GEMSOL 40mg / ml concentrat soluție perfuzabilă prospect medicament

Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

1 ml conţine clorhidrat de gemcitabină 45,6 mg care corespunde la 40 mg din substanţa activă, gemcitabină.

Fiecare flacon a 5 ml conţine gemcitabină 200 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 25 ml conţine gemcitabină 1000 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare flacon a 50 ml conţine gemcitabină 2000 mg (sub formă de clorhidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Soluţie clară, incoloră până la galben deschis.

pH: 2,0-2,8

Osmolaritate: 270-280 mOsm/kg

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul neoplasmului de vezică urinară avansat local sau metastatic, în asociere cu cisplatina.

Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic.

Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2.

Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentat o recădere după un interval fără recidive de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei.

Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul neoplasmului mamar inoperabil, recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.

Gemcitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.

Neoplasm de vezică urinară

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Doza trebuie administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă.

Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Neoplasm pancreatic

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de până la 7 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, timp de 3 săptămâni consecutiv, din fiecare 4 săptămâni. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Neoplasm pulmonar fără celule mici

Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează 1 săptămână de pauză. Ulterior, acest ciclu de 4 săptămâni se repetă. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Administrare în asociere

Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale ciclului de tratament (21 zile) în asociere cu cisplatina. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. Cisplatina a fost utilizată în doze cuprinse între 75-100 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni.

Administrare în asociere

Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: se recomandă administrarea de paclitaxel (175 mg/m2) în ziua 1 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de aproximativ 3 ore, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. Anterior iniţierii tratamentului asociat cu gemcitabină + paclitaxel, pacienţii trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l).

Administrare în asociere

Gemcitabină în asociere cu carboplatina: se recomandă administrarea de gemcitabină 1000 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina va fi administrată după gemcitabină în ziua 1 cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale.

Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei datorită toxicităţii

Modificarea dozei datorită toxicităţii non-hematologice

Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiei renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. Reducerea dozelor se poate efectua la fiecare ciclu sau în cursul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), cu excepţia simptomelor de greaţă/vărsături, administrarea de gemcitabină trebuie întreruptă temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când medicul apreciază că toxicitatea s-a rezolvat.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produselor respective.

Modificarea dozei datorită toxicităţii hematologice

Iniţierea unui ciclu

Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, pacientul trebuie monitorizat hematologic în ceea ce priveşte numărul de trombocite şi granulocite. Anterior iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).

În timpul unui ciclu

Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasmul vezicii urinare, NSCLC şi neoplasmul pancreatic

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină(%) > 1000 şi > 100000 100 500-1000 sau 50000-100000 75 < 500 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului decât atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 50000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu paclitaxel, în cadrul unui ciclu de tratament pentru neoplasm mamar

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină(%) > 1200 şi > 75000 100 1000-<1200 sau 50000-75000 75 700-<1000 şi ≥ 50000 50 <700 sau < 50000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificarea dozei de gemcitabină administrată în asociere cu carboplatină, în cadrul unui ciclu de tratament pentru carcinom ovarian

Număr absolut de granulocite Număr de trombocite Procent din doza (x 106/l) (x 106/l) standard de gemcitabină (%) > 1500 şi > 100000 100 1000-1500 sau 75000-100000 50 < 1000 sau < 75000 Omiterea dozei*

*Tratamentul nu va fi reluat în cadrul ciclului. Tratamentul va fi iniţiat în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite atinge 100000 (x 106/l).

Modificările dozei din cauza toxicităţii hematologice în ciclurile următoare, pentru toate indicaţiile

Doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza iniţială utilizată la debutul ciclului, în cazul următoarelor toxicităţi hematologice:

- Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile

- Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile

- Neutropenie febrilă

- Număr de trombocite < 25000 x 106/l

- Amânarea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână datorită toxicităţii.

Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrat ambulatoriu. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi administrată într-un alt vas de sânge. Pacientul trebuie monitorizat cu atenţie după administrare.

Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 4.4 şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi extravazarea.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.4, pct. 4.8 și pct. 5.2).

Vârstnici (cu vârsta >65 ani)

Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare modificări ale dozei la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta <18 ani)

Gemcitabina nu este recomandată pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, datorită datelor insuficiente privind siguranţa şi eficacitatea.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

- Alăptare (vezi pct. 4.6).

S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc toxicitatea.

Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct. 4.2 şi 6.6). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi extravazarea.

Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.

Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este identificată supresia medulară indusă medicamentos (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.

După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie.

Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.

Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupe de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.

Trebuie efectuate evaluări de laborator periodice ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).

Radioterapie concomitentă

Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤ 7 zile): a fost raportată toxicitate (vezi pct. 4.5 pentru detalii şi recomandări de utilizare).

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.5).

Sindrom encefalopatic reversibil posterior

Au existat rapoarte despre sindromul encefalopatic reversibil posterior cu posibile consecințe severe (SERP) la pacienții care utilizează gemcitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente chimioterapice. S-au raportat hipertensiune acută și convulsii la majoritatea pacienților care au prezentat SERP, dar și alte simptome precum cefalee, letargie, confuzie și cecitate. Diagnosticul este confirmat optim prin rezonanță magnetică nucleară (RMN). SERP a fost reversibil utilizând măsuri de susținere potrivite. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă și trebuie luate măsuri de susținere, incluzând controlul tensiunii arteriale și tratamentul anticonvulsivant, în cazul în care SERP apare pe parcursul tratamentului.

Afectare cardiovasculară

Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, din cauza riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.

Sindrom de scurgere capilară

Sindromul de scurgere capilară a fost raportat la pacienții care au primit gemcitabina în monoterapie sau în asociere cu alte chimioterapice (vezi pct. 4.8). Afecțiunea este în general tratabilă dacă este diagnosticată timpuriu și gestionată corespunzător, dar au fost raportate și cazuri letale. Afecțiunea implică hiperpermeabilitate capilară sistemică în timpul căreia fluidele și proteinele din spațiul intravascular se scurg în spațiul interstițial.

Manifestările clinice includ edem generalizat, creștere în greutate, hipoalbuminemie, hipotensiune arterială severă, insuficiență renală acută sau edem pulmonar. Dacă în timpul terapiei apare sindromul de scurgere capilară, tratamentul cu gemcitabină trebuie întrerupt și trebuie implementate măsuri de susținere. Sindromul scurgerii capilare poate să apară în ciclurile ulterioare și a fost asociată în literatură cu sindromul de detresă respiratorie a adultului.

Afectare pulmonară

Legat de tratamentul cu gemcitabină au fost raportate efecte pulmonare, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonie interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRADacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.

Afectare renală

Sindrom hemolitic uremic

Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic uremic (SHU) au fost raportate rar (date post comercializare) la pacienţii trataţi cu gemcitabină (vezi pct. 4.8). SHU este o afecțiune care poate pune viața în pericol. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină (vezi pct. 4.6).

Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile (vezi pct. 5.2).

Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mai mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutiv la pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonie, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în neoplasmul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilită schema terapeutică optimă pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori.

Terapie secvenţială (administrare la interval > 7 zile) - analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, în afară de reactivarea efectelor secundare ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin o săptămână după iradiere.

Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonie) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.

Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, din cauza riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.

Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.

Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi (vezi pct. 5.3). Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea spermei anterior începerii tratamentului, din cauza posibilităţii de apariţie a infertilităţii determinate de tratamentul cu gemcitabină.

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când se poate stabili că nu devin somnolenţi.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu Gemsol includ: greaţă cu sau fără vărsături, creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinurie şi hematurie raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispnee raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu neoplasm bronho-pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică care apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi.

Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza de perfuzare şi intervalul dintre doze (vezi pct. 4.4). Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite (vezi pct. 4.2).

Date din studii clinice

Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000).

Următorul tabel de reacţii adverse şi frecvenţe se bazează pe datele din studiile clinice. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente - Leucopenie (Neutropenie Grad 3 = 19,3%; Grad 4 = 6%).

Supresia medulară este, de obicei, uşoară până la moderată şi afectează, în special, numărul de granulocite (vezi pct. 4.2)

- Trombocitopenie

- Anemie

- Neutropenie febrilă

- Trombocitoză

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă - Reacţie anafilactoidă

Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente - Anorexie

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente

- Cefalee

- Insomnie

- Somnolenţă

* Accident vascular cerebral

- Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (vezi pct. 4.4)

Tulburări cardiace Mai puţin frecvente

* Aritmie, mai ales supraventriculară

- Insuficienţă cardiacă

- Infarct miocardic

Tulburări vasculare Rare

- Hipotensiune arterială

- Semne clinice de vasculită periferică și gangrenă

- Sindrom de scurgere capilară (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi Foarte frecvente mediastinale - Dispnee - de obicei uşoară şi se remite rapid fară tratament

- Tuse

- Rinită

- Pneumonie interstițială (vezi pct. 4.4)

- Bronhospasm - de obicei uşor şi tranzitoriu, dar poate necesita tratament parenteral

- Edem pulmonar

- Sindrom de detresă respiratorie la adult (vezi pct. 4.4)

Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente - Vărsături

- Greaţă

- Diaree

- Stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale

- Constipaţie

* Colită ischemică

Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente - Creştere a valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline

- Creştere a bilirubinemiei

* Hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces

Aparate, sisteme şi organe Grupă de frecvenţă

- Creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale gama-glutamiltransferazei (GGT)

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului Foarte frecvente subcutanat - Erupţie cutanată tranzitorie de natură alergică asociată frecvent cu prurit

- Alopecie

- Prurit

- Transpiraţii

* Reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase

- Ulceraţii

- Formare de vezicule şi leziuni cutanate

- Descuamare

- Necroliză toxică epidermică

- Sindrom Stevens-Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale Frecvente ţesutului conjunctiv - Dorsalgie

- Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte frecvente

- Hematurie

- Proteinurie uşoară

Mai puțin frecvente

- Insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

- Sindrom hemolitic-uremic (vezi pct. 4.4)

Tulburări generale şi la nivelul locului de Foarte frecvente administrare - Simptome pseudo-gripale - cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie. De asemenea, au fost raportate tuse, rinită, stare generală de rău, transpiraţii şi tulburări de somn.

- Edeme/edeme periferice-inclusiv edem facial. De obicei, edemele sunt reversibile după întreruperea tratamentului.

- Febră

- Astenie

- Frisoane

- Reacţii la nivelul locului de injectare - în principal uşoare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de Rare procedurile utilizate * Toxicitate datorată iradierii (vezi pct. 4.5).

* “Radiaţie recall” - Reactivarea leziunilor de iradiere

Administrarea în asociere în neoplasmul mamar

Frecvenţa toxicităţilor hematologice de grad 3 sau 4, în special neutropenia, creşte atunci când gemcitabina este utilizată în asociere cu paclitaxel. Totuşi, creşterea frecvenţei acestor reacţii adverse nu este asociată cu o creştere a incidenţei infecţiilor sau a evenimentelor hemoragice. Fatigabilitatea şi neutropenia febrilă apar mai frecvent în cazul utilizării gemcitabinei în asociere cu paclitaxel.

Fatigabilitatea, care nu este asociată cu anemia, se remite de obicei după primul ciclu.

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Paclitaxel comparativ cu gemcitabină plus paclitaxel Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu paclitaxel Braţul de tratament cu gemcitabină (N=259) plus paclitaxel (N=262)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)

Trombocitopenie 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)

Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*

Clinice

Neutropenie febrilă 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4)

Fatigabilitate 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)

Diaree 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0

Neuropatie motorie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)

Neuropatie senzorială 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

*Neutropenia de gradul 4 care durează mai mult de 7 zile a apărut la 12,6% dintre pacienţii din braţul de tratament asociat şi la 5,0% dintre pacienţii din braţul de tratament cu paclitaxel.

Administrarea în asociere în neoplasmul vezicii urinare

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

MVAC comparativ cu gemcitabină plus cisplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu MVAC Braţul de tratament gemcitabină plus (metotrexat, vinblastină, cisplatină doxorubicină şi cisplatină) (N=200) (N=196)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4)

Trombocitopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)

Clinice

Greaţă şi vărsături 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)

Diaree 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0)

Infecţii 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1)

Stomatită 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0)

Administrarea în asociere în carcinomul ovarian

Evenimente adverse de grad 3 şi 4

Carboplatină comparativ cu gemcitabină plus carboplatină Numărul (%) de pacienţi

Braţul de tratament cu carboplatină Braţul de tratament cu gemcitabină (N=174) plus carboplatină (N=175)

Grad 3 Grad 4 Grad 3 Grad 4

Paraclinice

Anemie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1)

Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)

Trombocitopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)

Leucopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)

Clinice

Hemoragie 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)

Neutropenie febrilă 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)

Infecţie fără 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) neutropenie

De asemenea, neuropatia senzorială a fost mai frecventă în cazul tratamentului asociat comparativ cu administrarea carboplatinei în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a

Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute, la intervale de 2 săptămâni, au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.

Grupa farmacoterapeutică: analogi ai bazelor pirimidinice, codul ATC: L01BC05.

Citotoxicitatea în culturi celulare

Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale de rozătoare şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), în anumite circumstanţe blocând progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.

Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice

În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non-letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.

Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid-kinaze la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, printr-un dublu mecanism de acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleotid-reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid-trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare).

De asemenea, în acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN- polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de

ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.

Neoplasm de vezică urinară

Un studiu randomizat de fază III care a inclus 405 pacienţi cu carcinom uroepitelial cu celule tranziţionale avansat local sau metastatic a demonstrat că nu există nicio diferenţă între cele două braţe de tratament, gemcitabină/cisplatină comparativ cu metotrexat/vinblastină/adriamicină/cisplatină (MVAC) din punct de vedere al supravieţuirii mediane (12,8, respectiv 14,8 luni, p = 0,547), al timpului până la progresia bolii (7,4, respectiv 7,6 luni, p = 0,842) şi a ratei de răspuns (49,4%, respectiv 45,7%, p = 0,512). Cu toate acestea, asocierea de gemcitabină şi cisplatină a avut un profil al toxicităţii mai bun decât MVAC.

Neoplasm pancreatic

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 126 pacienţi cu neoplasm pancreatic local avansat sau metastatic, gemcitabina a demonstrat o rată de răspuns semnificativă statistic mai mare în ceea ce priveşte beneficiul clinic în comparaţie cu 5-fluorouracil (23,8%, respectiv 4,8%, p = 0,0022). De asemenea, a fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii de la 0,9 la 2,3 luni (valoarea logaritmică p < 0,0002) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 4,4 la 5,7 luni (valoarea logaritmică p < 0,0024), la pacienţii trataţi cu gemcitabină comparativ cu cei trataţi cu 5-fluorouracil.

Neoplasm pulmonar fără celule mici

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 522 pacienţi cu NSCLC inoperabil, avansat local sau metastatic, gemcitabina în asociere cu cisplatina a demonstrat o rată de răspuns semnificativ statistic mai mare comparativ cu cisplatina în monoterapie (31,0%, respectiv 12,0%, p < 0,0001). A fost observată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 3,7 la 5,6 luni (valoarea logaritmică p < 0,0012) şi o prelungire semnificativă statistic a supravieţuirii mediane de la 7,6 la 9,1 luni (valoarea logaritmică p < 0,004), la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu cisplatină.

Într-un alt studiu randomizat de fază III care a inclus 135 pacienţi cu NSCLC stadiul IIIB sau IV, asocierea gemcitabină şi cisplatină a demonstrat o rată semnificativ statistic mai mare a răspunsului comparativ cu asocierea cisplatină şi etopozid (40,6%, respectiv 21,2%, p = 0,025). A fost obsevată o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 4,3 la 6,9 luni (p = 0,014) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/cisplatină comparativ cu cei trataţi cu etopozid/cisplatină.

În ambele studii s-a demonstrat că tolerabilitatea a fost similară în cele două braţe de tratament.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 356 de pacienţi cu carcinom ovarian epitelial avansat local care a recidivat după cel puţin 6 luni de la terminarea tratamentului cu compuşi de platină au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu gemcitabină şi carboplatină (GCb) sau carboplatină (Cb). S-a observat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia bolii, de la 5,8 la 8,6 luni (valoarea logaritmică p = 0,0038), la pacienţii trataţi cu GCb comparativ cu cei trataţi cu Cb. Diferenţele în rata de răspuns de 47,2% în braţul de tratament cu GCb comparativ cu 30,9% în braţul de tratament cu Cb (p = 0,0016) şi supravieţuirea mediană de 18 luni (GCb) comparativ cu 17,3 luni (Cb) (p = 0,73) au fost favorabile braţului de tratament cu GCb.

Într-un studiu randomizat de fază III care a inclus 529 pacienţi cu neoplasm mamar inoperabil, avansat local sau metastatic care a recidivat după chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă, gemcitabina în asociere cu paclitaxel a demonstrat o prelungire semnificativă statistic a timpului până la progresia documentată a bolii de la 3,98 la 6,14 luni (valoarea logaritmică p = 0,0002) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel. După 377 de decese, supravieţuirea generală a fost de 18,6 luni, respectiv 15,8 luni (valoarea logaritmică p = 0,0489, RR 0,82) la pacienţii trataţi cu gemcitabină/paclitaxel comparativ cu cei trataţi cu paclitaxel şi rata generală de răspuns a fost 41,4%, respectiv de 26,2% (p = 0,0002).

Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau neoplasm pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu neoplasm pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore.

Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază, după administrarea unei doze de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.

Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 la femei şi de 17,5 l/m2 la bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex.

Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă.

Timp de înjumătăţire plasmatică: acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex.

Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână.

Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin-dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi.

Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono-, di-şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.

Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră şi m2 până la 92,2 l/oră şi m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină.

Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată.

Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră şi m2.

În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale.

Cinetica dFdCTP

Acest metabolit se găseşte în celulele mononucleare circulante şi informaţiile care urmează se referă la aceste celule. Concentraţiile intracelulare cresc proporţional cu dozele de gemcitabină administrate: dozele între 35 şi 350 mg/m2 şi 30 minute realizează la starea de echilibru concentraţii de 0,4-5 μg/ml.

La concentraţii plasmatice ale gemcitabinei mai mari de 5 μg/ml, valorile dFdCTP nu mai cresc, fapt care sugerează că formarea sa în aceste celule este saturabilă.

Timpul de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 0,7 şi 12 ore.

Cinetica dFdU

Concentraţia plasmatică maximă (în interval de 3-15 minute după terminarea unei perfuzii cu durata de 30 de minute de 1000 mg gemcitabină/m2): 28 -52 μg/ml.

Concentraţiile minime după administrarea săptămânală: 0,07-1,12 mg/ml, fără acumulare aparentă.

Concentraţiile plasmatice scad conform unei curbe trifazice, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare fiind de 65 ore (între 33 şi 84 ore).

Formarea compusului dFdU din compusul de bază: 91- 98%.

Volumul mediu de distribuţie în compartimentul central este de 18 l/m2 (între 11 şi 22 l/m2)

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru (V 2 2se) este de 150 l/m (între 96 şi 228 l/m ).

Distribuţia tisulară: largă.

Clearance-ul mediu aparent: 2,5 l/oră şi m2 (între 1 şi 4 l/oră/m2).

Excreţie urinară: integral.

Gemcitabină în asociere cu paclitaxel

Tratamentul asociat nu a modificat farmacocinetica gemcitabinei sau a paclitaxelului.

Gemcitabină în asociere cu carboplatină

În cazul administrării în asociere cu carboplatina, farmacocinetica gemcitabinei nu a fost modificată.

Insuficienţa renală uşoară până la moderată (RFG cuprinsă între 30 ml/min şi 80 ml/min) nu are efecte marcate, semnificative asupra farmacocineticii gemcitabinei.

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, realizate la şoareci şi câini, principalul efect observat a fost supresia hematopoiezei, dependentă de schema de administrare şi doză şi care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului.

Gemcitabina are potenţial mutagen într-un test de mutagenitate in vitro şi în cadrul testului in vivo al micronucleilor măduvei osoase. Nu au fost efectuate studii de lungă durată la animale care să evalueze potenţialul carcinogen.

În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi, care a fost reversibilă după întreruperea tratamentului. Nu s-a observat vreun efect al gemcitabinei asupra fertilităţii femelelor.

Evaluarea studiilor experimentale la animale a demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, de exemplu defecte la naştere şi alte efecte asupra dezvoltării embriofetale, evoluţiei sarcinii şi dezvoltării peri- şi post-natale.

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric diluat (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Flacoane sigilate: 2 ani

Stabilitate după prima deschidere:

Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC - 8ºC şi la temperatura camerei (15ºC - 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC - 8ºC, cu excepţia situaţiilor în care deschiderea a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Perioada de valabilitate după diluare:

Stabilitatea fizică şi chimică în uz a medicamentului a fost demonstrată pentru 28 zile la 2ºC - 8ºC şi la temperatura camerei, diluarea fiind efectuată cu soluţie de glucoză 5% sau clorură de sodiu 0,9% (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml şi 25 mg/ml).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă soluţiile nu sunt utilizate imediat, responsabilitatea în ceea ce priveşte durata şi condiţiile de păstrare dinaintea utilizării revine utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să fie mai mare de 24 ore la 2ºC - 8ºC, cu excepţia situaţiilor în care reconstituirea (şi eventuala diluare ulterioară) a avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela.

Dacă se păstrează sub 2º C, soluția poate forma precipitat.

Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, aceasta trebuie aruncată.

Pentru condiţiile de păstrare ale soluţiei reconstituite vezi pct. 6.3.

Flacoane din sticlă incoloră (tip I) cu dop din cauciuc gri în acord cu Ph.Eur. (tip I) cu sau fără protector din plastic (Onco-safe). 'Onco-safe' nu vine în contact cu medicamentul şi oferă protecţie sporită în timpul transportului, crescând siguranţa utilizării de către personalul medical.

Mărimi de ambalaj 200 mg/5 ml: 1 flacon, 5 flacoane, 10 flacoane 1000 mg/25 ml: 1 flacon 2000 mg/50 ml: 1 flacon

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Înainte de utilizare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, atunci când soluţia şi flaconul permit acest lucru.

Dacă soluţia prezintă modificări de culoare sau conţine particule vizibile, aceasta trebuie aruncată.

Gemsol 40 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de utilizare (vezi pct.4.2 și pct. 4.4). Se recomandă utilizarea venelor mari pentru perfuzare, pentru a preveni lezarea acestora şi extravazarea.

Cantitatea necesară de soluţie se transferă rapid în punga de perfuzie sau în flaconul de perfuzie, în condiţii aseptice.

Soluţia poate fi diluată în continuare cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau soluţie de glucoză 5%.

Soluţiile se amestecă printr-o mişcare de rotaţie a mâinii.

Când se prepară şi se elimină soluţiile injectabile trebuie respectate precauţiile uzuale de siguranţă pentru medicamentele citostatice. Manipularea soluţiei perfuzabile trebuie făcută într-un spaţiu izolat sau un cabinet cu protecţie de siguranţă pentru citotoxice. Trebuie purtată îmbrăcăminte protectoare, conform cerinţelor (halate protectoare, mănuşi, mască de protecţie, ochelari de protecţie).

Dacă preparatul vine în contact cu ochii, poate să apară o iritaţie gravă. Ochii trebuie clătiţi imediat cu apă din abundenţă. Dacă iritaţia persistă, se impune consult medical. Dacă soluţia este vărsată pe piele, aceasta trebuie clătită cu apă din abundenţă.

Cantităţile reziduale de medicament precum şi toate dispozitivele utilizate pentru reconstituire, diluare şi administrare trebuie distruse în concordanţă cu procedurile standard ale spitalului aplicabile medicamentelor citotoxice şi în concordanţă cu reglementările locale referitoare la îndepărtarea produselor periculoase.

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach

Austria

10441/2017/01-10

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Decembrie 2017

Februarie 2019