,0605 p = 0,7752

Prelungirea timpului 4,5 față de 3,7 2,6 față de 1,9 2,5 față de 2,4 până la apariția RR 0,89; RR 0,79; p = 0,0078 RR 0,99; p = 0,8690 deteriorării (luni) b, c p = 0,2562 a valori prezentate pentru GIOTRIF comparativ cu erlotinib, valoarea p bazată pe regresie logistică b valoarea p pentru timpul până la apariția deteriorării pe baza unui test log-rank stratificat c valorile p nu au fost ajustate pentru multiplicitate

Eficacitatea în tumorile EGFR-negative nu a fost stabilită.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu acest medicament la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicațiile

NSCLC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Cu toate acestea, dezvoltarea pediatrică a fost studiată la pacienți copii și adolescenți cu alte afecțiuni.

Un studiu de fază I/II, multicentric, în regim deschis, cu creșterea dozei, a evaluat siguranța și eficacitatea GIOTRIF la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani cu tumori neuroectodermice, rabdomiosarcom și/sau alte tumori solide recidivante/refractare cu dereglare cunoscută a căii ErbB, indiferent de histologia tumorii. În total, 17 pacienți au fost tratați în partea de stabilire a dozei a studiului. În partea de extensie la doza maximă tolerată (DMT) a studiului, la 39 pacienți, selectați pe baza markerilor biologici pentru dereglarea căii ErbB, s-a administrat

GIOTRIF în doză de 18 mg/m²/zi. În această parte de extensie, nu au fost observate răspunsuri obiective la 38 pacienți, inclusiv 6 pacienți cu gliom de grad înalt (GGI) refractar, 4 pacienți cu gliom pontin intrinsec difuz (GPID), 8 pacienți cu ependimom și 20 pacienți cu alte histologii. Un pacient cu tumoare cerebrală de tip neuronal-glial cu fuziune a genelor CLIP2-EGFR a prezentat un răspuns parțial confirmat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți). Profilul reacțiilor adverse ale GIOTRIF la pacienții copii și adolescenți a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la adulți.

După administrarea orală a GIOTRIF, Cmax a afatinibului a fost observată la aproximativ 2 până la 5 ore după administrare. Valorile Cmax și ASC0-∞ au crescut mai mult decât proporțional în intervalul de doze de GIOTRIF cuprins între 20 mg și 50 mg. Expunerea sistemică la afatinib este redusă cu 50% (Cmax) și 39% (ASC0-∞) atunci când medicamentul este administrat împreună cu alimente bogate în lipide, comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar. Pe baza datelor analizei farmacocinetice a populației provenite din studiile clinice efectuate în diferite tipuri de tumori, a fost observată o scădere medie de 26% a ASCτ ss atunci când au fost consumate alimente cu 3 ore înainte de sau cu 1 oră după administrarea GIOTRIF. Prin urmare, nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 3 ore înainte de și cu cel puțin 1 oră după administrarea GIOTRIF (vezi pct. 4.2 și 4.5).

In vitro, legarea afatinib de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 95%. Afatinib se leagă de proteine atât ne-covalent (legare convențională), cât și covalent.

In vivo, reacțiile metabolice catalizate de enzime au o influență neglijabilă asupra afatinib. Principalii metaboliți circulanți ai afatinib sunt legați covalent de proteine.

La om, afatinib este eliminat predominant prin materii fecale. După administrarea orală a unei soluții de afatinib 15 mg, 85,4% din doză a fost regăsită în materiile fecale și 4,3% în urină. Componentul principal, afatinib, a reprezentat 88% din doza regăsită. Timpul efectiv de înjumătățire plasmatică prin eliminare al afatinib este de aproximativ 37 ore. Astfel, concentrațiile plasmatice de afatinib la starea de echilibru au fost atinse în 8 zile de administrări repetate de doze afatinib, determinând o acumulare de 2,77 ori (ASC0-∞) și 2,11 ori (Cmax). La pacienții tratați cu afatinib timp de mai mult de 6 luni, se estimează un timp de înjumătățire plasmatică terminal de 344 ore.

Mai puțin de 5% dintr-o doză unică de afatinib se excretă pe cale renală. Expunerea la afatinib la subiecții cu insuficiență renală a fost comparată cu cea de la voluntari sănătoși, în urma administrării unei doze unice de GIOTRIF 40 mg. Subiecții cu insuficiență renală moderată (n = 8; RFGe 30-59 ml/min/1,73 m², conform formulei modificării dietei în boala renală[Modification of Diet in

Renal Disease, MDRD]) au prezentat o expunere de 101% (Cmax) și 122% (ASC0-tz) comparativ cu lotul de control format din subiecți sănătoși. Subiecții cu insuficiență renală severă (n = 8; RFGe 15-29 ml/min/1,73 m², conform formulei MDRD) au prezentat o expunere de 122% (Cmax) și 150% (ASC0-tz) comparativ cu lotul de control format din subiecți sănătoși. Pe baza acestui studiu și a analizei farmacocinetice populaționale a datelor din studiile clinice privind diverse tipuri de tumori, s-a concluzionat că nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe 60-89 ml/min/1,73 m²), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe 15-29 ml/min/1,73 m²), însă pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați (vezi 'Analiza farmacocinetică a populației în grupe speciale” de mai jos și pct. 4.2). GIOTRIF nu a fost studiat la pacienții cu RFGe < 15 ml/min/1,73 m² sau la cei care efectuează ședințe de dializă.

Afatinib se elimină predominant prin excreție biliară/materii fecale. După administrarea unei doze unice de GIOTRIF 50 mg, subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) au avut o expunere similară comparativ cu voluntarii sănătoși. Acest fapt este în concordanță cu datele de farmacocinetică a populației provenite din studiile clinice efectuate în diferite tipuri de tumori (vezi 'Analiza farmacocinetică a populației în grupe speciale” de mai jos). Nu pare a fi necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată farmacocinetica afatinib la subiecții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.4).

Analiza farmacocinetică a populației în grupe speciale

A fost efectuată analiza farmacocinetică a populației la 927 de pacienți cu neoplazie (764 cu NSCLC) cărora li s-a administrat GIOTRIF în monoterapie. Nu a fost considerată necesară ajustarea dozei inițiale pentru niciuna dintre următoarele covariabile testate.

Vârstă

Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani-87 ani) asupra farmacocineticii afatinib.

Expunerea plasmatică (ASCτ, ss) a crescut cu 26% pentru un pacient cu greutatea de 42 kg (percentila 2,5) și a scăzut cu 22% pentru un pacient cu greutatea de 95 kg (percentila 97,5) comparativ cu un pacient cu o greutate de 62 kg (greutatea corporală medie a pacienților în populația totală de pacienți).

Pacienții de sex feminin au avut o expunere plasmatică cu 15% mai mare (ASCτ, ss, corectată în funcție de greutatea corpului), comparativ cu pacienții de sex masculin.

Pe baza unei analize farmacocinetice a populației, incluzând pacienți din grupuri de rasă asiatică, caucaziană și neagră, rasa nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii afatinib. Datele privind grupurile ce aparțin rasei negre sunt limitate.

Expunerea la afatinib a crescut moderat cu scăderea clearance-ul creatininei (ClCr, calculat după metoda Cockcroft Gault), de exemplu pentru un pacient cu ClCr de 60 ml/min sau 30 ml/min expunerea (ASCτ, ss) la afatinib a crescut cu 13% și, respectiv, 42%, și a scăzut cu 6% și 20% pentru un pacient cu ClCr de 90 ml/min sau, respectiv, 120 ml/min, comparativ cu un pacient cu ClCr de 79 ml/min (ClCr median la pacienții din populația generală de pacienți analizată).

Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată identificați prin rezultate anormale ale testelor hepatice nu au prezentat o modificare semnificativă a expunerii la afatinib. În cazul insuficienței hepatice moderate și severe, datele disponibile sunt limitate.

Alte caracteristici ale pacienților/factori intrinseci

Alte caracteristici ale pacienților/factori intrinseci cu un impact semnificativ asupra expunerii la afatinib au fost: scorul de performanță ECOG, concentrațiile plasmatice de lactat dehidrogenază, concentrațiile plasmatice de fosfatază alcalină și proteinemia totală. Dimensiunile individuale ale efectelor acestor co-variabile nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic.

Antecedentele de fumat, consumul de alcool (date limitate) sau prezența metastazelor hepatice nu au avut un impact semnificativ asupra farmacocineticii afatinib.

După administrarea de afatinib 18 mg/m2, expunerea la starea de echilibru (ASC și Cmax) la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani a fost comparabilă cu cea observată la adulții cărora li s-a administrat afatinib 40-50 mg (vezi și pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Alte informații cu privire la interacțiunile medicamentoase

Interacțiuni cu sistemele de transport implicate în absorbția medicamentului

Datele in vitro au indicat că sunt puțin probabile interacțiunile medicamentoase cu afatinib ca urmare a inhibării OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 și transportatorilor OCT3.

Interacțiuni cu enzimele citocromului P450 (CYP)

La om, s-a constatat că reacțiile metabolice catalizate de enzime au un rol neglijabil în metabolizarea afatinib. Aproximativ 2% din doza de afatinib a fost metabolizată de FMO3, iar N-demetilarea dependentă de CYP3A4 a fost prea redusă cantitativ pentru a fi detectată. Afatinib nu este un inhibitor sau un inductor al enzimelor CYP. Prin urmare, este puțin probabil ca acest medicament să interacționeze cu alte medicamente care modulează sau sunt metabolizate de enzimele CYP.

Efectul inhibării UDP-glucuronoziltransferazei1A1 (UGT1A1) asupra afatinib

Datele in vitro au indicat că sunt puțin probabile interacțiunile medicamentoase cu afatinib ca urmare a inhibării UGT1A1.

Administrarea orală de doze unice la șoareci și șobolani a indicat un potențial toxic acut scăzut al afatinib. În studiile cu administrări orale repetate cu durata de până la 26 săptămâni la șobolani sau 52 de săptămâni la porci pitici, principalele efecte au fost identificate la nivelul pielii (modificări dermice, atrofie epitelială și foliculită la șobolani), tractului gastro-intestinal (diaree, eroziuni la nivelul stomacului, atrofie epitelială la șobolani și porci pitici) și rinichilor (necroză papilară la șobolani). În funcție de efect, aceste modificări au apărut la expuneri sub, în intervalul de sau peste nivelurile relevante din punct de vedere clinic. În plus, a fost observată la ambele specii, în diferite organe, atrofia mediată farmacodinamic a epiteliului.

Pe baza mecanismului de acțiune, toate medicamentele care vizează EGFR, inclusiv GIOTRIF, au potențialul de a produce efecte dăunătoare asupra fătului. Studiile efectuate cu afatinib asupra dezvoltării embrio-fetale nu au evidențiat semne de teratogenitate. Expunerea sistemică totală respectivă (ASC) a fost fie puțin mai mare (2,2 ori la șobolani) sau mai mică (0,3 ori la iepuri), față de valorile de expunere obținute la pacienți.

Administrarea de afatinib marcat radioactiv pe cale orală la șobolani în a 11-a zi de lactație a fost urmată de excreția sa în lapte.

Un studiu efectuat asupra fertilității la șobolani masculi și femele, cu doze până la doza maximă tolerată, nu a evidențiat un impact semnificativ asupra fertilității. Expunerea sistemică totală (ASC0-24) atinsă la șobolanii masculi și femele a fost în intervalul observat la pacienți sau mai mică (1,3 ori și, respectiv, 0,51 ori).

Un studiu efectuat la șobolani cu administrare pe cale orală de doze până la dozele maxime tolerate nu a evidențiat un impact semnificativ asupra dezvoltării pre/post-natale. Cea mai mare expunere sistemică totală (ASC0-24) observată la femelele de șobolani a fost mai mică decât cea observată la pacienți (0,23 ori).

Un test de fototoxicitate 3T3 efectuat cu afatinib in vitro a demonstrat că afatinib poate avea potențial de fototoxicitate.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu GIOTRIF.

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Crospovidonă (tip A)

Stearat de magneziu (E470b)

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Polisorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 și 50 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Macrogol 400

Dioxid de titan (E 171)

Talc (E553b)

Polisorbat 80 (E433)

Indigotină (E132)

Nu este cazul.

3 ani.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

Blister perforat cu doze unitare din PVC/PVDC. Fiecare blister este ambalat împreună cu un plic desicant într-o pungă din aluminiu laminat și conține 7 × 1 comprimate filmate. Ambalaje disponibile 7 × 1, 14 × 1 sau 28 × 1 comprimate filmate per pachet.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein

Germania

GIOTRIF 20 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg comprimate filmate

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

Data primei autorizări: 25 septembrie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 16 mai 2018

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente https://www.ema.europa.eu.